JP2006515604A

JP2006515604A - Ｐｄｅ７阻害剤としての４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル誘導体

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Publication number: JP2006515604A
Application number: JP2006500010A
Authority: JP
Inventors: エマ・テリカブラス・ベラルト; ビクトル・マヌエル・セガラ・マタモロス; フリオ・アルバレス−ブイリャ・ゴメス; フアン・ホセ・バケロ・ロペス; ホセ・ミゲル・ミンゲス・オルテガ
Original assignee: Almirall Prodesfarma Sosiedad Anonima
Current assignee: Almirall Prodesfarma Sosiedad Anonima
Priority date: 2003-01-23
Filing date: 2004-01-23
Publication date: 2006-06-01
Also published as: EP1590352A1; CN1761671A; DE602004007239D1; US7662814B2; EP1590352B1; WO2004065391A1; ES2217956A1; CN100582112C; ES2289475T3; DE602004007239T2; ES2217956B1; ATE365742T1; US20060229306A1

Abstract

一般式（Ｉ）
【化１】

の化学構造を有する新規４−アミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル誘導体およびその医薬上許容される塩、並びにそれらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物およびＰＤＥ７の阻害により改善され得る病理学的状態、疾患および障害の処置、予防または抑制におけるそれらの使用が開示されている。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、新規４−アミノチエノ［２,３−Ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の強力な選択的阻害剤であるため、ＰＤＥ７の阻害により改善され得る病理学的状態、疾患および障害の処置、予防または抑制において有用である。

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状ヌクレオチド、例えばｃＡＭＰ（環状アデノシン３'−５'−一リン酸）および／またはｃＧＭＰ（環状グアノシン３'−５'−一リン酸）の加水分解能力を共有するタンパク質のスーパーファミリーを包含する。環状ヌクレオチドは、多くの細胞外刺激因子（例、ホルモン、神経伝達物質）からのシグナルを適切な細胞応答に組込むのに不可欠な細胞内第二メッセンジャーである。ＰＤＥが阻害されると環状ヌクレオチドの細胞内レベルが増加するため、多くの細胞シグナリング経路が調節され、場合によっては、有益な治療効果が引き出されることもある（Trends in Medicinal Chemistry. Drug News Perspect Dec ２０００１３ (１０））。

ホスホジエステラーゼスーパーファミリー内のタンパク質は、少なくとも４０％配列相同性および共通の触媒ドメインを共有する。ホスホジエステラーゼの中で、相同性が６５％を越えればホスホジエステラーゼファミリーと定義され、タンパク質は他の共通した構造的特徴を示す。これまでのところ、各々１個またはそれ以上の遺伝子および幾つかのタンパク質イソ型を含む、１１ファミリーが報告されている。例えば、ＰＤＥ１ファミリーは、少なくとも３遺伝子、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃを含む。ＰＤＥ１Ａからは、異なる組織分布を有する２種のイソ型、ＰＤＥ１Ａ１およびＰＤＥ１Ａ２が生じる（Dousa. １９９９. Kidney International ５５: ２９−６２）。

ＰＤＥ７ファミリーの構成員は、高い親和力（Ｋ_ｍ〜０.２μＭ）でｃＡＭＰを特異的に加水分解する。他のｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ、例えばＰＤＥ３およびＰＤＥ４とは異なり、ＰＤＥ７タンパク質は、ｃＧＭＰにより阻害されない。ＰＤＥ７ファミリーの第一構成員、ＰＤＥ７Ａ２は１９９３年に同定された（Michaeli et al. J Biol Chem. １９９３年６月１５日;２６８(１７):１２９２５−３２）。現在までのところ、２種の遺伝子および５種までのイソ型が報告されている（Han et al. J Biol Chem. １９９７年６月２７日;２７２(２６):１６１５２−７; Hetman et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ２０００年１月４日;９７(１):４７２−６; Sasaki et al. Biochem Biophys Res Commun. ２０００年５月１９日;２７１(３):５７５−８３; US-６１４６８７６）。

ＰＤＥ７イソ型は、気道上皮細胞、脳、心臓、肝臓、膵臓、甲状腺、骨格筋およびリンパ様組織を含む、多くの異なるヒト組織で発現される（Miro et al. Synapse. ２００１年６月;４０(３):２０１−１４.; Fuhrmann et al. Am J Respir Cell Mol Biol. １９９９年２月;２０(２):２９２−３０２; Gardner et al. Biochem Biophys Res Commun. ２０００年５月２７日;２７２(１):１８６−９２; Han et al. J Biol Chem. １９９７年６月２７日;２７２(２６):１６１５２−７; Bloom & Beavo. Proc Natl Acad Sci U S A. １９９６年１１月２６日;９３(２４):１４１８８−９２.; Hoffmann et al. Cell Biochem Biophys. １９９８年;２８(２−３):１０３−１３）。

ＰＤＥ７Ａイソ型のうち、ＰＤＥ７Ａ１タンパク質は、ＢおよびＴリンパ球で発現される。特にＣＤ４＋Ｔ細胞では、ＰＤＥ７Ａ１は、Ｔ細胞受容体依存的刺激後の細胞活性化に必要とされることが示された（Lee et al. Cell Signal. ２００２年３月;１４(３):２７７-８４; Nakata et al. Clin Exp Immunol. ２００２年６月;１２８(３):４６０-６; Lee et al. Cell Signal. ２００２年３月;１４(３):２７７-８４; Glavas et al. Proc Natl Acad Sci U S A. ２００１年５月２２日;９８(１１):６３１９-２４. Li et al. Science. １９９９年２月５日;２８３(５４０３):８４８-５１; Kanda et al. Biochem Pharmacol. ２００１年８月１５日;６２(４):４９５−５０７）。ＰＤＥ３およびＰＤＥ４の両方のイソ型もＴリンパ球で発現されるが、ＰＤＥ４およびＰＤＥ７のみがこれらの細胞の機能的応答に関連していると思われる（Giembycz et al. Br J Pharmacol. １９９６年８月;１１８(８):１９４５-５８）。

また、ＰＤＥ４阻害剤を用いて白血病細胞でのｃＡＭＰレベルを高めることにより、アポトーシスまたはプログラム細胞死が誘発され得、その結果慢性リンパ性白血病の処置に有用な治療効果が誘導され得ることが示された（Lerner et al. Leuk Lymphoma. ２０００年３月;３７(１-２):３９-５１; Kim & Lerner. Blood。１９９８年１０月１日；９２（７）：２４８４−９４）。

ＰＤＥ７タンパク質の組織分布および機能的役割を考えて、様々な化学構造のＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７タンパク質の阻害により改善され得る病理学的状態、疾患および障害、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、１型および２型糖尿病、リンパ性白血病および癌の他形態、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶、乾癬、慢性関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎の処置または予防について開示されている。特に、Ｔ細胞機能についてのその関連性を考慮すれば、ＰＤＥ７阻害剤は、Ｔ細胞介在性免疫疾患の処置および気道疾患の処置に有用であり得る。例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, １１(２００１) １０８１−１０８３; J. Med. Chem., ２０００、４３、６８３−６８９; Drug Data Report ２００２、２４(１): ７６ / WO ０１/７４７８６Ａ１ ; Drug Data Report ２００２, ２４(７): ６３９ / WO ０２/２８８４７Ａ１; Drug Data Report ２００２, ４(８): ７０３ / WO ０２/４０４４９Ａ１; Drug Data Report ２００２, ２４(３): ２６２ / WO ０１/９８２７４Ａ２参照。

ＰＤＥ阻害能力を有する化合物はこれまでのところまだ市販されていないが、一部生物学的に試験されているものもある。

他のＰＤＥ、例えばＰＤＥ4およびＰＤＥ５について利用可能である強力な選択的阻害剤が多数あり、臨床的評価を受けているものがあるにも拘わらず、強力なＰＤＥ７阻害剤、特に低濃度で、好ましくは低ナノモル範囲でも有効なものが依然として要望されている。

我々は、一連の新規４−アミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル誘導体が、ＰＤＥ７酵素の強力な阻害剤であるため、ＰＤＥ７酵素の阻害により改善され得る病理学的状態、疾患および障害、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、１型および２型糖尿病、リンパ性白血病および癌の他の形態、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶、乾癬、慢性関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎の処置または予防に有用であることを見出した。特に、Ｔ細胞機能についてのその関連性を考慮すれば、ＰＤＥ７阻害剤は、Ｔ細胞介在性免疫疾患の処置に有用であり得る。

本発明化合物はまた、これらの疾患の処置において有効であることが知られている他の薬剤と組合わせて使用され得る。例えば、それらは、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ_２Ａアデノシン受容体アンタゴニスト、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤およびステロイドから選択される１種またはそれ以上の化合物と組合わせて使用され得る。

従って、本発明は、式（Ｉ）

［式中、
・Ｒ_１およびＲ_２は、
（ａ）独立して
（ｉ）水素原子
（ii）所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、カルボキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基；
（iii）式
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^６
（式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ^６はシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す）
で示される基
を表すか、または
（ｂ）Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜８−員環を形成し、この環は、所望により、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ− またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノアシル、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいものとし、
・Ｒ_３は、式
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ
［式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０〜４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により、
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）所望によりハロゲン原子から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基、および
（iii）フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい基を表す］
で示される基であり、
・Ｒ_４は、水素原子またはアルキルまたはアリール基を表す］
で示される新規化合物（ただし、５−メチル−２−フェニル−４−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルではないものとする）またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明の範囲内には含まれない、構造が類似したある種のアミノチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体は、ＷＯ９８／０６７２２号、ＷＯ００／５９９１２号、ＷＯ０２／４９６５０号に開示されている。

本発明の他の局面は、ａ）上記化合物の製造方法、ｂ）上記化合物の有効量を含む医薬組成物、ｃ）ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の阻害により改善され得る疾患の処置を目的とする医薬の製造における上記化合物の使用、およびｄ）ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の阻害により改善され得る疾患の処置方法であって、処置を必要とする対象への本発明化合物の投与を含む方法である。

本明細書で使用されているアルキルの語は、所望により置換されていてもよい、１〜２０個の炭素原子または、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝状基を包含する。さらに好ましくは、アルキル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。

例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシル基がある。

アルキル基が所望により置換され得るというとき、それは、非置換であるかまたはいずれかの位置が１個またはそれ以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により置換されたものであり得る、上記の直鎖または分枝状アルキル基を包含するものとする。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一または異なり得る。

置換基（複数も可）は、典型的にはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、およびヒドロキシまたは非置換アルコキシ基である。

本明細書で使用されているアルケニルの語は、所望により置換されていてもよい、２〜２０個の炭素原子または、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状モノまたはポリ不飽和基を包含する。アルケニルの語は、「シス」および「トランス」配向、または択一的に「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。さらに好ましくは、アルケニル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個およびさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。特に、アルケニル基はモノまたはジ不飽和であるのが好ましい。

例としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ペンテニル基がある。

アルケニル基が所望により置換され得るというとき、それは、非置換であるかまたはいずれかの位置が１個またはそれ以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により置換されたものであり得る、上記の直鎖または分枝状アルケニル基を包含するものとする。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一または異なり得る。

本明細書で使用されているアルキニルの語は、所望により置換されていてもよい、２〜２０個の炭素原子または、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状モノまたはポリ不飽和基を包含する。さらに好ましくは、アルキニル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個およびさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。特に、アルキニル基はモノまたはジ不飽和であるのが好ましい。

例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニル基がある。

アルキニル基が所望により置換され得るというとき、それは、非置換であるかまたはいずれかの位置が１個またはそれ以上の置換基、例えば１、２または３個の置換基により置換されたものであり得る、上記の直鎖または分枝状アルキニル基を包含するものとする。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一または異なり得る。

本明細書で使用されているアルキレンの語は、典型的には１〜６個、例えば１〜４個の炭素原子を有する二価アルキル部分を包含する。Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基がある。アルキレン基は典型的には非置換である。

アルキレン基が別の基における置換基として存在するとき、それは、２個の置換基により形成される基ではなく、単一置換基であると思われる。

本明細書で使用されているアルキレンジオキシ基は、２個の酸素原子に結合した上記アルキレン基である。

本明細書で使用されているアルコキシ（またはアルキルオキシ）の語は、各々１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝状オキシ含有基を包含する。さらに好ましいアルコキシ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。アルコキシ基は、典型的には非置換であるかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されている。好ましくは、それは非置換である。

好ましいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシがある。

本明細書で使用されているアルキルチオの語は、所望により置換されていてもよい、２価硫黄原子に結合した１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいアルキルチオ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基である。アルキルチオ基は、典型的には非置換であるかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されている。好ましくは、それは非置換である。

好ましい所望により置換されていてもよいアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオおよび２−ヒドロキシプロピルチオがある。

本明細書で使用されているモノアルキルアミノの語は、所望により置換されていてもよい、２価−ＮＨ−基に結合された１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいモノアルキルアミノ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級モノアルキルアミノ」基である。モノアルキルアミノ基は、典型的には非置換であるかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されている。好ましくは、それは非置換である。

好ましい所望により置換されていてもよいモノアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノおよび２−ヒドロキシプロピルアミノがある。

本明細書で使用されているジアルキルアミノの語は、３価窒素原子を２個の所望により置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル基がそこに結合している形で含む基を包含する。さらに好ましいジアルキルアミノ基は、各アルキル基に１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級ジアルキルアミノ」基である。ジアルキルアミノ基は、典型的には非置換であるかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により１個または各アルキル部分が置換されている。好ましくは、それは非置換である。

好ましい所望により置換されていてもよいジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−プロピル)アミノ、ｎ−プロピル(メチル)アミノ、ｎ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｉ−プロピル)アミノ、ｉ−プロピル(メチル)アミノ、ｉ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−ブチル)アミノ、ｎ−ブチル(メチル)アミノ、ｎ−ブチル(エチル)アミノ、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(メチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(エチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｔ−ブチル)アミノ、ｔ−ブチル(メチル)アミノ、ｔ−ブチル(エチル)アミノ、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(メチル)アミノ、トリフルオロメチル(エチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(メチル)アミノ、ジフルオロメチル(エチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル))アミノ、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシエチル(メチル)アミノ, エチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノおよびヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノがある。

本明細書で使用されているヒドロキシアルキルの語は、１〜１０個の炭素原子を有し、そのいずれか１個が１個またはそれ以上のヒドロキシル基により置換され得る直鎖または分枝状アルキル基を包含する。

上記基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルがある。

本明細書で使用されているアルコキシカルボニルの語は、各々１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有し、オキシカルボニル基に結合された、所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝状基を包含する。さらに好ましいアルコキシカルボニル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルコキシカルボニル」基である。アルコキシカルボニル基は、典型的には非置換であるかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１、２または３個の置換基により置換されている。好ましくは、それは非置換である。

好ましい所望により置換されていてもよいアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、ヒドロキシメトキシカルボニル、２−ヒドロキシエトキシカルボニルまたは２−ヒドロキシプロポキシカルボニルがある。

本明細書で使用されているアシルの語は、カルボニル基に結合された１〜２０個の炭素原子、または好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝状基を包含する。さらに好ましくは、アシル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個およびさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する「低級アシル」基である。すなわち、それは、典型的には式−ＣＯＲで示される基である。アシル基は、典型的には非置換である。

好ましい所望により置換されていてもよいアシル基には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、バレリル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルおよびパルミチルがある。

本明細書で使用されているアルコキシアシル基は、上記アシル基に結合された上記アルコキシ基である。アシルアミノ基は、アミノ基に結合された上記アシル基である。モノ−またはジ−アルキルアミノアシル基は、上記アシル基に結合された上記モノ−またはジ−アルキルアミノ基である。

本明細書で使用されているアリール基の語は、典型的にはＣ_５−Ｃ_１４単環式または多環式アリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを包含する。多環式基は、環の少なくとも１個がアリールであれば、アリール基であるとみなされる。

アリール基は、非置換であるかまたは１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換され得る。アリール基が２個またはそれ以上の置換基を有するとき、置換基は同一または異なり得る。置換基は、典型的にはハロゲン原子、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ基および基自体非置換であるかまたは１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているアルキルおよびアルキレン基から選択される。フェニル基が置換基として存在する場合、典型的には、上記フェニル置換基が１個のみ存在する。アリール基における好ましい置換基は、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンジオキシおよび非置換アルコキシカルボニルであり、アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有するものとする。

本明細書で使用されているアリールオキシの語は、酸素原子に連結された上記アリール基を包含する。

本明細書で使用されているヘテロアリール基の語は、少なくとも１個のヘテロ芳香族環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式または多環式５−〜１４−員環系を包含する。ヘテロアリール基は、単環または２またはそれ以上の縮合環であり得、少なくとも１個の環はヘテロゲン原子を含むものとする。多環式基は、環の少なくとも１個がヘテロアリールであれば、ヘテロアリール基であるとみなされる。

例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリル基がある。

オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、ピラジニルおよびピリミジニル基が好ましい。

ヘテロアリール基は、非置換であるかまたは１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されたものであり得る。ヘテロアリール基が２個またはそれ以上の置換基を有するとき、置換基は同一または異なり得る。置換基は、典型的にはハロゲン原子、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ基および基自体非置換であるかまたは１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されているアルキルおよびアルキレン基から選択される。フェニル基が置換基として存在する場合、典型的には、上記フェニル置換基が１個のみ存在する。ヘテロアリール基における好ましい置換基は、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンジオキシおよび非置換アルコキシカルボニルであり、アルキル部分は１〜４個の炭素原子を有するものとする。好ましくは、ヘテロアリール基は非置換である。

本明細書で使用されているシクロアルキルの語は飽和炭素環式基を包含し、特記しない場合、シクロアルキル基は、典型的には３〜７個の炭素原子を有する。

例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。それは、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、非置換であるかまたは置換されたものであり得、典型的には非置換である。シクロアルキル基が２個またはそれ以上の置換基を有するとき、置換基は同一または異なり得る。

本明細書で使用されているシクロアルケニルの語は、部分飽和炭素環式基を包含し、特記しない場合、シクロアルケニル基は、典型的には３〜７個の炭素原子を有する。

例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルがある。それは、好ましくはシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。シクロアルケニル基は、非置換または置換されたものであり得、典型的には非置換である。シクロアルケニル基が２個またはそれ以上の置換基を有するとき、置換基は同一または異なり得る。

本明細書で使用されている、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖または環の中には、「所望により置換されていてもよい」ものがある。これは、これらの原子、基、部分、鎖または環が、非置換であるかまたはいずれかの位置が１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されたものであり得ることを意味し、その場合、非置換原子、基、部分、鎖または環に結合した水素原子は、化学的に許容される原子、基、部分、鎖または環により置換されている。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一または異なり得る。

典型的には、環状基がアルキレン基により架橋されているとき、架橋アルキレン基は、非隣接原子のところで環に結合されている。

本明細書で使用されているハロゲン原子の語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子を包含し、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素である。ハロの語が接頭辞として使用されているときも同じ意味を有する。

１個またはそれ以上のキラル中心を含む化合物は、鏡像体またはジアステレオマー的純粋形態、または異性体混合物形態で使用され得る。

本明細書で使用されている医薬上許容される塩の語は、医薬上許容される酸または塩基との塩を包含する。医薬上許容される酸には、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸並びに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、しゅう酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方がある。医薬上許容される塩基には、アルカリ金属（例、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環アミンがある。

特定の個々の本発明化合物には、下記のものがある：
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−フェニル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピロリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジブチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリール(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(４−メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(４−メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−ジエチルアミノ−２−(３,５−ジメトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−４−(エチルメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(６−シアノ−４−ジエチルアミノ−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−安息香酸メチルエステル
４−[６−シアノ−４−(エチルメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−安息香酸メチルエステル
２−ベンジル−５−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−４−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(６−シアノ−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)安息香酸メチル

４−[６−シアノ−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]安息香酸メチル
４−[６−シアノ−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]安息香酸メチル
４−｛６−シアノ−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル
５−メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｓｅｃ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(１−エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロペンチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(３−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
Ｎ−[６−シアノ−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ベータ−アラニン

５−メチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(メチルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

５−メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｓｅｃ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(１−エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３−フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３−フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−４−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
およびそれらの医薬上許容される塩類。

本発明の一実施態様によると、式（Ｉ)で示される化合物において、Ｒ_１およびＲ_２は、
（ａ）独立して、水素または所望により１個のヒドロキシ基または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基により置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基を表すか、
または
（ｂ）Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望により基自体非置換であるかまたは１個のヒドロキシ基により置換されている１個または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基により置換されていてもよい環を形成する。

好ましくは、Ｒ_１およびＲ_２は、
（ａ）独立して、所望により１個のヒドロキシ基または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基により置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基を表すか、
または
（ｂ）Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望により基自体非置換であるかまたは１個のヒドロキシ基により置換されている１個または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基により置換されていてもよい環を形成する。

最も好ましくは、Ｒ_１は、ａ)水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表すかまたはｂ)Ｒ_２およびそれらが結合している窒素原子一緒になって、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望によりハロゲン原子およびアルキルまたはアシル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい環を形成する。

また、好ましくは、Ｒ_２は、ａ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはジ−アルキルアミノ基から選択される基を表すかまたはｂ)Ｒ_１およびそれらが結合している窒素原子一緒になって、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望によりハロゲン原子およびアルキルまたはアシル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい環を形成する。

本発明の別の実施態様では、Ｒ_３は、式
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ
［式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０または１個のヘテロ原子を含む単環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により、
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＣ_１−Ｃ_８アルキル部分を有する非置換アルコキシカルボニル基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表す］
で示される基を表す。

さらに好ましくは、Ｒ_３は、フェニル、ピリジルまたはベンジル基から選択される基であって、所望により
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＣ_１−Ｃ_８アルキル部分を有する非置換アルコキシカルボニル基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい基を表す。

本発明のさらに別の実施態様では、Ｒ_４は、水素、非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたは非置換Ｃ_５−Ｃ_１４アリール基である。典型的には、Ｒ_４は非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基を表す。好ましくは、Ｒ_４は−ＣＨ_３基を表す。

本発明の最も好ましい化合物は、式（Ｉ）：

［式中、
・Ｒ_１およびＲ_２は、
ａ）独立して水素または１〜４個の炭素原子を有し、所望により１個のヒドロキシ基により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基を表すか、
または
ｂ）Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望により１個または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基（それら自体、非置換または１個のヒドロキシ基により置換されている）により置換されていてもよい環を形成し、
・Ｒ_３は、フェニル、ピリジルまたはベンジル基から選択される基であって、所望により
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシカルボニル基
から選択される１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい基を表し、
・Ｒ_４は非置換Ｃ_１−４アルキル基を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_３は、１、２または３個のＣ_１−６アルコキシ基により置換されたフェニルまたはベンジル基を表す。

本発明のさらに好ましい実施態様では、Ｒ_１は水素原子を表し、Ｒ_２は
（ａ）所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基、または
（ｂ）式
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^６
（式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ^６はシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す）
で示される基
を表し、そしてＲ_３は、１、２または３個のＣ_１−６アルコキシ基により置換されたフェニルまたはベンジル基を表す。

別の局面において、本発明は、スキーム３に示されており、（ａ）式（VI）のチエノピリミジノンを還流下で塩素化剤と反応させ、（ｂ）冷却後、過剰の塩素化剤を除去し、（ｃ）所望により式（VII）のクロロチエノピリミジンを単離してもよく、そして（ｄ）密閉雰囲気中、４０℃〜１２０℃の温度範囲で式（VII）のクロロチエノピリミジンを式（VIII）のアミンと反応させる工程を含む式（Ｉ）で示される化合物の合成的製造方法を包含する。

本発明化合物は、下記製法の一つにより製造され得る：
スキーム１

ＧＢ１４５４５２９の示すところに従って、シアノ酢酸エチルエステル（III）、元素の硫黄および触媒量のピペリジンを、エタノール中の３−アミノα,β−不飽和ニトリル（II）の溶液に加える。９０〜１００℃領域までの混合物の温度増加により証明される反応開始まで混合物を５０〜６０℃に加熱する。温度が低下し始めた後、混合物をさらに２４時間還流する。４−置換２−アミノ−５−シアノチオフェン−３−カルボン酸アルキルエステル（IV）を冷却後に形成された固体を濾過により集め、エタノールから再結晶化する。

スキーム２

乾燥塩化水素の気流を、ジオキサン中の４−置換−２−アミノ−５−シアノ−チオフェン−３−カルボン酸アルキルエステル（IV）および対応するニトリル（Ｖ）から成る混合物に２時間通す。反応物を室温で１２時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残さをジエチルエーテルと磨砕する。得られた沈澱物を濾過し、乾燥し、対応するチエノピリミジノン（VI）を、それ以上精製せずに次の反応段階で使用する。

スキーム３

オキシ塩化リン中の対応するチエノピリミジノン（VI）の溶液を、３〜１２時間還流する。冷却後、ＰＯＣｌ_３を減圧下で除去し、残さをジクロロメタンに溶かし、有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、水、次いでブラインにより洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、対応する粗４−クロロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン（VII）を得、それ以上精製せずに次の反応工程で使用する。

アミン（VIII）を、密閉可能な瓶においてエタノールまたはアセトニトリルおよび塩基（例えばアルカリ性炭酸塩またはジイソプロピルエチルアミン）の混合物中の４−クロロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン（VII）の溶液に加える。瓶をポリプロピレンキャップで密閉し、４０〜１２０℃間、好ましくは６０〜８５℃間の温度の慣用的オーブンで一晩加熱する。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残さをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、最終チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（Ｉ）を得る。

薬理学的活性
ＰＤＥ７検定手順
全化合物を、１０ｍＭのストック濃度でＤＭＳＯに再懸濁する。１ｍＭから１ｎＭの範囲の濃度で化合物を試験することにより、ＩＣ_５０を計算する。全希釈を９６ウェルプレートで実施する。

各反応について、１０マイクロリットルの希釈化合物を、「低結合性」検定プレート中に注ぐ。５０ｍＭのトリスｐＨ７.５、８.３ｍＭのＭｇＣｌ_２、１.７ｍＭのＥＧＴＡおよび１５ｎＭの３',５'［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（１５００００ｄｐｍ前後）を含む反応混合物８０マイクロリットルを、各ウェルに加える。ＰＤＥ７を含む溶液１０マイクロリットルを反応混合物に加えることにより、反応を開始させる。次いで、プレートを室温で１時間、攪拌下でインキュベーションする。インキュベーション後、５０マイクロリットル（０.８９ｍｇ）のＰＤＥＳＰＡビーズ（アマシャム・ファルマシア・バイオテックＲＰＮＱ０１５０）により反応を停止させ、生成した混合物を２０分間静置した後、マイクロタイタープレートカウンターで計数する。

上記検定法を用いることにより、実施例における全化合物のＩＣ_５０は、１０マイクロモルより小さいものとして測定され、実施例２〜７、９〜１１、１３〜１７、２０〜２２、２４〜２７、３１、３３〜３９、４１〜４９、５１〜５７、６０〜６２、６４〜８５、８７〜９３、９５〜１０９、１１１〜１２６、１２８〜１２９、１３１〜１３５は、１マイクロモルより小さいＩＣ_５０を示した。

ＰＤＥ７阻害の結果は、式（Ｉ）の化合物が、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の強力な阻害剤であるため、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、Ｉ型およびII型糖尿病、リンパ性白血病および癌の他の形態、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶、乾癬、慢性関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎の処置または予防に有用であることを示している。

本発明化合物の中には、強力なＰＤＥ７阻害剤であるだけでなく、他のｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼに対し、例えばＰＤＥ３またはＰＤＥ４に選択的なものもある。特に良好な選択性を示す化合物は、Ｒ_３基が、１、２または３個のＣ_１−６アルコキシ基により置換されたフェニルまたはベンジル基から選択されるものである。

本発明化合物はまた、これらの疾患の処置に有効であることが知られている他の薬剤と組合わせて使用され得る。例えば、それらは、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ_２Ａアデノシン受容体アンタゴニスト、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤およびステロイドから選択される１種またはそれ以上の化合物と組合わせて使用され得る。

従って、本発明の別の実施態様は、ＰＤＥ７の阻害により改善され得る病理学的状態、疾患および障害の処置または予防を目的とする医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用、並びにＰＤＥ７の阻害による改善を受け入れ易い病理学的状態または疾患に罹患した対象の処置方法であって、上記対象に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法である。

本発明はまた、有効成分として、少なくとも式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される賦形剤、例えば担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。有効成分は、処方物の性質および適用前にさらなる希釈が為されるか否かにより、重量にして０.００１％〜９９％、好ましくは重量にして０.０１％〜９０％の割合で組成物を構成し得る。好ましくは、組成物は、経口、局所、鼻、直腸、経皮または注射可能投与に適切な形態で製造される。

活性化合物または上記化合物の塩と混合されることにより、本発明組成物を形成する医薬上許容される賦形剤は、自体公知であり、実際に使用される賦形剤は、特に組成物の意図された投与方法により異なる。

経口投与用組成物は、全て本発明化合物を含有する、錠剤、遅延型錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エーロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入、または液体調製物、例えば混合物、エリキシル、シロップまたは懸濁液の形態をとり得る。上記調製物は、当業界で公知の方法により製造され得る

組成物の製造に使用され得る希釈剤は、所望ならば着色剤または香味剤と一緒に、有効成分と適合し得る液体および固体希釈剤を含む。錠剤またはカプセル剤は、好都合には２〜５００ｍｇの有効成分またはそれと同等量の塩を含有し得る。

経口使用に適合化された液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液は、例えばシロップを形成させるためのしょ糖と共に活性化合物の可溶性塩または他の誘導体を含む水溶液であり得る。懸濁液は、水と共に本発明の不溶性活性化合物またはその医薬上許容される塩を、懸濁剤および香味剤と一緒に含み得る。

非経口注射用組成物は、凍結乾燥されている場合もされていない場合もあり得、発熱物質不含有水性媒質または他の適切な非経口注射液に溶解され得る可溶性塩から製造され得る。

局所投与用組成物は、全て本発明化合物を含有する、軟膏、クリームまたはローションの形態をとり得る。上記調製物は、当業界で公知の方法により製造され得る。

有効用量は、通常１日当たり有効成分１０〜６００ｍｇの範囲である。１日用量は、１日当たり１回またはそれ以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。

以下、実施例により本発明をさらに説明する。実施例は説明として与えられているものであり、限定としてみなされるべきではない。

ヴァリアン・ユニティ３００器具を用いて、^１ＨＮＭＲスペクトルを２００または３００ＭＨｚで記録し、^１３ＣＮＭＲスペクトルを７５ＭＨｚで記録した。化学シフトをδ値（ｐｐｍ）として記録する。低解像能マススペクトル（ＭＳ）を、ＨＰＬＣ−ＭＳアギレント１１００−ＭＳＤ−２０でＣｌ（ＣＨ_４）として得た。パーキン・エルマーＤＳＣ−７装置を用いて融点を未補正のまま記録した。赤外線スペクトルを、ＫＢｒペレットまたはＣＨＣｌ_３フィルムにおいて、パーキン‐エルマーＩＲ−ＦＴスペクトル２０００分光計で記録し、スペクトルバンドをｃｍ^−１で記録した。ヘラエウス(Heraeus)ＣＨＮ−Ｏ高速設備で元素分析を実施した。

製造例：
製造例１
２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル

エタノール３０ｍｌ中の３−アミノクロトニトリル（０.０１ｍｏｌ）の溶液に、元素の硫黄（０.０１ｍｏｌ）、シアノ酢酸エチルエステル（０.０１ｍｏｌ）および触媒量のピペリジンを加えた。まず、反応が始まるまで混合物を５０〜６０℃に加熱したところ、混合物の温度は９０〜１００℃に高められた。反応温度が降下し始めた時点で、混合物を２４時間還流した。冷却後に形成された固体を濾過により集め、エタノールから再結晶化することにより、褐色固体として標記化合物（６５％収率）を得た。
m.p. 200-202℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6.60 (bs, 2H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。

製造例２
５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

乾燥塩化水素の気流を、ジオキサン２０ｍｌ中の２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（０.００３ｍｏｌ）およびベンゾニトリル（０.００４５ｍｏｌ）から成る混合物に２時間通す。次いで、反応物を室温で１２時間攪拌し、それに続いて、溶媒を減圧下で除去し、残さをジエチルエーテルと磨砕する。得られた沈澱物を濾過し、乾燥することにより、褐色固体として標記化合物（９２％収率）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13.02 (bs, 1H), 8.21 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 3H), 2.73 (s, 3H); IR (KBr) 3415, 2219, 1663, 1539, 700 cm^-1;
MS (API-ES-, m/z) 266.0 (M-1)。

製造例３
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−ニトロベンゾニトリルから褐色固体（４７％）として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13.26 (bs, 1H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H); MS (API-ES-, m/z) 311.0 (M-1)。

製造例４
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−メトキシベンゾニトリルから褐色固体（９９％）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 10.21 (bs, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (t, 3H)。

製造例６
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−メチルベンゾニトリルから褐色固体（７２％）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 10.30 (bs, 1H), 7.97 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。

製造例６
５−メチル−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−トリフルオロメチルベンゾニトリルから褐色固体（８１％）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 13.00 (bs, 1H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.56 (t, 3H)。

製造例７
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−クロロベンゾニトリルから褐色固体（８４％）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 13.16 (bs, 1H), 7.73 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H)。

製造例８
２−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび３,４−ジメトキシベンゾニトリルから褐色固体（９９％）として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12.62 (bs, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。

製造例９
２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリルから褐色固体（２２％）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 13.0 (bs, 1H), 7.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 2.65 (s, 3H)。

製造例１０
５−メチル−４−オキソ−２−ピリジン−４−イル−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよびイソニコチノニトリルから褐色固体（６３％）として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13.14 (bs, 1H), 8.77 (bs, 2H), 8.05 (bs, 2H), 2.67 (s, 3H)。

製造例１１
２−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよびフェニルアセトニトリルから褐色固体（６５％）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 10.80 (bs, 1H), 7.34 -7.28 (s, 5H), 4.06 (s, 2H), 2.71 (s, 3H)。

製造例１２
５−メチル−４−オキソ−２−（４−安息香酸メチルエステル）−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−シアノ安息香酸メチルから褐色固体（８５％）として得た。
m.p.> 250℃; ¹H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.90 (bs, 1H), 8.51 (d, J=8.35 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.35 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。

製造例１３
５−メチル−４−オキソ−２−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび３,４,５−トリメトキシベンゾニトリルから褐色固体（６３％）として得た。
m.p.> 250℃; ¹H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.96 (bs, 1H), 7.73 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。

製造例１４
２−（３,４−ジメトキシ−ベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび３,４−ジメトキシフェニルアセトニトリルから褐色固体（４７％）として得た。
m.p.: > 250℃; ¹H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) 12.40 (bs, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。

製造例１５
５−メチル−４−オキソ−２−（３,４,５−トリメトキシベンジル）−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび３,４,５−トリメトキシフェニルアセトニトリルから褐色固体（６９％）として得た。
m.p.: > 250℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 10.80 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。

製造例１６
５−メチル−４−オキソ−２−（フェニルエチル）−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび３−フェニルプロパンニトリルから褐色固体（６９％）として得た。
m.p.: > 250℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.37-7.22 (m, 5H), 3.16-2.93 (m, 4H), 22.62 (s, 3H)。

製造例１７
５−メチル−４−オキソ−２−（フェニルプロピル）−３,４−ジヒドロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

製造例２記載の実験手順に従って、２−アミノ−５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルエステルおよび４−フェニルブタンニトリルから褐色固体（９４％）として得た。
m.p.: > 250℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 3.06 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H)。

実施例
スキーム３において記載された合成方法に従って、オキシ塩化リン（７ｍｌ）中の対応するチエノピリミジノン（VI）（０.１８ｍｍｏｌ）の溶液を、３〜１２時間還流した。冷却後、ＰＯＣｌ_３を減圧下で除去し、残さをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、対応する粗４−クロロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン（VII）を得、これをそれ以上精製せずに次の反応工程で使用した。

対応するアミン（VIII）（１.３当量）を、密閉可能な瓶においてエタノール２５ｍｌ中の０.２７ｍｍｏｌの４−クロロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン（VII）の溶液に加えた。瓶をポリプロピレンキャップで密閉し、７５℃の慣用的オーブンで一晩加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残さをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより最終チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（Ｉ）を得た。

実施例１
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

m.p. 178-179℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.49-8.45 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 3H), 3.66 (t, 4H, Ｊ = 4.4 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.65 (t, 4H, Ｊ = 4.4 Hz), 2.49 (q, 2H, Ｊ = 7.1 Hz), 1.14 (t, 3H, Ｊ = 7.1 Hz); IR (KBr) 2969, 2212, 1533, 1491, 1446, 1261 cm^-1; MS (API-ES+, m/z) 364 (M+1)⁺. C₂₀H₂₁N₅S (363.480)についての分析計算値: C, 66.09; H, 5.82; N, 19.27. 実測値: C, 65.36; H, 6.86; N, 19.05. 収率 = 52%。

実施例２
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

m.p.: 173-175℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.43 (d, 2H, Ｊ = 8.7 Hz), 6.99 (d, 2H, Ｊ = 8.7 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.65 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.65 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.50 (q, 2H, Ｊ = 7.1 Hz), 1.15 (t, 3H, Ｊ = 7.1 Hz); IR (KBr) 2812, 2211, 1533, 1252, 1165 cm^-1; MS (API-ES+, m/z) 394 (M+1)⁺.C₂₁H₂₃N₅OS (393.506)についての分析計算値: C, 64.10; H, 5.89; N, 17.80. 実測値: C, 63.80; H, 5.94; N, 17.37.収率 = 24 %。

実施例３
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.43-8.46 (m, 2H); 7.45-7.47 (m, 3H), 3.60 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 6H); MS (API-ES+, m/z) 323 (M+1)⁺. C₁₈H₁₈N₄S (322.428),収率 = 52 %。

実施例４
５−メチル−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

m.p. 142-144℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.45-8.48 (m, 2H), 7.45.7.47 (m, 3H), 3.52-4.55 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.74 -1.77 (m, 6H). C₁₉H₁₈N₄S (334.439), 収率 = 36 %。

実施例５
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.62 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.57 (bs, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.76 (bs, 6H). C₁₉H₁₇N₅O₂S (379.437), 収率 = 20 %。

実施例６
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

m.P. 202-204℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz), δ 8.42 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.87 (bs, 3H), 3.51 (bs, 4H), 2.70 (s, 3H), 1.75 (bs, 6H). C₂₀H₂₀N₄OS (364.465)についての分析計算値: C, 65.91; H, 5.53; N, 15.37. 実測値: C, 66.74 H, 6.46; N, 15.27. 収率 = 15 %。

実施例７
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.63 (d, J=8.72 Hz, 2H), 8.31 (d, J=8.72 Hz, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.36(s, 3H); IR CHCl₃ (ν_max) 3392, 2969, 2939, 2925, 2212, 1594, 1532, 1519, 1464, 1418, 1341, 1292, 1180, 1132, 1106, 1045, 994, 870, 844, 794, 762, 736, 709 cm^-1; MS (API-ES+, m/z) 395.1 (M+1)⁺.C₁₉H₁₈N₆O₂S (394.451)についての分析計算値: C, 57.85; H, 4.60; N, 21.31. 実測値: C, 49.04; H, 5.17; N, 14.08. 収率 = 57 %。

実施例８
５−メチル−２−フェニル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 251-253℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.46-8.44 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 3H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 4H), 2.73 (s, 3H); IR CHCl₃ (ν_max) 3432, 2926, 2211, 1635, 1532, 1490, 1438, 1403, 1377, 1362, 1330, 1298, 1258, 1229, 1183, 1171, 1143, 1120, 1055, 1025, 862, 772, 706, 665 cm^-1.C₁₈H₁₇N₅S (335.427)についての分析計算値: C, 64.45; H, 5.11; N, 20.88. 実測値: C, 58.03; H, 4.87; N, 17.74. 収率 = 58%

実施例９
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. > 250℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.40 (d, J=8.84 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.84 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 4H), 2.37 (s,3H); IR CHCl₃ (ν_max) 3316, 2963, 2818, 2729, 2488, 2218, 1653, 1635, 1604, 1582, 1522, 1495, 1468, 1427, 1417, 1400, 1381, 1334, 1303, 1285, 1247, 1196, 1171, 1146, 1105, 1088, 1068, 1047, 1022, 1000, 975, 846, 792, 777, 746 cm^-1.C₂₀H₂₁N₅OS (379.480)についての分析計算値: C, 63.20; H, 5.58; N, 18.46. 実測値: C, 64.27; H, 5.71; N, 18.20. 収率 = 46 %。

実施例１０
４−(ジエチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 154-156℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (q, J=6.8 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H)1.23 (t, J=6.8 Hz, 6H); IR (KBr) 3413, 2212, 1605, 1538, 1245, 1021, 848 cm^-1.C₁₉H₂₀N₄OS (352.454)についての分析計算値: C, 64.75; H, 5.72; N, 15.90. 実測値: C, 64.67; H, 5.86; N, 16.22. 収率 = 44 %。

実施例１１
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピロリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 176-178℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.40 (d, 2H, Ｊ = 8.7 Hz), 6.97 (d, 2H, Ｊ = 8.7 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.82-2.97 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 4H); IR (KBr) 2972, 2206, 1607, 1500, 1395, 1248, 1025 cm^-1.C₁₉H₁₈N₄OS (350.439)についての分析計算値: C, 65.12; H, 5.18; N, 15.99. 実測値: C, 65.30; H, 5.38; N, 19.32.収率 = 43 %。

実施例１２
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M. P. 210-212℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.36 (2H, d, J=9.0 Hz, H-フェニル), 7.07 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.67 (s, 3H); IR (KBr) 3432, 2210, 1605, 1533, 1492, 1436, 1336, 1253, 1166, 1026, 980, 848, 794 cm^-1.C₁₉H₁₉N₅OS (365.453)についての分析計算値: C, 62.44; H, 5.24; N, 19.16. 実測値: C, 60.72; H, 5.44; N, 19.44. 収率 = 36 %。

実施例１３
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 250℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.50-3.45 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H), 2.67 (s, 3H); IR (KBr) 3447, 3090, 2219, 1667, 1551, 1521, 1482, 1428, 1379, 1337, 1295, 1211, 1107, 1042, 1004, 870, 845, 709, 647, 538 cm^-1.C₁₈H₁₆N₆O₂S (380.425)についての分析計算値: C, 56.83; H, 4.24; N, 22.09. 実測値: C, 56.79; H, 4.76; N, 22.79. 収率 = 62 %。

実施例１４
４−(ジブチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 96-98℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.42 (d, 2H, Ｊ = 8.9 Hz), 6.99 (d, 2H, Ｊ = 8.9 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.55 (t, 4H, Ｊ = 7.2 Hz), 2.69 (s, 3H), 1.63 (q, 4H, Ｊ = 7.2 Hz), 1.25 (hex, 4H, Ｊ = 7.2 Hz), 0.88 (t, 6H, Ｊ = 7.2 Hz); IR (KBr) 2957, 2210, 1606, 1531, 1334, 1251 cm^-1.C₂₃H₂₈N₄OS (408.561)についての分析計算値:C, 67.61; H, 6.91; N, 13.71. 実測値: C, 67.87; H, 6.89; N, 13.53. 収率 = 38％。

実施例１５
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.p. 209-210℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz)δ8.41 (d, 2H, Ｊ = 8.5 Hz), 7.45 (d, 2H, Ｊ = 8.5 Hz), 3.66 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.63 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.36 (s, 3H); IR (KBr) 2937, 2212, 1532, 1446, 1264, 1089 cm^-1; MS (API-ES+, m/z) 384 (M+1)⁺.C₁₉H₁₈ClN₅S (383.899)についての分析計算値: C, 59.44; H, 4.73; N, 18.24. 実測値: C, 59.12; H, 4.79; N, 18.53. 収率 = 30 %。

実施例１６
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 208-209℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.12 (dd, 1H, Ｊ = 8.4, 1.8 Hz), 8.05 (d, 1H, Ｊ = 1.8 Hz), 6.98 (d, 1H, Ｊ = 8.4 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.64 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.39 (s, 3H); IR (KBr) 2933, 2210, 1517, 1456, 1251, 1025 cm^-1; MS (API-ES+, m/z) 384 (M-CN+1)⁺.C₁₂H₂₃N₅O₂S (409.506)についての分析計算値: C, 61.59; H, 5.66; N, 17.10. 実測値: C, 55.24; H, 5.64; N, 16.71. 収率 = 16 %。

実施例１７
４−[エチル(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 122-123℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.42 (d, 2H, Ｊ = 8.9 Hz), 6.98 (d, 2H, Ｊ = 8.9 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.64 (q, 2H, Ｊ = 7.1 Hz), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, Ｊ = 7.1 Hz); IR (KBr) 2933, 2209, 1606, 1582, 1395, 1250 cm^-1; MS (API-ES+, m/z) 339 (M+1)⁺.C₁₈H₁₈ N₄OS (338.428)についての分析計算値: C, 63.88; H, 5.36; N, 16.56. 実測値: C, 63.83; H, 5.37; N, 16.55. 収率 = 58 %。

実施例１８
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.61 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.64 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.26 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3429, 2925, 2360, 2208, 1730, 1596, 1535, 1276, 714 cm^-1. C₁₈H₁₇N₅O₂S (367.426). 収率 = 44 %。

実施例１９
２−(４−クロロフェニル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz)δ8.38 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.58 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.23 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3394, 2969, 2921, 2860, 2360, 2211, 1531, 849, 736 cm^-1.C₁₈H₁₇ClN₄S (356.873)についての分析計算値: C, 60.58; H, 4.80; N, 15.70. 実測値: C, 59.41; H, 5.66; N, 12.68.収率 = 45 %。

実施例２０
４−(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 159-161℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.02-8.11 (m, 2H); 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.23 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3448, 2987, 2213, 1516, 1018, 796 cm^-1.C₂₀H₂₂N₄O₂S (382.480)についての分析計算値: C, 62.80; H, 5.80; N, 14.65. 実測値: C, 61.23; H, 5.76; N, 14.04. 収率 = 22 %。

実施例２１
４−(ジメチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.p. 123-125℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (s, 6H), 2.70 (s, 3H); IR (KBr) 3419, 2926, 2853, 2206, 1606, 1512, 839 cm^-1. C₁₇H₁₆N₄OS (324.401). 収率 = 23 %。

実施例２２
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.p. 204-206℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.72 (s, 3H); IR (KBr) 3438, 2964, 2837, 2210, 1605, 1583, 1533, 1489, 1464, 1426, 1400, 1380, 1363, 1326, 1301, 1252, 1235, 1189, 1162, 1118, 1067, 1030, 985, 926, 869, 847, 796, 748, 698, 672, 635, 614, 563, 484 cm^-1.C₁₉H₁₈N₄O₂S (366.438)についての分析計算値: C, 62.28; H, 4.95; N, 15.29. 実測値: C, 58.38; H, 4.76; N, 14.32. 収率 = 55 %。

実施例２３
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.p. 205-207℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.40 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.50 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 4H), 3.61-3.60 (m, 4H), 2.72 (s, 3H).C₁₈H₁₅ClN₄OS (370.857)についての分析計算値: C, 58.30; H, 4.08; N, 15.11. 実測値: C, 42.51; H, 6.56; N, 11.03. 収率 = 69%。

実施例２４
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.p. 160-171℃; ¹H-NMR (CDCl₃ , 300 MHz) δ 8.42 (d, J=9.10 Hz, 2H), 6.96 (d, J=9.10 Hz, 2H), 4.26 (d, J=2.35 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.02 (s, 1H).C₁₉H₁₆N₄OS (348.423)についての分析計算値: C, 65.50; H, 4.63; N, 16.08. 実測値: C, 63.56; H, 4.84; N, 11.03. 収率 = 39%。

実施例２５
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 144-146℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.25 (d, J=8.74 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.74 Hz, 2H), 3.93 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.82 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).C₁₈H₁₈N₄O₂S (354.427)についての分析計算値: C, 61.00; H, 5.12; N, 15.81. 実測値: C, 60.74; H, 5.31; N, 14.78. 収率 = 43 %.

実施例２６
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 133-135℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.11 (dd, 1H, Ｊ = 8.4, 2.0 Hz), 8.05 (d, 1H, Ｊ = 2.0 Hz), 6.96 (d, 1H, Ｊ = 8.4 Hz), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (q, 2H, Ｊ = 7.0 Hz), 3.15 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, Ｊ = 7.0 Hz); IR (KBr) 2210, 1601, 1538, 1418, 1339, 1271, 1024 cm^-1.C₁₉H₂₀N₄O₂S (368.454)についての分析計算値: C, 61.94; H, 5.47; N, 15.21. 実測値: C, 60.34; H, 5.42; N, 14.09. 収率 = 50 %。

実施例２７
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 207-209℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.36 (d, 2H, Ｊ = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2H, Ｊ = 8.2 Hz), 3.65 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.63 (t, 4H, Ｊ = 4.6 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); IR (KBr) 2797, 2211, 1533, 1492, 1363, 1172 cm^-1.C₂₀H₂₁N₅S (363.480)についての分析計算値: C, 66.09; H, 5.82; N, 19.27. 実測値: C, 64.11; H, 5.77; N, 18.45. 収率 = 34%

実施例２８
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.55 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.63 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.25 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3419, 2976, 2926, 2209, 1535, 1517, 1325, 1116, 854, 695 cm^-1. C₁₉H₁₇F₃N₄S (390.426).収率 = 33 %.

実施例２９
４−[アリル(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 126-128℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.92-6.00 (m, 1H), 5.27-5.37 (m, 2H), 4.17 (d, J=5.4 Hz, 2H),3.87 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); IR (KBr) 3433, 2962, 2916, 2360, 2206, 1533, 1251, 1168, 847, 790 cm^-1.C₁₉H₁₈N₄OS (350.439)についての分析計算値: C, 65.12; H, 5.18; N, 15.99. 実測値: C, 65.70; H, 6.13; N, 13.52. 収率 = 23 %

実施例３０
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.87-7.78 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.45 Hz, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (API-ES+, m/z) 385.1 (M+1)⁺. C₁₉H₂₀N₄O₃S (384.453). 収率 = 9 %。

実施例３１
２-(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 194-196℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.11-8.02 (m, 3H), 6.95 (d, J=8.46 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.92-3.88 (m, (4H), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.72 (s, 3H); IR (KBr) 3448, 2963, 2838, 2361, 2209, 1600, 1535, 1492, 1463, 1407, 1378, 1339, 1267, 1252, 1230, 1183, 1136, 1113, 1064, 1024, 990, 915, 876, 861, 827, 790, 768, 740, 676 cm^-1. C₂₀H₂₀N₄O₃S (396.464)についての分析計算値: C, 60.59; H, 5.08; N, 14.13. 実測値: C, 60.04; H, 5.09; N, 13.94. 収率 = 47 ％。

実施例３２
５-メチル−２−(4-メチルフェニル)−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 206-207℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.34 (d, J=8.14 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.14 Hz, 2H), 3.91‐3.88 (m, 4H), 3.61‐3.58 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); IR (KBr) 3447, 3023, 2982, 2928, 2863, 2210, 1605, 1524, 1489, 1441, 1377, 1329, 1267, 1170, 1112, 987, 868, 791, 735 cm^-1. C₁₉H₁₈N₄OS (350.439)についての分析計算値: C, 65.12; H, 5.18; N, 15.99. 実測値: C, 59.65; H, 4.85; N, 14.64. 収率 = 92％。

実施例３３
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 187-189℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.58 (d, Ｊ = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, Ｊ = 8.2 Hz, 2H), 3.67 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.63 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). C₂₀H₁₈F₃N₅S (417.452)についての分析計算値: C, 57.54; H, 4.35; N, 16.78. 実測値: C, 57.75; H, 4.76; N, 15.98. 収率 = 29 ％。

実施例３４
２-(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 196-197℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.07 (d, Ｊ = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.89 (d, Ｊ = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.61 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). C₂₀H₁₉N₅O₂S (393.４63)についての分析計算値: C, 61.05; H, 4.87; N, 17.80. 実測値: C, 59.92; H, 4.91; N, 17.26. 収率 = 43 ％。

実施例３５
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(4-メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.58 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.22 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3440, 2970, 2928, 2209, 1534, 734 cm^-1. C₁₉H₂₀N₄S (336.455). 収率 = 32 ％。

実施例３６
２-(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 199-201℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H) 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.58 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.22 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3440, 2972, 2901, 2205, 1531, 1445, 1035, 928, 737 cm^-1. C₁₉H₁₈N₄O₂S (366.438)についての分析計算値: C, 62.28; H, 4.95; N, 15.29. 実測値: C, 63.84; H, 5.67; N, 14.28. 収率 = 17 ％。

実施例３７
２-(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 197-198℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.07 (dd, J=8.24 および 1.65 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.65 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 4H), 2.71 (s, 3H); IR (KBr) 3445, 2960, 2901, 2858, 2207, 1376, 1358, 1324, 1257, 1231, 1178, 1149, 1111, 1066, 917, 878, 862, 827, 811, 789, 738, 713 cm^-1. C₁₉H₁₆N₄O₃S (380.422)についての分析計算値: C, 59.99; H, 4.24; N, 14.73. 実測値: C, 58.82; H, 4.20; N, 14.25. 収率 = 57 ％。

実施例３８
４-[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.p. 162-164℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.75 (d, Ｊ = 6.2 Hz, 2H), 8.28 (d, Ｊ = 6.2 Hz, 2H), 3.70 (q, Ｊ = 7.0 Hz, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.35 (t, Ｊ = 7.0 Hz, 3H); IR (KBr) 2970, 2212, 1599, 1539, 1381, 1181, 1024 cm^-1.C₁₆H₁₅N₅S (309.390)についての分析計算値: C, 62.11; H, 4.89; N, 22.64. 実測値: C, 61.46; H, 4.83; N, 21.87. 収率 = 55 ％。

実施例３９
4-[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 163-164℃; ¹H-NMR (CDCl₃ , 200 MHz) δ 7.78 (s, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (q, Ｊ = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.35 (t, Ｊ = 7.2 Hz, 3H); IR (KBr) 2937, 2210, 1537, 1391, 1127 cm^-1.C₂₀H₂₂N₄O₃S (398.480)についての分析計算値: C, 60.28; H, 5.56; N, 14.06. 実測値: C, 59.98; H, 5.43; N, 13.95. 収率 = 55 ％。

実施例４０
２-ベンジル−５−メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

油状物; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.42-7.24 (m, 5H), 4.17 (s, 2H), 3.53 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.53 (t, Ｊ = 4.6 Hz, 4H), 23.４ (s, 3H); IR (KBr) 2934, 2212, 1532, 1261, 1140 cm^-1. C₂₀H₂₁N₅S (363.480)についての分析計算値: C, 66.09; H, 5.82; N, 19.27. 実測値: C, 64.48; H, 5.90; N, 19.51. 収率 = 81 ％。

実施例４１
５-メチル−４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. > 250℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.75 (d, J=5.51 Hz, 2H), 8.27 (d, J=5.51 Hz, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.66-3.62 (m, 4H), 2.74 (s, 3H); IR (KBr) 3434, 2950, 2922, 2852, 2210, 1448, 1427, 1401, 1379, 1367, 1324, 1301, 1242, 1181, 1110, 1053, 1011, 984, 916, 869, 846, 789 cm^-1.C₁₇H₁₅N₅OS (337.400)についての分析計算値: C, 60.52; H, 4.48; N, 20.76. 実測値: C, 58.97; H, 4.50; N, 20.05. 収率 = 53％。

実施例４２
４-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 194-195℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.73 (d, J=6.15 Hz, 2H), 8.30 (d, J=6.15 Hz, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); IR (KBr) 3279, 2215, 1601, 1566, 1534, 1518, 1492, 1439, 1400, 1371, 1331, 1270, 1155, 1123, 1069, 1038, 1000, 845, 795, 748, 702, 672 cm^-1.C₁₆H₁₅N₅OS (325.389)についての分析計算値: C, 59.06; H, 4.65; N, 21.52. 実測値: C, 48.32; H, 4.02; N, 21.90. 収率 = 40 ％。

実施例４３
２-(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 195-197℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.99 (dd, J=8.24 および 1.65 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.65 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.0１,3.97 (m, 2H), 3.9１,3.87 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); IR (KBr) 3548, 3426, 2901, 2206, 1735, 1625, 1539, 1501, 1444, 1404, 1377, 1363, 1343, 1324, 1249, 1192, 1109, 1076, 1059, 1032, 1009, 953, 933, 914, 878, 833, 812, 792, 738, 713 cm^-1.C₁₈H₁₆N₄O₃S (368.411)についての分析計算値: C, 58.68; H, 4.38; N, 15.21. 実測値: C, 57.66; H, 4.56; N, 15.01. 収率 = 39％。

実施例４４
４-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(4-メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.35 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.24 Hz, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.91‐3.88 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); IR (KBr) 3457, 3413, 2960, 2921, 2211, 1670, 1610, 1535, 1495, 1436, 1408, 1391, 1375, 1331, 1302, 1173, 1125, 1050, 1028, 1005, 835, 788, 736, 692 cm^-1.C₁₈H₁₈N₄OS (338.428)についての分析計算値: C, 63.88; H, 5.36; N, 16.56. 実測値: C, 62.71; H, 5.68; N, 16.26. 収率 = 42 ％。

実施例４５
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 169-171℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.75 (d, J=6.0 Hz, 2H); 8.26 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.63 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 6H); IR (KBr) 3423, 2924, 2212, 1597, 1535, 842, 785 cm^-1.C₁₇H₁₇N₅S (323.４17)についての分析計算値: C, 63.13; H, 5.30; N, 21.65. 実測値: C, 63.97; H, 5.40; N, 21.47. 収率 = 8 ％。

実施例４６
２-(３,４−ジメトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 198-200℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz ) δ 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3 .17 (s, 6H), 2.71 (s, 3H); IR (KBr) 3440, 2110, 1667, 1602, 1456, 1024, 790 cm^-1. C₁₈H₁₈N₄O₂S (354.427).収率 = 12 ％。

実施例４７
２-(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 179-181℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.53 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s 3H), 3.62-3.74 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3H); IR (KBr) 3440, 2926, 2204, 1671, 1556, 1269, 785 cm^-1.C₁₉H₂₀N₄O₂S (368.454)についての分析計算値: C, 61.94; H, 5.47; N, 15.21. 実測値: C, 60.97; H, 6.00; N, 15.11. 収率 = 6 ％。

実施例４８
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.76 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (q, J=7.1 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 6H); IR (KBr) 3438, 2962, 2936, 2210, 1737, 1531, 1127, 858, 713 cm^-1.C₂₁H₂₄N₄O₃S (412.506)についての分析計算値: C, 61.14; H, 5.86; N, 13.58. 実測値: C, 61.00; H, 6.44; N, 13.92. 収率 = 33 ％。

実施例４９
２-ベンジル−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.17-7.38 (m, 5H), 41.3 (s, 2H), 3.51 (q, J=6.9 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.12 (t, J=6.9 Hz, 6H), IR (KBr) 3369, 1727, 1534, 1494, 794 cm^-1. C₁₉H₂₀N₄S (336.455). 収率 = 12 ％。

実施例５０
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−フェニル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 223-225℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.488.40 (m, 3H), 7.497.46 (m, 3H), 3.69-3.63 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H); IR (KBr) 3416, 2969, 2921, 2212, 1532, 1445, 1402, 1377, 1360, 1326, 1298, 1172, 1141, 1063, 1027, 998, 861, 772, 705, 691, 680, 661 cm^-1.C₁₉H₁₉N₅S (349.454)についての分析計算値: C, 65.30; H, 5.48; N, 20.04. 実測値: C, 62.32; H, 5.27; N, 20.75. 収率 = 42 ％。

実施例５１
５-メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシ-フェニル)-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. >250℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.76 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.91‐3.88 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 4H,), 2.73 (s, 3H,); IR (KBr) 3391, 2922, 2846, 2359, 2209, 1592, 1291, 1225, 1156, 986, 792, 733 cm^-1.C₂₁H₂₂N₄O₄S (426.490)についての分析計算値: C, 59.14; H, 5.20; N, 13.14. 実測値: C, 56.47; H, 5.96; N, 13.72. 収率 = 55 ％。

実施例５２
４-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシ-フェニル)-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 164-166℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.68 (s, 2H,), 3.99 (t, J=4.64 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H,), 3.90 (s, 3H), 3.88 (t, J=4.64 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); IR (KBr) 3513, 2935, 2210, 2203, 1692, 1591, 1538, 1501, 1463, 1391, 1224, 1004, 925, 789, 717 cm^-1.C₂₀H₂₂N₄O₄S (414.479)についての分析計算値: C, 57.96; H, 5.35; N, 13.52. 実測値: C, 58.96; H, 5.96; N, 13.72. 収率 = 19 ％。

実施例５３
２-(３,５−ジメトキシ-フェニル)−５−メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.64 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.61 (bs, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (bs, 4H), 2.34 (s, 3H); IR (KBr) 3440, 2938, 2210, 1740, 1591, 1534, 1150, 792 cm^-1.C₂₁H₂₃N₅O₂S (409.506)についての分析計算値: C, 61.59; H, 5.66; N, 17.10. 実測値: C, 61.05; H, 5.78; N, 17.78. 収率 = 42 ％。

実施例５４
４−ジエチルアミノ−２−(３,５−ジメトキシ-フェニル)−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.64 (s, J=2.3 Hz, 2H), 6.58 (t, J=2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.59 (c, J=6.9 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.23 (t, J=6.9 Hz, 6H); IR (KBr) 3399, 2976, 2934, 2211, 1522, 1442, 1199, 1067, 738 cm^-1.C₂₀H₂₂N₄O₂S (382.480)についての分析計算値: C, 62.80; H, 5.80; N, 14.65. 実測値: C, 62.36; H, 5.87; N, 14.82. 収率 = 44 ％。

実施例５５
２-(３,５−ジメトキシ-フェニル)−４−(エチル-メチル-アミノ)−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 145-148℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.65 (d, J=2.34 Hz 2H), 6.59 (t, J=2.34 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.64 (dd, J= 7.04 Hz, 4.07 Hz, 2H, ), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), １.31 (t, J=7.04 Hz, 3H); IR NaCl (ν_max) 2210, 1521, 1497, 1442, 1391, 1202, 1064 cm^-1.C₁₉H₂₀N₄O₂S (368.454)についての分析計算値: C, 61.94; H, 5.47; N, 15.21. 実測値: C, 61.04; H, 5.64; N, 15.85. 収率 = 50 ％。

実施例５６
４-(６-シアノ−４−ジエチルアミノ−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)-安息香酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (c, J=7.2 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 6H). IR (KBr) 3393, 3295, 2213, 1714, 1531, 1274, 1017, 717 cm^-1.C₂₀H₂₀N₄O₂S (380.465)についての分析計算値: C, 63.14; H, 5.30; N, 14.73. 実測値: C, 60.89; H, 5.47; N, 14.39. 収率 = 24 ％。

実施例５７
４-[6-シアノ−４−(エチル-メチル-アミノ)−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]-安息香酸メチルエステル

M.P. 125-128℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.51 (d, J=8.35 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.35 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (dd, J=14.22 Hz, 7.18 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.35 (t, J=14.22 Hz, 3H); IR (KBr) 2211, 1721, 1643, 1536, 1496, 1277, 1103, 1015, 719 cm^-1.C₁₉H₁₈N₄O₂S (366.438)についての分析計算値: C, 62.28; H, 4.95; N, 15.29. 実測値: C, 59.28; H, 5.13; N, 15.22. 収率 = 57 ％。

実施例５８
２-ベンジル−５−メチル−４−モルホリン−４−イル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 88-90℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.51‐3.47 (m, 4H) 2.65 (s, 3H); IR (KBr) 3385, 306１,３028, 2963, 2498, 1532, 1298, 1093, 997, 861, 798, 696 cm^-1.C₁₉H₁₈N₄OS (350.439)についての分析計算値: C, 65.12; H, 5.18; N, 15.99. 実測値: C, 63.16; H, 5.47; N, 15.39. 収率 = 59 ％。

実施例５９
２-ベンジル−４−[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR δ 7.42-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.89 (t, J=4.64 Hz, 2H), 3.76 (t, J=4.64 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); IR (KBr) 3401,３085, 3028, 2924, 1503, 1257, 1074, 1029, 800, 784, 695 cm^-1.C₁₈H₁₈N₄OS (338.428)についての分析計算値: C, 63.88; H, 5.36; N, 16.56. 実測値: C, 63.32; H, 5.05; N, 16.55. 収率 = 43 ％。

実施例６０
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシ-フェニル)-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.77 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); IR (KBr) 3384, 2925, 2851, 2360, 1733, 1590, 1507, 1259, 1124, 998, 779 cm^-1. C₂₂H₂₅N₅O₃S (439.532). 収率 = 75 ％。

実施例６１
４−(6-シアノ−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)安息香酸メチル

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 8.52 (d, Ｊ= 8.3 Hz, 2H), 8.13 (d, Ｊ= 8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 4H), 2.74 (s, 3H). 収率 = 75 ％。

実施例６２
４−[6-シアノ−５−メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]安息香酸メチル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 8.46 (d, Ｊ= 7.1 Hz, 2H), 8.24 (d, Ｊ= 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (bs, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.60 (bs, 4H), 2.42 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3395, 2925, 2209, 1719, 1536, 1324, 11183, 719. 収率 = 45 ％。

実施例６３
４−[6-シアノ−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル] 安息香酸メチル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 8.55 (d, J= 8.5Hz, 2H), 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.23 (s, 6H), 2.75 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 2360, 2341, 2211, 1719, 1540, 1519, 1497, 1276. 収率 = 82 ％。

実施例６４
４−｛6-シアノ−４−[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 8.43 (d, Ｊ= 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, Ｊ= 8.4 Hz, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). 収率 = 40 ％。

実施例６５
５-メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.79 (s, 2H), 5.52 (bs, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.28 (d, Ｊ= 4.8 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3439, 2923, 2852, 1728, 1576, 1128, 788. 収率 =１３％。

実施例６６
４-(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.79 (s, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 2.74 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 2951, 2928, 2206, 1542, 1503, 1464, 1384, 1340, 1220, 1127, 997. 収率 = 81 ％。.

実施例６７
４-(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.77 (s, 2H), 5.40 (bs, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.39 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3443, 2955, 2207, 1575, 1400, 1344, 1127, 788. 収率 = 52 ％。

実施例６８
５-メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.79 (s, 2H), 5.63 (m, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.08 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3594, 3526, 2957, 2211, 1508, 11224, 1126. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399.1 (M+1)⁺. 収率 = 77 ％。

実施例６９
４-(ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 192-194℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.79 (s, 2H), 5.60 (bs, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.02 (t, Ｊ= 7.2 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3428, 2955, 2872, 2212, 1222, 1174, 1129, 1088, 731, 722. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.0 (M+1)⁺. 収率 = 75 ％。

実施例７０
４-(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P. 191-193℃. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.76 (s, 2H), 5.36 (bs, 1H), 4.58-4.43 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.32 (d, Ｊ= 5.9 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3444, 2969, 2933, 2212, 1551, 1399, 1128. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399.1 (M+1)⁺. 収率 = 75 ％。

実施例７１
４-(sec-ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 91-93℃. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.76 (s, 2H), 5.35 (d, Ｊ= 6.9 Hz, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.36 (d, Ｊ= 6.4 Hz, 3H), 1.03 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3464, 2962, 2832, 2205, 1553, 1398, 1343, 1133, 1006, 789, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.1 (M+1)⁺. 収率 = 41 ％。

実施例７２
４-(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 182-184℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.76(s, 2H), 5.67 (t, Ｊ= 5.4 Hz, 1H,), 3.97 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (t, Ｊ= 6.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.03 (d, Ｊ= 6.9 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3447, 3431, 2952, 2210, 1551, 1507, 1084, 789, 731. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.3 (M+1)⁺. 収率 = 95 ％。

実施例７３
４-[(1-エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 226-228℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.76 (s, 2H), 5.33 (d, Ｊ= 7.6 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.78-1.53 (m, 4H), 1.01 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3465, 2965, 2205, 1553, 1507, 1398, 1132, 1005, 789, 617. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 427.1 (M+1)⁺. 収率 = 67 ％。

実施例７４
４-(tert-ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 195-197℃.; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.77 (s, 2H), 5.51 (bs, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.64 (s, 9H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3468, 2952, 2209, 1553, 1508, 1401, 1129, 1009, 789, 731. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.2 (M+1)⁺. 収率 = 75 ％。

実施例７５
４-(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.86 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.06 (m. 1H), 2.73 (s, 3H), 0.99 (dd, Ｊ= 6.6 Hz, 2H), 0.72 (dd, Ｊ= 6.6 Hz, 2H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 2209, 1556, 1505, 1445, 1400, 1342, 1233, 1176, 1131, 865, 789, 732. 収率 = 55 ％。

実施例７６
４-(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.78 (s, 2H), 5.63 (d, Ｊ= 5.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 2350, 2202, 1565, 1505, 1447, 1399, 1341, 1125, 859, 787. 収率 = 55 ％。

実施例７７
４-(シクロペンチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 218-220℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.78 (s, 2H), 5.50 (d, Ｊ= 6.0 Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.40.22 (m, 2H), 1.77-1.49 (m, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3477, 2962, 2936, 2866, 2070, 1553, 1372, 1125, 790, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 425.1 (M+1)⁺. 収率 = 63 ％。

実施例７８
４-[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 162-164℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7.75 (s, 2H), 6.10-5.92 (m, 1H), 5.38 -5.33 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3365, 2361, 1728, 1536, 1133, 1007, 784. 収率 = 38 ％。

実施例７９
５-メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7.83 (s, 2H), 4.28 (bs, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (bs, 1H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3293, 3246, 2993, 2939, 2826, 2359, 2212, 1537, 1462, 733. 収率 = 42 ％。

実施例８０
４-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7.71 (s, 2H), 6.10 (bs, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3494, 3453, 2212, 1651, 1582, 1556, 1511, 1222, 1180, 735. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 401.1 (M+1)⁺. 収率 = 43 ％。

実施例８１
４-[(2-メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7.74 (s, 2H), 6.02 (ta, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (t, Ｊ= 5.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3500, 3406, 2924, 2205, 1715, 1569, 1555, 1511, 1447, 1224, 730. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 415.1 (M+1)⁺. 収率 = 42 ％。

実施例８２
４-｛[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7.73(s, 2H), 6.72 (bs, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (bs, 2H), 2.34 (s, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3429, 2943, 2825, 2773, 2360, 2341, 2209, 1570, 1508, 1448, 1223, 1127, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 426.1 (M+1)⁺. 収率 = 36 ％。

実施例８３
５-メチル−４−(3-メチルピペラジン-1−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 213-215℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7.75 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (da, 1H), 3.25 (td, Ｊ= 11.0 および 3.5 Hz, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.82 (dd, Ｊ= 12.6 y 10.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.11 (d, Ｊ= 6.2 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 2209, 1533, 1498, 1394, 1344, 1223, 1126, 1005, 733. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 440.2 (M+1)⁺. 収率 = 44 ％。

実施例８４
４-(3−５−ジメチルピペラジン-1−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 186-188℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7.75 (s, 2H), 4.04 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.12 (bs, 2H), 2.82 (t, Ｊ= 11 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.12 (d, Ｊ= 6.2 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3321, 2961, 2933, 2831, 2212, 1591, 1395, 1126, 1005, 861, 786, 717. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 454.2 (M+1)⁺. 収率 = 17 ％。

実施例８５
４-(4-アセチルピペラジン-1−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 211-213℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7.75 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 3.55 (bs, 2H), 3.54 (bs, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3433, 2914, 2211, 1639, 1535, 1432, 1258, 1132, 998, 792. 収率 = 53 ％。

実施例８６
４-[(2-アミノエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: > 290℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.78 (s, 2H), 6.68 (ta, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (ca, 2H), 2.97 (ta, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3427, 1575, 1506, 1446, 1396, 1221, 1126, 1001, 788, 668. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 414.3 (M+1)⁺. 収率 = 45 ％。

実施例８７
Ｎ-[6-シアノ−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]-ベータ-アラニン

M.P.: 222-225℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 7.79 (bs, 2H), 5.51 (bs,4H), 3.95 (bs, 6H), 3.86 (bs, 3H), 2.79 (bs, 3H), 2.17 (bs, 1H). IR (KBr): ν_max (cm¹)３,４40, 2947, 2211, 1713, 1551, 1400, 1126, 789, 733. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 429.2 (M+1)⁺. 収率 = 25 ％。

実施例８８
５-メチル−４−(1H-ピラゾール-1−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 209-214℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 8.52 (bs, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.80 (s, 2H), 6.62 (bs, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3433, 2934, 2836, 2216, 1520, 1492, 1235, 1225, 1185, 635. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 408 (M+1)⁺. 収率 = 66 ％。

実施例８９
４-(1H-イミダゾール-1−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 238-240℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 8.04 (bs, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.44 (bs, 1H), 7.34 (bs, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3425, 3123, 2933, 2218, 1556, 1408, 1128, 1004, 711. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 408.1 (M+1)⁺. 収率 = 33 ％。

実施例９０
５-メチル−４−(2H-１,２,３−トリアゾール−２−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 208-210℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ (ppm) 8.05 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3439, 2939, 2216, 1558, 1520, 1398, 1126, 1000, 839, 713. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 409.1 (M+1)⁺. 収率 = 32 ％。

実施例９１
５-メチル−４−(1H−1,２,４−トリアゾール-1−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 236-240℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3435, 2939, 2214, 1560, 1507, 1491, 1178, 1126. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 409.2 (M+1)⁺. 収率 = 60 ％。

実施例９２
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 67-70℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.95 (s, 1H), 6.91 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (t, Ｊ= 4.0 Hz, 4H), ３,４9 (t, Ｊ= 4.0 Hz, 4H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 2960, 2855, 2212, 1534, 1495, 1442, 730. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 411.1 (M+1)⁺. 収率 = 46 ％。

実施例９３
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.24-6.94 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (d, Ｊ= 4.8 Hz, 6H), 3.54-3.49 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.54-2.49 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3435, 2935, 2839, 2791, 2211, 1534, 1261, 1140, 1028, 729. 収率 = 58 ％。

実施例９４
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(メチルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 161-163℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 5.45 (bs, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (d, Ｊ= 4.9 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3416, 1926, 2212, 1676, 1578, 1512, 1230, 1026, 753. 収率 = 60 ％。

実施例９５
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 125-126℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.23 (s, 1H), 6.95 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 5.44 (ta, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.27 (t, Ｊ= 7.3 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3436, 2931, 2214, 1577, 1506, 1445, 1398, 1270, 1025, 808, 765. 収率 = 48 ％。

実施例９６
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, Ｊ= 7.9 Hz, 1H), 6.76 (s, Ｊ= 7.9 Hz, 1H), 5.54 (bs, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (c, Ｊ= 6.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.00 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3433, 2961, 2210, 1572, 1549, 1508, 1448, 1260, 1234, 1154, 1028, 731, 559. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 383.1 (M+1)⁺. 収率 = 85 ％。

実施例９７
４-(シクロプロピルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.00 (s, 1H), 6.97 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 5.63 (bs, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.56 (m, 2H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3433, 2961, 2210, 1572, 1549, 1508, 1448, 1260, 1234, 1154, 1028, 731, 559. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 388.1 (M+1)⁺. 収率 = 83 ％。

実施例９８
４-(シクロブチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.95 (s, 1H), 6.91 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 5.55 (d, Ｊ= 6.22 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.85 (m, 4H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3428, 2939, 2211, 1568, 1547, 1260, 1234, 731. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 395.1 (M+1)⁺. 収率 = 80 ％。

実施例９９
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.99 (s, 1H), 6.97 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.08 (s, 6H), 2.64 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 2998, 2955, 2933, 2834, 2211, 1513, 1261, 1234, 1155, 1027. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 369.1 (M+1)⁺. 収率 = 84 ％。

実施例１００
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.97 (d, Ｊ= 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, Ｊ= 7.9 Hz および 1.8 Hz, 1H), 6.76 (d, Ｊ= 7.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (c, Ｊ= 7.1 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.20 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3430, 2963, 2934, 2834, 2252, 2211, 1261, 1235, 767. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 383.1 (M+1)⁺. 収率 = 83 ％。

実施例１０１
４-(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 107-109℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.95-6.89 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (c, Ｊ= 7.1 Hz, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.14 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3418, 2926, 2212, 1516, 1267, 1137, 1030. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 397.1 (M+1)⁺. 収率 = 37 ％。

実施例１０２
４-[アリル(メチル)アミノ]−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 98-100℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.97-6.91 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 5.28 (d, Ｊ= 5.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3433, 2969, 2934, 2217, 1538, 1507, 1259, 1024, 798. 収率 = 55 ％。

実施例１０３
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.98-6.93 (m, 2H), 6.77 (d, Ｊ= 7.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (bs, 1H).IR (KBr): ν_max (cm¹) 3412, 3280, 2931, 2832, 2212, 1536, 1463, 1261, 1028, 911, 797, 730. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 393.1 (M+1)⁺. 収率 = 39 ％。

実施例１０４
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 149-151℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.93-6.88 (m, 2H), 6.77 (d, Ｊ= 7.9 Hz, 1H), 6.00 (bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 10 H), 3.09 (t, Ｊ= 8.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3457, 3205, 2996, 2934, 2832, 2208, 1673, 1574, 1448, 1262, 796, 761, 647 HPLC-MS (API-ES+, m/z) 385.1 (M+1)⁺. 収率 = 64 ％。

実施例１０５
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 62-63℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.94-6.85 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.99-3.82 (m, 8H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.66 (m, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3426, 2932, 2211, 1661, 1542, 1514, 1463, 1261, 1026, 797. 収率 = 64 ％。

実施例１０６
２-(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(2-メトキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 94-97℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.95 (s, 1H), 6.86 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, Ｊ= 8.2 Hz, 1H), 5.96 (bs, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (t, Ｊ= 5.1 Hz, 2H), 3.56 (t, Ｊ= 5.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3454, 2931, 2833, 2211, 1573, 1549, 1260, 1234, 1190, 1154, 1138, 1123. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399.1 (M+1)⁺. 収率 = 57 ％。

実施例１０７
４-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル) チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 125-127℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.75 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.7 (t, Ｊ= 6.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (t, Ｊ= 6.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3445, 2939, 2205, 1557, 1499, 1392, 1341, 1123, 780. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 442.1 (M+1)⁺. 収率 =３,４％。

実施例１０８
５-メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.62 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 4H), 2.67 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3435, 2961, 2932, 2854, 2212, 1680, 1591, 1380, 1365, 731. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 441.1 (M+1)⁺. 収率 = 75 ％。

実施例１０９
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.63 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 5.52 (bs, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.52 (bs, 4H), 2.31 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3369, 2938, 1534, 1494, 140, 1132, 1001, 783. 収率 = 90 ％。

実施例１１０
５-メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 194-195℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.67 (s, 2H), 5.52 (bs, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (d, Ｊ= 4.7 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H). IR(KBr):ν_max (cm¹) 3437, 2945, 2213, 1574 1506, 1321, 1121, 635. 収率 = 25 ％。

実施例１１１
４-(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 164-165℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.65 (s, 2H), 5.47 (bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.67- 3.63 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.27 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3437, 2945, 2213, 1574 1506, 1321, 1121, 635. 収率 = 27 ％。

実施例１１２
５-メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.65 (s, 2H), 5.58 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (c, Ｊ= 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 0.97 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3426, 3000, 2961, 2937, 2874, 2211, 1505, 1239, 1126, 1004. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.0 (M+1)⁺. 収率 = 81 ％。

実施例１１３
４-(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 143-147℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.63 (s, 3H), 5.27 (bs, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.28 (d, Ｊ= 6.3 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3440, 2970, 2837, 2210, 1568, 1548, 1504, 1450, 1239, 1006, 973, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.0 (M+1)⁺. 収率 = 80 ％。

実施例１１４
４-(sec-ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 134−137℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.63 (s, 2H), 5.27 (bs, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.24 (d, Ｊ= 6.4 Hz, 3H), 0.94 (t, Ｊ= 7.3 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3460, 2965, 2936, 2836, 2360, 2341, 2210, 1127, 1006, 732. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 427.1 (M+1)⁺. 収率 = 82 ％。

実施例１１５
４-[(1-エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 127-129℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.61 (s, 2H), 5.24 (d, Ｊ= 8.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.90 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3434, 2963, 2935, 2660, 2341, 2210, 1568, 1127, 1007, 805, 668. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 441.1 (M+1)⁺. 収率 = 84 ％。

実施例１１６
４-(tert-ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 146-148℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.59 (s, 2H), 5.44 (bs, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3468, 2962, 2937, 2837, 2209, 1421, 1127, 1007. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 427.1 (M+1)⁺. 収率 = 59 ％。

実施例１１７
４-(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.70 (s, 2H), 5.68 (bs, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 0.92 (bs, 2H), 0.60 (bs, 2H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3419, 2210, 1590, 1566, 1548, 1504, 1451, 1238, 1126. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 411.1 (M+1)⁺. 収率 = 68 ％。

実施例１１８
４-(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.64 (s, 2H), 5.58 (d, Ｊ= 6.2 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.89 (m, 4H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3433, 2939, 2250, 2211, 1574, 1322, 1241, 1125, 1006, 908, 729, 647. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 425.0 (M+1)⁺. 収率 = 82 ％。

実施例１１９
４-(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.69 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (s, 6H), 2.67 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3433, 2939, 2250, 2211, 1574, 1322, 1241, 1125, 1006, 908, 729, 647. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 399.1 (M+1)⁺. 収率 = 80 ％。

実施例１２０
４-[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.66 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (c, Ｊ= 7.1 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.27 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3435, 2935, 2837, 2211, 1591, 1538, 1499, 1032, 1006, 733. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 413.2 (M+1)⁺. 収率 = 81 ％。

実施例１２１
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.63 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (c, Ｊ= 7.1 Hz, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.14 (t, Ｊ= 7.1 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3372, 2936, 1588, 1534, 1132, 784. 収率 = 87 ％。

実施例１２２
４-[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.65 (s, 2H), 5.91-5.80 (m, 1H), 5.29-5.23 (m, 2H), 4.07 (d, Ｊ= 6.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 379 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 2936, 2212, 1591, 1538, 1239, 1127, 803. 収率 = 84 ％。

実施例１２３
５-メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.66 (s, 2H), 4.20 (d, Ｊ= 2.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.28 (bs, 1H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3276, 2959, 2937, 2837, 2213, 1591, 1537, 1497, 1239, 1183, 736. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 423.1 (M+1)⁺. 収率 = 63 ％。

実施例１２４
４-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.60 (s, 2H), 6.07 (ta, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3435, 3225, 2943, 2237, 2215, 1594, 1471, 1353, 1330, 1238, 1151, 1129. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 415.1 (M+1)⁺. 収率 = 97 ％。

実施例１２５
４-[(2-メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.62 (s, 2H), 5.98 (bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 6.62 (s, 2H), 5.98 (bs, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.81‐3.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (t, Ｊ= 5.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3435, 3225, 2943, 2237, 2215, 1594, 1471, 1353, 1330, 1238, 1151, 1129. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 429.1 (M+1)⁺. 収率 = 77 ％。

実施例１２６
４-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル) チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.62 (s, 2H), 4.54 (bs, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.88-3.72 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3418, 2935, 2839, 2212, 1680, 1463, 1240, 1187, 1126, 1028, 1004, 737. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 429.1 (M+1)⁺. 収率 = 39 ％。

実施例１２７
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−(2-フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.23 (m, 5H), 3.55 (t, Ｊ= 4.6 Hz, 4H), 3.18 (bs, 4H), 2.69 (s, 3H),2.55 (t, Ｊ= 4.6 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3430, 3026, 2971, 2931, 2360, 2212, 1603, 1534, 1278, 1239, 1178, 1003, 699. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 378.1 (M+1)⁺. 収率 = 65 ％。

実施例１２８
４-(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(2-フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 153-155℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.20 (m, 5H), 5.56 (d, Ｊ= 6.1 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.09 (bs, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 1.90 (m, 4H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3422, 2980, 2942, 2360, 2211, 1575, 1558, 1546, 1231, 1201, 1150, 697. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 349.1 (M+1)⁺. 収率 = 85 ％。

実施例１２９
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(2-フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.23 (m, 5H), 3.59 (c, Ｊ= 6.95, 4H), 3.14 (bs, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.90 (t, Ｊ= 6.95 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3422, 2980, 2942, 2360, 2211, 1575, 1558, 1546, 1231, 1201, 1150, 697. 収率 = 75 ％。

実施例１３０
５-メチル−４−(4-メチルピペラジン-1−イル)−２−(3-フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.P.: 101-103℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.26-7.14 (m, 5H), 3.54-3.51 (m, 4H), 2.89 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 2H), 2.71-2.67 (m, 5H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.18-2.09 (dt, Ｊ= 7.4 Hz, 2H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3436, 2933, 2841, 2749, 2205, 1535, 1363, 1139, 995, 700. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 392.2 (M+1)⁺. 収率 = 98 ％。.

実施例１３１
４-(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(3-フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.18-7.07 (m, 5H), 3.45 (c, Ｊ= 6.9 Hz, 4H), 2.82 (t, Ｊ= 7.4 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 5H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.10 (t, Ｊ=6.9 Hz, 6H). IR (KBr): ν_max (cm¹) 3419, 2969, 2931, 2211, 1534, 1497, 1149, 746, 700. HPLC-MS (API-ES+, m/z) 365.1 (M+1)⁺. 収率 = 98 ％。

実施例１３２
２-(３,５−ジメトキシ-フェニル)−４−[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]−５−メチル-チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

IR (KBr): ν_max (cm¹) 3400, 2925, 2208, 1605, 1540, 1392, 1154, 787.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.55 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.57 (t, J=2.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J=4.3 Hz, 2H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。

実施例１３３
２-(３,５−ジメトキシ-フェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

IR (KBr): ν_max (cm¹) 3381, 2923, 2211, 1695, 1533, 992, 729.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.64 (d, Ｊ=2.5 Hz, 2H), 6.60 (t, Ｊ=2.5 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.61‐3.56 (m, 4H), 2.73 (s, 3H)。

実施例１３４
２-(３,５−ジメトキシフェニル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

M.p. 207-208℃
IR (KBr): ν_max (cm¹) 3481, 2934, 2209, 1554, 1209, 736.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 7.64 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.50 (bs, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.74 (c, Ｊ=7.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.36 (t, Ｊ=7.0 H, 3H).
MS (IQ, m/z) 355.30 (M+1)⁺。

実施例１３５
４-(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル

m.p. 129‐131℃
IR (KBr): ν_max (cm¹) 3432, 2949, 2834, 2211, 1592, 1506, 1449, 1422, 1402, 1130, 1011.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ (ppm) 6.63 (s, 2H), 5.28 (bt, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.93 (d, J=6.6 Hz, 6H).
HPLC-MS (API-ES+, m/z) 427.2 (M+1)⁺。

組成例：
組成例１
錠剤の製造
処方：
本発明化合物５.０ｍｇ
乳糖１１３.６ｍｇ
微晶性セルロース２８.４ｍｇ
軽質無水珪酸１.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１.５ｍｇ

混合機を用いて、１５ｇの本発明化合物を、３４０.８ｇの乳糖および８５.２ｇの微晶性セルロースと混合する。ローラー式コンパクターを用いて、混合物を圧縮成型にかけることにより、フレーク様圧縮材料を得る。フレーク様圧縮材料を、ハンマーミルを用いて粉砕し、粉砕された材料を２０メッシュスクリーンによるふるいにかける。４.５ｇ分量の軽質無水珪酸および４.５ｇのステアリン酸マグネシウムを、ふるいにかけた材料に加え、混合する。混合生成物を、直径７.５ｍｍのダイ／パンチシステムを備えた錠剤製造機にかけることにより、各々１５０ｍｇの重量を有する３０００錠剤を得る。

組成例２
コーティング錠剤の製造
処方：
本発明化合物５.０ｍｇ
乳糖９５.２ｍｇ
コーンスターチ４０.８ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５７.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１.５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース２.３ｍｇ
ポリエチレングリコール６００００.４ｍｇ
二酸化チタン１.１ｍｇ
精製タルク０.７ｍｇ

流動床造粒機を用いて、本発明化合物１５ｇを、２８５.６ｇの乳糖および１２２.４ｇのコーンスターチと混合する。それとは別に、２２.５ｇのポリビニルピロリドンを１２７.５ｇの水に溶かして、結合溶液を製造する。流動床造粒機を用いて、結合溶液を上記混合物に噴霧することにより、顆粒を得る。４.５ｇ分量のステアリン酸マグネシウムを、得られた顆粒に加え、混合する。得られた混合物を、直径６.５ｍｍのダイ／パンチ両凹システムを備えた錠剤製造機にかけることにより、各々１５０ｍｇの重量を有する、３０００錠剤を得る。

それとは別に、６.９ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１.２ｇのポリエチレングリコール６０００、３.３ｇの二酸化チタンおよび２.１ｇの精製タルクを７２.６ｇの水に懸濁することにより、コーティング溶液を製造する。ハイ・コーティッドを用いて、上記３０００錠剤を、コーティング溶液でコーティングすることにより、各々１５４.５ｍｇの重量を有するフィルム−コーティング錠剤を得る。

組成例３
カプセル剤の製造
処方：
本発明化合物５.０ｍｇ
乳糖一水和物２００.０ｍｇ
コロイド状二酸化珪素２ｍｇ
コーンスターチ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム４ｍｇ

２５ｇの活性化合物、１Ｋｇの乳糖一水和物、１０ｇのコロイド状二酸化珪素、１００ｇのコーンスターチおよび２０ｇのステアリン酸マグネシウムを混合する。混合物を６０メッシュのふるいにかけ、次いで５０００のゼラチンカプセルに充填する。

組成例４
クリームの製造
処方：
本発明化合物１％
セチルアルコール３％
ステアリルアルコール４％
グリセリルモノステアレート４％
ソルビタンモノステアレート０.８％
ソルビタンモノステアレートＰＯＥ０.８％
液体ワセリン５％
メチルパラベン０.１８％
プロピルパラベン０.０２％
グリセリン１５％
精製水適量加えて１００％

慣用的方法を用いることにより、上記で列挙した成分で水中油エマルションクリームを製造する。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
・Ｒ_１およびＲ_２は、
（ａ）独立して
（ｉ）水素原子
（ii）所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基；
（iii）式
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^６
（式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ^６はシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す）
で示される基
を表すか、または
（ｂ）Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜８−員環を形成し、この環は、飽和または不飽和であり、所望により、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノアシル、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
・Ｒ_３は、式
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ
［式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０〜４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により、
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）所望によりハロゲン原子から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アルキルおよびアルキレン基、および
（iii）フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基
から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい基を表す］
で示される基であり、
・Ｒ_４は、水素原子またはアルキルまたはアリール基を表す］
で示される化合物（ただし、５−メチル−２−フェニル−４−モルホリン−４−イルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルではないものとする）またはその医薬上許容される塩。
Ｒ_１およびＲ_２が、
ａ）独立して水素または１〜４個の炭素原子を有し、所望により１個のヒドロキシ基により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基から選択される基を表すか、
または
ｂ）Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望により１個または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基（それら自体、非置換または１個のヒドロキシ基により置換されている）により置換されていてもよい環を形成する、
請求項１記載の化合物。
Ｒ_１が、
ａ）水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、
または
ｂ）Ｒ_２およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望によりハロゲン原子およびアルキルまたはアシル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい環を形成する、
請求項１または２記載の化合物。
Ｒ_２が、
ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはジ−アルキルアミノ基から選択される基を表すか、
または
ｂ）Ｒ_１およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４−〜６−員環であって、所望によりハロゲン原子およびアルキルまたはアシル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい環を形成する、
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ_３が、式
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ
［式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０または１個のヘテロ原子を含む単環式アリールまたはヘテロアリール基であって、所望により、
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＣ_１−Ｃ_８アルキル部分を有する非置換アルコキシカルボニル基
から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表す］
で示される基を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ_４が、水素、非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたは非置換Ｃ_５−Ｃ_１４アリール基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ_４が非置換Ｃ_１−４アルキル基を表す、請求項６記載の化合物。
Ｒ_３が、フェニル、ピリジルまたはベンジル基から選択される基であって、所望により
（ｉ）ハロゲン原子；
（ii）非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＣ_１−Ｃ_８アルキル部分を有する非置換アルコキシカルボニル基
から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい基を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ_３が、１個、２個または３個のＣ_１−６アルコキシ基により置換されたフェニルまたはベンジル基を表す、請求項８記載の化合物。
Ｒ_１が水素原子を表し、Ｒ_２が、
（iii）所望により、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基から選択される基、または
（iv）式
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^６
（式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ^６はシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す）
で示される基
を表す、請求項９記載の化合物。
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−フェニル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−フェニル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピロリジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)−４−ピペラジン−１−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジブチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(４−ニトロフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−クロロフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−２−(４−メチルフェニル)−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(４−メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(４−メチルフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−ピリジン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−４−(ジエチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−フェニルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−ジエチルアミノ−２−(３,５−ジメトキシフェニル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−４−(エチルメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(６−シアノ−４−ジエチルアミノ−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−安息香酸メチルエステル
４−[６−シアノ−４−(エチルメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−安息香酸メチルエステル
２−ベンジル−５−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−ベンジル−４−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(６−シアノ−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル)安息香酸メチル
４−[６−シアノ−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]安息香酸メチル
４−[６−シアノ−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル]安息香酸メチル
４−｛６−シアノ−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル
５−メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｓｅｃ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(１−エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロペンチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(３−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−アミノエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
Ｎ−[６−シアノ−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ベータ−アラニン
５−メチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(メチルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−(プロピルアミノ)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(ジメチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−モルホリン−４−イル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(メチルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(エチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(プロピルアミノ)−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｓｅｃ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(１−エチルプロピル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロプロピルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジメチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[アリル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−[メチル(プロパ−２−イニル)アミノ]−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−メトキシエチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(シクロブチルアミノ)−５−メチル−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(２−フェニルエチル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
５−メチル−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−(３−フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−(３−フェニルプロピル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−４−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−５−メチル−チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−５−メチル−４−モルホリン−４−イルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
２−(３,５−ジメトキシフェニル)−４−(エチルアミノ)−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
４−(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−(３,４,５−トリメトキシベンジル)チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボニトリル
およびそれらの医薬上許容される塩類
のうちの一つである、請求項１記載の化合物。
式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、請求項１〜１１のいずれか１項記載の意味である）
で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＶＩ）

で示されるチエノピリミジノンを、塩素化剤と反応させ、
（ｂ）冷却後過剰の塩素化剤を除去し、
（ｃ）所望により式（ＶＩＩ）

で示されるクロロチエノピリミジンを単離してもよく、
（ｄ）式（ＶＩＩ）で示されるクロロチエノピリミジンを、４０℃〜１２０℃の範囲の温度で閉鎖雰囲気中、アミン（VIII）

（式中、Ｒ_１およびＲ_２は請求項１〜１１のいずれか１項記載の意味である）
と反応させる
工程を含む方法。
ＰＤＥ７の阻害による改善を受け入れ易い病理学的状態または病気の処置で使用される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
医薬上許容される希釈剤または担体と混合した形で請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
ＰＤＥ７の阻害により改善され得る病理学的状態または病気の処置を目的とする医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
医薬が、Ｔ細胞介在性免疫疾患および気道疾患の処置または予防における使用を目的とする、請求項１５記載の使用。
医薬が、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、Ｉ型およびII型糖尿病、リンパ性白血病および癌の他形態、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶、乾癬、慢性関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎である疾患の処置または予防での使用を目的とする、請求項１５記載の使用。
ＰＤＥ７の阻害により改善され得る病理学的状態または病気に罹患した対象の処置方法であって、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む方法。
病理学的状態または病気が、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、Ｉ型およびII型糖尿病、リンパ性白血病および癌の他形態、多発性硬化症、臓器移植後の同種移植拒絶、乾癬、慢性関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎である、請求項１８記載の方法。
同時、個別または連続使用される
ａ）請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物、および
ｂ）（ａ）ＰＤＥ４阻害剤、（ｂ）Ａ_２Ａアデノシン受容体アンタゴニスト、（ｃ）ＮＳＡＩＤ、（ｄ）ＣＯＸ−２阻害剤、（ｅ）ＴＮＦ−α阻害剤および（ｆ）ステロイドから選択される別の化合物
を含む組合わせ生成物。