TWI230156B - Quinazoline compounds with inhibitory activity on signal transduction mediated by tyrosine kinases, pharmaceutical compositions containing these compounds and their use - Google Patents

Description

1230156 A7 _ ___B7 _ 五、發明說明（2 ) 原子， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ci_4-貌硫基、C1-4-虎亞續酸基、Ci·4·燒續醯基、Ci-4-燒續醯氧基、三氟甲硫基、三氟甲亞續醯基或三氟甲續 .釀基、 經1至3個氟原子取代之甲基或曱氧基， 經1至5個氣原子取代之乙基或乙氧基， 視情況經一或兩個C1 - 4 -燒基取代之氰基或硝基或胺基， 其中取代基可相同或不同，或 R1與R2若鍵結至相鄰碳原子則一起代表-CH=CH-CH=CH 、-CH=CH-NH 或 _CH=N-NH基，及 R3代表氫、H、氯或溴原子，

Ci_4 -抗基、三氟甲基或Ci_4_院氧基， X代表經氰基取代之甲川基或氮原子， A代表視情況經C1 · 4 -娱*基取代之亞胺基， B代表談基或續酿基， C代表在各例中可經一或兩個甲基或經三氟甲基取代之 1，3-伸晞丙基、1，1_或1，2_伸乙晞基， 伸乙炔基或 視情況經1至4個甲基或經三氟甲基取代之n，3 _伸丁二烯_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1，4 -二基， 〇代表伸燒基、-CO-伸烷基或_S〇2-伸烷基，其中各例中伸 燒基部分含有1至8個碳原子且在伸烷基部份中其他1至4個 氯原子可經氟原子取代，而各例中_ c 〇 _伸烷基或_ s〇2·伸 烷基與相鄰C基之键聯可經由羰基或磺醯基键聯， | X 297公釐） 5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 ___ B7 五、發明說明（3 ) -C0-0-伸烷基、彳〇-概4_伸烷基或_s〇2_NR4_伸烷基，其 中各例中伸烷基部分含有1至8個碳原子且各例中與相鄰C 基之鍵聯可經由羰基或磺醯基鍵聯， Λ4代表氫原子或Cy烷基， 或若D键結至E基之碳原子，其亦可代表化學鍵， 或若D鍵結至E基之氮原子，其亦可代表羰基或磺醯基， E代表胺基、Cl_4_烷胺基或二_(Ci 4_烷基）_胺基，其中烷 基部分可相同或不同，

Cl 4_貌胺基’其中烷基部分在相對於胺基之氮原子之α· 、r -或β -位置經R 5基取代，而 R5代表羥基、Ci_4_烷氧基、胺基、Cl_4-烷胺基或二一 (Ci_4·貌基）·胺基， 視情況經一或兩個曱基取代之4 -至7 -員伸烷亞胺基或 視情況經一或兩個甲基取代之6 -至7 -員伸烷亞胺基，其 中各例中在位置4之伸甲基經氧或硫原子或經亞磺醯基、 磺醯基、亞胺基或烷基）-亞胺基置換， N-CCy烷基）-N-(C2-4-烷基）-胺基，其中C2_4-烷基部分 在相對於胺基之氮原子之，-或位置經r5基取代而 R 5如前述定義， 二-(C2_4 -垸基）-胺基，其中兩個c2_ 4 -院基部分在相對於胺 基之氮原子之/5_、或位置經r5基取代而取代基可相 同或不同且R5如前述定義， C3-7_環烷基胺基或c3_7-環烷基-Ci-3-烷基胺基，其中各例 中氮原子可再經(：1_4-烷基取代， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -L.---·----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) 胺基或Cl 4 _坑基胺基，其中各例中氮原子經四氫吱喃_ 3 _ 基、四氫吡喃-3 _基、四氫吡喃_ 4 -基、四氫呋喃基甲基、 1 -(四氫呋喃-3 -基）_六氫吡啶-4 _基、1 _ (四氫吡喃_ 3 _基广 六氫吡啶-4 -基、1 -(四氫吡喃_ 4 -基）-六氫吡啶-4 _基、3 -吡咯烷基、3 -六氫吡啶基、4 -六氫吡啶基、3 -六氫吖庚因 基或4 -六氫吖庚因基（其經！至3個Cl_4_烷基取代）取代， 視情況經1至4個C i _ 2 -烷基取代之4 -至7 -員伸烷亞胺基， 其可在環狀碳原子或在烷基之一經r5基取代，而r5如前述 定義， 經四氫呋喃基、四氫吡喃基或四氫呋喃基甲基取代之六氫 吡啶基， 視情沉經1或2個C!- 2 -烷基取代之6 -至7 -員伸烷亞胺基，其 中各例中在4位置之伸甲基可經氧原子或硫原子置換、被經 基取代之亞胺基或經亞橫酿基或續酿基取代，而 R6代表氫原子、Ci-4-烷基、2 -曱氧基-乙基、3 -甲氧基-丙基、C3·7 _環虎基、C3_7 -環燒基_ Ci-4 -燒基、四氫吱喃-3 -基、四氫p比喃-3 -基、四氫p比喃-4 -基、四氫吱喃基甲 基、甲醯基、<^_4-烷基羰基、烷基磺醯基、胺羰基 、Cm-烷基胺羰基或二烷基）胺羰基， 視情況經1至3個甲基取代之咪唑基，

Cs- 7 -環烷基，其中伸甲基可經氧原子或硫原子置換、被經 Rg基取代之亞胺基或經亞磺醯基或磺醯基取代，而R6如前 述定義， 或D與E—起代表氫、敷或氣原子， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） e if I — n IB n n I ϋ n 0 I ·ϋ n ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂！ Π.% 1230156 Α7 Β7 五、發明說明（5) 視情況經1至5個氟原子取代之匕-^烷基， C3-6_環烷基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳基、雜芳基、Ci-4-烷基羰基或芳羰基， 羧基、Ci-4·烷氧基羰基、胺羰基、C!_4·烷胺基羰基或二-(C1-4 -貌基）·胺談基或 經4 -至7 _員伸烷亞胺基取代之羰基，而各例中上述6 -至7 _ 員伸烷亞胺基在4位置之伸甲基可經氧原子或硫原子置換、 被經R6基取代之亞胺基或經亞磺醯基或磺醯基取代，而R6 如前述定義，及

Rc代表C4-7-環烷氧基或C3_7-環烷基烷氧基，其中各 例中環烷基部分可經<^_3-烷基、羥基、Cp4-烷氧基、胺基 、胺基、二·（Ci-c抗基）-胺基、p比洛抗基、穴氯p比 咬基、嗎淋基、六氫ϊγ比p井基、N _ ( C i - 2 -燒基）-六氫外I:”井基 、：^基-(^1-2-坑基、Ci-4"*燒氧基-匚1_2 -跪基、胺基- Ci_2 -規 基、C 1 _ 4 -抗胺基-Ci.2-fe 基、二 _(Ci-4 -祝基）-胺基-C 1 _ 2 _ 燒基、ί7比洛院基-C 1 · 2 -貌基、六氫p比淀基-C 1 _ 2 -院基、嗎淋 基- Ci-2-坑基、六氫口比口井基- Ci-2 -坑基或N-(Ci_2·抗基）-六 氫吡畊基-Ch2-烷基取代，而上述單取代之環烷基部分可 再經C i _ 3 -院基取代， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 四氫吱喃-3 -基氧基、四氫吡喃-3 -基氧基、四氫吡喃-4 -基 氧基或四氫呋喃基曱氧基， 在相對於氧原子之々_、r -或β -位置經吖丁啶-1 -基、4 -甲基高六氫吡畊基或4 -乙基高六氫吡畊基取代之C 2 - 4 -烷氧 基， • 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6) 3-吡咯烷基氧基、2_吡咯烷基烷氧基、3-吡咯烷基一 Ci_4·燒乳基、3_六氫p比淀基氧基、4 -六氫峨淀基氧基、 2-六氫峨淀基-C!·4·烷氧基、3-六氫吡啶基-Ci 4-烷氧基 、4 -六氫吨淀基_Cy烷氧基、3 -六氫吖庚因基氧基、4_ 六氫吖庚因基氧基、2-六氫吖庚因基-Ci-4-烷氧基、3_六 氫4庚因基-Ci-4·烷氧基或4_六氫吖庚因基_Ci4-烷氧基 ，其中各例中環狀氮原子經r0基取代，其中如前述定義。 特佳之通式I化合物爲其中Ra、Rb、A至C及X如前述定 義， E代表胺基、Ci·4 -烷胺基或二_(Cl4烷基）_胺基，其中烷 基部分可相同或不同， C2-4_烷胺基，其中烷基部分在2位置經r5基取代，而 R5代表經基、Q.4貌氧基、胺基、（^·4貌胺基或二_(Ci4 燒基）胺基， 視情況經一或兩個甲基取代之4 -至7 -員伸烷亞胺基或 視情況經一或兩個甲基取代之6 _至7 _員伸烷亞胺基，其 中各例中在位置4之伸甲基經氧或硫原子或經亞磺醯基、 磺醯基、亞胺基或NJCh4 -烷基）-亞胺基置換， N-cCbc烷基）-n-(c2-4-烷基）-胺基，其中C2-4-烷基部 分在2位置經基取代而I如前述定義， 二-(C2_4-燒基）-胺基，其中各例中Che烷基部分在2位置 經R5基取代而取代基可相同或不同且R5如前述定義， C3 -7 -環院基胺基或C3 _7 _環烷基-C i _3 -烷基，其中各例中 氮原子可再經C i _ 4 -烷基取代， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,—i---·----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230156 A7 B7 五、發明說明（7 ) 胺基或Ci_4_烷基胺基，其中各例中氮原子經弘吡咯烷基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -六氫说淀基、4 -六氫批淀基、3 -六氫吖庚因基或4 -六氫 吖庚因基（其視情況經1至3個(31-4-烷基取代）取代， 視情況經1至4個C 1 _ 2 -燒基取代之4 -至7 -員伸垸亞胺基， 其可在環狀碳原子或在烷基之一經r5基取代，而r5如前述 定義， 視情況經1或2個C 1 _2 -烷基取代之6 -至7 -員伸烷亞胺基， 其中各例中在4位置之伸甲基可經氧原子或硫原子置換、被 經R6基取代之亞胺基或經亞磺醯基或磺醯基取代，而 代表氫原子、Cy烷基、C3_7•環烷基、C3_7-環烷基 基、甲醯基、Cb4 -燒基羧基、Cy燒基確g盛基 、胺談基、C^4·燒基胺窥基或二-(Cbc虎基）-胺談基， 視情況經1至3個甲基取代之咪唑基， C 5 -7 -環烷基，其中伸甲基可經氧原子或硫原子置換、被經 R6基取代之亞胺基或經亞磺醯基或磺醯基取代，而r6如前 述定義， 或D與E—起代表氫、說或氯原子， 視情況經1至5個氟原子取代之Cbc烷基， C3-6-環烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芳基、雜芳基、Ci-4-烷基羰基或芳羰基， 羧基、C^4-烷氧基羰基、胺羰基、cU4-烷胺基羰基或二-(Ci_4_燒基）-胺談基或 經4 -至7 -員伸烷亞胺基取代之羰基，而各例中上述6 _至7 _ 員伸烷亞胺基在4位置之伸甲基可經氧原子或硫原子置換、 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230156 A7 B7 五、發明說明（8) 被經116基取代之亞胺基或經亞磺醯基或磺醯基取代，而r6 如前述定義，及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rc代表C4_7-環烷氧基或C3_7-環烷基烷氧基，其中 各例中環烷基部分可經Cb3-烷基、羥基、Chf烷氧基、 胺基、Ci-4-烷胺基、二-(Cbf烷基）-胺基、吡咯烷基、 六氫批淀基、嗎琳基、六氫P比畊基、N - ( C ! - 2 -院基）-六氫 吡呼基、羥基-Ci-2-烷基、烷氧基-Cu烷基、胺基 -Cb2烷基、Ci-4-烷胺基-Cu烷基、二-(Cbf烷基）-胺基-Ci-2-烷基、吡咯烷基-C卜2-烷基、六氫吡啶基-Ci-2-烷基、嗎啉基-(^-2-烷基、六氫吡畊基烷基或]^-(c 1 _ 2 -燒基）· 鼠卩比呼基_ C 1 _ 2 -燒基取代’而上述單取代 之環烷基部分可再經C i _ 3 -烷基取代， 3 - ρ比哈抗基乳基、2 - ρ比洛坑基-Ci_4 -坑氧基、3-p比洛坑基-Cbc烷氧基、3-六氫吡啶基氧基、4-六氫吡啶基氧基、 2-/、鼠p比咬基- Ci_4 -貌氧基、3-TT風p比淀基- Ci_4 -燒氧基 、4 -六氫吡啶基-c i _ 4 -烷氧基、3 -六氫吖庚因基氧基、4 -六氫吖庚因基氧基、2 -六氫吖庚因基- Cbc烷氧基、3 -六 氫吖庚因基-Ci _4-烷氧基或4-六氫吖庚因基烷氧基 ，其中各例中環狀氮原子經R6基取代，其中R6如前述定義。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述基定義中所述芳基部分意指在各例中可經R 7單取代 、經R8單-、二_或三-取代、或經R7單取代及再經r8單-或 二-取代之苯基，其中取代基可相同或不同，及 R7代表氰基、羧基、Cy烷氧基羰基、胺羰基、Cn 烷基胺羰基、二-(Cl_4-烷基）-胺羰基、（^-4·烷硫基、 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 ______B7__ 五、發明說明（9)

Cl_4_：fe基亞橫醯基、Cy貌基績醯基、經基、Cn燒 基磺醯氧基、三氟甲氧基、硝基、胺基、Ci-4 -烷胺基、 二-(Cy烷基）-胺基、Cl_4_烷基羰胺基、N-(Ci_4-烷 .基hCw烷羰基胺基、Cl_4-烷磺醯基胺基、N-(C〗_4-垸基-烷基磺醯胺基、胺磺醯基、Cl-4 -烷胺基磺 醯基或二- (Ci·4·燒基）胺磺醯基或經5 -至7 -員伸烷亞胺 基取代之羰基，而各例中上述6-至7-員伸烷亞胺基在4位 置之伸甲基可經氧原子或硫原子置換、經亞磺醯基、磺 醯基、亞胺基或二-烷基）_亞胺基取代，及 Rs代表氟、氯、溴或碘原子、Cl_4-烷基、三氟甲基或Cb4_ 氧基或 兩個基若鍵結至相鄰碳原子則一起代表C3_5-伸烷基、 伸甲一乳基或1，3· 丁二歸*-i，4_二基。 上述基定義中雜芳基亦包含含有亞胺基、氧或硫原子或 亞胺基、氧或硫原子與一或兩個氮原子之5_員雜芳基，或 含有1、2或3個氮原子之6_員雜芳基， 而上述5_員雜芳基在各例中可經1或2個甲基或乙基取代及 上述6 -員雜芳基在各例中可經1或2個甲基或乙基或經氟、 氯、漠或硤原子或經三氟甲基、羥基、甲氧基或乙氧基取 代。 較佳上述通式I化合物爲其中 R a代表氫原子，

Rb代表苯基、苯甲基或丨·苯基乙基，其中該苯基核在各例 中經至113基取代，而 " -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q x 297公爱） l·—l·----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230156 A7 B7 五、發明說明（1Q)

Ri及R2爲相同或不同’且於各例中代表氯、氣、氯、漠 或破原子， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ci_4·坑基、無基、Cl-4_燒氧基、C3-6·"環燒基、C4 6 環烷氧基、C2-5-烯基或C2_5-炔基， 芳基、芳氧基、芳基曱基或芳基甲氧基， 經1至3個氟原子取代之甲基或甲氧基， 氨基或硝基，及 R3代表氫、氟、氯或溴原子，

Ci-4-烷基、三氟甲基或Ci-4-烷氧基， X代表經氰基取代之甲川基或氮原子， A代表亞胺基， B代表羰基或磺醯基， C代表1，3 -伸烯丙基、1，1 -或1，2 _伸乙烯基， 伸乙块基或1，3 -伸丁二烯-1，4_二基， D代表伸烷基、-C0-伸烷基或-S〇2_伸烷基，其中各例中伸 燒基部分含有1至4個碳原子且在伸烷基部份中其他1至*個 氫原子可經氟原子取代，而各例中-C0_伸烷基或_3〇2_伸烷 基與相鄰C基之键聯可經由羰基或磺醯基鍵聯， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -C0-0-伸烷基、-CO-NR4-伸烷基或-S〇2-NR4_伸烷基，其 中各例中伸烷基部分含有1至4個碳原子且各例中與相鄰c 基之鍵聯可經由羰基或磺醯基鍵聯， R4代表氫原子或Che烷基， 或右D键結至E基之碳原子，其亦可代表化學鍵， 或右D鍵結至E基之氮原子，其亦可代表羰基或磺醯基， -13 -

1230156

五、發明說明（”） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ε代表二-(Ci-4_烷基）-胺基，其中烷基部分可相同或不同， 烷基）-N-(C2_4-烷基）_胺基，其中C2·4·烷基部 刀在相對於胺基之氮原子之々_、厂_或β _位置經R $基取代 ，而

Rs代表羥基、Ci·4-烷氧基或二_(Cb4_烷基）_胺基， 視情況經一或兩個甲基取代之4 -至7 -員伸烷亞胺基或 視情況經一或兩個甲基取代之6 -至7 -員伸烷亞胺基，其 中各例中在位置4之伸甲基經氧或硫原子或經亞磺醯基、 確醯基或NJCbc貌基）-亞胺基置換， 二-(C2·4-抗基）-胺基，其中兩個〇2·4 -燒基部分在相對於 胺基之氮原子之/?-、厂_或《·位置經R5基取代而取代基可 相同或不同且Rs如前述定義， C3-7_環跪基胺基或C3·7-環燒基燒基胺基，其中各 例中氮原子可再經C i · 4 -烷基取代， C 1 -4 -規基胺基’其中各例中氮原子經四氫吱喃-3 -基、四 氫17比喃-3 -基、四氫？比喃-4 -基、四氫吱喃基甲基、1 -(四氫 咬喃-3 -基） 氫卩比淀_ 4 基、1 _ (四氫p比喃-3 ·基）-六氫口比 淀-4 -基、1 -(四氫吡喃-4 -基）-六氫吡啶_ 4 -基、N - ( C丨_ 2 一 抗基坑基、N-(Ci-2 -虎基）-3 -六氛p比淀基、N-(Cu-烷基）-4-六氫吡啶基、NJCu-烷基）-3-六氫吖庚 因基或烷基）·4-六氫吖庚因基取代， 視情況經1至4個甲基取代之4-至7_員伸烷亞胺基，其可在 環狀碳原子或在甲基之一經R5基取代，而R5如前述定義， 經四氫呋喃基、四氫吡喃基或四氫呋喃基甲基取代之六氫 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） •-一丨！* ---------------訂---I-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12) 外匕淀基， 視情況經1或2個甲基取代之6 -至7 -員伸燒亞胺基，其中各 例中在4位置之伸甲基可經氧原子或硫原子置換、被經R6 基取代之亞胺基或經亞磺醯基或磺醯基取代，而 R6代表Gy貌基、2 -甲氧基乙基、3_甲氧基丙基、c3_7-環燒基、C3 ·7 -環貌基_ C丨· 4 燒基、四氫吱喃_ 3 -基、四 氫ρ比喃-3 -基、四氫ρ比喃 4 -基、四氫吱喃基甲基、甲驢 基、Cb4-烷基羰基、Ci-4-烷基磺醯基、胺羰基、Cl.4-烷基胺羰基或二-(Ci-4-烷基）-胺羰基， C 5 _7 -環烷基，其中伸甲基可經氧原子或硫原子置換、被經 R6基取代之亞胺基或經亞橫醯基或績醯基取代，而r6如前 述定義， 或D與E—起代表氫、氟或氣原子， 視情況經1至5個氟原子取代之C i _ 4 ·烷基， C3_6-環烷基， 芳基、烷基羰基或芳羰基， 羧基、Ci-4-燒氧基談基、胺羰基、Cbc燒胺基談基或二-(Ci_4 -燒基）-胺談基或 經4 -至7 -員伸虎亞胺基取代之談基，而各例中上述6 -至7 -員伸烷亞胺基在4位置之伸甲基可經氧原子或硫原子置換、 被經尺6基取代之亞胺基或經亞磺醯基或績醯基取代，而r6 如前述定義，及 代表C4-7 -環燒氧基或C3·7 -環抗基-Ci-6-燒氧基，其中 各例中環烷基部分可經C i · 3 -烷基、羥基、C i _ 4 -烷氧基、 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l·—l·----------------^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230156 A7 B7 五、發明說明（13) 二-(c i _ 4 -烷基）-胺基、吡咯烷基、六氫吡啶基、嗎啉基、 NJCu-院基）-六氫口比p井基、經基-Ci-2_燒基、Cw-燒氧 基燒基、二-(C1-4·規基）-胺基- Ci-2 -淀基、12比洛貌 基-c i _ 2 -貌基、六氫吡畊基-C i _ 2 -虎基、嗎淋基-C i _ 2 -烷 基或N-(Ci·2·燒基）TT氯ρ比呼基- Ci-2 -虎基取代，而上述單 取代之環烷基部分可再經CbK烷基取代， 四氫呋喃-3 -基氧基、四氫吡喃-3 -基氧基、四氫吡喃-4 -基 氧基或四氫呋喃基甲氧基， 在相對於氧原子之/?-、厂_或d _位置經吖丁啶-1 -基、4 -甲基高六氫吡畊基或4 -乙基高六氫吡畊基取代之C2-4-烷氧 基， 3 -吡咯烷基氧基、2 -吡咯烷基-C ! _ 4烷氧基、3 -吡咯烷基-Ci-4·燒氧基、3 -六氫p比淀基氧基、4 -六氫p比淀基氧基、 2-六氫吡啶基-C^4-烷氧基、3-六氫吡啶基4-烷氧基 、4·六氫吡啶基-Ci-c烷氧基、3-六氫吖庚因基氧基、4-六氫吖庚因基氧基、2-六氫吖庚因基-Ci-4-烷氧基、3-六 氫吖庚因基-Ci·4-烷氧基或4-六氫吖庚因基-Cbr烷氧基 ，其中各例中環狀氮原子經R6基取代，其中r6如前述定義。 上述基定義中所述芳基部分意指在各例中可經單取代 、經尺8單_、二-或三-取代、或經R7單取代及再經單-或 二-取代之苯基，其中取代基可相同或不同，及 R7代表氰基、羧基、烷氧基羰基、胺羰基、Cl_4-燒基胺羰基、二-(Cy烷基）-胺談基、Cl-4_烷硫基、 Cb4_烷基亞磺醯基、Cb4-烷基磺醯基、羥基、Cl_4-烷 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（14 ) 基磺醯氧基、三氟甲氧基、硝基、胺基、Ci-4-烷胺基、 二-(Cbc烷基）-胺基、C卜4-烷基羰胺基、烷 基-纟充談基胺基、Ci-4 -規續醯基胺基、N_(Ci_4· .烷基-烷基磺醯胺基、胺磺醯基、（^-4 -烷胺基磺 醯基或二- (Crr烷基）-胺磺醯基或經5 -至7 -員伸烷亞胺 基取代之談基，而各例中上述6-至7 -員伸燒亞胺基在4位 置之伸甲基可經氧原子或硫原子置換、經亞橫醯基、續 醯基、亞胺基或二-(Ci-4-烷基）-亞胺基取代，及 Rs代表氟、氯、溴或破原子、Ch4·烷基、三氟甲基或 烷氧基或 兩個Rs基若键結至相鄰碳原子則一起代表C：3·5·伸燒基、 伸甲二氧基或1，3 -丁二烯-1，4 -二基， 其互變異構物、立體異構物及鹽類。 特佳上述式I化合物爲其中 Ra代表氫原子， ^代表苯基、苯甲基或i-苯基乙基，其中該笨 中經R1及R 2基取代，而 ' 】 Ri及R2爲相同或不同，且於各例中代表氣、氣 或破原子， 甲基、三氟甲基或甲氧基， 父代表氮原予， A代表亞胺基， B代表羰基， c代表1，2 -伸乙烯基， 氯、溴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· I I I I I 1 1 ^ ·1111111«. 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 -17- 1230156 A7 B7 五、發明說明（1S ) 伸乙炔：基或1,3•伸丁二晞-1，4 -二基， D代表C : _ 4 -伸虎基 或若D鍵結至E基之碳原子，其亦可代表化學键， 或若D鍵結至E基之氮原子，其亦可代表羰基， E代表二_(Cl_4_烷基）_胺基，其中烷基部分可相同或不同， 烷基）_Ν·(<32-4 -烷基）_胺基，其中c2_4•烷基部 分在相對於胺基之氮原子之々、，-或位置經基取代 ，而

Rs代表羥基、Cb3·烷氧基或二-(Cl-3-烷基）-胺基， 峨p各燒基、六氫P比淀基或嗎淋基， 一 -(c 2 _4 -烷基）-胺基，其中兩個c 2 _4 -烷基部分在相對於 胺基之氮原子之卢-、7*-或6_位置經Rs基取代而取代基可 相同或不同且R5如前述定義， c 1 -4 -貌基胺基，其中各例中氮原子經四氫吱喃_ 3 -基、四 氫p比喃-3 ·基、四氫咐；喃-4-基、四氫吱喃基甲基、i_(Ci 2-燒基）-峨洛燒-3 -基、1-(Cn院基）-六氫峨淀·3 -基、1 _ (Ci·2 -燒基）-六氫π比啶-4 _基、1 -(四氫吱喃· 3 -基）-六氫峨 啶-4 -基、1 -(四氫吡喃_ 3 _基）_六氫吡啶_ 4 _基或1 -(四氫吡 喃-4-基）·六氫p比淀-4-基取代， C%5·環貌基胺基或C3_5 -環虎基- Cm -燒基胺基，其中各 例中氮原子再經C i _ 3 -烷基取代， 視情況經1或2個甲基取代之5 ·至7 -員伸淀亞胺基，其可在 環狀碳原子或甲基之一上經Rs基取代，其中R5如前述定義 ，或 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •梦 ~* . — — — — —— I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 ) 經四氫呋喃基、四氫吡喃基或四氫呋喃基甲基取代之六氫 吡啶基， 視情況經1或2個甲基取代之六氫吡啶基，其中4位置之伸 甲基經氧或硫原子置換、經亞磺醯基或磺醯基或經被尺6基 取代之亞胺基取代，而 R6代表Chs-烷基、2 -甲氧基乙基、3 -甲氧基丙基、C3_6-環烷基、C3_6 -環烷基- Cu -烷基、四氫呋喃-3-基、四 氫吡喃-3 -基、四氫吡喃-4 -基、四氫呋喃基甲基、C丨-3 -烷基羰基、Cbs-烷基磺醯基、胺羰基、Cb3-烷基胺羰 基或二-(Cbr烷基）-胺羰基， 或D與E—起代表氫原子， C 1 - 3 -貌基·， 芳基或Ci_4 -虎基談基或 Ci -4-烷氧基羰基，

Rc代表C4_7-環烷氧基或c3_7-環烷基-Ci — 4-烷氧基，其中 各例中環烷基部分可經Cid-烷基或Cbr烷氧基取代， 四氫吱喃-3_基氧基、四氫ϊτ比喃-3-基氧基、四氫ρ比喃-4-基 氧基或四氫呋喃基曱氧基， 在相對於氧原子之卢-、r -或d -位置經吖丁啶-1 -基、4 -甲基高六氫吡畊基或4 -乙基高六氫吡畊基取代之C2-4-烷氧 基，. 3-吡咯烷基氧基、2-吡咯烷基-Cbr烷氧基、3-吡咯烷基-C ! _ 3 -烷氧基、3 -六氫吡啶基氧基、4 -六氫吡啶基氧基、 2-TT氮卩比淀基- Ci_3 -燒氧基、-坑氧基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I Γ--Γ 11---11 · I--lit---111---^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230156

五、發明說明（17) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 …了氫吡呢基_ c i · 3 -燒氧基、3 _六氫口丫庚因基氧基、4 _ :氫吖厌因基氧基、2_六氫吖庚因基π"·烷氧基、3_六 風口 Γ庚因基-Ci 3 -嫁蓋^ , 乳基或4-六氣吖厌因基-Cw烷氧基 其中各例中環狀氮原子經甲基或乙基取代，而 上述基足義中所述芳基部分意指可經反8單取代之苯基， 其中取代基可相同或不同，及 及8代表氟、氣、溪或破原子、c CL4-烷氧基， 其互變異構物、立體異構物及鹽類。 取佳上述式I化合物爲其中 R a代表氫原子， Rb代表苯基、苯甲基或^苯基乙基 中經心及！^基取代，而 Ri及R2爲相同或不同，各代表氫 X代表氮原子， A代表亞胺基， B代表羰基， C代表1，2-伸乙烯基、伸乙炔基或ι，3_伸丁二烯-i，仁二基， D代表C 1 _ 3 -伸烷基， E代表二- (Ci·4 -燒基）-胺基，其中院基部分可相同或不同， 甲胺基或乙胺基，各在氮原子經2-甲氧基乙基、甲氧基_ 2 -丙基、2 -甲氧基丙氧基、3 -甲氧基丙基、四氫吱喃_3_ 基、四氫吡喃-4 -基、四氫呋喃-2 _基甲基、1 _甲基六氫峨 淀-4 -基、1 -乙基7T風？比淀_ 4 -基、1 (四氮咬喃-3 -基）-六 ,4_烷基、三氟甲基或 其中該苯基核在各例 氣、氣或 >臭原子， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----^---- 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230156 A7 B7 五、發明說明（18) 氫吡啶-4 -基、環丙基或環丙基甲基取代， 雙-(2-甲氧基乙基）-胺基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各視情況經一或兩個甲基取代之峨洛燒基、六氫P比淀基或 嗎P林基， 在4-位置經甲基、乙基、環丙基、環丙基甲基、2 —甲氧基 乙基、四氫吱喃-3-基、四氫说喃-4-基或四氫峡喃-2-基甲 基取代之六氫吡畊基， 硫嗎琳基、S -氧基硫嗎琳基或S，S -二氧基硫嗎琳基， 2 -(甲氧基甲基）-吡咯烷基、2 -(乙氧基甲基）-吡咯烷基、 4 -羥基六氫吡啶基、4 -甲氧基六氫吡啶基、4 -乙氧基六氫 峨淀基、4 -(四氫吱喃-3 _基）-六氫峨淀基或4 -嗎淋基六氫 叶匕咬基， 或D與E—起代表氫原子、甲基、苯基、甲氧羰基或乙氧羰 基及

Rc代表環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基或環 己基甲氧基， 環丁基氧基、環戊基氧基或環己基氧基， 四氫吱喃-3-基氧基、四氫卩比喃-4-基氧基或四氫吱喃-2-基 甲氧基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 終端經吖丁啶-1 -基、4 -甲基高六氫吡畊基或4 -乙基高六氫 叶匕Ρ井基取代之直缝C 2 - 4 *燒氧基， 1-甲基六氫吡啶-4-基氧基或丨_乙基六氫吡啶-4-基氧基， (1-甲基六氫吡啶-4-基烷氧基或（1-乙基六氫吡啶-4 -基）-Ci_3_抗氧墓。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1230156 Α7 Β7 五、發明說明（19) 特佳之該等化合物爲 R a代表氯原子， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rb代表1-苯基乙基，其中該苯基核在各例中經Ri&r2基取 代，而 ^及尺2爲相同或不同，各代表氫、氟、氯或溴原子， X代表氮原子， A代表亞胺基， B代表羰基， C代表l，2-伸乙晞基、伸乙块基或ι，3-伸丁二晞_1，4_二基， D代表伸甲基， E代表二甲胺基、二乙胺基、雙-甲氧基乙基）_胺基、 N-甲基_N-(2 -甲氧基乙基）-胺基、N-乙基·Ν-(2-曱氧基 乙基）-胺基、Ν -曱基環丙基-胺基、Ν -甲基-Ν-環丙基 甲基_胺基、Ν -甲基-Ν·(1-甲氧基-1-丙基）·胺基、Ν -曱基 -Ν-(2-甲氧基丙基）_胺基、Ν-甲基甲氧基丙基）_胺 基、Ν-甲基_Ν-(四氫呋喃-3-基）-胺基、Ν-甲基-Ν-(四氫 峨喃-4-基）-胺基、Ν-甲基-Ν-(四氫呋喃-2-基甲基）-胺基 或Ν_甲基-N-(l-甲基六氫吡啶_4·基）胺基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各視情況經一或兩個甲基取代之吡咯烷基、六氫吡啶基或 嗎ρ林基， 在4_位置經甲基、乙基、環丙基甲基或2 -甲氧基乙基取代 之六*鼠卩比卩井基， S-氧基硫嗎啉基， 2-(甲氧基甲基）_吡咯烷基、4-羥基六氫吡啶基或4 -甲氧基 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2Q) 六氫吡啶基， 或D與E—起代表氫原子、甲基、苯基或乙氧羰基及 Rc代表環丙基甲氧基、環丁基氧基或環戊基氧基， 頌氫呋喃-3_基氧基、四氫吡喃_4_基氧基或四氫呋喃基 甲氧基， 終端經吖丁咬-1 -基或4 -曱基高六氫说畊基取代之直鏈c2 4-烷氧基， 1-甲基六氫峨啶-4-基氧基，或 (1-甲基六氫吡啶-4_基hCu烷氧基， 其互變異構物、立體異構物或鹽。 可舉例説明下列特別有價値之式I化合物： (a)4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]-7-[3_(l -甲基六氫吡啶-4· 基）丙氧基；1-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉、 0)4-[(3-氣_4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(>1，1^二乙胺基）-1- 氧代基-2 -丁錦Γ-1-基]胺基}-7 -環丙基甲氧基峻唾琳、及 (c)4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎p林-4-基）-1-氧代 基-2-丁歸Γ-1-基]-7 -環丙基甲氧基峻峻琳， 及其鹽類。 通式I化合物可例如依下列方法製備： a)使通式II化合物：

Ra Rb \/

-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----：----：· 1230156

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 ) 其中Ra至Re、A及X如前述定義，與通式ΙΠ化合物反應：

Zi-B-C-D-E (III) 其中B至E如前述定義及 Z 1代表離去基如_原子例如氯或溴原子或羥基。 此反應視情況在溶劑或溶劑混合物如二氯甲烷、二甲基 甲醯胺、苯、曱苯、氣苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二嘮 燒中視^况在典機或有機驗存在下及視情況在脱水劑存 在下’五在-50至150C之溫度範圍進行，較好在_2〇至80 C之溫度進行。 而其中Zi代表離去基之通式ΙΠ化合物，該反應視情況在 洛劑或落劑混合物如二氣甲烷、二甲基甲醯胺、苯、甲苯 、氣苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二嘮烷中，宜在三級有 機驗如三乙胺、吡啶或2_二甲胺基吡啶存在下，在Ν-乙基 二異丙胺（Httnig鹼）存在下且該等有機鹼可同時作爲溶劑， 或在播機驗如碳酸鈉、碳酸却或氫氧化鈉溶液存在下，宜 在-50至15〇°C之溫度範圍進行，較好在-2〇至8(rc之溫度 進行。 而其中表羥基之通式m化合物，該反應較好在脱水 劑存在下，如在氣甲酸丁酯、亞硫醯氣、三甲基氣碎規、 三氣化磷、五氧化磷、六甲基二矽胺烷、Ν，ν，_:環己基 藏二醯亞胺、二環己基羰二醯亞胺/Ν-羥基琥珀醯亞 胺或1 - 基苯并三是存在下及亦視情況在4 -二甲胺基吡啶 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公楚） '—.--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230156 A7 B7 五、發明說明（22) 、N，N、羰基二咪唑或三苯膦/四氣化碳存在下，宜在溶劑 如二氯甲烷、四氫呋喃、二嘮烷、甲苯、氣苯、二甲基亞 石風、乙二醇單甲醚、乙二醇、乙醚或環丁碼中，及視情況 在反應助劑如4 -二甲胺基吡啶存在下，在· 5 〇至〗5〇〇c之溫 度範圍進行，較好在-2 0至8(TC之溫度進行。 b)爲了製備其中E基係經由氮原子鍵聯至j)基之通式I化合 物： 使通式IV化合物：

A-B-C-D-Z2 ,(IV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ra至Rc、A至D及X如前述定義及Z2代表離去基如卣 原子、經取代羥基或磺醯氧基’例如氣或溴辱子、曱垸靖 醯氧基參對甲笨磺醯氧基，與通式V化合物反應： H:E 丨（v) 其中P代表前述E基之一，其係經由氮原子鍵聯至D基。 此反應宜在溶劑如異丙醇、丁醇、四氫吱喃、二p号燒、 甲苯、氣苯、二甲基甲醯胺、二甲基亞砜、二氣甲烷、乙 二醇單甲醚、乙二醇、乙醚或環丁碼中，視情況在無機如 碳酸鈉或氫氧化鉀或三級有機鹼如三乙胺存在下，或在 25- 本、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▼裝--------訂i --------· 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23) 乙基二異丙胺（Hftnig驗）且該等驗可同時作爲溶劑存在下， 及視情況在反應助劑如驗金屬鹵化物存在下，在至 C之溫度範圍進行，但較好在_ 〇至1〇〇ι之溫度進行。然 而該反應亦可在無溶劑或在過量通式V化合物中進行。 若依據本發明，得到含有胺基、烷胺基或亞胺基之通式工 化合物，則其可藉醯化或磺醯化反應轉化成對應之通式工之 酿基或績醯基化合物，或 若依據本發明，得到含有胺基、烷胺基或亞胺基之通式工 化合物’則其可藉烷化或反應性烷化反應轉化成對應之通 式I之烷基化合物，或 若依據本發明，得到含有痠基或經基磷醯基之通式I化合 物’則其可藉酯化反應轉化成對應之通式I之酯化合物，或 若依據本發明，得到含有羧基或酯基之通式I化合物，則 其可藉與胺反應轉化成對應之通式I之醯胺化合物。 隨後之醋化反應視情沉在溶劑或溶劑混合物如二氣甲燒 、一甲基甲醯胺、苯、曱苯、氣苯、四氫吱喃、苯/四氫吱 喃或一 β号燒中’或最好在對應醇中，視情況在酸如鹽酸存 在下或在脱水劑存在下，如在氯甲酸異丁酯、亞硫醯氯、 三甲基氣矽烷、硫酸、曱烷磺酸、對_甲苯磺酸、三氣化磷 、五氧化磷、Ν，Ν’_二環己基羰二醯亞胺、Ν，Ν，_二環己基 羰二醯亞胺‘/Ν-羥基琥珀醯亞胺或卜羥基苯幷三唑存在下 ’及視情況在4-二甲胺基吡啶、ν，Ν，-羰基二咪唑或三苯 膦/四氣化碳存在下，宜在〇至15〇。(：之溫度範圍進行，較好 在〇至80°C之溫度進行。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ I n I I I n 一-°J I _ϋ ϋ ϋ n I Μϋ I · 1230156

五、發明說明（24 p过後之酯形成反應亦可藉含有羧基或羥基磷醯基之化合 物與對應之烷基卣化物反應而進行。 " 隨後心醯化或磺醯化反應宜在溶劑或溶劑混合物如二氣 甲烷、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氣苯、四氫呋喃、苯/ = 氫呋喃或二哼烷中，與對應醯基或磺醯基衍生物反應，視 情況在無機鹼或在脱水劑存在下，如在氯甲酸異丁酯、亞 硫醯氣、三甲基氯矽烷、硫酸、甲烷磺酸、對_甲苯磺酸、 二氯化磷、五氧化磷、Ν，Ν·_二環己基羰二醯亞胺、N，N,_ 一環己基羰二醯亞胺基琥珀醯亞胺或卜輕基苯幷三 吐存在下，及亦視情況在仁二甲胺基吡啶、ν，ν，_羰基二 咪吐或三苯膦/四氣化碳存在下，宜在〇至l5(rc之溫度範圍 進行，較好在0至80°C之溫度進行。 隨後之烷化反應視情況在溶劑或溶劑混合物如二氯甲垸 、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氣苯、四氫呋喃、苯/四氫呋 喃或二嘮烷中，與烷化劑如對應之_化物或磺酸酯例如與 碘甲烷、溴乙烷、硫酸二甲酯或苯甲基氯反應，視情況在 二級有機驗或在典機驗存在下，宜在〇至150 °C之溫度範圍 進行，較好在0至l〇〇°C之溫度進行。 k後之达原性院化反應係與對應之窥基化合物如甲趁、 乙醛、丙醛、丙酮或丁醛，在錯合金屬自化物如硼氫化鈉 、硼氫化鋰、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下 ，宜在pH6-7及在周圍溫度中，或在水合觸媒存在下與例 如氫在飽/碳存在下在1至5巴風氣壓下進行。甲基化反應亦 可在甲酸作爲還原劑存在下，於升溫如在60至120°C之溫度 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I ! ί I 訂·！ ！ ！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156

五、發明說明（25 ) 進行。 隨後I醯胺形成反應係藉使對應反應性羧酸衍生物與對 應胺，視仏況在;谷劑或丨谷劑混合物如二氯甲燒、二甲基甲 醯胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二嘮燒 中，而使用胺同時作爲溶劑，視情況在三級有機鹼或在無 機鹼存在下，或與對應羧酸在脱水劑存在下，如在氯甲酸 異丁酯、亞硫醯氯、二甲基氣碎燒、三氣化磷、五氧化轉 、Ν，Ν· -二環己基羰二醯亞胺、N，N，_二環己基羰二醯亞胺 /N-羥基琥珀醯亞胺或丨_羥基苯幷三唑存在下，及亦視情 況在4-二甲胺基吡啶、N，N、羰基二咪唑或三苯膦/四氯化 碳存在下，宜在〇至15(TC之溫度範圍進行，較好在〇至8〇 C之溫度進行。 上述反應中，任何存在之反應性基如羥基、羧基、膦醯 基、〇-燒基膦醯基、胺基、烷胺基或亞胺基在反應期間可 藉習知保護基保護，而在反應後再予以斷裂。 例如’經基之保護基可爲三甲基矽燒基、乙醯基、苯甲 醯基、甲基、乙基、第三丁基、三甲苯基、苯甲基或四氫 峨喃基， 羧基之保護基可爲三甲基矽烷基、曱基、乙基、第三丁 基、苯甲基或或四氫吡喃基， 膦醯基之保護基可爲烷基如甲基、乙基、異丙基或正丁 基、苯基或苯甲基，及 胺基、烷胺基或亞胺基之保護基可爲甲醯基、乙醯基、 三氟乙醯基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

111111 11 一：口、 n ·ϋ ϋ I 1 I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156

五、發明說明（加） 基、苯甲基、甲氧基苯甲基或2,4 -二甲氧基苯甲基，及對 胺基而言又可爲酞醯基。 所用之任何保護基隨後視情況藉例如於水性溶劑如於水 、，異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二呤烷/水中，在 酸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸存在下或在鹼金屬鹼如氫氧化 鋼或鼠氧化卸存在下，或宜再例如破三甲基碎燒存在下， 在0至120°C，較好在1〇至100。(：之溫度水解而斷裂。 然而，苯甲基、甲氧基苯甲基或苯甲氧基羰基係藉例如 以氫在觸媒如鈀/碳存在下，於適宜溶劑如甲醇、乙醇、乙 酸乙酯或冰酷酸中’視情況添加酸如鹽酸下，在〇至1 但宜在20至6(TC之溫度，及在1至7巴氫氣壓下但較好在3 至5巴氫氣壓下氫解而斷裂。但2,4 -二甲氧基苯甲基較好在 三氟乙酸中在苯甲酸存在下斷裂。 第三丁基或第三丁氧羰基較好以酸如三氟乙酸或鹽酸處 理或藉破三甲基矽烷視情況使用溶劑如二氯甲烷、二嘮烷 、曱醇或乙醚中處理而斷裂。 二氟乙醯基較好藉酸如鹽酸視情況在溶劑如乙酸存在下 ’在5 0至120 C之溫度處理或藉氫氧化鈉溶液視情況在溶劑 如四氫呋喃存在下，在〇至50。(3之溫度處理而斷裂。 圈太醯基較好在聯胺或一級胺如甲胺、乙胺或正丁胺存在 下’在溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噚烷中， 在20至50°C之溫度斷裂。 單一院基可以碘化鈉例如在丙酮、甲基乙基酮、乙腈或 二甲基甲醯胺，在40至150°C但較好在60至100°C之溫度自 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝------—訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2' 0，CV -二烷基膦醯基斷裂。 兩個燒基可以琪三甲切H甲基錢或氯三甲基 料/破化鋼，例如在甲基氯、氯仿或乙腈之溶劑中，在〇 °c至反應混合物沸騰溫度但較好在2〇至6〇乇之溫度自 Ο，（V -二燒基膦醯基斷裂。 、再者，所得通式I化合物可解析成前述之對映異構物及/ 或非對映異構物。因此，例如順式/反式混合物可解析成其 順式及反式異構物，及具有至少一個光學活性碳原子之化 合物可分離成其對映異構物。 因此，例如順式/反式混合物可藉層析法解析成其順式及 反式異構物，以消旋物獲得之通式〗化合物可藉本身已知方 法分離（參見Allinger N· L·及Eliel E. L·之，，立體化學性概論" ，第6卷，Wiley Interscience，1971)成其光學對映體及具有 至少2個不對稱碳原子之通式j化合物可依據其物理化學差 異使用本身已知方法解析成其非對映異構物，如層析法及/ 或分段結晶法，及若該等化合物以消旋態獲得，則其隨後 可解析成如前述之對映異構物。 對映異構物較好藉對掌性相之管柱分離法或藉再結晶法 自光學活性溶劑分離或藉與光學活性物質反應，與消旋化 合物行程鹽或衍生物如酯或醯胺，尤其是其酸及活化衍生 物或醇，及基於例如其溶解度差異分離所得之鹽或衍生物 之非對映異構混合物，而藉適宜試劑作用可自純非對映異 構鹽或衍生物釋出游離對映體。一般使用之光學活性酸爲 例如D-及L-態之酒石酸或二苯甲基酒石酸、二-鄰_甲苯基 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裝. — — — — — — —訂·！ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230156

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28) 酒石酸、顏果酸、域酸、樟腦韻、毅氨酸、天冬氨酸 或雉納酸。光學活性醇可爲例如⑴或（_)薄荷酸及酿胺中 (光學活㈣基可爲例如（+)_或（_)_薄荷基氧凝基。 .再者SI化。物可轉化成其鹽，尤其是醫藥用途可轉化 成無機或有機酸之生理可接受性鹽。可使用於此目的之酸 包含例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥王白酸、 乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。 再者，若所得之新穎式！化合物含有羧基、幾基鱗縫基、 硫醯基或5-四唑基，則其随後若需要可以無機或有機鹼轉 化成其鹽，尤其是醫藥用途可轉化成生理可接受性鹽。可 使用於此目的之驗包含例如氫氧化納、氫氧化钟、精氨酸 、環己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。 作爲起〜始物之通式Π至V化合物在有些例中可自文獻中知 悉或可藉文獻之已知方法獲得（例如參見實例I至vii)。 例如，使在4位置對應地經取代之7_氟_6_硝基化合物與 對應燒氧化物反應’域後始所得稍基化合物還原而得通 式I化合物，或 使在4位置對應地經取代之7 _氟_ 6 _硝基化合物與對應烷 氧化物反應，及隨後始所得硝基化合物還原及接著以^ 化合物醯化而得通式IV起始化合物。 如前所述.，本發明之通式〗化合物及其生理可接受性鹽具 有有價値之藥理性質，尤其示對表皮生長因子受體（EGF_ R)調節之訊號轉導作用具抑制效果，而此可藉例如抑制配 位基結合、受體二聚化或賂氨酸激酶本身而達成。此亦可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 I · H ϋ n n^OJI n ϋ I -ϋ n ϋ n < -31 - 1230156 A7 B7 五、發明說明（29) 阻斷訊號對所具有之成分向下轉導。 此新穎化合物之生物性質研究如下： EGF-R -調節之訊號轉導之抑制作用可藉例如以表現人類 EGF-R且其存活及增殖作用與EGF或TGF- α之刺激作用而 定之細胞證明。本文使用以遺傳工程變性以表現功能性人 類EGF-R之與介白素-3-(IL-3)相關之鼠源細胞系。因此稱 爲F/L-HERc之該等細胞之增殖作用可藉鼠類IL-3或藉EGF 刺激（參見 von Rttden，T·等人之 EMBO J· L 2749-2756(1988) 及Pierce，J. Η·等人之Science 219, 628-631(1988)) 〇 用於F/L-HERc細胞之起始物爲細胞系FDC-Pi，其製造 述於 Dexter，T. M.等人之 J. Exp. Med· 152· 1036-1047(1980) 。或者，亦可使用其他生長因子相關性細胞（例如參見 Pierce，J. H.等人之Science 21£，628-631(1988)，Shibuya， Η·等人之 Cell 处，57-67(1992)及 Alexander，W. S·等人之 EMBO J· !〇_，3683-3691(1991))。對表現人類EGF-R cDNA而 言（參考Ullrich，A·等人之Nature 309, 418-425 ( 1 9 8 4 ))，可 如 von Rf【den，T·等人之EMBOJ· Z_，2749-2756(1988)所述般 使用重組體逆轉錄病毒，但對表現EGF-R cDNA而言使用逆 轉錄病毒載體LXSN(參考Miller，A. D.等人之BioTechniques L，98〇-"〇 (I989))及使用細胞系GP+E86作爲包裝細胞（參 見Markowitz，D·等人之J. Virol. 62., 1120-1124(1988))。 如下進行測試： F/L-HERc細胞在3 7°C及5 %C02培育於RPMI/1640培養基 (Bio- Whittaker)中，該培養基補充有！ 〇 %胎牛血清（F C S， -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

_ 0 ϋ an ϋ ϋ I n n^OJ ϋ n n ·ϋ n n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（30 )

Boehringer Mannheim)、2mM毅氨醯胺（BioWhittaker)、標準 抗生素及20 ng/毫升人類EGF(Promega)。爲了研究本發明化 合物之抑制活性，於含上述培養基（200微升）之96-洞盤中 ，每洞培育1 · 5 X 1 0 4細胞培養3次重複，細胞增殖以 EGF(20 ng/毫升）或鼠類IL-3刺激。所用之IL-3得自細胞系 X 6 3 / 0 mIL- 3之培養上清液（參見Karasuyama，Η ·等人之 Eur· J· Immunol. U，97-104(1988))。本發明化合物溶於 1〇〇0/。 二甲基亞颯（DMSO)及以各種稀釋度添加至培養基中，最大 DMSO濃度爲1%。培養基在37°C培育48小時。. 爲了測定本發明化合物之抑制活性，使用細胞效價％TM 水性非放射活性細胞增殖分析（Promega)以Ο · D .單位河丨旦# 對細胞數。相對細胞數計算爲對照組之百分比（無抑制=目 F /LHERc細胞）及由其推衍出抑制細胞增殖5 〇 %時之""之 質濃度（IC5〇)。獲得下列結果： ，咬物 化合物（實例編號） EGF-相關性增殖 IC50『nMl 1 <0.35 _2^3)_ 0.35 _ΙίΖ)_ <0.5 ^^^ 3 5 _3〇)_ 0.2 因此本發明之式I化合物可抑制酪氨酸激酶之訊號 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 轉導， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^--------- 1230156 A7 B7 五、發明說明（Μ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如人類EGF受體之實例所證實者，且因此可用以治療因酪 氨酸激酶功能過度所引起之致病過程。例如良性或惡性腫 瘤’尤其是上皮及神經上皮來源之腫瘤、脈管内皮細胞遷 赞及異常增殖（新血管病）。 本發明亦可用以預防及治療因酪氨酸激酶刺激作用引起 之黏膜增加或改變所伴隨之氣道及肺疾病，如氣道之發炎 疾病如慢性支氣管炎、慢性收縮性支氣管炎、氣喘、支氣 管擴張、過敏或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、囊纖維變性、“ 1-抗胰蛋白酵素缺乏、或咳嗽、肺氣腫、肺纖維變性及氣 道過度反應。 本發明化合物亦適用於治療因酪氨酸激酶崩解活性所伴 隨t胃腸道及膽道及膽囊疾病，如可見於慢性發炎變化如 膽囊炎、科隆氏疾病、結腸潰瘍、及胃腸道潰瘍或如可發 生於增加分泌引起之胃腸道疾病，如Minitriers，疾病、分泌 腺瘤及蛋白質流失徵候群。 此外，通式I化合物及其生理可接受性鹽可用以治療因酪 氨酸激酶異常功能所引起之其他疾病，如表皮過度增殖（乾 癬）、發炎過程、免疫系統疾病、造血細胞過度增殖等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因其生物性質，本發明化合物可本身使用或與其他藥理 活性化合物一起使用，以治療腫瘤、以單一療法或與其他 抗腫瘤治療劑一起使用，例如與拓樸異構酶抑制劑（如依拖 甞（etoposide))、有絲分裂抑制劑（如紋佈列絲汀 (vmblastme))、與核酸反應之化合物（如順鉑氨（ds_piatin) 、環磷醯胺、安大黴素）、激素拮抗劑（如塔莫西分 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230156 A7 --------- B7 _ 五、發明說明（32 ) (tamoxifen))、代謝過程抑制劑（如5_]^等）、細胞素（如干 擾素）、抗生素等。對治療呼吸道疾病而言，該等化合物可 本身使用或與其他氣道治療劑一起使用，如具分泌、支氣 管及/或消纽性之物質。對治療胃料區域疾病而言，^ 等化合物亦可本身投藥或與具有對能動性或分泌效果之物 質一起使用。該等組合可同時或依序投藥。 該等化合物可本身使甩或與其他活性物質藉靜脈内'皮 下、肌肉内、腹膜内或鼻内路徑投藥、藉吸入或經皮或口 服投藥，而氣溶膠調配物特別適於吸入投藥。 就醫1用途而言，本發明化合物一般用於溫血脊椎動物 ，尤其是人類，劑量爲0·01_100亳克/公斤體重，尤其是 0 · 1 -1 5毫克/公斤。就投藥而言，其與一或多種習知惰性 載體及/或稀釋劑一起調配，如與玉米澱粉、乳糖、葡萄糖 、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒 石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二 醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質如硬脂肪 或其適宜混合物一起調配成習知治療製劑如素錠或包衣錠 、膠囊、粉末、懸浮液、溶液、噴霧劑或栓劑。 下列實例用以説明本發明而不用以限制其範圍： 起始物之製備：

實例I 6-胺|：1^]^2^溴苯基）释基]_7-[3—_(1-甲篡六窬砷々_4-美 )丙氧基1 - 1.00克4_[(3_溴苯基）胺基]-7-[3_(1 •甲基六氫吡啶-4-基 -35· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（33 ) )丙氧基]-6 -硝基ρ奎峻淋溶於16毫升水、35毫升乙醇及1.3 毫升冰醋酸中及加熱至沸騰。接著攪摔下添加540毫克鐵粉 。反應混合物再回流3 5分鐘。操作後，冷卻之反應混合物 以1 5毫升乙醇稀釋，以15N氫氧化鈉溶液鹼化，與2 〇克 Extrelute合併及攪拌約2 0分鐘。抽氣過濾所形成之沉澱及 以2 0 0毫升溫乙醇洗條。滤液蒸發濃縮，與約3 〇毫升水混合 及以每次70毫升二氣甲燒/甲醇（9 : 1)萃取3次。合併之萃 取液以硫酸鋼脱水及蒸發濃縮，留下灰褐色固體。 產量：716毫克（理論之75%)

熔點：191-198°C 質譜（ESI+) : m/z = 470，472[M + H] + 類似於實例I獲得下列化合物： (1) 6 -胺基- 4- [(3 -漠苯基）胺基]-7-[2_(1_甲基六氫峨淀_ 4-基）乙氧基]-喹唑啉

熔點：197°C 質譜（ESI+) : m/z = 456，458[M + H] + (2) 6 -胺基- 4- [(3 -漠苯基）胺基]-7_[(1-甲基六氫比淀-4 -基）甲氧基]-喹唑啉

熔點：207-208°C 質譜（ESI+) : m/z = 442，444[M + H] + (3) 6 -胺基- 4- [(3 -溪苯基）胺基]-7-[(l -甲基六氮ρ比淀_4_ 基）氧基卜喹唑啉

熔點：170°C 質譜（ESI+) : m/z = 428，430[M + H] + -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .•裝 訂--------- 1230156 A7 — —__B7____ 五、發明說明（34 ) (4) 6-胺基-4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-環丙基甲氧基喹 嗅淋

熔點：209°C

Rf値：0·68(矽膠，乙酸乙酯） (5) 6-胺基-4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-環丁基氧基喹唑啉 Rf値：0.32(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=3 : 4) 質譜（ESI+) ·· m/z = 359，361[M + H] + (6) 6-胺基_4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-環戊基氧基喹唑啉 Rf値：0.33(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 373，375[M + H] + (7) 6-胺基-4-[(R)-(1-苯基乙基）胺基]-7-環丁基氧基喹 峻琳

Rf値：0.28(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z = 335[M + H] + (8) 6·胺基-4_[(R)-(1-苯基乙基）胺基]-7-環丙基甲氧基 p奎峻淋

Rf値：0.54(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z = 335[M + H] + (9) 6-胺基-4-[(R)-(1-苯基乙基）胺基]-7-環戊基氧基喹 峻琳

Rf値：0.20(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI+) : m/z = 349[M + H] + (10) 6-胺基-4-[(3-氣-4 -氟苯基）胺基]-7-[3-(卜甲基六 氫p比淀-4·基）丙氧基]·邊嗤琳 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^---------τι —---- .% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 B7 五、發明說明（35)

Rf値：0.12(石夕膠’ 一氟甲抗/甲醇/濃氨水溶液=90 : 10 : 0.1) 質譜（ESI+) : m/z = 444，446[M + H] + (11) 6-胺基-4-[(3 -氯·4 -氟苯基）胺基]-7_[(四氫吱喃- 2· 基）曱氧基]-喹唑啉

Rf値：〇·55(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI·) : m/z = 387，389[Μ-Η]_ (12) 6 -胺基- 4- [(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-7_[(S)_(四氫吱 喃-3-基）氧基]-喹唑啉

Rf値：、0.27(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI-) : m/z = 373，3 75 [Μ-ΗΓ (13) 6-胺基-4-[(3-氣-4 -氟苯基）胺基]-7-[(四氫吡喃- 4-基）氧基]-喹唑啉

Rf値：0·41(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI·) : m/z = 387，389[Μ-ΗΓ (14) 6•胺基_4_[(R)-(1-苯基乙基）胺基]-7-[2-(吖丁啶-1·"基）乙氧基]-峻咬p林

Rf値：0.37(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=90 : 10 : 01) 質譜（ESI+) : m/z = 364[M + H] + (15) 6_胺基-4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]-7-[2-(4 -甲基 全氫-1，4-二吖庚因-1-基）-乙氧基]-喹唑啉

Rf値：0.10(矽膠，二氣曱烷/甲醇/濃氨水溶液=90 : 10 : 1) -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

tmt ϋ ϋ I 一：OJI n «ϋ ·ϋ ·ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __ B7_____五、發明說明（36 ) 質譜（ESI+) : m/Z = 421[M + H] + (16) 6 -胺基- 4- [(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-7-[3-(4 -甲基全 氫·1，4-二吖庚因-1-基）-丙氧基]-喹唑啉 Rf値：0.09(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氬水溶液=90 : 10 : 0.1) 質譜（ESI+) : m/z = 459，461[M + H] + (17) 6-胺基-4_ [(3-氯-4-氟苯基）胺基]-7-[3-(吖丁啶-1- 基）-丙氧基]-奎峻琳 Rf値：0.11(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=90 : 10 : 01) 質譜（ESI+) : m/z = 402，404[M + H] + 實例II 4-[(3·溴苯基）胺基1-7-『3-(1·甲基六氫吡啶-4-基）丙氧基 ]_ 6 _硝基4峻琳 於1.45克3-(1-甲基六氫吡啶-4-基）·丙-1_醇之40毫升四 氫呋喃溶液中添加360毫克氫化鈉。形成之白色沉澱物在6 5 °C攪拌1 5分鐘及與1.45克4-[(3-溴苯基）胺基]-7_氟-6-硝 基喹唑啉混合，混合戊瞬間變成暗紅色。反應混合物先在 周圍溫度攪拌10分鐘，接著在65 °C攪拌45分鐘。反應尚未 完全時，再添加150毫克氫化鈉及混合物在65°C再擾捽45 分鐘。使用旋轉蒸發器蒸除溶劑及椋色殘留物與5〇毫升冰 水一起攪拌。水相以二氣甲烷萃取。合併之萃取液以水洗 滌，以硫酸鈉脱水及蒸發濃縮。粗產物在碎膠上以二氣甲 烷/甲醇/濃氨水溶液（90 : 10 : 〇·〇5)層析純化。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .' ϋ 1_ n I 一：0, ϋ n ϋ ϋ n ·ϋ ϋ ·%· 1230156 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（37) 產量·· 1.30克（理論値之65%)

Rf値：0.28(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水溶液90 : 10 : 01) 質譜（ESI+) : m/z = 500，502[M + H] + 類似於實例II製備下列化合物： (1) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-[2-(1_甲基六氫吡啶-4-基）乙 氧基]-6 _硝基峻吐琳 熔點：152X： 質譜（ESI+) : m/z = 486，488[M + H] + (2) 4-[(3·漠表基）胺基]·7-[(1-甲基六氯i?比淀_4 -基）-甲 氧基]-6 -硝基峻也p林

熔點：205-207°C 質譜（ESI+) ·· m/z = 472，474[M + H] + (3) 4_[(3_溴苯基）胺基]·7_[(ι_甲基六氫p比淀^-基）氧基 ]-6 -硝基峻峻琳

熔點：219°C 質譜（ESI+) ·· m/z = 458，460[M + H] + (4) 4-[(3_氣-4·氟苯基）胺基]_7_環丙基甲氧基_6_硝基喹 唑啉（以第三丁醇鉀作爲鹼於二甲基曱醯胺中進行）

熔點：211-213°C 質譜（ESI+) : m/z = 389，391[M + H] + (5) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]環丁基氧基_6•硝基4处 啉（以第三丁醇鉀作爲鹼於二甲基甲醯胺中進行）

熔點·· 235°C -40- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) "'-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· n H I ϋ I I i I ϋ ϋ n I ϋ n n I % 1230156 A7 B7 五、發明說明（38)

Rf値·· 0.65(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=3 : 4) (6) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-7-環戊基氧基-6-硝基峻峻 淋（以第二丁醇舞作爲驗於二甲基甲醯胺中進行）

熔點：23(TC 質譜（ESI+) : m/z = 403，405[M + H] + (7) 4_[(R)-(1-苯基乙基）胺基]·7 -環丁基氧基-硝基峻 唑淋（以第三丁醇鉀作爲鹼於二甲基甲醯胺中進行）

熔點：108_110°C

Rf値：0.54(秒膠，乙酸乙醋） (8) 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]_7_環丙基甲氧基_6 〇肖基 喹唑啉（以第三丁醇鉀作爲鹼於二曱基曱醯胺中進行）

溶點：155°C

Rf値：0.24(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=i : (9) 4-[(R)-(l·苯基乙基）胺基]-7 -環戊基氧基·6_硝基4 唑啉（以第三丁醇鉀作爲鹼於二甲基甲醯胺中進行）

Rf値：0.24(石夕膠，石油酸/乙酸乙酉旨=1 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 379[M + H] + (l〇)4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6_硝基-7-[3·(ι_甲基六 氫ρ比淀-4-基）丙氧基]峻淋

Rf値：〇·3〇(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水溶液=9() : 1〇 :· 0.1) 質譜（ESI+) : m/z = 474，476[Μ + Η] + (11) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]_7_[(四氫呋喃_2_基）甲氧 基]-6-硝基喹唑啉（以第三丁醇鉀作爲鹼於二甲基甲醯胺中 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（39) 進行） Rf値：0.47(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI-) : m/z = 417，419[M-H]' (12) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]四氫呋喃-3_基） 氧基]-6-硝基喹峻啉（以第三丁醇鉀作爲鹼於二甲基甲醯胺 中進行） Rf値：0.45(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI-) : m/z = 403，405[M-H]_ (13) 4-[(3_氣_4 -氟苯基）胺基]·7_[(四氫吡喃-4_基）氧基 ]-6-硝基4:吐琳（以第三丁醇神作爲驗於二曱基甲醯胺中進 行） Rf値：0.41(矽膠，乙酸乙酯） 質譜（ESI·) : m/z = 417，419[Μ-ΗΓ (14) 4-[(R)-(l -木基乙基）胺基]_7-[2-(四氯p比喃-2-基氧 基）乙氧基]-6 -硝基峻岭p林 Rf値：0.12(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 439[M + H] + (15) 4·[(3_氣_4_氟苯基）胺基]_7-{3-[(第三丁基二曱基 石夕燒基）-氧基]-丙氧基}-6 -硝基p奎峻琳（以第三丁醇却作爲 驗於二甲基甲醯胺中進行） Rf値：0.87(.碎膠，二氣曱院/甲醇/濃氨水溶液=9〇 : 1〇 : 〇.1) 質譜（ESI+) : m/z=507,509[M + H] + 實例III -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂----.----- P. 1230156 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（40) 4-[(R)-(l_苯基乙基）胺基]·6-硝某唆峻喊 7 4毫升（R ) - 1 -苯基乙胺於1 〇 〇毫升二气烷之溶液在冷卻 下滴加至含108.8克4 -氣-6-硝基-7 -氟峻唑琳之8〇〇毫升二氯 曱貌溶液中。反應混合物在室溫攪拌隔夜後以水洗滕，分 離有機相、脱水及蒸發。所得殘留物在矽膠管柱上層析（2 油醚/乙酸乙酯=1 : 1)純化。 產量：52.9克（理論値之35%) 熔點：2031 質譜（ESI+) : m/z = 313[M + H] +

實例IV U(R)_〇 -革基乙基）胺基]_7-[2-(吖丁咬-1-基）·乙夤基 ]-β -硝基4峻琳 221毫克無水碳酸鉀及50毫克碘化鈉添加至含6〇〇毫克4_ [(R)-(l-苯基乙基）胺基]-7·[2_甲烷磺醯氧基乙氧基卜6_ 硝基峻吨#及0.34毫升吖丁啶之〇 · 5毫升乙腈中。反應混合 物擾拌下加熱至7 0 C。1小時後添加3毫升乙腈及混合物在 7〇 C再擾拌約40小時。眞空移除溶劑即所得殘留物與冰水 混合。抽氣過濾沉澱物及乾燥。水相以二氣甲烷萃取及蒸 發。合併之沉澱物溶於乙酸乙酯及與少量碎膠及12〇毫克 碳一起攪掉供進一步純化。過濾所得懸浮液及蒸發獲得黃 色樹脂。 產量：518毫克（理論値之95%)

Rf値：0.40(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水溶液=90 : 10 : 01) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---1--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230156 A7 ____B7_ 五、發明說明（41 ) 質譜（ESI+) : m/z = 394[M + H] + 類似實例IV製備下列化合物： (1) 4_[(R)_(1_苯基乙基）胺基]-7-[2-(4 -甲基全氫-1,4-一叶庚因-1·基）-乙氧基]-6 -硝基唆峻淋

Rf値：0.30(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=9〇 : ι〇 : 0.1) 質譜（ESI+) ·· m/z = 451[M + H] + (2) 4-[(3-氯_4 -氟苯基）胺基]-7_[3-(4 -甲基全氫-1，4 -二 吖庚因-1-基）-丙氧基]-6-硝基喹唑啉

Rf値· 0.34(碎膠’《一氣甲坑/甲轉/濃氨水溶液=8〇 : 20: 0.1) 質譜（ESI+) : m/z = 489，491[M + H] + (3) 4-[(3_氣-4-氟苯基）胺基]-7·[3_(υ 丫丁淀·ι_基）-丙氧 基]-6 -確基邊峻p林 心値：0.23(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水溶液=9〇 : 1〇 : 0.1) 質譜（ESI+) : m/z = 432，434[M + H] +

實例V 4_f(R) -（1-苯基乙基）胺基]_7_[2_(甲貌確基氧基）一乙氧基 1 _ 6 _硝基4峻琳 1·79毫升甲燒續醯氣之10毫升二氣甲垸溶液在冰冷卻下 滴加至8·08克4-[(11)-(1-苯基乙基）-胺基卜7_(2_瘦基乙氧 基）-6 -确基4峻淋及4.53毫升乙基二異丙胺之9〇亳升-氯 甲烷之混合物中。反應混合物在室溫攪拌約1小時，因而再 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· an I— a— 11 an in mi 一一口、 ·ϋ ·βϋ lei β_1_1 ΙΒ1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（42 ) 添加0.4毫升甲貌續醯氯及〇5毫升乙基二異丙胺以使反應 完全。隨後反應混合物與冰水混合及攪:拌隨後添加飽和碳 酸鈉水溶液。分離有機相，以水洗滌、以硫酸鎂脱水及蒸 發。所得暗樹脂狀殘留物以少量第三丁基甲基醚攪拌結晶 ，抽氣過濾及於乾燥器中乾燥。 產量：9· 72克（理論値之9 9%)

熔點：128_134°C 質譜（ESI-) : m/z = 431[M-H]- 類似實例V製備下列化合物： (1) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]_7-[3-(甲烷磺基氧基）-丙 氧基]-6 -硝基峻峻p林

Rf値：0.75(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=90 : 10 : 0.1) 質譜（ESI+) : m/z = 471，473[M + H] +

實例VI 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基1-7-(2 -羥基乙氣基）-6 -硝 峻口林 120毫升甲醇及2毫升濃鹽酸添加至8.05克4-[(R)_(l -苯 基乙基）胺基]-7·[2·(四氫p比喃-2-基氧基）乙氧基]-6 -碑基 喹咬啉中。在5 0 °C攪摔1 . 5小時後，反應混合物以濃碳酸 納水溶液中和並蒸發。固體殘留物溶於乙酸乙酯及所得溶 液以水、濃氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脱水及蒸發。所 得黃色殘留物與20毫升第三丁基甲基醚攪拌、抽氣過濾及 於乾燥器中乾燥。 45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

% 1230156 A7 B7 五、發明說明（43) 產量：4_53克（理論値之9 1%)

熔點：192- 194°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質譜（ESI-) : m/z = 353[M-H]-

實例VII 4·Ι_(3_氯·4_氟苯基）胺基卜7-( 幾基丙氧基）_ 6 •硝某4唑啉 藉於四氫呋喃中以氟化四丁基銨脱除保護基矽烷基，自 4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基][(第三丁機二曱基矽烷基 )氧基]-丙氧基}-6 -硝基4嗅琳製備。 產率··理論値之9 4 %

Rf値：0.61(秒膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=9〇 · 1〇 : 01) 質譜（ESI·) : m/z = 391，393[M-H]· 終產物之製備·· 實例1 [ ( 3 -溴苯基）胺基]_ 7 - [ 3 _ ( 1 _甲基六氫吡啶_ 4 —基）丙氧基 ]-6-[(乙晞基黢基）胺基卜4峻淋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於300宅克6 -胺基- 4- [(3 -漠苯基）胺基]_7-[3-(1·甲基六 氫吡啶-4 -基）丙氧基]喹唑啉之7毫升二氣甲烷溶液中，添 加0.28毫升三乙胺。反應混合物於冰/氣化鋼冷卻浴中冷卻 至-10 °C。接著於10分鐘内滴加59微升丙醯氣之1毫升四氫 呋喃溶液。移開冷卻浴及混合物在周圍溫度再携摔1 5分鐘 。操作後，反應混合物倒至2 0毫升冰水中及與2 - 3毫升2 N 氫氧化納溶液混合，形成淡顏色之沉澱物。抽氣過遽沉澱 ，以冷水洗滌及溶於二氣甲烷。溶液以硫酸鈉脱水及蒸發 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230156 A7 B7 五、發明說明（44 ) 濃縮。似樹脂狀之粗產物在石夕膠管柱上，以二氯甲垸/甲醇 /濃氨水溶液（9 0 ·· 1 0 ·· 0 · 5 )層析純化。 產量：118毫克（理論値之35%)

Rf値：0.35(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=90 : 1〇 : 0.1) 質譜（ESI+) : m/z = 524，526 [M + H] + 類似於實例1獲得下列化合物： (1) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-[2-(l -甲基六氫吡啶-4-基）-乙氧基]-6_[(乙晞基談基）胺基]-峻唆淋

熔點：129°C 質譜（ESI + ) : m/z = 510，512[M + H] + (2) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7-[(l_甲基六氫吡啶-4-基）曱氧 基]-6-[(乙烯基羰基）胺基卜喹唑啉

熔點：174°C 質譜（ESI+) : m/z = 496，498[M + H] + (3) 4-[(3-溴苯基）胺基]·7-[(1-甲基六氫吡啶-4-基）氧基 卜6-[(乙烯基羰基）胺基]•喹唑啉 熔點：166Τ 質譜（ESI+) : m/z = 482，484[Μ + Η] + (4) 4·[(3·溴苯基）胺基]·7_[(1_甲基六氫吡啶-4-基）氧基 ]-6 - [( 1 -氧代-2 - 丁烯-1 -基）胺基]-喹唑啉

Rf値：0.67(矽膠，二氯曱烷/甲醇/濃氨水溶液=40 : 10 : 0.5) 質譜（ESI+) : m/z = 496，498[M + H] + -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ H ϋ ϋ I n I^eJ ·ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ -ρ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 ""~------____ 五、發明說明（45) (5) 4-[(3-溴苯基）胺基]_7_[(1-甲基六氫吡啶-4-基）甲氧 基]· 6 - [ ( 1 _氧代-2 - 丁晞-丨_基）胺基]_喹峻啉

Rf値：0·45(氧化鋁，活性ΙΠ，乙酸乙酯/甲醇=4 : 〇 質譜（El) ·· m/z = 509; 511[Μ] + (6) 4-[(3_溴苯基）胺基]-7_[3_(1_甲基六氫吡啶-4_基）_ 丙氧基]-6-[(3 -乙氧羰基-；[_氧代·2_丙烯基）胺基卜喹 嗅淋

Rf値：0.28(珍膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=9〇 : 1〇 : 0.1) 質譜（ESI+) : m/z = 596，598[M + H] + (7) 4·[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-7-[3-(l -甲基六氫说淀- 4- 基）丙氧基]-6-[(乙歸τ基談基）胺基]-峻峻p林 Rf値：0·33(石夕膠，二氣甲燒/甲醇/濃氨水溶液=9〇 : 1〇 : 0.1) 質譜（ESI+) : m/z = 498，500[Μ + Η] + U (8) 4-[(R)-(l —苯基乙基）胺基卜7_[2-(吖丁啶u -基）·乙 乳基]-6-[(乙缔基幾基）胺基]-p奎峻琳

Rf値·· 0.60(矽膠，二氣甲烷/甲醇/濃氨水溶液=9〇 : 1〇 : 0.1) 質譜（ESr) : m/zsMeCM-En- 'P) 4-[(R)_(l-苯基 乙基） 胺基]_7-[2-(4- 甲 基全氫-1，4-吖庚因-1 _基）-乙氧基]_ 6 -[(乙晞基羰基）胺基]-喹唑啉 Rf値：0.37(秒膠，二氣甲規/甲醇/濃氨水溶液=90 : 10 : 0.1) ^ -48 - 本紙張用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝，--I----訂·---I----- %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（46) 質譜（ESI·) : m/z = 473[M-H；T y (10) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-7-[3-(4 -甲基全氫-1，4-吖庚因-1 -基）-丙氧基]-6 -[(乙烯基羰基）胺基]-4峻琳 Rf値：0·29(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=90 : 1〇 : 0.1) 質譜（ESI+) : m/z = 513，515[Μ + Η] + V (11) 4·[(3_ 氣 _4-敷苯基）胺基]_7_[3-(口丫丁淀-1-基）-丙 氧基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉 Rf値：0.39(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=9〇 : 1〇 :0.1) 質譜（ESI·) : m/z = 454，456[M-H]_ 實例24-[(3_溪豕棊）胺基]-丨3_(1_甲基六氫^比途_4_基）丙氧基 L·互.-[(1 ·氧代 2，4 -己二烯-1 基）胺基卜4岫毗 於31毫克山梨酸之1毫升四氫呋喃中，添加4〇微升氯甲 酸異丁酯接著添加4 5微升N _曱基嗎啦同時以冰浴冷卻。白 色懸浮液攪拌1分鐘，接著添加含1〇〇毫克6_胺基_4-[(3_溴 苯基）胺基]-7-[3-(卜甲基六氫吡咬·4_基）丙氧基]_喹唑啉 之1.5毫升吡啶溶液。移開冰浴及反應混合物攪拌隔夜。操 作後，倒入20毫升冰水中，攪拌30分鐘即以數滴2Ν氳氧 化鈉溶液調整至pH 9-10。水相以二氣甲烷萃取，合併之有 機相以硫酸鈉脱水及蒸發濃縮。似樹脂之粗產物在氧化鋁 管柱（活性m)上以二氣甲烷/甲醇（99·5: 〇 5)層析純化。 產量：62毫克（理論値之52%) ΐ紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂-------- .%· -49- A7

1230156 五、發明說明（47 )

Rf値：0.29(氧化铭，活性ΠΙ，二氯甲烷/甲醇=98 : 2) 質譜（El) : m/z = 563，565[Μ] + 類似實例2製備下列化合物： (1) 4-[(3_溴苯基）胺基]_7_[3_(1·甲基六氫吡啶_4_基）_ 丙氧基]_6-[(1-氧代-2-丁烯-1·基）胺基]_喹唑啉

Rf値：0.26(氧化鋁，活性ΠΙ，二氣甲垸/甲醇=98 : 2) 質譜（ESI+) : m/z = 538，540[M + H] + (2) 4-[(3-溴苯基）胺基]-7_[3_(1甲基六氫吡啶-4.基）_ 丙氧基]-6-[(3 -苯基-1-氧代-2-丙烯基）胺基]•喹唑啉 Rf値：0 · 2 6 (氧化紹，活性ΠΙ，二氣甲虎/甲醇=98 : 2) 質譜（El) : m/z = 599，601[M] + (3) 4_[(3-溴苯基）胺基]-7_[3-(1_甲基六氫吡啶-4-基）· 丙氧基]_6-[(1_氧代-2-丁炔_1_基）胺基]-喹唑啉

Rf値：0.40(氧化鋁，活性ΙΠ，二氣甲烷/甲醇=98 : 2) 質譜（ESI+) : m/z = 536，538[M + H] + 實例3 氟苯基）胺基卜6-{「4-(N,N-二乙胺基Vl-最. 晞-1 _基1胺基卜7 -環丙基甲氣基4:唑啉 於含640毫克4-溴-2-丁烯酸之10毫升二氣甲烷溶液中， 在周圍溫度添加0.67毫升草醯氯及一滴二甲基甲醯胺。反 應混合物在周圍溫度再攪拌約半小時，直至氣體停止逸出 。於旋轉蒸發器上使形成之醯氣實質上不含溶劑。接著粗 產物溶於1 0毫升二氣甲烷及在冰浴冷卻下滴加至含1.00克 6-胺基_4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-7-環丙基甲氧基喹唑啉 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 骏 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（48) 及1.60毫升Httnig鹼之50毫升四氫呋喃之混合物中。反應混 合物在冰浴中攪拌1 · 5小時及在周圍溫度再攪拌2小時。接 著添加2.90毫升二乙胺及混合物在周圍溫度攪拌25天。操 作後，過濾反應混合物及濾液蒸發濃縮。過濾殘留物在矽 膠管柱上以乙酸乙酯/甲醇（1 9 : 1 )層析純化。 產量：550毫克（理論値之40%)

熔點：114°C 質譜（ESI+) : m/z = 498，500[M + H] + 類似實例3製備下列化合物： (1) 4_[(3 -氣·4 -氟苯基）胺基]-6-{[4_(嗎啉-4-基）-1-氧 代-2-丁烯_1_基]胺基卜7-環丙基甲氧基喹唑啉

Rf値：0.53(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 ·· 1) 質譜（ESI·) : m/z = 510，512[M-H]- (2) 4_[(3_氣_4·氟苯基）胺基]-6-{[4-(4-乙基六氫吡畊-1 _基）-1 -氧代-2 _ 丁烯_ 1 -基]胺基卜7 -環丙基甲氧基喹唑啉 Rf値：0.44(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液=9 : 1 : 0.1) 質譜（El) : m/z = 538，540[M] +

(3) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(2,6_二甲基嗎啉· 4 -基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7 -環丙基甲氧基喹唑咻 熔點：160°C 質譜（ESI+) : m/z = 540，542[M + H] + (4) 4-[(3-氣氟苯基）胺基]_6_{[4_(二甲胺基）_1_氧代 -2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基喹唑啉 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·-------訂---I----- %· 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49 ) 熔點·· 137Ό 質譜(ESI+) : m/z = 470，472[M + H] + (5) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6_{[4·(1_氧離子-硫嗎琳_ 4_基）-1-氧代-2-丁婦-1-基]胺基}-7_環丙基曱氧基峻峻琳 熔點·· 239X： 質譜（ESI+) : m/z = 544，546[M + H] + (6) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎琳_4 -基）-1_氧 代-2-丁稀基]胺基}_7·環丁基氧基峻也淋

Rf値：0.45(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 512，514[M + H] + (7) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]·6-{[4-(嗎淋·4·基）-1_氧 代-2-丁烯-i-基]胺基}-7-環戊基氧基喹唑啉

熔點：143°C !^値：0.45(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) (8) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(二乙胺基）-1•氧代 2 -丁稀基]胺基}-7·環丁基氧基峻唾p林

溶點：111°C 心値：0.21(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) (9) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(二乙胺基）-1-氧代 2_ 丁埽-1-基]胺基}-7 -環戊基氧基4吐琳 熔點：1〇5。(： ·

Rf値：〇·23(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) (10) 4-[(R)-(i -苯基乙基）胺基卜6-{ [4-(嗎淋-4-基）-1-氧代-2-丁晞-1-基]胺基}-7 -環丁基氧基峻唾琳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

· n I ϋ ι I ϋ 一參aJ· n —ϋ ·ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ I φ -52 1230156 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（50)

Rf値：0.33(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 488[M + H] + (1 1) 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]-6-{[4-(嗎啉·4·基）β1· 氧代-2 _ 丁烯-1 -基]胺基卜7 -環丙基甲氧基喹唑啉 Rf値·· 〇·37(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI + ) : m/z = 488[M + H] + (12) 4-[(R)-(l -苯基乙基）胺基]-6-{[4_(嗎琳-4-基 氧代· 2 - 丁烯-1 -基]胺基} - 7 -環戊基氧基喹唑啉

Rf値：0.35(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 502[M + H] + (13) 4-[(R)-(l -苯基乙基）胺基]-6·{[4-(二乙胺基 氧代-2 - 丁烯-1 -基]胺基} - 7 -環丁基氧基喳唑啉

Rf値：〇·26(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=4 : 1) 質譜（ESI + ) : m/z = 474[M + H] + (14) 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]_6-{[4·(二乙胺基 氧代-2 - 丁烯-1 -基]胺基} - 7 -環戊基氧基喹唑啉

Rf値·· 0.31(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=4 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 488[M + H] + (15) 4-[(R)-(l -苯基乙基）胺基]_6-{[4_(二乙胺基）-i_ 氧代-2-丁缔-1-基]胺基-環丙基甲氧基峻吐淋

Rf値：0.15(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 474[M + H] + (16) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6·({4-[Ν-甲基-甲 基穴風p比淀-4-基）胺基]-1-氧代-2· 丁稀-1_基}胺基）·7-ί幕 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ n n I ϋ ϋ I^-OJ n n n ·1 ϋ i_i 1 1230156 A7 _____B7___ 五、發明說明（51 ) 丙基甲氧基峻峻嘛

Rf値：0.28(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/濃氨水溶液=80 : 20 : 2) 質譜（EST+) : m/z = 553; 555[M + H] + (17) 4-[(3·氯-4 -氟苯基）胺基]-6-({4-[(R)-2 -甲氧基甲 基吡咯烷-1 -基]-1 _氧代-2 - 丁烯-1 -基}胺基）_ 7 -環丙基甲 氧基峻咬淋

Rf値：0.33(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 540，542[M + H] + (18) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-({4-[(S)-2 -甲氧基甲 基吡咯烷-1 -基]_ 1-氧代-2 - 丁烯-1 -基}胺基）-7 -環丙基甲 氧基嗜吐琳

熔點：120°C 質譜（ESI+) : m/z = 540，542[M + H] + (19) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[雙-(2-甲氧基乙 基）胺基]-1-氧代·2_ 丁烯- l-基}胺基）-7 -環丙基甲氧基喹 ♦淋

Rf値：0.51(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 558，560[M + H] + (20) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]_6-({4-[N -乙基- -甲 氧基乙基）-胺基]-1-氧代-2-丁烯'-1-基}胺基）-7-環丙基曱 氧基喹唑啉

Rf値：0.33(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 :1) 質譜（ESI+) ·· m/z = 528，530[M + H] + -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· ·ϋ n n ϋ ϋ β— n 一-OJ· ϋ I n ϋ I %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（52) (21) 4-[(3_氣-4-說苯基）胺基]-6-{[4-(六氫吨淀-1-基）- 1-氧代-2-丁晞-1-基]胺基}_7_環丙基甲氧基p奎吐琳 Rf値：0.22(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 〇 質譜（ESI+) : m/z = 510，512[M + H1 + (22) 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6_{[4-(2 -甲基六氫ρ比淀· 1-基）-1•氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7 -環丙基甲氧基喹唑啉 Rf値：〇·21(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 〇 質譜（ESI+) : m/z = 524，526[M + H] + (23) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(说哈虎-1-基）-1- 氧代-2-丁烯-1-基]胺基}_7_環丙基甲氧基喹唑啉 Rf値：0.10(秒膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI+) ·· m/z = 496，498[M + H] + (24) 4-[(3 -氯_4 -氟苯基）胺基]-6_{[4-·(4-環丙基甲基六 氫批畊-1-基）-1 -氧代_2_ 丁烯-1 _基]胺基}-7-環丙基甲氧 基4也淋 熔點：117°C 質譜（ESI+) : m/z = 565，567[M + H] + (25) 4·[(3 -氣_4_氟苯基）胺基]-6_{[4_(2 -甲基吡咯烷-1-基）_1·氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7·環丙基曱氧基峻唑啉 熔點：108-1 l〇°C Rf値：0.27(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) (26) 4_[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-({4-[N -曱基-N-(四氫 吡喃-4 -基）-胺基卜丨-氧代_ 2 - 丁烯_丨_基}胺基）_ 7 -環丙基 甲氧基p奎唾淋 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨9 裝 il· 1230156 A7 B7 五、發明說明（53 )

Rf値：0.29(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI-) : m/z = 538，540[Μ-ΗΓ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (27) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(順式-2,6-二甲基 5氮ρ比淀-1 -基）-1 •氧代· 2 - 丁婦_ 1 -基]胺基} - 7 - ί哀丙基曱 氧基4峻琳

Rf値：0·27(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI-) : m/z = 536，538[Μ-ΗΓ (28) 4_[(3_氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(2,5_二甲基吡咯 烷-1-基）-1-氧代-2-丁烯·1·基]胺基}-7 -環丙基甲氧基喹 峻淋

Rf値：0.36(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI·) : m/z = 522，524[M-H]- (29) 4-[(3 -氣_4_氣冬基）胺基]-6_{[4-(二乙胺基）-1 _氧 代-2-丁烯-1_基]胺基} — 7_ [(四氫呋喃-2-基）甲氧基]·喹唑啉 Rf値：0,35 (矽膠，乙酸乙酯/曱醇/濃氨水溶液=9 : 1 : 0.1) 質譜（ESr) : m/z = 526，528[Μ·ΗΓ (30) 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(二乙胺基）-1-氧 代-2 - 丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基）氧基]-喹 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吐琳 熔點：119°C. 質譜（ESI·) : m/z = 512，514[Μ-ΗΓ (31) 4-[(3-氣_4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(4-二乙胺基甲基 六氫吡啶-1-基）-1-氧代-2-丁晞-1-基]胺基卜7 -環丙基甲 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230156 A7 B7 五、發明說明（54) 氧基P奎嗤琳

Rf値：0.20(石夕膠，二氯甲貌/甲醇=9 :工） 質譜（ESI) : m/z = 593，595[Μ·Η]- (32) 4_[(3_氣-4-氟苯基）胺基卜6-《[4·(Ν_甲基環丙 基甲胺基）_1_氧代-2 -丁烯-ΐ_基]胺基卜7-環丙基甲氧基喹

Rf値：0.73(碎膠，二氣甲垸/甲醇=9 · 〇 質譜（ESI+) : m/z = 510，512[M + H] + (33) 4-[(3_ 氣-4-氟苯基）胺基]_6_({4]Νιυ_(2 -甲 氧基丙基）胺基]-1-氧代-2-丁烯_1_基}胺基）-7 -環丙基甲 氧基喹峻琳（所用之N -甲基_Ν-(2·甲氧基丙基）胺係由2 -甲 氧基丙醯氯與甲胺反應及隨後與氫化鋰鋁反應而製備）

熔點：123- 125°C

Rf値：0.66(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : jl) (34) 4-[(3·氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N -甲基 _N-(3 -甲 氧基丙基）胺基卜1_氧代-2-丁烯_1-基}胺基）-7 -環丙基甲 氧基4峻P林

Rf値：0.66(矽膠，二氣甲烷/曱醇=9 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 528，530[M + H] + (3 5) 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(4 -甲氧基六氫吡 啶-1-基）-1-氧代·2 -丁烯-1-基]胺基}-7 -環丙基甲氧基喹 峻淋

熔點：129_130°C

Rf値：0.20(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

n ϋ n ϋ ·ϋ ϋ n 一一 δ、 ·ϋ ^1 n ·ϋ n n ϋ I #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 B7 五、發明說明（55) 質譜（ESI·) : m/z = 538，540[M-H]- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) (36) 4-[(3 -氣-4-說苯基）胺基]-輕基六氫17比淀-1-基）-1-氧代-2-丁晞-1-基]胺基卜7_環丙基甲氧基喹唑啉 Rf値：0.30(矽膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水溶液=9 : 1 : 0.1) 質譜（ESr) : m/z = 524，526[M_H]· (37) 4_[(3·氣-4-氟苯基）胺基]·6-{[4_(二乙胺基）·1-氧 代-2 - 丁烯-1 -基]胺基卜7 -[(四氫吡喃-4 -基）氧基]-喹唑啉 Rf値：0.47(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9 : 1) 貝譜（E SI ) : m / z = 5 2 8，5 3 0 [ Μ - Η ] (38) 4-[(3_氣·4·琴苯基）胺基]_6_({4-[Ν·甲基_Ν-(四氫 吱喃-2-基甲基）_胺基]·ι·氧代-2-丁烯- i-基}胺基）_7 -環 丙基甲氧基峻峻淋 熔點··約145X：(分解）

Rf値：0.23(碎膠，二氣甲燒/甲醇=15 : 1) 質譜（ESI+) : m/z = 540，542[M + H] + (39) 4-[(3_氣-4_氟苯基）胺基]_6·({4_[Ν·甲基(四氫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吱喃_3_基）-胺基]-1-氧代-2-丁烯_1-基}胺基）環丙基 甲氧基喹唑啉（起始物N-甲基_N-(3-四氫呋喃基）胺係由四 氫呋喃-3-甲酸與膦酸二苯酯疊氮化物於苯甲醇中反應，隨 後使所得3-(苯甲基氧基羰胺基）-四氫呋喃以氫化鋰鋁還原 而製得） 熔點：157- 159°。

Rf値：0.23(矽膠，二氣甲燒/甲醇=15 : 1) -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230156 A7 五、發明說明（56 ) 質譜（ESI+) ·· m/z = 526，528[M + H] + (40) 4-[(3_ 氯 _4_ 氟苯基）胺基]_6-({4-[N -甲基 甲 氧基-2-丙基）_胺基]-1-氧代-2-丁烯-：1-基}胺基）_7_環丙 基甲氧基喹唑啉（起始物N -甲基-甲氧基-2 -丙基）胺 係由甲氧基丙酮與甲胺鹽酸鹽及三乙醯氧基硼氫化鈉在乙 酸鋼存在下進行還原性胺化反應而製備。此反應於四氫吱 喃中進行）

Rf値：0.38(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=9 : 1) 質譜（ESI + ) : ^/2 = 528，530[M + H] + 類似於上述實例及文獻中已知方法亦可獲得下列化合物： (1) 4_[(3-氣-4_氟苯基）胺基]-6_{[4-(N，N-二甲基胺基 )-1_氧代丁烯基]胺基}_7_環丙基曱氧基喹唑啉 (2) 4-[(3 -氣-氟苯基）胺基]_6-{[4-(1^，>^二丁基胺基 )-1-氧代-2-丁烯--基]胺基卜7·環丙基甲氧基喹唑啉 4_[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(六氫吡啶-1-基）-1-氧代-2-丁烯-基]胺基卜7_環丙基甲氧基喹唑啉 (4) 4_[(3_氣_4-氟苯基）胺基卜6-{[4-(2,6-二甲基嗎啉-4 -基）_1_氧代_2-丁烯4•基]胺基卜[環丙基甲氧基喹唑啉 (5) 4_ [(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(4 -甲基六氫吡畊-工-基）-1·氧代_2 -丁烯-1-基]胺基卜7 -環丙基曱氧基喹唑啉 (6) 4-[(3-氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(4-環丙基甲基六氫 p比呼-1-基）-：U氧代-2-丁烯-^基]胺基卜環丙基甲氧基 (7) 4-[(3_氣_4 -氟苯基）胺基卜6-{[4_(4·環丙基六氫吡畊 -59 ----------ϋ· — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

X 297公釐） 1230156 A7 B7 五、發明說明（57 1 ) 1 -氧代β 2 _ 丁晞_ 1 -基]胺基} - 7 -環丙基甲氧基喹唑啉 (8) 4-[(3_氯_4_氟苯基）胺基]_6_{[4·(4_甲基磺醯基六氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 峨畊-1-基）β1_氧代-2· 丁烯-卜基]胺基卜7•環丙基甲氧基 啥峻口林 (9) 4 [(3_氣-4 -氟苯基）胺基卜6-{[4_(4·乙醯基六氫吡畊 •1-基）-1_氧代_2_ 丁烯·基]胺基卜7_環丙基甲氧基喹唑啉 (10) 4_[(3_氣-4-氟苯基）胺基卜 6·[(4-{4_[(Ν，Ν-二甲胺 基）談基卜六氫吡畊·丨·基} · ^氧代_ 2 -丁烯_ ^基）_胺基卜 7 -環丙基甲氧基喹唑淋 (1 U 4_[(3-氯-4_氟苯基）胺基]_6-{[4-(吡咯烷-1-基）-1-氧代-2 - 丁烯-1 -基]胺基卜7 -環丙基甲氧基喹唑啉 (12) 4_[(3_氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基_N-甲 基胺基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基喹唑啉 (13) 4·[(3 -氣_4·氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基甲基· 甲基胺基）-i -氧代-2 -丁烯4-基]胺基卜7 -環丙基甲氧 基4也琳 (14) 4-[(3-氣_4_氟苯基）胺基]-6- {[4-(N，N-二甲基胺基 )-1-氧代-2-丁炔-1·基]胺基卜7 -環丙基甲氧基喹唑啉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (15) 4-[(3-氣_4_氟苯基）胺基]-6-{[4_(N，N-二乙基胺基 )-1-氧代-2-丁炔-1-基]胺基}-7 -環丙基曱氧基喹唑啉 (16) 仁[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(六氫吡啶-1-基）_ 1·氧代-2-丁炔-1-基]胺基}-7 -環丙基甲氧基喹唑啉 (17) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎淋-4-基）-1-氧 代-2-丁炔-1-基]胺基卜7 -環丙基甲氧基喹唑啉 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230156 Α7 五、發明說明（58) (18) 4_[(3-氣_4_氟苯基）胺基]-6_{[4·(4_甲基六氫吡畊-工-基^1·氧代-2-丁块-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基喹唑啉 C19) 4:[(3_氯_4_氟苯基）胺基卜6-{[4_(4 -甲基磺醯基六 氧"比"井-1·基Μ-氧代_2_ 丁炔-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧 基峻唾淋 (2〇) 4-[(3_ 氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎啉 _4_ 基）-1，4-二氧代-2_ 丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基喹唑啉 (21) 4-[(3-氣_4_ 氟苯基）胺基]-6-({4-[(3-1^，：^二甲胺 基丙燒-1 -基）胺基]-1，4 -二氧代-2 - 丁烯-1 -基}胺基）_ 7 _環 丙基甲氧基4峻琳 (22) 4·[(3-氣_4_ 氟苯基）胺基]-6-({2-[(Ν，Ν-二乙胺基） 甲基卜^氧代_2_丙烯- l-基}胺基）-7 -環丙基甲氧基喹唑啉 (23) 4_[(3·氯_4·氟苯基）胺基]-6-{[4-(2-甲氧基甲基吡 洛燒基）-^氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7 -環丙基甲氧基 4峻淋 (24) 4_[(3_ 氣-4 -氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N-雙（2 -甲氧 基乙基）胺基]_1_氧代-2-丁烯- l-基}胺基）-7 -環丙基甲氧 基口奎也淋 (25) 4_[(3-氣_4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基乙 基）-N·甲胺基卜b氧代_2-丁烯u-基}胺基卜7_環丙基甲 氧基4峻淋 (26) 4-[(3_ 氣 _4_ 氟苯基）胺基]-6-{[4-(>^，>1-二甲胺基）_ 1-氧代-2-丁烯-丨-基]胺基卜7•環丁基甲氧基喹唑啉 (27) 4·[(3-氣-4_ 氟苯基）胺基]_6-{[4·(Ν，Ν-二甲胺基）_ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •II 丨·——丨丨—— 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 Α7 Β7 五、發明說明（59 ) b氧代-2_ 丁烯-1-基]胺基}-7 -環戊基甲氧基喹唑啉 (28) 4-[(3_氯_4_ 氟苯基）胺基]-6-{[4-(1：^_二甲胺基）-1-氧代_2_ 丁烯u-基]胺基卜7_環己基甲氧基喹唑啉 (29) 仁[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4_(>^，]^_二甲胺基）-1-氧代-2-丁烯--基]胺基卜7-(2-環丙基乙氧基）喹唑啉 (3 0) 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-氧代-2-丁烯u -基]胺基卜7-(3 -環丙基丙氧基）喹唑啉 (31) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6- ({4-[4-(四氫吱喃- 3-基）-六氫吡啶-1 -基]-1 -氧代-2 - 丁烯-1 ·基}胺基）· 7 -環丙 基甲氣基峻峻琳 (32) 4-[(3_氣-4 -氟苯基）胺基]_6_({4-[4_(嗎啉-4-基）-六氫吡啶-1 -基]-卜氧代-2 · 丁烯-1 -基}胺基）-7 -環丙基甲 氧基峻吐淋 (33) 4_[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[4-(四氫咬喃- 3-基）-六氫吡啶_ 1 -基]-1 -氧代-2 - 丁晞-1 -基}胺基）-7 -環丙 基甲氧基峻峻1(1林 (34) 4_[(3_氣-4 -氟苯基）胺基]-6-({4-[4-(四氫呋喃- 2-基）_六氫吡畊·卜基]-1 -氧代· 2 - 丁烯 1 -基}胺基）-7 -環丙 基甲氧基4峻琳 (35) 4_[(3_ 氣-4-氟苯基）胺基卜 6-[(4-{N_ 甲基-N-[l-( 四氫咬喃-3 -基）-六氫峨淀-4 -基]-胺基卜1 -氧代_ 2 - 丁 .晞-1-基）胺基]-7-環丙基甲氧基喹唑啉 (36) 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]·6-({4-[(8)-2 -甲氧基甲 基吡咯烷-1 -基]-1 -氧代-2 - 丁烯-1 -基}胺基）· 7 -環丁基氧 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· I n n ϋ I H «ϋ 一 δ，I n ϋ n ϋ n n / I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 B7 五、發明說明（6(3) 基峻咬淋 (37) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]_6_({4_[(11)-2-甲氧基甲 -------------裝 iI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基峨咯燒-1-基]-1-氧代_2_ 丁烯-1_基}胺基）-7•環丁基氧 基4峻淋 (38) 4·[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]·6_({4-[雙- (2 -甲氧基乙 基）胺基]-1-氧代_2_ 丁烯-1_基}胺基）_7_環丁基氧基喹唑啉 (39) 4-[(3 -氯-4_ 氟苯基）胺基]_6_({4-[Ν -甲基·Ν-(2 -甲 氧基乙基）-胺基]-1·氧代-2-丁烯_1 —基}胺基）-7-環丁基氧 基邊峻淋 (40) 4_[(3_ 氣-4-氟苯基）胺基]·6·({4-[(3)-Ν_ 甲基- N- (1_甲氧基-2-丙基）-胺基卜卜氧代-2_ 丁烯u-基}胺基）_7_ 環丁基氧基峻峻P林 (41) 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基卜6_({4_[(R)_N•甲基_〜 (1-甲氧基-2-丙基）-胺基卜丨·氧代_2_ 丁烯-：1_基}胺基）_7_ 環丁基氧基喹唑琳 (42) 4-[(3 -氯·4 -氟苯基）胺基]_6_({4·[ν·曱基-N-(l -甲 氧基-2-丙基）_胺基]氧代_2_ 丁烯“-基}胺基）_7_環丙 基甲氧基峻也琳 (43) 4-[(3·氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N -曱基- N-(2 -曱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基丙基）-胺基]-1-氧代_2_ 丁晞_]卜基}胺基）_7_環丙基甲 氧基4峻p林 (44) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基卜 6-({4_[N -甲基 氧基丙基）·胺基]-1-氧代丁烯·:卜基丨胺基）_7_環丙基甲 氧基4峻琳 -63 - 本紐尺度適財國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱了 1230156 A7 -------— —_ B7 —____ 五、發明說明（61 ) (45) 4-[(3 -氯-4 -氟苯基）胺基]_6_({4_[N-甲基_N_(四氫 咬喃-3-基）_胺基pi-氧代_2_ 丁烯_:〖-基}胺基）_7•環丙基 甲氧基4咬琳 (46) 4-[(3 -氯 _4 -氟苯基）胺基卜 6_({4](s)_n_ 甲基-N-( 四氫呋喃-3-基）_胺基卜氧代-2_ 丁烯_卜基}胺基）_7_環 丁基氧基峻峻琳 (47) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基卜 6-({4-[(r)_N -甲基-N-( 四氫呋喃-3 -基）-胺基卜丨_氧代_2_丁烯_卜基}胺基卜7_環 丁基氧基4峻淋 (48) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]甲基·N-(四氫 峨喃-4 -基）_胺基]_丨·氧代_ 2 _ 丁烯-i •基丨胺基卜八環丙基 甲氧基4峻琳 (49) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6-({4-[ν·甲基-N-(四氫 吡喃_ 4 -基）-胺基卜丨_氧代_ 2 •丁烯_丨_基丨胺基卜7 _環丁基 氧基峻吐琳 (50) 4-[(3_氣_4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(4 -環丙基六氫吡 畊-1-基）-1-氧代_2_ 丁烯基]胺基}_7_環丁基氧基喹唑啉 (51) 4_[(3 -氯·4_氟苯基）胺基μ6-{[4-(4-環丙基甲基六 氫吡畊-1 _基）-1 -氧代_ 2 _ 丁烯_ 1ββ基]胺基丨_ 7 -環丁基氧基 (52) 4-[(3-氣-4_氟苯基）胺基卜環丙基_Ν-甲 基胺基）-1-氧代·2-丁埽-1-基]胺基卜環丁基氧基峻唑啉 (53) 4-[(3·氣-4 -氟苯基）胺基卜6·{[4·(Ν-環丙基甲基-Ν-甲基胺基）_ 1 -氧代-2_ 丁烯_丨·基]胺基卜7_環丁基氧基 -64 - 本紐尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 * 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 Α7 Β7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（62) 峻峻口林 (54) 4_[(3_氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N_甲基-N·(四氫 嗅喃-2-基甲基）·胺基]-1·氧代-2-丁晞- i-基}胺基）_7_環 丙基甲氧基邊峻淋 (55) 4-[(3 -氣-4·氟苯基）胺基]·6_({4-[(Κ)-Ν -甲基- 四氫呋喃-2_基甲基）-胺基]-1-氧代-2-丁烯i-基}胺基）_ 7 -壤丁基氧基峻唆淋 (56) 4_[(3-氯_4 -氟苯基）胺基]_6_({4_[(S)_N_ 甲基- N-( 四氫呋喃-2-基甲基）胺基]-1-氧代-2-丁晞基卜胺基）· 7 - %» 丁基氧基峻峻P林 (57) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基]-6·{[4-(ϊ?比洛燒·ι_ 基）_ι· 氧代-2-丁烯-丨-基]胺基卜7 -環丁基氧基喹唑啉 (58) 4-[(3 -氟- 4· -氟苯基）胺基]_6·<[[4-(2 -甲基比哈燒· 1 -基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丁基氧基喹唑啉 (59) 4-[(3_氣_4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(2,5-二甲基吡咯 文元1基）-1-氧代-2-丁稀·_1-基]胺基}-7_環丁基氧基p奎峻p林 (60) 4_[(3_氣·4·氟苯基）胺基]_6-{[4-(六氫吡啶-1-基）· 氧代-2_ 丁烯-1-基]胺基}-7 -環丁基氧基喹唑啉 (61) 4_[(3_氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{[4-(2 -甲基六氫吡啶一 1-基）-1-氧代丁烯U-基]胺基卜[環丁基氧基喳唑啉 (62) 4_[(3_氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(2,6-二甲基六氫 峨呢-1-基氧代-2-丁晞·1-基]胺基}_7_環丁基氧基喹 峻淋 (63) 4·[(3-氣-4-氟苯基)胺基]-6-{ [4_(4-羥基六氳吡啶- -65- 、又週用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^ !.丨! ______φάί, Γ请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1230156 A7 ----------______Β7__ 五、發明說明（63 ) 1-基）·1 _氧代-2 - 丁烯-1 -基]胺基} - 7 -環丁基氧基喹唑啉 (64) 仁[(3-氯-4_氟苯基）胺基]-6-{[4_(4·曱氧基六氫吡 哫1基）-1-氧代_2_ 丁烯·基]胺基卜7_環丁基氧基喹唑啉 (65) 4 [(3-氯_4 -氟苯基）胺基]-6_({4_[4_(2_甲氧基乙 基）穴氫吡畊基]-1·氧代-2-丁烯-l-基}胺基）-7_環丁基 氧基4峻琳 (66) 4_ [(3 -氯-4 -氟苯基）胺基^6-^4.(3 -甲基嗎啉_4_ 基卜1•氧代_2_ 丁烯-1_基]胺基1_7_環丁基氧基喹唑啉 (67) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）胺基卜6_{[4_(3,5_二甲基嗎啉- 4 -基）-1-氧代_2_ 丁烯-基]胺基卜7_環丁基氧基喹唑啉 (68) 4·[(3-氣_4-氟苯基）胺基卜6j{4_[N•甲基_N_(八甲 氧基乙基）胺基]-1-氧代_2_ 丁烯^-基}胺基四氫呋喃 -3 -基氧基）峻峻琳 (69) 4_[(3-氣·4·氟苯基）胺基]_6_({4·[Ν-甲基-N-(2 -甲 氧基乙基）_胺基]_1_氧代-2 -丁烯-l-基}胺基）-7-(四氫吡 喃-4 -基氧基）峻峻淋 (70) 4_[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-({4-[N -甲基-N_(2 -甲 氧基乙基）胺基]-1_氧代-2-丁烯_1-基}胺基）-7•(四氫呋喃 -2 -基甲氧基）-邊峻琳 (71) 4_[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-7-[3-(吖丁啶-1_基）丙氧 基]-6 ·[(乙烯羰基）胺基]-喹唑啉 (72) 4-[(3-氣-4 -氟苯基）胺基]_7-[3-(4 -甲基高六氫吡畊 -1-基）丙氧基]-6-[(乙烯羰基）胺基]-喹唑啉 實例4 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

籲 1 — 1 —— II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230156 A7 B7 五、發明說明（64) 盒J 5毫克活性物質之包衣錠劑 1錠核錠含有： 活性物質 75.0毫克 嶙酸躬 93.0毫克 玉米澱粉 35.5毫克 聚乙烯吡咯烷酮 10.0毫克 羥丙基甲基纖維素 15.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 製備： 230.0毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性物質與磷酸鈣、玉米澱粉、聚乙烯吡咯燒酮、經丙 基甲基纖維素及半量之硬脂酸鎂混合。於製錠機中.產生直 徑1 3毫米之素錠及使用適宜機器以網目大小丨5毫米之網 篩磨過及與剩餘硬脂酸鎂混合。此顆缸於製錠機中壓縮形 成所需形狀之錠劑。 核錠重量：230毫克 模具：9毫米，凸狀 所得核錠以主要由經丙基甲基纖維素所構成之膜包衣。 以蜜蠟拋光膜包衣錠劑。 包衣錠劑重量：245毫克 實例5 含1 〇 0毫克活性物質之錠劑 組成： 1錠含有·· -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * 裝 i — II ! I 訂---— — — — — —

P 1230156 A7 五、發明說明（65 ) 活性物質 乳糖 玉米澱粉 聚乙稀咐;洛燒酮 硬脂酸鎂 100.0毫克 80.0毫克 34.0毫克 4.0毫克 2.0毫克 220.0毫克 皇備方法： 活性物質、乳糖及殿粉混合在一起及以聚乙烯被哈燒嗣 水溶液均勻濡濕。濕組合物過篩（2 · 0毫米網目）及於5 0 C 網形乾燥器中乾燥，再度過篩（1 · 5毫米網目）及添加潤滑劑 。完成之混合物壓縮形成錠劑。 錠劑重量：220毫克 直徑：10毫米，雙層，兩側相對及於一側上刻凹痕 實例6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含1 5 0毫克活性物質之鍵劑 組成： 1錠含有： 活性物質 粉狀乳糖 玉米殿粉 膠態氧化秒. 聚乙晞吡咯虎酮 硬脂酸鎂 50.0毫克 89.0毫克 40.0毫克 10.0毫克 10.0毫克 1.0毫克 300.0毫克 裝·-------訂---------

P -68 1230156 A7 B7

五、發明說明（66) 50.0毫克 約80.0毫克 約87.0毫克 3.0毫克 約420.0毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備方法： 活性物質、乳糖、玉米澱粉及氧化砂之漏合物以20%聚 乙烯吡咯烷酮水溶液濡濕並通過毫米網目之網篩。在 4代乾燥之顆粒再度通過相同網篩及與所需量之硬脂酸誤 混合。自混合物壓縮成錠劑。 錠劑重量：300毫克 直徑：1 0毫米，平坦 實例7 性物質之硬明膠膠囊 1膠囊含有： 活性物質 玉米澱粉（乾） 乳糖（粉狀） 硬脂酸鎂 製備方法i 活性物質與賦型劑混合，通過0.75毫米網目之網篩及使用 適宜裝置均勻混合。完成之混合物填入1號大小之硬明膠膠 囊中。 膠囊填入量：約320毫克 膠囊殼：1號大小之硬明膠膠囊 實例8 盒Ι50 ϋ活性物質之栓劑 1栓劑含有： -69- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f """"" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------. 1230156 150.0毫克 550.0毫克 460.0毫克 840.0毫克 2,000.0 毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.00 克 〇·1〇 克 0·05 克 0.01 克 10.00 克 5.00 克 20.00 克 0.30 克 至100毫升 A7 B7 五、發明說明（67 ) 活性物質 聚乙二醇1500 聚乙二醇6000 聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯 製備： 栓劑基劑溶融後，活性物質Μ分布於其中及溶融 入冷卻模具中。 實例9 含5 0毫支活性物質之懸浮液 1〇〇毫升懸浮液含有 活性物質 羧甲基纖維素鈉鹽 對-羥基苯甲酸甲酯 對-羥基苯甲酸丙酯 葡萄糖 甘油 7 〇 %山梨糖醇溶液 矯味劑 蒸餾水 製備： 蒸餾水加熱至70°C。對-羥基苯甲酸甲酯及丙酯與甘油及 瘦甲基纖維素之鈉鹽在揽拌下一起溶於其中。溶液冷卻至 周圍溫度及添加活性物質，及攪拌下均勻分散於其中。添 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---------—^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230156 A7 五、發明說明（68) 加糖、山梨糖醇溶液及矯味劑並溶解後，懸浮液在擾掉下 抽氣以排除空氣。 5毫升懸浮液含有50亳克活性物質。 實例1 0 含1 〇毫克活性物質之安^ 組成： 活性物質 0.01N鹽酸 兩次蒸館之蒸德水 製備： 100亳克 適量 至2.0毫升 ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性物質溶於必要量之〇 〇 1 N HC1中 ，過濾殺菌及移至2毫升安瓶中。 實例1 1 含5 0毫克活性物質之安觀 組成： 活性物質 0.01 N鹽酸 兩次蒸餘之蒸顧水 製備： 活性物質溶於必要量之〇·01 N HC1中 ，過濾殺菌夂移至10毫升安瓶中。 實例1 2 含5毫克活性物質之粉末吸入用膠囊1膠囊含有： 以一般鹽調成等張 500毫克 適量 至10.0毫升 以一般鹽調成等張 · -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230156 A7 B7 五、發明說明（69 活性物質 吸入用乳糖 5.0毫克 15.0毫克 20.0毫克 活性物質與吸入用乳糖混合。混合物以製膠囊機填入膠 囊中（空膠囊重量約5〇毫克）。 膠囊重量：70.0毫克 膠囊大小=3 實例1 3 -—---- 性物質之手持噴霧器用之吸入溶液 1噴霧含有： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性物質 氣化苯甲烷銨 1 N鹽酸 乙醇/水（50/50) 製備：― 活性物質及氯化苯甲烷銨溶於乙醇/水（5 0 / 5 0 )中。以1 N 鹽酸碉整溶液pH。過濾所得溶液及轉移至供手持噴霧器用 之適宜容器中（卡匣）。 谷森含量：4.5克。 2.500毫克 0.001毫克 適量 至15.000毫克 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 六 公，

   2051號專利申請案 土参專利範圍替換本(93牟〗〇⑺ 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 —種下列通式⑴之雙轉環化合物，

   A - B. - c - D E ,(I) 其中 R a代表氯原子， H 表苯基、苯甲基或“苯基乙基，其中該苯基核在 各例中經R 1及R 2基取代，而 為相同或不同，各代表氣、氣、氯或溪原子， X代表氮原子， A代表亞胺基， B代表羰基， C代表1，2-伸乙蟑基、伸乙炔基或丨，3_伸丁二烯 二基， D代表C ! _ 3 -伸烷基， E代表二-(Cbc烷基）-胺基，其中烷基部分可相同或不 同， 甲胺基或乙胺基，各在氮原子經2_甲氧基乙基、^甲氧 基-2-丙基、2 -甲氧基丙氧基、3 -甲氧基丙基、四氫呋 喃-3 -基、四氫吡喃_ 4 -基、四氫吱喃_ 2 _基甲基、丨_甲 基六氫吡哫-4-基、1-乙基六氫吡啶-基、1β(四氫呋 喃-3 -基）六氫吡啶-4 -基、環丙基或環丙基甲基取代， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

   雙_(2·甲氧基乙基）_胺基， 各視情況經一或兩個甲基取代之吡咯烷基、六氫吡啶基 或嗎啉基， 在扣位置經甲基、乙基、環丙基、環丙基甲基、2_甲氧 基乙基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃_仁基或四氫呋喃二 2 -基甲基取代之六氫吡畊基， 鬲林基、S -氧基硫嗎琳基或s，S -二氧基硫嗎琳基， 2-(甲氧基甲基）吡咯烷基、2-(乙氧基甲基）吡咯烷基、 4备基7T氫P比淀基、4 -甲氧基六氫P比咬基、4_乙氧基六 氫吡哫基、4 -(四氫呋喃_ 3 _基）六氫吡啶基或4 _嗎啉基 六氫吨淀基， 或D與E—起代表氫原子、甲基、苯基、甲氧羰基或乙 氧碳基及 RC代表環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基或 %»己基甲氧基， 環丁基氧基、環戊基氧基或環己基氧基， 四氫咳喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基或四氫呋喃-2_基甲氧基， 終^經吖丁啶-1 -基、4 -甲基高六氫吡畊基或4 -乙基高 六氫吡畊基取代之直鏈C2_4-烷氧基， I甲基六氳吡啶-4-基氧基或1-乙基六氫吡啶-4-基氧基， (1_甲基六氫吡啶-4-基pc〗·3-烷氧基或（1-乙基六氫吡 喊-4-基）氧基， 其互變異構物、立體異構物及鹽類。 -2- ^--- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) ABCD I23〇l56 、申請專利範園 9 •根據申請專利範圍第1項之通式I之化合物，其中 R a代表氫原子， R b代表1 -苯基乙基’其中該苯基核在各例中經r丨及R 2 基取代，而 Rl及R2為相同或不同’各代表氫、氟、氣或溴原子， X代表氮原子， A代表亞胺基， B代表羰基， C代表1，2-伸乙晞基、伸乙炔;基或1，3 -伸丁二浠_1，4-二基， D代表伸甲基， E代表二甲胺基、二乙胺基、雙_(2·甲氧基乙基）_胺基 、N -甲基-N-(2 -甲氧基乙基）-胺基、N-乙基-N-(2 -甲 氧基乙基）-胺基、N -甲基-N-環丙基胺基、N -甲基-N-環丙基甲基胺基、N-甲基-N-(l -甲氧基-1-丙基）_胺基 、N -甲基-N-(2 -甲氧基丙基）-胺基、N -甲基-N-(3 -甲 氧基丙基）-胺基、N -甲基-N-(四氮咬喃-3-基）-胺基、 N -甲基-N-(四氫吡喃-4-基）-胺基、N -甲基-N-(四氫呋 喃-2·基甲基）-胺基或N-甲基-甲基六氫吡啶-4-基 )-胺基， 各视情況經一或兩個甲基取代之吡咯烷基、六氫吡啶基 或嗎琳基， 在4-位置經甲基、乙基、環丙基甲基或2 -甲氧基乙基取 代之六氫吡畊基， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

   1230156

   六、申請專利範圍 s -氧基硫嗎啉基， 2_(甲氧基甲基）吡咯烷基、4-羥基六氫吡啶基或4 - f氧 基六氫卩比淀基， 或D與E—起代表氫原子、甲基、苯基或乙氧羰基及 RC代表環丙基甲氧基、環丁基氧基或環戊基氧基， 四氫呋喃-3 -基氧基、四氫吡喃-4 -基氧基或四氫呋喃-2-基甲氧基， 終端經吖丁啶-1 -基或4-甲基高六氫吡畊基取代之直鏈 烷氧基， ^甲基六氫吡啶-4-基氧基，或 (1 -甲基六氫吡啶-4 -基）-C 3 -烷氧基， 其互變異構物、立體異構物或鹽。 3 ·根據申請專利範圍第1項之通式I之化合物，其係下列化 合物： 4 [(3 -氣-4-氣;^基）胺基]-7-[3-(l -甲基六氣p比淀-4_ 基）丙氧基]-6 -[(乙烯基羰基）胺基]-喹唑啉、 4-[(3 -氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N -二乙胺基）-1-氧 代基-2_ 丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基喳唑啉、及 4 - [( 3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6 - {[ 4 -(嗎啉-4 -基）-1 -氧代 基-2_ 丁缔-1-基]-7-環丙基甲氧基喹唑啉， 及其鹽類。 4·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係與 播機或有機酸或驗之生理可接受性鹽。 5 · 一種用於抑制酪胺酸激酶調節之訊號轉導之醫藥組合物 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) A BCD 1230156 申請專利範園 ，其包含根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物 或根據中請專利範㈣4項之生理可接受性鹽及視^況 之一或多種惰性載體及/或稀釋劑。 6· 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用 以製備醫藥組合物，該醫藥組合物適用於治療良性或惡 性腫瘤、預防及治療氣道及肺疾病及治療胃腸道及膽遒 及膽囊疾病。 一種t備根據申凊專利範圍第1至3項中任一項之通式I 之化合物之方法，其特徵為： a)使通式II化合物： A-H

   ,(II) 其中Ra至Rc、A及X如申請專利範圍第丨至6項之定義， 與通式III化合物反應： Zj-B-C-D-E (III) 其中B至E如申請專利範圍第1至6項之定義及 ζι代表離去基，或 b)為了製備其中E基係經由氮原子鍵聯至d基之通式I化 合物： 使通式IV化合物： -5- 本紙張尺度適财國國家料(CNS) A4規格(21GX297公复) A BCD 1230156 六、申請專利範園 Ra I \/ N C - d

   A / (IV) V 其中Ra至Rc、A至D及X如申請專利範圍第1至6項之定 義及Z2代表離去基，與通式v化合物反應： H-E, ,(V) 其中E ’代表申請專利範圍第丨至6項之e基之一，其係經 由氮原子鍵聯至D基，及 若需要，所得含有胺基、烷胺基或亞胺基之之通式工 化合物可藉醯化或磺醯化反應轉化成對應之通式I之醯 基或橫醯基化合物，及/或 所得含有胺基、烷胺基或亞胺基之通式I化合物可藉烷 化或反應性烷化反應轉化成對應之通式I之烷基化合物 ，及/或 所得含有羧基或羥基磷醯基之通式丨化合物可藉酯化反 應轉化成對應之通式I之酯化合物，及/或 所得含有羧基或酯基之通式I化合物可藉與對應胺反應 轉化成對應之通式I之醯胺化合物，及/或 “ 若需要，上述反應期間所用之任何保護基可再度斷裂， 及/或 若需要，所得通式I化合物解析成其立體異構物，及/或 所得通式I化合物可轉化成其鹽，尤其是醫藥用途可轉 化成其生理可接受性鹽。