JP4895806B2 - Tie−2モジュレータと使用方法 - Google Patents
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Description
この出願は、発明者としてイブラヒム・モハメド等を挙げた「Tie-2モジュレータと使用方法」と題した2003年4月9日出願の米国仮特許出願第60/461446号に対して優先権を主張している;その出願は出典明示によりあらゆる目的のためにその全体がここに取り込まれる。
(発明の分野)
この発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走及び化学的浸潤(chemoinvasion)のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物に関する。また更に詳細には、本発明はキナーゼ、特にTie-2を阻害、制御及び/又は調節する化合物に関する。上述の細胞活動の変化に関連したキナーゼレセプターシグナル伝達経路は本発明の化合物を使用して調節される。キナーゼ依存性疾患及び症状を治療するために化合物を使用する方法もまた本発明の態様である。
癌の治療に使用される薬剤の特異性の改善は、これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば実現される治療的恩恵のために非常に興味深い。伝統的に、癌治療における劇的な改善は、新規な機序を通して作用する治療薬剤の同定と関連している。
本発明はキナーゼ活性を調節するための化合物と、その化合物及び薬学的組成物を用いて、キナーゼ活性、特にTie-2によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患はここでは「キナーゼ依存性疾患又は症状」と呼ぶ(以下の発明の詳細な説明中の定義を参照のこと)。Tie-2に対して選択的である阻害剤は本発明に含まれる。
本発明の組成物は、異常な及び調節されない細胞活動に関連する疾患を治療するために使用される。ここに提供される方法及び組成物によって治療することができる疾患状態には、限定されるものではないが、癌(更に以下で検討する)、免疫疾患、例えば関節リウマチ、移植宿主疾患、多発性硬化症、乾癬、循環器疾患、例えば動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、発作及び再狭窄;他の炎症性及び変性疾患、例えば腸間疾患、変形性関節症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症が含まれる。
のキナーゼ、特にTie-2の活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグを含み、ここで、
Xは-H、-OR6、-S(O)0−2R6、-N(R6)R7、-O-N(R6)R7、-N(R6)OR6、-N(R6)N(R6)R7、ゼロ、オキソ、チオノ、及びイミノから選択され、但しXがオキソ、チオノ、又はイミノの場合、R1は一つのみであり;
R1及びR2は、それぞれの場合に、それぞれ独立して-H、ハロゲン、-CN、-NH2、-NO2、-OR6、-N(R6)R7、-S(O)0-2R7、-SO2N(R6)R7、-CO2R6、-C(O)N(R6)R7、-N(R6)SO2R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)CO2R7、-C(O)R6、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、ゼロ、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;
場合によっては、2つのR2が共にオキソであり;
場合によっては、2つのR1、2つのR2、及びR1とR2各一から選択される少なくとも一対の置換基は、それらが結合する対応の一炭素又は複数の炭素と共に、3から7の環原子を含む第一環を形成し、該第一環は、それぞれが独立して上に定義された通りに選択され場合によっては対をなすときそれらが結合する第一環の対応の一原子又は複数の原子と共に、3から7の環状原子を含む第二環を形成する0から4の更なるR1で置換されていてもよく、該第二環は0から3のR1で置換されていてもよく;
R3は-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいアルコキシから選択され;
場合によっては、R3とR2の一つは、それぞれが結合する原子と共に、3から7の環原子を含む第三環を形成し、該第三環は、それぞれが独立して上に定義された通りに選択され場合によっては対をなすときそれらが結合する第三環の対応の一原子又は複数の原子と共に、3から7の環状原子を含む第四環を形成する0から4の更なるR1で置換されていてもよく、該第四環は0から3のR1で置換されていてもよく;
場合によっては、R3とR1の一つは、それらが結合する原子及びR2が結合する炭素と共に、3から7の環原子を含む第五環を形成し、該第五環は、それぞれが独立して上に定義された通りに選択され場合によっては対をなすときそれらが結合する第五環の対応の一原子又は複数の原子と共に、3から7の環状原子を含む第六環を形成する0から4の更なるR1で置換されていてもよく、該第六環は0から3のR1で置換されていてもよく;
mは0から4であり;
各R4は独立して-H、ハロゲン、-CN、-NH2、-NO2、-OR6、-N(R6)R7、-S(O)0-2R7、-SO2N(R6)R7、-CO2R6、-C(O)N(R6)R7、-N(R6)SO2R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)CO2R7、-C(O)R6、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;
場合によっては、2つの隣接するR4が、それらが結合する2原子と共に、式IのZを含む芳香環系と縮合した第七環を形成し、該第七環は5から7の原子を含み0から3の更なるR4で置換され、但し、該第七環は式IのZを含む芳香環系と共に7-デアザプリンを構成せず;
各Yは独立して=C(R5)-又は=N-の何れかであり、但し、Yを担持する芳香環では=N-は3以下であり;
各Zは独立して=C(R4)-又は=N-の何れかであり;
nは0から5であり;
各R5は独立して-H、ハロゲン、-CN、-NH2、-NO2、-OR6、-NR6R7、-S(O)0-2R7、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)SO2R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)CO2R7、-C(O)R6、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;
場合によっては、2つの隣接するR5が、それらが結合する2原子と共に、式IのYを含む芳香環系と縮合した第八環を形成し、該第八環は5から7の原子を含み0から3の更なるR5で置換され;
R6は-H又はR7であり;
R7は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され;
R6及びR7は、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環はN、O、S、及びPから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
本明細書で使用される場合、次の単語及び語句は、一般に、それが用いられている文脈が他の意味を示し又はそれらが別のことを意味するものと明示的に定義されている場合を除き、以下に記載の意味を有するものとする。
」は、この記号が結合している二重結合の末端上の何れかの位置を占めている二重結合上の基を意味する;すなわち、二重結合の幾何学的配置、E-又はZ-が不明瞭である。基が、その親式から離れて記載される場合には、基とその親構造式とを分けるために、記号「〜」が、理論的に分離された結合の末端に使用される。
中におけるように、基「R」が、環系上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「R」は、環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、描かれ、黙示的に意味され、又は明示的に定義された水素の環原子の一からの置換が想定される。
中におけるように、基「R」が、縮合環系上に浮遊するように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「R」は、縮合環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子の一に示され(例えば、上の式中では-NH-)、意味され(例えば、水素が示されていないが存在していることが理解される上記の式中におけるように)、明示的に定義された水素(例えば、上記式において「X」が=CH-に等しい場合)の置換が想定される。示されている例では、「R」基は、縮合環系の5員又は6員の環上に存在してもよい。上に示した式では、yが例えば2である場合、2個の「R」が、環系の任意の2個の原子上に位置してもよく、この場合にも、それぞれ、環上に示され、意味され、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
中で示されているように(式中、この例では、「y」は1個よりも多くてもよい)、基「R」が、飽和炭素を含む環系上に存在するように示され、それぞれ、環上に現に示され、意味され、又は明示的に定義された水素が置換されていることが想定される場合、別段の記載がない限り、生じる構造が安定であるならば、2個の「R」は同じ炭素上に存在してもよい。簡単な例では、Rがメチル基であるとき、示された環の炭素(「環状」炭素)上にジェミナルなジメチルが存在し得る。別の例では、同じ炭素上の2個のRが、その炭素を含んで、環を形成し、例えば次式
におけるように、示された環と共にスピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作っていてもよい。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の純粋な形での又は適切な医薬組成物での投与は、投与の許容される方式又は同様の利便性をもたらす薬剤の何れかを介して実施することができる。従って、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口(静脈内、筋肉内又は皮下)、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内(intracistemally)又は直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどで、好ましくは、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形であってよい。
例えば、Tie-2レセプターキナーゼに結合する候補薬剤をスクリーニングする方法で本発明の化合物を使用するために、該タンパク質を支持体に結合させ、本発明の化合物を該アッセイに加える。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中から捜し得る候補薬剤の群には、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定された非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤に関するスクリーニングアッセイが特に重要である。このために、標識インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ(リン酸化アッセイなど)などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
スキーム6は、本発明の例示的化合物の一般的な合成経路を示しており、限定するものではない。この一般的な合成の記述の後に特定の実施例を記載する。以下の一般化において、特定の反応条件、例えば付加される塩基、酸、溶媒、温度等は検討を混乱させないために記載しなかった。特定の実施例に関して一般の経路は、当業者が本発明の化合物を合成するのに十分な情報を含んでいる。
次の実施例は、上述の発明を使用する方法を更に詳述し、また本発明の様々な態様を実施するためのベストモードを記載するものである。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定することになるものでは決してなく、むしろ、例証の目的のために提供されることを理解されたい。ここで引用する全ての文献は出典明示によりその全体が取り込まれる。一般に、各実施例は、対応する多工程スキームによって以下に説明される。続く特定の実施例は、同様の方法によって製造した化合物のリストである。
2-ピリジン-4-イルキナゾリン-4(3H)-オン: アントラニルアミド(1mmol)のフラスコに4-ピリジンカルボキシアルデヒド(1mmol)を加えてペーストを生成した。2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.5mmol)を注意深く添加した後、十分に混合した混合物をシリカと共にビーカーに入れて9分間マイクロ波にかけた。得られた固形物にメタノールを加えた後、超音波処理を施した。集めた濾液を濃縮し、減圧乾燥して所望の生成物を褐色固形物として得た(85%収率)。 1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ12.80(br s,1H),8.80(d,2H),8.20(d,1H),8.12(d,2H),7.88(t,1H),7.80(d,1H),7.60(t,1H)。 C13H9N3Oに対するMS(EI): 224(MH+)。
スキーム10は、上の4-クロロキナゾリン中間体(xv)と類似して、本発明の化合物(xxiii)が4-クロロピリミジン(xxii)を介して如何にして製造されるかを示している。出発のアクリロニトリル(xix)をアリールアミジン(xx)と反応させて4-アミノピリミジン(xxi)を得る。(xxi)のザンドマイヤー反応により4-クロロピリミジン(xxii)が得られ、ついでこれをアミン(xvi)と反応させて化合物(xxiii)を得る。
活性のアッセイでは、一般にTie-2、又は本発明による化合物を、点在するサンプル収納区域を備えた不溶性の支持体(例えば、マイクロタイタープレート、アレイなど)に非拡散的に結合させる。不溶性の支持体は、組成物が結合することができればどのような組成でできていてもよく、可溶性の材料から容易に離れ、他の点ではスクリーニング方法全般と適合性がある。このような支持体の表面は、中実でも多孔性でもよく、好都合などんな形状をしていてもよい。適切な不溶性支持体の例には、マイクロタイタープレート、アレイ、膜、およびビーズが含まれる。これらは、通常は、ガラス、プラスチック(例えばポリスチレン)、多糖類、ナイロンもしくはニトロセルロース、テフロン(商標)製などである。少量の試薬およびサンプルを使用して多数のアッセイを同時に実施することができるので、マイクロタイタープレート及びアレイが特に好都合である。化合物を結合させる特定の方法は、その方法が、試薬及び本発明の方法全般と適合性があり、組成物の活性を維持し、非拡散性である限り重要でない。例示的な結合方法には、(そのタンパク質が支持体に結合するときにリガンド結合部位または活性化配列を立体的にブロックしない)抗体の使用、「粘着性」またはイオン性の支持体への直接的な結合、化学的架橋、表面上でのタンパク質または薬剤の合成などが含まれる。タンパク質または薬剤を結合させた後、洗浄して結合していない余分な材料を除去する。ついで、ウシ血清アルブミン(BSA)、カゼイン、もしくは他の無害なタンパク質、又は他の部分と共にインキュベートして、サンプル収納区域をブロックすることができる。
に則しており、ここで、Vは観察されたレート、Vmaxは、遊離酵素のレート、I0は阻害剤濃度、E0は酵素濃度、Kdは、酵素-阻害剤複合体の解離定数である。
Claims (8)
- 式IV
[上式中、
Xは、-OR6、-SR6、及び-N(R6)R7から選択され;
R1及びR2は、それぞれの場合に、それぞれ独立して-H、ハロゲン、-CN、-NH2、-NO2、-OR6、-N(R6)R7、-S(O)0-2R7、-SO2N(R6)R7、-CO2R6、-C(O)N(R6)R7、-N(R6)SO2R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)CO2R7、-C(O)R6、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルC1-6アルキルから選択され;
(R1)1-4は、それぞれ独立して、上記定義のように選択され、場合によっては対をなすときそれらが結合する第一の環の対応の一炭素又は複数の炭素と共に、3から7の環原子を含む第二環を形成し、該第二環は0から3のR1で置換されていてもよく;
R3は-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいアルコキシから選択され;
各R4は独立して-H、ハロゲン、-CN、-NH2、-NO2、-OR6、-N(R6)R7、-S(O)0-2R7、-SO2N(R6)R7、-CO2R6、-C(O)N(R6)R7、-N(R6)SO2R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)CO2R7、-C(O)R6、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルC1-6アルキルから選択され;
nは0から5であり;
各R5は独立して-H、ハロゲン、-CN、-NH2、-NO2、-OR6、-NR6R7、-S(O)0-2R7、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)SO2R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)CO2R7、-C(O)R6、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルC1-6アルキルから選択され;
R6は-H又はR7であり;
R7は置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルC1-6アルキルから選択され;あるいは、
R6及びR7は、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル環はN、O、S、及びPから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩あるいは水和物。 - 2つのR1が、それらが結合する一炭素又は複数の炭素と共に、上記第二環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 上記第二環は上記第一環と縮合した6員アリールであり、該第二環は0から3のR1で置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
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