CN106565681B - 含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种式(I)结构的全新苯胺喹唑啉类化合物，具有酪氨酸激酶抑制作用，实时荧光定量PCR测定结果表明，目标化合物使VEGF表达量降低超过一千倍，对VEGF表达的抑制作用非常明显，抑制活性远高于vandetanib。进一步的实验表明目标化合物在乏氧条件下具有比vandetanib更好的抗肿瘤活性，有望成为治疗肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
下面关于与本发明相关的背景介绍用于帮助对本发明的理解，但不应被认为是本发明的已有技术。所有引用的出版物都被全文参考。
肿瘤细胞以血管为中心生长，距离血管超过180μm的细胞因氧浓度下降和营养物质匮乏易形成坏死区，坏死区前沿低氧浓度区域为乏氧组织，乏氧细胞约占肿瘤细胞的10－50％，大多处于细胞动力学的G0期，表现为不增殖或增殖缓慢，依靠糖酵解途径提供能量，一旦乏氧状况得到改善就会转化成具有增殖能力的正常肿瘤细胞(上海科学技术文献出版社，2002，p.12)。乏氧细胞距离血管较远，一般抗肿瘤药物难以深入乏氧组织内部发挥作用，是肿瘤复发难以去除的根源。乏氧能诱导增强放射抵抗作用，同时还可以进一步激活酪氨酸激酶信号传导，导致细胞表面黏附性改变、肿瘤的转移扩散能力增强等(Radiother.Oncol.，1997，44，101)。为了克服乏氧细胞对放疗的抵抗性，人们研究了一系列放疗增敏剂，最有代表性的是硝基咪唑类放射增敏剂(Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.，Phys.，1988，14，400；Bioorg.Med.Chem.，2001，9，453；Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.，Phys.，1988，14，309)。这类亲电子化合物能模拟氧的作用，选择性进入乏氧组织，转移放射损伤生物大分子上的自由基电子，起到固定损伤的作用(Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.，Phys.，1982，8，805)；此外，硝基化合物在乏氧组织中经生物还原转变为羟胺、亚硝基和氨基化合物等细胞毒性物质，但在正常组织中不会发生这种转化过程，从而可选择性与DNA发生不可逆结合，抑制肿瘤生长(J.Natl.Cancer Inst.，1980，64，555)。
人表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)均为受体型蛋白酪氨酸激酶，EGFR、VEGFR过度磷酸化会引发下游多种信号通路的瀑布效应，在肿瘤发生和生长过程中起着关键的调节作用(人民军医出版社，2004，p.78；Curr.Opin.Cell Biol.，1999，11，l84)；此外，肿瘤的侵袭、转移、组织血管生成以及化疗抗药性的产生均与EGFR和VEGFR及其相关的细胞信号通路异常表达密切相关(Nature，2005，438，932)。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供一种含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，以解决现有技术中缺乏一种类似化合物的技术问题。
本发明要解决的另一技术问题是上述化合物的使用范围较为局限。
本发明要解决的再一技术问题是现有技术中用于抑制EGFR信号通路的药物疗效不明显。
本发明要解决的又一技术问题是现有技术中用于抑制VEGF信号通路的药物疗效不明显。
本发明要解决的又一技术问题是现有技术中癌症治疗药物的可选范围较为局限。
本发明要解决的又一技术问题是现有技术中癌症治疗药物疗效有待提升。
本发明要解决的又一技术问题是上述化合物的制备效率较低。
为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种由式(I)表示的化合物或其药学上可用的盐：
其中：
R1，R2各自独立地选取氢、硝基、氰基、卤素、C1－C10烷基、C2－C10烯基、C2－C10炔基、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、C5－C8环烯基、芳基、杂芳基、－C(O)R4、－C(O)OR4、–OR4、－SR4、－S(O)R4或－S(O)2R4；
R3为单取代或多取代的氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、C1－C6烷基、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、芳基或杂芳基；
R4独立地选取氢、C1－C10烷基、C2－C10烯基、C2－C10炔基、－CO(C1－C4烷基)、－CO(芳基)、－CO(杂芳基)、－CO(C3－C6环烷基)、－CO(C3－C6杂环烷基)、－SO2(C1－C4烷基)、C3－C8环烷基、C3－C8杂环烷基、芳基、C1－C10烷基－芳基、杂芳基或C1－C10烷基－杂芳基；
n为1－6。
作为优选，R1独立地选取氢、硝基、氰基、卤素、C1－C6烷基、芳基或杂芳基。
作为优选，R2独立地选取氢、硝基、氰基、卤素、C1－C6烷基、芳基或杂芳基。
作为优选，R1和R2中至少一者是硝基。。
作为优选，R3为单取代或多取代的氟、氯、溴、碘、硝基。
作为优选，所述化合物或其药学上可用的盐，选自：
本发明提供了一种药物组合物，包含上述化合物或其药学上可用的盐；还可以包含药学上可接受的载体或稀释剂
同时，本发明提供了上述化合物或其药学上可用的盐、上述药物组合物用于制备EGFR活性抑制药物的应用。
同时，本发明提供了上述化合物或其药学上可用的盐、上述药物组合物用于制备VEGF活性抑制药物的应用。
作为优选，上述化合物或其药学上可用的盐、上述药物组合物是针对预防或治疗肿瘤的药物。
同时，本发明提供了上述化合物的一种制备方法，包括以下步骤：
1)取化合物A，在乙腈中与碳酸钾、溴乙酸叔丁酯、4－溴丁酸乙酯反应或在氮气保护下、于N，N－二甲基甲酰胺中与丙烯酸甲酯、二异丙基乙胺反应；
2)将步骤1)所得产物加入至体积分数为30％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中或将步骤1)所得产物加入至饱和碳酸氢钠水溶液中，反应，得到化合物B；
3)将步骤2)所得产物经羰基二咪唑处理后，与4－对甲苯磺酰氧甲基哌啶甲磺酸盐、三乙胺的N，N－二甲基甲酰胺溶液混合，室温下反应，得到化合物C；
4)将步骤3)所得产物在溶剂中与4－[(2－氟－4－溴苯基)氨基]－6－甲氧基－7－羟基喹唑啉、碳酸钾混合后反应，即得到权利要求1－3所述的式(Ⅰ)结构化合物；
其中：
作为优选，步骤2)所述反应是在室温或加热条件下进行的。
作为优选，步骤4)所述反应是在溶剂环境下进行的；更优的，所述溶剂是N，N－二甲基甲酰胺。
作为优选，步骤4)所述反应是在加热条件下进行的。
除了以上提供的制备方法之外，本发明化合物还可以按照下述的过程制备，当然也可由有经验的人员通过公开发表文献中的类似方法合成。需要被明确的一点是，下述的方法仅仅是用来说明制备过程，本发明的权利要求不被局限于此。通式(I)的典型合成方法可以被归纳为基本的几步，(1)中间体氨基化合物的制备，由4－羟甲基哌啶经氨基保护，羟基修饰，氨基去保护得到；(2)中间体羧基化合物的制备，由2，5－二取代咪唑经氨基的烷基化，酯键水解得到；(3)酰胺的合成；(4)终产物的合成。路线中保护和去保护的具体操作可参考已知文献。
4－羟甲基哌啶即化合物2在甲醇中与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物3，化合物3在吡啶中与对甲苯磺酰氯反应得到羟基被修饰的化合物4，化合物4在甲苯，异丙醇混合溶液中与甲磺酸反应得到脱氨基保护且成对甲苯磺酸盐的产物化合物5。2，5－二取代咪唑与1－卤代羧酸酯在丙酮中反应得到化合物7－9，化合物7－9经水解得到相应的酸—化合物10－12。化合物10－12和化合物1在缩合剂作用下于DMF中反应得到化合物13－15，化合物13－15与原料1在碳酸钾条件下，以DMF为溶剂反应得到终产物化合物16a－f。该制备方法的反应流程如以上反应式所示。
以上技术方案的相关技术术语，除非特殊解释，否则将遵循下面的定义。
术语“烷基”指具有指定碳原子数的直链或支链烃基，因此例如，在此使用的术语“C1－C4烷基”和“C1－C10烷基”是指分别具有至少1个且至多4个或10个碳原子的烷基。本发明中所使用的此类支链或直链烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基，和正癸基。和后面五个正烷烃的的支链类似物。
当使用术语“烯基”(或“亚烯基”)时，其指的是含有指定数目碳原子和至少1个至多5个碳－碳双键的直链或支链烃链。实例包括乙烯基(或亚乙烯基)和丙烯基(或亚丙烯基)。
当使用术语“炔基”(或“亚炔基”)时，其指的是含有指定数目碳原子和至少1个至多5个碳－碳叁键的直链或支链烃链。实例包括乙炔基(或亚乙炔基)和丙炔基(或亚丙炔基)。
当使用术语“环烷基”时，其指的是含有指定数目碳原子的非芳香的、饱和的、环状的烃环。因此，例如，术语“C3－C8环烷基”是指具有3－8个碳原子的非芳香的环状的烃环。在本发明中所用的示例性的“C3－C8环烷基”基团包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
当使用术语“C5－C8环烯基”是指具有指定书目碳原子和至多3个碳－碳双键的非芳香的单环碳环。示例性的“环烯基”包括环戊烯基和环己烯基。
当使用术语“C3－C8杂环烷基”时，其是指含有指定数目环原子的非芳香杂环，其为饱和的或具有一个或多个不饱和度，且含有一个或多个选自O、S或N的杂原子。此类环可任选稠合至一个或多个其它“杂环”或环烷基上。“杂环”基团的实例包括，但不限于，氮杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丙烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡喃、1，4－二恶烷，1，4－二噻烷、1，3－二恶烷、1，3－二氧戊环、哌啶、哌嗪、2，4－哌嗪二酮、吡咯烷、2－咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩等。
术语“芳基”指含有5－14个环原子，至少一个环拥有共轭π电子体系的芳香基团，包括有全碳原子的芳环、芳杂环和并芳环或联芳环，并可带有取代基。芳基可以带有1－6个取代基。
杂芳环或芳杂环是指含有5－14个环上原子的基团，其中1－4个杂原子为芳香环上原子，其余环上原子为碳原子。合适的杂原子有氧、硫、氮、和硒原子。合适的芳杂环有呋喃、噻吩、吡啶、吡咯啶、氮上带有低碳数烷基取代基的吡咯烷、吡啶氮氧化物、嘧啶、吡嗪、咪唑及其他类似杂环，并均可带有取代基。
术语“随意取代”或“取代”指基团带有1－4个不同的取代基，可以分别是低碳数烷基、低碳数芳基、低碳数芳烷基、低碳数环状烷基、低碳数杂环烷基、羟基、低碳数烷氧基、低碳数芳氧基、多卤代烷氧基、芳烷氧基、低碳数杂芳基、低碳数杂芳环氧基、低碳数杂芳烷基、低碳数杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤素、低碳数烷巯基、氧基、低碳数酰烷基、低碳数羧酸酯基、羧酸、酰胺基、硝基、低碳数酰氧基、低碳数胺烷基、低碳数烷胺芳基、低碳数烷芳基、低碳数烷胺烷基、低碳数烷氧芳基、低碳数芳胺基、低碳数芳烷胺基、磺酰基、低碳数酰胺烷芳基、低碳数酰胺芳基、低碳数羟烷基、低碳数卤代烷基、低碳数烷胺烷酸基、低碳数脲烷基、氰基、低碳数烷氧烷基、低碳数多卤代烷基、低碳数芳烷氧烷基。
“取代芳基”和“取代杂芳基”指芳环或者杂芳环基团上带有1－6个取代基。这些取代基可以是低碳数烷基、低碳数烷氧基、低碳数多卤代烷基、卤素、羟基和氨基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
在以上技术方案中，所述EGFR活性一方面是指EGFR的表达量，另一方面是指EGFR信号通路的活跃程度。所述VEGF活性一方面是指VEGF的表达量，另一方面是指VEGF信号通路的活跃程度。
本发明提供了一种全新结构的苯胺喹唑啉类化合物，并通过实验手段发现其具有确切的酪氨酸激酶抑制作用，具体来看可抑制EGFR活性、显著降低VEGF表达量，优于现有技术的酪酸激酶抑制剂凡德他尼。在此基础上，本发明以A549细胞、H446细胞和Hela细胞为实验对象考察了上述化合物对肿瘤细胞的体外抑制作用，实验结果表明本发明化合物对肿瘤细胞的增殖具有确切、显著的抑制效果，尤其在缺氧条件下，这种效果尤为明显。本发明以此为依据筛选得到了具有最佳药物活性的具体化合物结构。基于以上所发现的新性质，本发明确定了利用上述化合物制备肿瘤治疗药物的新用途，为癌症的治疗提供了一种全新、有效的途径。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。
以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此，用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些实施例中，“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(10％)的范围内变化，比如，“大约100”表示的可以是90到110之间的任何数值。此外，在“大约第一数值到第二数值”的表述中，大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下，近似性语言可能与测量仪器的精度有关。
除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
实施例1 4－羟甲基哌啶－1－羧酸叔丁酯的制备
参照文献J.Med.Chem.，2002，45，1300合成。白色固体；熔点74.3－76.1℃；产率93.8％。MS M/z：214.77[M－1]；1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ0.95(ddd，J1＝24.8Hz，J2＝12.8Hz，J3＝4.4Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.49(m，1H)，1.59(d，J＝13.2Hz，2H)，2.65(s，2H)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H)，3.93(d，J＝12.4Hz，2H)，4.42(t，J＝5.2Hz，1H)。
实施例2 4－甲基苯磺酸－(1－叔丁氧羰基哌啶－4－基)甲酯的制备
参照文献J.Med.Chem.，2002，45，1300合成。白色固体；熔点72.4－73.6℃；产率85.2％。MS M/z：370.18[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ0.96(ddd，J1＝24.4Hz，J2＝12.4Hz，J3＝4.4Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.53(d，J＝11.2Hz，2H)，1.76(m，1H)，2.41(s，3H)，2.63(s，2H)，3.87(d，4H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H).
实施例3 4－对甲苯磺酰氧甲基哌啶甲磺酸盐的制备
参照文献J.Org.Chem.2010，75，8117合成。白色固体；熔点113.0－114.5℃；产率84.3％。MS M/z：270.38[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.31(m，2H)，1.72(d，J＝12.8Hz，2H)，1.93(m，1H)，2，32(s，3H)，2.42(s，3H)，2.83(m，2H)，3.23(d，J＝12.8Hz，2H)，3.92(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(br s，1H)，8.50(br s，1H).
实施例4 2－(取代硝基咪唑－1－基)乙酸叔丁酯7a－c
将6a－c(1eq)和无水碳酸钾(1.1e.q)加入于15倍量的乙腈中，50℃搅拌0.5小时，体系呈亮黄色浑浊。将溴乙酸叔丁酯(1.2eq)溶于8倍量的乙腈中，缓慢滴加，滴毕升温至回流，TLC监测反应。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸干，残余物用乙酸乙酯和水萃取，水层用乙酸乙酯洗两遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得7a－c。
7a淡黄色固体；熔点109.6－111.2℃；产率95.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.43(s，9H)，2.27(s，3H)，4.94(s，2H)，8.25(s，1H).
7b淡黄色固体；熔点89.9－91.7℃；产率94.6％。
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.41(s，9H)，5.12(s，2H)，7.21(s，1H)，7.62(s，1H).
7c淡黄色固体；熔点137.7－138.2℃；产率94.0％。
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.44(s，9H)，4.97(s，2H)，7.81(s，1H)，8.34(s，1H).
实施例5 3－(2－甲基－5－硝基咪唑－1－基)丙酸甲酯8a
将20g 6a(157.40mmol，1eq)，14.90g丙烯酸甲酯(173.14mmol，1.1eq)和20.0g二异丙基乙胺(157.40mmol，1eq)加入于100mL DMF中，氮气保护，室温下搅拌七天。减压蒸出大部分溶剂，将残余物用400mL水和400mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得32.08g浅棕色油状的8a。棕色油状物；产率95.6％。1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ2.37(s，3H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)，3.60(s，3H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，8.29(s，1H).
实施例5 4－(取代硝基咪唑－1－基)－丁酸乙酯9a－b
4－(2－甲基－5－硝基咪唑－1－基)－丁酸乙酯(9a)：以6a和4－溴丁酸乙酯为原料，同7a－c的制备方法。粗品，未经纯化直接用于下一步。棕色油状物；产率95.6％。
4－(2－硝基咪唑－1－基)－丁酸乙酯(9b)：以6b和4－溴丁酸乙酯为原料，同7a－c的制备方法。
9b淡黄色固体；熔点69.3－70.9℃；产率85.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，2.04(m，2H)，2.34(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，4.40(t，J＝7.2Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.64(s，1H).
实施例7 2－(取代硝基咪唑－1－基)乙酸10a－c
将7a－c(1eq)溶于15倍量三氟乙酸的二氯甲烷溶液(30％)中，室温下搅拌2.5小时，减压蒸干溶剂，向残余物中加入等体积乙酸乙酯/石油醚混合溶液(V/V＝1：1)，搅拌有大量不溶物析出，过滤，干燥，得10a－c。
10a白色固体；熔点220.9－221.9℃；产率84.3％。MS M/z：184.08[M－1]；1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ2.28(s，3H)，4.93(s，2H)，8.25(s，1H)，13.44(br s.，1H).
10b浅黄色固体；熔点137.3－138.5℃；产率87.5％。MS M/z：170.06[M－1]；1HNMR(400MHz，DMSO－d6)δ5.21(s，2H)，7.20(s，1H)，7.62(s，1H)，13.42(br s.，1H).
10c白色固体；熔点179.3－180.6℃；产率90.5％。MS M/z：170.06[M－1]；1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ4.97(s，2H)，7.81(s，1H)，8.34(s，1H)，13.41(br.s.，1H).
实施例8 3/4－(取代硝基咪唑－1－基)丙/丁酸11a/12a－b
将8a(9a－b)加入于15倍量的饱和碳酸钠溶液中，85℃下搅拌2.5小时，冷却至室温，用6N盐酸溶液调pH至酸性，有大量白色或棕黄色不溶物析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一遍，干燥，得11a(12a－b)的固体粉末。
11a白色固体；熔点204.9－206.3℃；产率87.5％。MS M/z：198.07[M－1]；1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ2.37(s，3H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，4.16(t，J＝6.8Hz，2H)，8.28(s，1H)，12.54(br s.，1H).
12a白色固体；熔点126.8－129.3℃；产率83.2％。MS M/z：212.07[M－1]；1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.93－1.98(m，2H)，2.27(t，J＝6.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，4.01(t，J＝6.6Hz，2H)，8.32(s，1H)，12.22(br s.，1H).
12b浅黄色固体；熔点111.3－113.2℃；产率84.4％。MS M/z：198.07[M－1]；1HNMR(400MHz，DMSO－d6)δ2.00(m，2H)，2.26(t，J＝7.2Hz，2H)，4.40(t，J＝7.2Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.65(s，1H)，12.14(br.s.，1H).
实施例9对甲基苯磺酸N－[n－(取代硝基咪唑－1－基)酰基]哌啶－4－基甲酯13－15
将10a－c(1eq)溶于8倍量的DMF中，室温下搅拌，将羰基二咪唑(1.02eq)溶于5倍量DMF中，滴加入体系。体系颜色加深并有气体生成。TLC监测羧酸反应完全后，将5(1eq)和三乙胺(1.33eq)加入于5倍量DMF中，超声助溶使该混合物澄清后滴加入体系，室温搅拌过夜。机械搅拌下将反应液倾倒入水中，形成乳浊液，后有白色或棕黄色胶状物析出并附着于烧杯壁上。待溶液澄清后滗去水相，用乙酸乙酯将胶状物溶解，用无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得白色固体或黄白色胶状物13a－c。以11a或12a－b为原料，通过类似的方法来制备14a或15a－b。
13a褐色固体；熔点135.1－135.6℃；产率89.5％。MS M/z：437.15[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.01(m，1H)，1.21(m，1H)，1.60(d，J＝12.0Hz，1H)，1.68(d，J＝12.8Hz，1H)，1.92(m，1H)，2.20(s，3H)，2.42(s，3H)，2.60(t，J＝12.4Hz，1H)，3.04(t，J＝12.4Hz，1H)，3.78(d，J＝13.6Hz，1H)，3.91(J＝6.4Hz，2H)，4.26(d，J＝13.2Hz，1H)，5.04(d，J＝17.2Hz，1H)，5.09(d，J＝17.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，8.14(s，1H).
13b褐色胶状物；产率85.2％。MS M/z：423.13[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ0.96(m，1H)，1.20(m，1H)，1.58(d，J＝12.4Hz，1H)，1.70(d，J＝12.0Hz，1H)，1.93(m，1H)，2.42(s，3H)，2.60(t，J＝12.0Hz，1H)，3.07(t，J＝12.0Hz，1H)，3.80(d，J＝13.6Hz，1H)，3.91(J＝6.0Hz，2H)，4.22(d，J＝12.8Hz，1H)，5.36(d，J＝16.4Hz，1H)，5.40(d，J＝16.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H).
13c白色固体；熔点112.5－115.1℃；产率91.2％。MS M/z：423.13[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.00(m，1H)，1.20(m，1H)，1.59(d，J＝12.4Hz，1H)，1.68(d，J＝12.0Hz，1H)，1.91(m，1H)，2.42(s，3H)，2.59(t，J＝12.0Hz，1H)，3.02(t，J＝12.0Hz，1H)，3.77(d，J＝13.6Hz，1H)，3.90(J＝6.0Hz，2H)，4.27(d，J＝13.2Hz，1H)，5.09(d，J＝16.4Hz，1H)，5.13(d，J＝16.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，8.22(s，1H).
14a褐色胶状物；产率82.2％。MS M/z：451.14[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ0.90(m，1H)，1.04(m，1H)，1.57(t，J＝12.8Hz，2H)，1.85(m，1H)，2.37(s，3H)，2.41(s，3H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，3.79(d，J＝13.6Hz，1H)，3.86(d，J＝6.4Hz，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，4.30(t，J＝13.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，8，27(s，1H).
15a浅黄色胶状物；产率78.6％。MS M/z：465.14[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ0.89(m，1H)，1.14(m，1H)，1.58(dd，J1＝12.6Hz，J2＝30.0Hz，2H)，1.86(m，1H)，1.93(t，J＝6.6Hz，2H)，2.32(t，J＝6.6Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.43(s，3H)，2.48(t，J＝12.0Hz，1H)，2.91(t，J＝12.0Hz，1H)，3.79(d，J＝13.2Hz，1H)，3.91(d，J＝5.4Hz，2H)，3.97(t，J＝7.2Hz，2H)，4.33(d，J＝12.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.79(d，J＝7.8Hz，2H)，8.31(s，1H).15b褐色胶状物；
产率80.6％。MS M/z：451.16[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ0.90(m，1H)，1.03(m，1H)，1.56(m，2H)，1.84(m，1H)，2.00(m，2H)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.43(m，1H)，2.89(t，J＝12.0Hz，1H)，3.76(d，J＝13.6Hz，1H)，3.87(d，J＝6.0Hz，2H)，4.29(d，J＝12.8Hz，1H)，4.38(t，J＝7.2Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H).
实施例10 1－{4－[({4－[(2－氟－4－溴苯基)氨基]－6－甲氧基喹唑啉－7－基}氧基)甲基]哌啶－1－基}－n－(取代硝基咪唑－1－基)－酮16a－f
1(1eq)溶于10倍量的DMF中，加入无水碳酸钾(2eq)，50℃搅拌0.5小时。将对甲苯磺酸酯中间体13－15(1eq)溶于5倍量DMF中，滴加入体系，升温至85℃，TLC监测反应。原料基本消耗完全后冷却至室温，将在搅拌下反应液倒入水中，析出大量不溶物。过滤，滤饼用甲醇溶解后干燥(无水硫酸钠)，减压蒸干溶剂，用少量丙酮打浆洗涤残余物，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一遍，干燥后得到最终产品16a－f。
16a深绿色粉末；熔点201.4－203.1℃；产率56.8％。MS M/z：628.2，630.2[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.24(m，1H)，1.42(m，1H)，1.89(m，2H)，2.17(m，1H)，2.24(s，3H)，2.74(t，J＝12.0Hz，1H)，3.17(t，J＝12.0Hz，1H)，3.87(d，J＝12.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)，4.36(d，J＝12.4Hz，1H)，5.09(d，J＝17.2Hz，1H)，5.16(d，J＝17.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.46(d，1H)，7.53(t，1H)，7.64(d，1H)，7.80(s，1H)，8.33(s，1H)，8.36(s，1H)，9.52(s，1H).
13C NMR(100MHz，DMSO－d6)δ13.15，28.72，29.41，31.31，35.64，42.19，44.64，56.86，72.98，102.72，108，49，109.33，119.86，120.09，124.10，126.80，128.13，130.18，145.69，146.81，147.60，149.77，153.60，154.36，157.56，164.50.
16b浅绿色粉末；熔点193.6－194.4℃；产率64.7％。MS M/z：642.27，644.25[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.16(m，1H)，1.25(m，1H)，1.83(m，2H)，2.11(m，1H)，2.41(s，3H)，2.63(t，J＝12.6Hz，1H)，2.95(m，2H)，3.04(t，J＝12.6Hz，1H)，3.90(d，J＝12.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.01(d，J＝6.0Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，4.43(d，J＝12.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.47(d，1H)，7.54(t，1H)，7.66(d，1H)，7.80(s，1H)，8.33(s，1H)，8.37(s，1H)，9.54(s，1H).
13C NMR(100MHz，DMSO－d6)δ16.85，28.13，28.83，32.59，35.04，40.71，42.71，44.36，56.18，72.31，101.98，107.74，108，60，117，46，119.22，122.15，126.35，127.46，129.49，145.26，146.91，149.04，152.90，155.78，156.84，157.44，167.57.
16c浅绿色粉末；熔点213.7－215.2℃；产率53.5％。MS M/z：656.26，658.22[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.14(m，1H)，1.25(m，1H)，1.84(t，J＝15.0Hz，2H)，1.96(m，2H)，2.10(m，1H)，2.39(m，5H)，2.60(t，J＝12.0Hz，1H)，3.04(t，J＝12.0Hz，1H)，3.89(d，J＝12.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.02(m，4H)，4.43(d，J＝12.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.47(d，1H)，7.54(t，1H)，7.66(d，1H)，7.81(s，1H)，8.34(s，1H)，8.37(s，1H)，9.54(s，1H).
13C NMR(100MHz，DMSO－d6)δ12.49，25.22，28.14，28.74，35.15，40.76，44.40，45.96，56.10，72.33，101.97，107.70，108.61，117.44，119.20，119.36，122.00，127.45，129.48，144.95，145.38，146.90，149.05，152.90，153.65，155.77，156.85，157.43，169.15.
16d浅绿色粉末；熔点157.6－160.1℃；产率59.5％。MS M/z：614.24，616.20[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.22(m，1H)，1.42(m，1H)，1.98(dd，J1＝12.0Hz，J2＝32.8Hz，2H)，2.17(m，1H)，2.74(t，J＝11.6Hz，1H)，3.19(t，J＝12.0Hz，1H)，3.88(d，J＝12.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.05(d，J＝5.2Hz，2H)，4.32(d，J＝12.0Hz，1H)，5.41(d，J＝16.4Hz，1H)，5.47(d，J＝16.4Hz，1H)，7.20(d，2H)，7.45(d，1H)，7.53(m，2H)，7.64(d，1H)，7.80(s，1H)，8.36(s，1H)，9.52(s，1H).
13C NMR(100MHz，DMSO－d6)δ28.80，29.48，35.67，42，24，44.61，51.73，56.85，72.96，102.68，108.49，109.32，118.15，119.98，127.10，128.14，129.10，130.21，145.92，147.61，149.78，153.60，154.37，156.06，157.56，158.57，164.34.
16e浅绿色粉末；熔点192.1－193.8℃；产率52.5％。MS M/z：642.26，644.22[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.15(m，1H)，1.26(m，1H)，1.81(t，2H)，2.05(m，3H)，2.38(m，2H)，2.57(t，J＝11.6Hz，1H)，3.01(t，J＝12.0Hz，1H)，3.85(d，J＝13.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.01(d，J＝6.4Hz，2H)，4.41(m，3H)，7.18(d，2H)，7.43(d，1H)，7.50(t，1H)，7.64(m，2H)，7.80(s，1H)，8.34(s，1H)，9.56(br s，1H).
13C NMR(100MHz，DMSO－d6)δ25.94，28.78，29.57，29.73，35.87，41.45，45.15，49.77，56.84，73.04，102.75，108.43，109.37，118.43，109.37，118.08，119.84，120.08，128.14，128.48，130.16，145.36，147.55，149.73，153.56，154.34，156.04，157.53，158.54，169.78.
16f深绿色粉末；熔点144.6－146.1℃；产率64.5％。MS M/z：614.24，616.22[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO－d6)δ1.27(m，1H)，1.41(m，1H)，1.90(dd，J1＝12.0Hz，J2＝31.8Hz，2H)，2.17(m，1H)，2.74(t，J＝12.6Hz，1H)，3.16(t，J＝12.6Hz，1H)，3.88(d，J＝12.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，4.06(d，J＝6.6Hz，2H)，4.39(d，J＝12.6Hz，1H)，5.17(d，J＝16.2Hz，1H)，5.22(d，J＝16.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.47(d，1H)，7.55(t，1H)，7.64(d，1H)，7.77(s，1H)，7.82(s，1H)，8.29(s，1H)，8.38(s，1H)，9.56(s，1H).
13C NMR(100MHz，DMSO－d6)δ27.97，28.65，34.93，41.41，43.81，48.67，56.16，72.29，102.01，107.80，108.64，117.54，119.37，123.15，127.47，129.49，138.50，146.51，146.91，149.06，152.92，153.64，155.78，156.87，157.45，164.11.
实施例11本发明化合物对EGFR的抑制活性实验
化合物16a－f对A431细胞和H1975细胞的生长抑制活性通过MTS法进行了测定，具体步骤如下：将待用细胞解冻复苏，将待测化合物配制成0.1mol/L的DMSO储备液待用；取含10％胎牛血清的培养基(RPMI－1640培养基)，在37℃、5％CO2条件下培养肿瘤细胞，2～3d传代1次；取生长态势优良的细胞接种于96孔培养板内，接种的细胞浓度为1×104/孔；待24小时细胞完全贴壁后，吸除原培养基，D－hanks缓冲液冲洗，加入无胎牛血清的培养基配制的待测化合物药物溶液，终浓度依次为0.3、1、3、10、30、100μmol/L，对照组内加入0.1％DMSO，每组设3个复孔，并设对应的空白组；在37℃、5％CO2条件下继续培养48h，每孔加入20μL MTS检测试液，培养箱中继续培养30min。放入酶标仪中，于490nm波长处读取各孔吸光度(A)值，计算抑制率，计算公式如下：
抑制率＝[1－(A药物－A空白)/(A对照－A空白)]×100％
以抑制率为纵坐标，lg[M]为横坐标(M为浓度)，采用Graphpad Prism 5.0软件拟合曲线，计算IC50值。
实施例12本发明化合物对VEGF表达抑制活性实验
将人非小细胞肺癌A549细胞按105量级接种于96孔板，分别加入100μM的CoC12溶液(含10％血清HG－DMEM)，再加入空白对照及不同浓度(5μM和10μM)的16a－f DMSO储备液培养24h后，采用Trizol法提取各孔内各细胞的总RNA定量。应用实时荧光定量PCR检测，β－actin基因作内对照。反应体系为20μl，50℃2min，95℃2min，95℃15s，60℃32s读板，PCR反应设置40循环。VEGF和β－actin内参引物序列见表1。
表1 VEGF和β－actin引物序列
实施例13乏氧条件下目标化合物对肿瘤细胞生长抑制活性实验
化合物16a－f对A549细胞、H446细胞和Hela细胞在乏氧条件下的生长抑制活性通过CCK－8法进行了测定。方法如下：将三种生长态势优良的细胞分别接种于三个96孔培养板内，接种的细胞浓度约为1×104/孔，细胞完全贴壁后吸除原培养基并用D－hanks缓冲液冲洗，加入无胎牛血清的培养基配制的待测化合物药物溶液(浓度分别为5μM和0.5μM)，对照组内加入0.1％DMSO，每组设3个复孔，并设对应的空白组；将配制好的200μM的氯化钴(II)六水合物工作液同时加入加药孔中(空白组除外)，培养48h后加入CCK－8检测试液，37°孵育1－4h，测定450nm各孔的吸光度(A)值，抑制率计算方法同上。
实验结果
MTS法对目标化合物进行生物活性筛选，实验所用的两种肿瘤细胞分别为人表皮鳞状细胞癌A431细胞(EGFR高表达)和人非小细胞肺癌H1975细胞(EGFR T790M突变)，抑制活性结果见表2。筛选结果表明，目标化合物对A431细胞均有较为明显的抑制作用，IC50值约为1.5－5.0μmol/L，其中16f抑制活性最佳(IC50＝1.64μmol/L)，但对EGFR发生T790M突变的H1975细胞抑制活性较弱。保留苯胺喹唑啉母核，引入不同取代类型硝基咪唑，侧链长度的改变对A431细胞的抑制活性影响不大，但对H1975细胞的抑制活性普遍有所降低，结果表明目标化合物对EGFR具有一定程度的选择性抑制作用，硝基咪唑结构的引入并没有明显改变原有靶标的活性。
表2目标化合物抗肿瘤活性实验结果
氯化钴模拟肿瘤组织的乏氧微环境，乏氧诱导因子－1的α亚单位(HIF－1α)在乏氧条件下变得稳定，并与另一亚单位HIF－1β结合形成异源二聚体，在细胞核内结合并激活VEGF启动子，提高VEGF mRNA的表达水平，诱导肿瘤新血管生成和转移扩散。以A549细胞为实验材料，实时荧光定量PCR检测结果如表3所示，空白组VEGF表达量为1计算，加入16a－f后VEGF表达量降低超过一千倍，表明目标化合物对VEGF表达的抑制作用均非常明显，并且抑制活性远高于凡德他尼vandetanib。
表3目标化合物VEGF基因表达抑制实验结果
在氯化钴模拟的乏氧环境下，使用5μM和0.5μM两个浓度的目标化合物对A549细胞、H446细胞和Hela细胞进行的增殖抑制实验结果如表4所示。以200μM氯化钴溶液为对照组，结果表明化合物16a－f对三种肿瘤细胞均有抑制活性。目标化合物对A549和H446细胞的抑制活性相近，绝大部分抑制率接近或超过50％，其中16a、16b和16f在低浓度(0.5μM)下抑制A549细胞的活性优于高浓度(5μM)，16c和16f在低浓度(0.5μM)下抑制H446细胞的活性优于高浓度(5μM)，且所有目标化合物在乏氧条件下的肿瘤抑制活性均优于对照药vandetanib。但目标化合物对Hela细胞的抑制活性均不明显，仅有16c在0.5μM时对其抑制率勉强超过20％；与对照药相比，目标化合物在高浓度(5μM)下抑制效果明显较弱，在低浓度(0.5μM)下抑制效果相当。
表4目标化合物在乏氧条件下的抗肿瘤活性实验结果
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 中国医学科学院放射医学研究所
<120> 含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
<160> 6
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
GAGGAGCAGT TACGGTCTGT G 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 2
AGGCACGAGT AACAAGCTCA C 21
<210> 3
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
TCCTTTCCTT AGCTGACACT TGT 23
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
ATGAGGACAT AACCAGCCAC C 21
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 5
AGGGAAATCG TGCGTGACAT 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 6
GAACCGCTCA TTGCCGATAG 20
Claims (6)
1.化合物或其药学上可用的盐：其特征是化合物选自：
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)取化合物A，在乙腈中与碳酸钾、溴乙酸叔丁酯、4-溴丁酸乙酯反应或在氮气保护下、于N，N-二甲基甲酰胺中与丙烯酸甲酯、二异丙基乙胺反应；
2)将步骤1)所得产物加入至体积分数为30％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中或将步骤1)所得产物加入至饱和碳酸氢钠水溶液中，反应，得到化合物B；
3)将步骤2)所得产物经羰基二咪唑处理后，与4-对甲苯磺酰氧甲基哌啶甲磺酸盐、三乙胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液混合，室温下反应，得到化合物C；
4)将步骤3)所得产物在溶剂中与4-[(2-氟-4-溴苯基)氨基]-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉、碳酸钾混合后反应，即得到所述的式(II)～(VII)结构化合物；
其中：
式(II)n＝1，R1＝CH3，R2＝NO2
式(V)n＝1，R1＝NO2，R2＝H
式(VII)n＝1，R1＝H，R2＝NO2
式(III)n＝2，R1＝CH3，R2＝NO2
式(IV)n＝3，R1＝CH3，R2＝NO2
式(VI)n＝3，R1＝NO2，R2＝H。
3.一种组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物或其药学上可用的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
4.权利要求1所述化合物或其药学上可用的盐在制备EGFR活性抑制药物的应用。
5.权利要求1所述化合物或其药学上可用的盐在制备VEGF活性抑制药物的应用。
6.权利要求1所述化合物或其药学上可用的盐在制备预防或治疗肿瘤药物的应用。
Priority Applications (1)
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