ES2319462T3 - Inhibidores competitivos de atp cinasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que se selecciona a partir del grupo constituido por: (3R,4R)-4-amino-1-((4-(3-metoxifenilamino) quinazolin-5-il)metil)-N-metilpiperidin-3-carboxamida, (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-etinilfenil)amino]-5-quinazolinil]metil]-3-piperidinol, N-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-5-((4-aminopiperidin-1-il)metil)quinazolin-4-amina, (3R,4R)-1-((4-(1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-5-il)metil)-4-aminopiperidin-3-ol, ((3R,4R)-4-amino-1-((4-(3-etinilfenilamino)quinazolin-5-il)metil)piperidin-3-il)metanol; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
Inhibidores competitivos de ATP cinasas.
Esta invención se refiere a compuestos que
inhiben la actividad de tirosina cinasa de los receptores de
factores de crecimiento tales como HER1, HER2, y HER4 haciendo así
que sean útiles como agentes anticancerosos. Los compuestos también
son útiles en el tratamiento de enfermedades, distintas del cáncer,
que están asociadas a las rutas de transducción de señales que
operan a través de los receptores de factores de crecimiento tales
como HER1, HER2 y HER4.
Las tirosina cinasas receptoras (RTK) son
importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la
membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana
están constituidas característicamente por un dominio extracelular
que se une a ligandos conectado a través de un segmento de la
membrana plasmática a un dominio intracelular de tirosina
cinasa.
La familia de receptores de factores de
crecimiento epidérmicos humanos (HER) está constituida por cuatro
tirosina cinasas receptoras diferentes denominadas HER1, HER2, HER3,
y HER4. Estas cinasas también se denominan erbB1, erbB2, etc. HER1
también se denomina habitualmente receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGF). A excepción de HER3, estos receptores tienen una
actividad intrínseca de proteína cinasa que es específica para los
restos de tirosina de las proteínas fosforreceptoras. Las HER
cinasas se expresan en la mayoría de las células epiteliales así
como en las células tumorales de origen epitelial. También se
expresan a menudo en las células tumorales de origen mesenquimático
tales como sarcomas o rabdomiosarcomas. Las RTK tales como HER1 y
HER2 están implicadas en la proliferación celular y están asociadas
a enfermedades tales como soriasis y cáncer. La alteración de la
transducción de señales mediante la inhibición de estas cinasas
tendría un efecto antiproliferativo y terapéutico.
La actividad enzimática de las tirosina cinasas
receptoras puede estimularse o bien mediante la hiperexpresión o
por la dimerización mediada por ligandos. Se ha demostrado la
formación de homodímeros así como heterodímeros para la familia de
receptores HER. Un ejemplo de homodimerización es la dimerización de
HER1 (receptor EGF) por uno de los ligandos de la familia EGF (que
incluye EGF, factor de crecimiento transformante alfa, betacelulina,
EGF de unión a heparina, y epirregulina). La heterodimerización
entre las cuatro cinasas receptoras HER puede promoverse por la
unión a miembros de la familia de ligandos de la herregulina
(también denominada neurregulina). Dicha heterodimerización que
implica a HER2 y HER3, o una combinación de HER3/HER4, produce una
estimulación significativa de la actividad de tirosina cinasa de
los dímeros receptores incluso aunque uno de los receptores (HER3)
sea enzimáticamente inerte. Se ha demostrado que la actividad de
cinasa de HER2 es activada también gracias a la hiperexpresión del
receptor solo en una variedad de tipos celulares. La activación de
los homodímeros y heterodímeros de receptores provoca la
fosforilación de los restos de tirosina de los receptores y de otras
proteínas intracelulares. Tras esto se produce la activación de
rutas de señalización intracelulares tales como las que implican la
proteína cinasa asociada a los microtúbulos (MAP cinasa) y la
fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3 cinasa). Se ha
demostrado que la activación de estas rutas provoca proliferación
celular e inhibición de la apóptosis. Se ha demostrado que la
inhibición de la señalización de HER cinasa inhibe la proliferación
y supervivencia celulares.
Otras RTK tales como VEGFR-2
están asociadas a la proliferación de células endoteliales así como
de células tumorales. La alteración de esta ruta tendría un efecto
antiproliferativo y un efecto terapéutico sobre los trastornos
relacionados con la vasculogénesis o la angiogénesis.
El documento WO 03/042172 divulga
indazolilpirrolotriazinas modificadas en C-5.
El documento WO 2006/069365 divulga
procedimientos para preparar compuestos de la fórmula 4 u 8:
o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención se refiere a un compuesto
que se selecciona a partir del grupo constituido por:
(3R,4R)-4-amino-1-((4-(3-metoxifenilamino)quinazolin-5-il)metil)-N-metilpiperidin-3-carboxamida,
(3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-etinilfenil)amino]-5-quinazolinil]metil]-3-piperidinol,
N-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-5-((4-aminopiperidin-1-il)metil)quinazolin-4-amina,
(3R,4R)-1-((4-(1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-5-il)metil)-4-aminopiperidin-3-ol,
((3R,4R)-4-amino-1-((4-(3-etinilfenilamino)quinazolin-5-il)metil)piperidin-3-il)metanol;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
Las siguientes son definiciones de los términos
que pueden usarse en la presente memoria descriptiva. La definición
inicial que proporciona un grupo o término del presente documento se
aplica a ese grupo o término en toda la presente memoria
descriptiva de forma individual o como parte de otro grupo, a no ser
que se indique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión
"alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo insustituidos
de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo sustituido, por ejemplo, por de uno a cuatro
sustituyentes, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoílo,
ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino,
aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se
seleccionan a partir de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino,
aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino
sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio,
aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por
ejemplo SO_{2}NH_{2}, sulfonamido sustituido, nitro, ciano,
carboxi, carbamilo, por ejemplo CONH_{2}, sustituido carbamilo por
ejemplo CONHalquilo, CONHarilo, CONHaralquilo o los casos en los
que hay dos sustituyentes en el nitrógeno que se seleccionan a
partir de alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo
sustituido, guanidino, heterociclilo, por ejemplo, indolilo,
imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo,
pirimidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
homopiperazinilo y similares, y heterociclilo sustituido. Donde se
indique anteriormente que el sustituyente está sustituido
adicionalmente, será con alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos
hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a
12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos
fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede
estar sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo o arilo sustituido grupo unido directamente a través de
un grupo alquilo, tal como bencilo.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo
arilo o arilo sustituido grupo unido directamente a través de un
grupo alcoxi, tal como metoxi o etoxi.
El término "arilo sustituido" se refiere a
un grupo arilo sustituido, por ejemplo, por de uno a cuatro
sustituyentes tales como alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, aralquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo,
hidroxi, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, ariloxi, aralquiloxi,
amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi,
carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono,
arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido,
ariloxi y similares. El sustituyente puede estar sustituido además
por hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo o
aralquilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un
sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a
11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos
un heteroátomo y al menos un anillo que contiene átomos de carbono,
por ejemplo, piridina, tetrazol, indazol.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente de 2 a 15 átomos de carbono, y lo más
preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tiene de uno a
cuatro enlaces dobles.
El término "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo sustituido, por ejemplo, por de uno a
dos sustituyentes, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro,
ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino,
indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo,
piridilo, pirimidilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de
carbono, preferiblemente de 2 a 15 átomos de carbono, y lo más
preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tiene de uno a
cuatro enlaces triples.
El término "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo sustituido, por ejemplo, por un
sustituyente, tal como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro,
ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y
heterociclilo, por ejemplo imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo,
pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
sistema de anillos hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente
sustituido, que preferiblemente contiene de 1 a 3 anillos y 3 a 7
carbonos por anillo que puede estar fusionado además con un anillo
carbocíclico C_{3}-C_{7} insaturado. Los grupos
ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, cicloctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y
adamantilo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos
alquilo tal como se describe anteriormente, o uno o más grupos que
se describen anteriormente como sustituyentes de alquilo.
Los términos "heterociclo",
"heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un grupo
cíclico aromático o no aromático, totalmente saturado o insaturado
opcionalmente sustituido, que por ejemplo, es un sistema de anillos
monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o
tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo
en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo
del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1,
2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de átomos de
nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en los que los
heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar
opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno también
pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico
puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos
ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo,
oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo,
isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo,
isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo,
piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo, homopiperazinilo,
2-oxohomopiperazinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo,
azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo,
N-oxo-piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo,
tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona,
1,3-dioxolano y
tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y
triazolilo, y similares.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares
incluyen
2,3-dihidro-2-oxo-1H-indolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo,
quinolinilo, quinolinil-N-óxido,
tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo,
cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo,
furopiridinilo (tal como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,1-b]piridinilo o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo),
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo,
benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo,
dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo,
indazolilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo,
ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y
similares.
Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más
grupos alquilo o aralquilo tal como se describe anteriormente o uno
o más grupos que se describen anteriormente como sustituyentes
alquilo.
También se incluyen heterociclilos más pequeños,
tales como, epóxidos y aziridinas.
El término "anillo carbocíclico" se refiere
anillos de hidrocarburo monocíclicos estables, saturados o
parcialmente insaturados de 3 a 7 átomos de carbono tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "opcionalmente sustituido" en lo que se refiere a
"anillo carbocíclico" en el presente documento indica que el
anillo carbocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones
sustituibles de anillo por uno o más grupos que se seleccionan
independientemente a partir de alquilo (preferiblemente alquilo
inferior), alcoxi (preferiblemente alcoxi inferior), nitro,
monoalquilamino (preferiblemente un alquilamino inferior),
dialquilamino (preferiblemente a un dialquilamino inferior), ciano,
halo, haloalquilo (preferiblemente trifluorometilo), alcanoilo,
aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquilamido (preferiblemente alquilamido inferior), alcoxialquilo
(preferiblemente un alcoxi inferior-alquilo
inferior), alcoxicarbonilo (preferiblemente un alcoxicarbonilo
inferior), alquilcarboniloxi (preferiblemente un alquilcarboniloxi
inferior) y arilo (preferiblemente fenilo), estando dicho arilo
opcionalmente sustituido por grupos halo, alquilo inferior y alcoxi
inferior.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno,
azufre y nitrógeno.
Se prefieren las sales farmacéuticamente
aceptables (es decir no tóxicas, fisiológicamente aceptables),
aunque otras sales también son útiles, por ejemplo, para aislar o
purificar los compuestos de esta invención.
Además, pueden formarse zwitteriones ("sales
internas").
Se contemplan todos los estereoisómeros de los
compuestos de la presente invención, ya sea mezclados o en forma
pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos de
acuerdo con la invención engloba todos los estereoisómeros posibles
y sus mezclas. De forma muy particular engloba las formas racémicas
y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad que se
especifica. Las formas racémicas pueden resolverse mediante
procedimientos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización
fraccional, separación o cristalización de derivados
diastereoisoméricos o separación mediante cromatografía en columna
quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a partir
de los racematos mediante los procedimientos convencionales, tales
como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente
activo seguido de cristalización.
Los compuestos tales como los que se describen
en esta invención inhiben la actividad de proteína tirosina cinasa
de los miembros de la familia de receptores HER. Estos inhibidores
serán útiles en la preparación de medicamentos para el tratamiento
de enfermedades proliferativas que dependen de la señalización de
uno o más de estos receptores. Dichas enfermedades incluyen
soriasis, artritis reumatoide, y tumores sólidos de pulmón, cabeza
y cuello, mama, colon, ovario, y próstata.
Gracias a su capacidad de inhibir las cinasas
HER1, HER22, y HER4, los compuestos de la presente invención pueden
usarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades proliferativas, que incluyen soriasis y cáncer. Se ha
demostrado que la cinasa receptora HER1 se expresa y está activada
en muchos tumores sólidos que incluyen los cánceres de cabeza y
cuello, próstata, amicrocítico de pulmón, colorrectal, y mama. De
forma similar, se ha demostrado que la cinasa receptora HER2 está
hiperexpresada en el cáncer de mama, ovario, pulmón y gástrico. Los
anticuerpos monoclonales que regulan por disminución la abundancia
del receptor HER2 o que inhiben la señalización por el receptor
HER1 han demostrado eficacia antitumoral en estudios preclínicos y
clínicos. Por lo tanto, es de esperar que los inhibidores de las
cinasas HER1 y HER2 tengan eficacia en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de tumores que dependen de la
señalización de uno cualquiera de los dos receptores. Además, estos
compuestos tendrán eficacia en la inhibición de tumores que se
basan en la señalización del heterodímero de los receptores HER. Es
de esperar que estos compuestos tengan eficacia o bien como agente
único o combinado con otros agentes quimiotácticos tales como
Taxol®, adriamicina, y cisplatina. Dado que se ha demostrado que la
señalización de HER1 y HER2 regula la expresión de los factores
angiógenos tales como el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) e interleucina 8 (IL8), es de esperar que estos compuestos
tengan eficacia antitumoral como consecuencia de la inhibición de la
angiogénesis además de la inhibición de la proliferación y
supervivencia de células tumorales. Se ha demostrado que el receptor
HER2 está implicado en la hiperproliferación de las células
sinoviales en la artritis reumatoide, y puede contribuir al
componente angiógeno de ese estado de enfermedad inflamatorio. Por
lo tanto, es de esperar que los inhibidores que se describen en
esta invención tengan eficacia en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de artritis reumatoide. La capacidad de estos
compuestos de inhibir HER1 añade más a su uso como agentes
antiangiógenos. Véase los siguientes documentos y referencias que se
citan en ellos: Schlessinger J., "Cell signaling by receptor
tyrosine kinases", Cell 103(2), páginas
211-225 (2000); Cobleigh, M. A., Vogel, C. L.,
Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter,
J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., y Slamon, D. J.,
"Multinational study of the efficacy and safety of humanized
anti-HER2 monoclonal antibody in women who have
HER2-overexpressing metastatic breast cancer that
has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. de
Clin. Oncol. 17(9), páginas 2639-2648 (1999);
Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B.,
Bos, M., D'Andrea, G., Seidman A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey,
J., Anderson, V., Waksal, H., y Mendelsohn, J., "Phase I studies
of anti-epidermal growth factor receptor chimeric
antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin.
Oncol. 18(4), páginas 904-914 (2000); Satoh,
K., Kikuchi, S., Sekimata, M., Kabuyama, Y., Homma, M. K., y Homma
Y., "Involvement of ErbB-2 in rheumatoid synovial
cell growth", Arthritis Rheum. 44(2), páginas
260-265 (2001).
Los compuestos de esta invención también pueden
ser útiles combinados con agentes y tratamientos anticancerosos y
citotóxicos, incluida la radiación. Si se formula en forma de una
dosis fija, dichos productos combinados emplean los compuestos de
esta invención en el intervalo de dosis que se describe más adelante
y el otro agente farmacéuticamente activo en su intervalo de
administración autorizado.
El término agente "anticanceroso" incluye
cualquier agente conocido que sea útil para el tratamiento de cáncer
que incluye los siguientes:
17\alpha-etinilestradiol, dietilstilbestrol,
testosterona, prednisona, fluoximesterona, dromostanolona
propionato, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona,
metil-testosterona, prednisolona, triamcinolona,
clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida,
estramustina, medroxiprogesterona acetato, leuprolida, flutamida,
toremifeno, Zoladex; inhibidores de metaloproteinasas de matriz;
inhibidores de VEGF, tales como anticuerpos contra VEGF (Avastin®)
y moléculas pequeñas tales como ZD6474 y SU6668; Vatalanib,
BAY-43-9006, SU11248,
CP-547632, y CEP-7055; inhibidores
de Her 1 y Her 2, que incluyen anticuerpos contra Her2
(Herceptina); inhibidores de EGFR que incluyen gefitinib, erlotinib,
ABX-EGF, EMD72000, 11F8, y cetuximab; inhibidores
de Eg5, tales como SB-715992,
SB-743921, y MKI-833; inhibidores de
pan Her, tales como canertinib, EKB-569,
CI-1033, AEE-788,
XL-647, mAb 2C4, y GW-572016;
inhibidores de Src, por ejemplo Gleevec® y
BMS-354825; Casodex® (bicalutamida, Astra Zeneca),
Tamóxifeno; inhibidores de MEK-1 cinasa, inhibidores
de MAPK cinasa, inhibidores de PI3 cinasa; inhibidores de PDGF,
tales como imatinib; agentes antiangiógenos y antivasculares que,
al interrumpir el flujo de sangre a los tumores sólidos, inactiva
las células cancerosas al dejarlas sin nutrición; castración, que
hace que los carcinomas dependientes de andrógenos no proliferen;
inhibidores de IGF1R tales como los que se describen en el
documento US2004/44203A1, inhibidores de tirosina cinasas no
receptoras y receptoras; inhibidores de la señalización de
integrinas; agentes que actúan sobre la tubulina tales como
vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinflunina, paclitaxel,
docetaxel,
7-O-metiltiometilpaclitaxel,
4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel,
3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloxicarbonil-4-desacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel,
C-4 metil carbonato paclitaxel, epotilona A,
epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A,
desoxiepotilona B,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-
metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo-[14.1.0]heptadecan-5,9-diona
(ixabepilona),
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,165*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metilethenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona,
y sus derivados; inhibidores de CDK, inhibidores antiproliferativos
del ciclo celular, epidofilotoxina, etopósido,
VM-26; enzimas antineoplásicos, por ejemplo,
inhibidores de topoisomerasa I, camptotecina, topotecán,
SN-38; procarbazina; mitoxantrona; complejos de
coordinación de platino tales como cisplatina, carboplatina y
oxaliplatina; modificadores de las respuestas biológicas;
inhibidores del crecimiento; agentes terapéuticos contra las
hormonas; leucovorina; tegafur; antimetabolitos tales como
antagonistas de purinas (por ejemplo 6-tioguanina y
6-mercaptopurina; antagonistas de glutamina, por
ejemplo DON (AT-125;
d-oxo-norleucina); inhibidores de
ribonucleótido reductasas; inhibidores de mTOR; y factores de
crecimiento hematopoyéticos.
Agentes citotóxicos adicionales incluyen,
ciclofosfamida, doxorrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona,
melfalán, hexametil melamina, tiotepa, citarabina, idatrexato,
trimetrexato, dacarbazina, L-asparraginasa,
bicalutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol,
interferones, y interleucinas.
En el campo de la oncología médica, es práctica
habitual usar una combinación de diferentes formas de tratamiento
para tratar a cada paciente con cáncer. En la oncología médica,
el/los otro(s) componente(s) de dicho tratamiento en
además del tratamiento antiproliferativo definidos anteriormente en
el presente documento pueden ser: cirugía, radioterapia o
quimioterapia. Dicha quimioterapia puede cubrir tres categorías
principales de agente terapéutico:
(i) agentes antiangiógenos que actúan por
mecanismos diferentes de los definidos anteriormente en el presente
documento (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de
integrina \alphav\beta3, angiostatina, razoxano);
(ii) agentes citoestáticos tales como
antiestrogenos (por ejemplo, tamóxifeno, toremífeno, ralóxifeno,
drolóxifeno, yodóxifeno), progestógenos (por ejemplo, megestrol
acetato), inhibidores de aromatasas (por ejemplo, anastrozol,
letrozol, borazol, exemestano), antihormonas, antiprogestógenos,
antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida,
ciproterona acetato), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo,
goserelina acetato, leuprolida), inhibidores de testosterona
5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo,
finasterida), inhibidores de famesiltransferasa, agentes contra la
invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas tales como
marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de
plasminógeno de tipo urocinasa) e inhibidores de la función de
factores de crecimiento, (dichos factores de crecimiento incluyen
por ejemplo, EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas
y factor de crecimiento de hepatocitos, dichos inhibidores incluyen
anticuerpos contra factores de crecimiento, anticuerpos contra
receptores de factores de crecimiento tales como Avastina®
(bevacizumab) y Erbitux® (cetuximab); inhibidores de tirosina
cinasa y serina/inhibidores de treonina cinasa); y
(iii) fármacos
antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, tal y como
se usan en la oncología médica, tales como antimetabolitos (por
ejemplo, antifolatos tales como metotrexato, fluoropirimidinas tales
como 5-fluorouracilo, análogos de purinas y
adenosina, citosina arabinosida); antibióticos antitumorales de
intercalado (por ejemplo, antraciclinas tales como doxorrubicina,
daunomicina, epirrubicina e idarrubicina,
mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados
de platino (por ejemplo, cisplatina, carboplatina); agentes de
alquilación (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán,
clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, nitrosoureas de ifosfamida,
tiotepa; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de vinca
como vincristina, vinorrelbina, vinblastina y vinflunina) y
taxoides tales como Taxol® (paclitaxel), Taxotere® (docetaxel) y
agentes microtubulares más nuevos tales como análogos de epotilona,
análogos de discodermolida, y análogos de eleuterobina); inhibidores
de topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como
etopósida y tenipósida, amsacrina, topotecán, irinotecán);
inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridoles);
modificadores de las respuestas biológicas e inhibidores de
proteasomas tales como Velcade® (bortezomib).
Debido al papel clave de las cinasas en la
regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores
podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser
útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que
presente proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia
benigna de próstata, adenomatosis poliposis familiar,
neuro-fibromatosis, fibrosis pulmonar, artritis,
soriasis, glomerulonefritis, restenosis tras angioplastia o cirugía
vascular, formación de cicatrices hipertrófica y enfermedad
inflamatoria del intestino.
Mediante la administración de una composición (o
una combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce el
desarrollo de tumores en un huésped mamífero.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención que contienen el principio activo pueden estar en una
forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, en forma de
comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas,
polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas
o jarabes o elixires. Las composiciones cuyo fin es el uso oral
pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido
en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y
dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que se
seleccionan del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para
proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables.
Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con
excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son
adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes por
ejemplo pueden ser diluyentes inertes, tales como carbonato
cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato
sódico; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo,
celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz o
ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina,
polivinilpirrolidona o goma arábiga, y agentes lubricantes, por
ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los
comprimidos pueden no estar recubiertos o estar recubiertos
mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable
del fármaco o para retrasar la desintegración y la absorción en el
tubo gastrointestinal y proporcionar así una acción mantenida
durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un
material de enmascaramiento del sabor soluble en agua tal como
hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material de
retardo temporal tal como etilcelulosa, acetato butirato de
celulosa.
Las formulaciones para uso oral también pueden
presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura, en las que el
principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín o en forma de
cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla
con un vehículo soluble en agua como polietilenglicol o un medio
oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite
de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el principio
activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de
suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión,
por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico,
polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma
arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un
fosfátido natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación
de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de
polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos
de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados
de ácidos grasos y anhídridos de hexitol por ejemplo monooleato de
polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden
contener uno o más conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato etílico o
n-propílico, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones acuosas pueden formularse
suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden
añadirse agentes edulcorantes tales como los que se describen
anteriormente y agentes aromatizantes proporcionando una
preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse
mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol
butilado o alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de
agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los
agentes de suspensión se ejemplifican mediante los ya mencionados
anteriormente. También puede haber presentes excipientes
adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la
adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva
o aceite de cacahuete o un aceite mineral, por ejemplo parafina
líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados
pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina de soja, y
ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos
de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de
condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por
ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones también
pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y
antioxidantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol
o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un
demulcente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y
antioxidante.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse está el
agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro
sódico.
La preparación inyectable estéril también puede
ser una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril, en la
que el compuesto activo está disuelto en la fase oleosa. Por
ejemplo, el compuesto activo puede disolverse primero en una mezcla
de aceite de soja y lectina. La solución en aceite después se
introduce en una mezcla de agua y glicerol y se procesa formando
una microemulsión.
Las soluciones o microemulsiones inyectables
pueden introducirse en el torrente sanguíneo de un paciente mediante
inyección embolada local. De forma alternativa, puede ser ventajoso
administrar la solución o microemulsión de tal forma que mantenga
una concentración constante del presente compuesto en circulación.
Para mantener dicha concentración constante, puede utilizarse un
dispositivo de administración intravenoso. Un ejemplo de dicho
dispositivo es la bomba intravenosa Deltec
CADD-PLUS^{TM} modelo 5400.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril para la
administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión puede
formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes
dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión conocidos que
se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril
también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en
un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por
ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol.
Además, se emplean aceites fijos estériles convencionalmente en
forma de medio disolvente o de suspensión. Para este fin puede
emplearse cualquier aceite fijo suave que incluye monoglicéridos o
diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse ácidos grasos tales
como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Los compuestos para la presente invención pueden
administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de
vehículos intranasales y dispositivos de administración adecuados, o
por vías transdérmicas, usando las formas de parches cutáneos
transdérmicos notorios para las personas de experiencia ordinaria en
la técnica. Para ser administrado en forma de un sistema de
administración transdérmico, la administración de la dosis, por
supuesto, será continua en lugar de intermitente durante todo el
régimen de administración. Los compuestos de la presente invención
también pueden administrarse en forma de supositorio empleando bases
tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites
vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos
pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de
polietilenglicol.
Cuando un compuesto de acuerdo con la esta
invención se administra a un sujeto humano, la dosis diaria
normalmente será determinada por el médico que la prescribe,
variando la dosis generalmente de acuerdo con la edad, peso, sexo y
respuesta del paciente individual, así como con la gravedad de los
síntomas del paciente.
Si se formula en forma de una dosis fija, dichos
productos combinados emplean los compuestos de esta invención en el
intervalo de dosis que se describe anteriormente y el otro agente
farmacéuticamente activo o tratamiento en su intervalo de
administración autorizado.
Los compuestos pueden administrarse en un
intervalo de dosis de aproximadamente 0,05 a 200 mg/kg/día,
preferiblemente menos de 100 mg/kg/día, en una dosis única o en 2 a
4 dosis fraccionadas.
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Los compuestos de interés se evaluaron en un
tampón de cinasas que contenía Tris.HCl 20 mM, a pH 7,5, MnCl_{2}
10 mM, ditiotreitol 0,5 mM, albúmina de suero bovino a 0,1 mg/ml,
poli(glu/tyr, 4:1) a 0,1 mg/ml, ATP 1 mM, y 4 \muCi/ml de
[\gamma-^{33}P] ATP. Poli(glu/tyr, 4:1)
es un polímero sintético que actúa como receptor de fosforilo y se
adquiere en Sigma Chemicals. La reacción de las cinasas se inicia
mediante la adición de enzima y las mezclas de reacción se incuban
a 26ºC durante 1 h. La reacción se termina mediante la adición de
EDTA hasta 50 mM y las proteínas se precipitan mediante la adición
de ácido tricloroacético al 5%. Las proteínas precipitadas se
recuperan por filtración sobre placas Packard Unifilter y la
cantidad de radioactividad incorporada se mide en un escintilómetro
Topcount.
Para la preparación de HER1 y HER4 recombinante,
las secuencias citoplasmáticas de los receptores se expresaron en
células de insectos en forma de proteínas de fusión GST, que se
purificaron mediante cromatografía por afinidad. La secuencia
citoplasmática de HER2 se subclonó en el vector de expresión en
baculovirus pBlueBac4 (Invitrogen) y se expresó en forma de una
proteína no marcada en células de insectos. La proteína recombinante
se purificó parcialmente mediante cromatografía de intercambio
iónico.
Los presentes compuestos inhiben las cinasas
HER1, HER2, y HER4 con valores de CI_{50} entre 0,001 y 25
\muM. Los compuestos preferidos tienen valores de CI_{50} entre
0,001 - 5,0 \muM. Los compuestos más preferidos tienen valores de
CI_{50} entre 0,001 - 1,0 \muM. Los compuestos más preferidos
tienen valores de CI_{50} entre 0,001 - 0,1 \muM.
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Ciertos compuestos de la invención pueden
prepararse generalmente de acuerdo con los siguientes esquemas y el
conocimiento de una persona experta en la técnica.
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Esquema
1
Etapa 1: El compuesto ii se obtiene calentando
el Compuesto i con un reactivo tal como formaldehído a reflujo o en
un reactor de horno microondas.
Etapa 2: El tratamiento del Compuesto ii con un
reactivo de cloración, tal como POCl_{3}, en presencia de una
base, tal como N,N-diisopropiletilamina, proporciona
el Compuesto iii.
Etapa 3: El tratamiento del Compuesto iii con un
reactivo tal como tiometóxido sódico proporciona el Compuesto
iv.
Etapa 4: La halogenación del grupo metilo en C5
del Compuesto iv se efectúa mediante tratamiento con un reactivo de
halogenación, tal como N-bromosuccinimida. La
reacción se lleva a cabo en atmósfera inerte, tal como argón, y en
presencia de un iniciador de radicales, tal como peróxido de
dibenzoílo, o 2,2'-azobisisobutironitrilo
proporcionando el Compuesto v.
Etapa 5: El tratamiento del Compuesto v con una
amina primaria o secundaria funcionalizada de forma apropiada en
presencia de una base tal como trietil amina o
diisopropiletil-amina proporciona el Compuesto
vi.
Etapa 6: El tratamiento del Compuesto vi con
R^{4}-NH_{2} en un disolvente aprótico, tal como
acetonitrilo, cloroformo o THF, en presencia de un catalizador, tal
como nitrato de plata, o cloruro de mercurio, proporciona el
compuesto vii.
Etapa 7: El Compuesto vii puede convertirse
además en compuestos de la fórmula general I mediante: a) reducción
(donde P = N_{3}), o b) eliminación del grupo protector (donde P =
Boc-NH o Alloc-NH) usando
procedimientos conocidos de forma general por los expertos en la
técnica.
Para el Compuesto vii donde R^{1} = éster,
puede convertirse además en funciones ácido, alcohol, amida, o
acilsulfonamida usando procedimientos conocidos de forma general por
los expertos en la técnica.
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De forma alternativa, los compuestos de la
invención pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema 2.
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Esquema
2
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Etapa 1: El Compuesto iii puede convertirse en
el bromuro iv mediante halogenación del grupo metilo en C5 usando
un reactivo de halogenación, tal como
N-bromosuccinimida. La reacción se lleva a cabo en
atmósfera inerte, tal como argón, y en presencia de un iniciador de
radicales, tal como peróxido de dibenzoílo, o
2,2'-azobisisobutironitrilo proporcionando el
Compuesto iv.
Etapa 2: El Compuesto v, la sal de amonio, puede
obtenerse a partir del Compuesto iv mediante tratamiento con una
base terciaria tal como trietilamina en un disolvente anhidro tal
como THF.
Etapa 3: El tratamiento del Compuesto v con
R^{4}-NH_{2} o su forma de anión en un
disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, cloroformo o THF, en
presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina
proporciona el Compuesto vi.
Etapa 4: El tratamiento del Compuesto vi con una
amina primaria o secundaria funcionalizada de forma apropiada en
presencia de una base, tal como trietil amina o diisopropiletilamina
proporciona los Compuestos vii.
Etapa 5: El Compuesto vii puede convertirse
además en compuestos de la fórmula general I mediante: a) reducción
(donde P = N_{3}), o b) eliminación del grupo protector (donde P =
Boc-NH o Alloc-NH) usando
procedimientos conocidos de forma general por los expertos en la
técnica.
Para el Compuesto vii donde R^{1} = éster,
puede convertirse además en funciones ácido, alcohol, amida, o
acilsulfonamida usando procedimientos conocidos de forma general por
los expertos en la técnica.
La invención se describirá ahora adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos de trabajo. Todas las temperaturas
son en grados centígrados (ºC) a no ser que se indique en contra.
"Tiempo de ret. en la HPLC" es el tiempo de retención en la
HPLC que se obtuvo en las siguientes condiciones: tipo y longitud de
columna, tiempo de gradiente [a no ser que se indique lo contrario,
todos los gradientes se iniciaron con 100% de disolvente A (10% de
MeOH, 90% de H_{2}O, 0,1% de TFA) y terminaron con 100% de
disolvente B (90% de MeOH, 10% de H_{2}O, 0,1% de TFA)],
caudal (ml/minuto). La detección UV siempre se realizó a 220 nM.
Estos ejemplos son ilustrativos y no limitantes y debe entenderse
que puede haber otras realizaciones que entren dentro del espíritu
y el alcance de la invención tal y como se define en las
reivindicaciones anexas al presente documento.
\newpage
Ejemplo
1
(No de acuerdo con la
invención)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
2-amino-6-metilbenzoico
(5 g, 33 mmol) y formamida (15 ml) se calentó en un reactor de
horno microondas a 180ºC durante 30 minutos. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el sólido se recolectó por filtración, se
lavó con agua y se secó a vacío proporcionando 1A (3,89 g, 73%) en
forma de un sólido. El compuesto tiene un tiempo de retención en la
HPLC analítica = 1,019 minutos (columna Chromolith SpeedROD de 4,6
x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene 0,1%
de TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a 254 nm) y un
EM/CL M^{+}+H = 161^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1A (1,44g, 9,0 mmol) en
tolueno (24 ml) se añadió POCl_{3} (13,5 ml) y DIEA (3,6 ml). La
mezcla se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 30
minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se
lavó con solución de ácido cítrico al 10%, seguido de NaHCO_{3}
saturado. El residuo se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró
proporcionando 1B (1,37 g, 85%) en forma de un sólido. RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,96 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,52Hz,
1H), 7,80 (dd, J = 7,17 Hz, J = 8,52 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,17 Hz,
1H), 3,05 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de tiometóxido sódico (0,806 g,
11,5 mmol) en THF (40 ml) a 0ºC se añadió 1B (1,368 g, 7,66 mmol)
en THF (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 15 ml,
y se añadió agua (100 ml). La suspensión se agitó a 0ºC durante 30
minutos. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con
agua y se secó proporcionando 1C (1,209 g, 83%) en forma de un
sólido. El compuesto tiene un tiempo de retención en la HPLC
analítica = 1,899 minutos (columna Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50
mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene 0,1% de
TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a 254 nm) y un
EM/CL M^{+} + H = 191^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 1C (1,19 g, 6,25 mmol), AIBN
(111,2 mg, 0,625 mmol), y NBS (1,129 g, 6,875 mmol) en atmósfera de
N_{2} se añadió CCl_{4} (30 ml). La mezcla se desgasificó a
vacío, se purgó con nitrógeno (2 X) y se calentó a 80ºC durante 40
minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se
eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en dicloroetano (30 ml).
Posteriormente, se añadió
(3R,4R)-4-azidopiperidin-3-ol
(976 mg, 6,875 mmol), (preparado tal como se describe en la
solicitud de patente de Estados Unidos con número de serie
11/019901, que corresponde al documento US 2005/0182058) y TEA
(1,04 ml, 7,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora, después a 75ºC durante 30 minutos. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con
NaHCO_{3} saturado, después se extrajo con HCl 2 N (40 ml). La
fase acuosa ácida se separó y se basificó con 50% de NaOH. El
producto sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y
se secó a vacío elevado proporcionando 1D (1,51 g, 73%) en forma de
un sólido. El compuesto tiene un tiempo de retención en la HPLC
analítica = 1,106 minutos (columna Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50
mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene 0,1% de
TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a 254 nm) y un
EM/CL M^{+} + H = 331^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla en suspensión de 1D (82,6 mg, 0,25
mmol) y
4-fluoro-3-metoxi-anilina
(53 mg, 0,375 mmol) en CH_{3}CN (3 ml) se añadió AgNO_{3} (63,7
mg, 0,375 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 30
minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se
eliminó mediante filtración a través de una capa de Celite. El
filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó
dos veces con agua. La fase orgánica se concentró proporcionando un
intermedio en bruto, que se usó sin purificación adicional.
El intermedio anterior se disolvió en una mezcla
de THF/H_{2}O (2 ml/0,2 ml) y se añadió PPH_{3} (131 mg, 0,5
mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante
columna SCX (2 g), seguido de columna ultrarrápida de gel de sílice
(DCh_{4}/MeOH/NH_{4}OH = 90/10/1) proporcionando 1E (33,0 mg,
33%) en forma de un sólido. El compuesto tiene un tiempo de
retención en la HPLC analítica = 1,182 minutos (columna Chromolith
SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%
que contiene 0,1% TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a
254 nm) y un EM/CL M^{+} + H = 398^{+}.
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Ejemplos
2-13*
Los compuestos 2-13 se
prepararon usando un procedimiento similar al del compuesto del
Ejemplo 1 utilizando la
3-hidroxi-4-azidopiperidina
quiral correspondiente y anilinas o bencilaminas.
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Ejemplo
14
(No de acuerdo con la
invención)
A una mezcla de 1B (373 mg, 2,09 mmol), 2,
2'-azobisisobutironitrilo (37,2 mg, 0,209 mmol) y
N-bromosuccinimida (395 mg, 2,40 mmol) en atmósfera
de N_{2} se añadió CCl_{4} (10 ml). La mezcla se desgasificó a
vacío, se purgó dos veces con N_{2}, y se calentó a 80ºC durante
1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido
se eliminó mediante filtración. El filtrado se lavó con solución
diluida de bicarbonato sódico fría y salmuera fría, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró a vacío. El sólido resultante se
disolvió en THF (3 ml) y se añadió trietilamina (0,7 ml). La mezcla
se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. El sólido
recién formado se recolectó mediante filtración, se lavó con THF y
éter dietílico, se secó en una corriente de nitrógeno, después a
vacío elevado proporcionando 14A (323 mg, 43%) en forma de un
sólido. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6): 8,47 (s,
1H), 7,94 (m, 2H), 7,64 (dd, J1 = 6,8 Hz, J_{2} = 0,8 Hz, 1H),
5,38 (s, 2H), 3,07 (q, J = 7,2 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz,
9H).
Una mezcla de 14A (80 mg, 0,223 mmol) y
3-metoxianilina (18,6 mg, 0,151 mmol) en CH_{3}CN
(1,5 ml) se calentó a 55ºC durante 2 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió
4-N-Boc-aminopiperidina
(300 mg, 1,5 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC toda la noche. La
mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó
mediante HPLC prep. La fracción deseada se concentró y el residuo
resultante se disolvió en una mezcla de TFA/DCM (1 ml/1ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró. El
residuo se purificó mediante una columna SCX, seguida de una
columna ultrarrápida de gel de sílice (DCM/MeOH/NH_{4}OH=90/10/1)
proporcionando 14B (9,5 mg, 17%). El compuesto tiene un tiempo de
retención en la HPLC analítica = 1,288 minutos (columna Chromolith
SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%
que contiene 0,1% de TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto,
controlando a 254 nm) y un EM/CL M^{+} + H = 364^{+}.
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Ejemplo
15
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Una mezcla de 1B (5,0 g, 26,3 mmol),
2,2'-azobisisobutironitrilo (400 mg, 2,25 mmol) y
N-bromosuccinimida (5,14 g, 31,3 mmol) en CCl_{4}
(60 ml) se desgasificó y se purgó con N_{2}, y se calentó a
reflujo en atmósfera de N_{2} durante 1 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de
una capa de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se trituró
con Et2O/hexano y se secó proporcionando 15A (4,9 g, 69%) en forma
de un sólido. El compuesto tiene un tiempo de retención en la HPLC
analítica = 2,549 minutos (columna Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50
mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene 0,1% de
TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a 254 nm) y un EM/CL
M^{+} + H = 268^{+}.
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Una mezcla de 15A (2,02g, 7,5 mmol), sal TFA de
4-(aliloxicarbonil)piperidin-3-carboxilato
de (3R,4R)-metilo (2,8 g, 7,87 mmol), (preparado
tal como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos
con número de serie 11/019901, que corresponde al documento US
2005/0182058) y TEA (3,14 ml, 22,5 mmol) en dicloroetano (50 ml) se
calentó a 70ºC durante 1h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó y se
concentró a vacío. La purificación usando columna
ultrarrápida de gel de sílice (DCM/MeOH = 98/2) proporcionó 15B
(2,91 g, 90%) en forma de un sólido. El compuesto tiene un tiempo de
retención en la HPLC analítica = 1,547 minutos (columna Chromolith
SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%
que contiene 0,1% de TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando
a 254 nm) y un EM/CL M^{+} + H =431^{+}.
A una mezcla de 15B (453 mg, 1,05 mmol),
3-metoxianilina (142,5 mg, 1,16 mmol) en CH_{3}CN
(25 ml) se añadió AgNO_{3} (197 mg, 1,16 mmol). La mezcla se
calentó a 70ºC durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura
ambiente, el sólido se eliminó mediante filtración a través de una
capa de Celite y el filtrado se concentró a vacío. El
residuo se diluyó con agua, se trató con NaHCO_{3} saturado y se
extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración a vacío proporcionó
644 mg de 15C en bruto en forma de un aceite, que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. El compuesto tiene un
tiempo de retención en la HPLC analítica = 2,259 minutos (columna
Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% que contiene 0,1% de TFA durante 4 minutos, 4
ml/minuto, controlando a 254 nm) y un EM/CL M^{+} + H
=506^{+}.
A una solución de 15C (644 mg, en bruto, máximo
1,05 mmol) en una mezcla de MeOH/THF/H_{2}O (6 ml/6 ml/3 ml) se
añadió LiOH.H_{2}O (466 mg, 11,1 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4h y después se concentró. El residuo
se trató con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con una mezcla
de DCM/i-PrOH. Los extractos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de
sílice (DCM/MeOH=9/1) proporcionando 15D (360 mg, 70% en total a
partir de 15B). El compuesto tiene un tiempo de retención en la HPLC
analítica = 2,125 minutos (columna Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50
mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene 0,1% de
TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a 254 nm) y un
EM/CL M^{+} + H =492^{+}.
Una suspensión de 15D (98,2 mg, 0,2 mmol) en
CH_{3}CN (2 ml) se trató con DIEA (35 ml, 0,2 mmol), reactivo Bop
(133 mg, 0,3 mmol) y CH_{3}NH_{2} 2 N en THF (0,3 ml, 0,6 mmol).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se
inactivó con agua. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa y
las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron. Después de
basificar con NaHCO_{3} acuoso y de extraer con EtOAc, las fases
orgánicas combinadas se secaron y se concentraron proporcionando 15E
(28,1 mg, 28%) en forma de un sólido. El compuesto tiene un tiempo
de retención en la HPLC analítica = 2,069 minutos (columna
Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% que contiene 0,1% de TFA durante 4 minutos, 4
ml/minuto, controlando a 254 nm) y un EM/CL M^{+} + H
=505^{+}.
Una solución de 15E (27 mg, 0,054 mmol) en THF
(3 ml) se desgasificó y se purgó con N_{2}. A esto se añadió
Me_{2}NH 2 N en THF (95 \mul, 0,19 mmol), seguido de
Pd(PPH_{3})_{4} (9 mg, 0,0078 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La concentración a vacío
seguida de purificación usando HPLC preparativa proporcionó,
después de concentración y liofilización, una sal de TFA de 15F
(20,3 mg, 70%) en forma de un sólido. El compuesto tiene un tiempo
de retención en la HPLC analítica = 1,307 minutos (columna
Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% que contiene 0,1% TFA durante 4 minutos, 4
ml/minuto, controlando a 254 nm) y un EM/CL M^{+} + H
=421^{+}.
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Ejemplo
16
(No de acuerdo con la
invención)
A una suspensión de 15D (49 mg, 0,1 mmol) en
CH_{3}CN (2,5 ml) se añadió DMAP (15 mg, 0,12 mmol), EDAC HCl (27
mg, 0,14 mmol) y CH_{3}SO_{2}NH_{2} (20 mg, 0,21 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche.
Después de inactivar con agua, la mezcla de reacción se concentró a
sequedad y el residuo se purificó mediante columna ultrarrápida de
gel de sílice (DCM/MeOH/NH_{4}OH =95/5/0,5) proporcionando 16A
(30 mg, 53%). El compuesto tiene un tiempo de retención en la HPLC
analítica = 2,083 minutos (columna Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50
mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene 0,1% TFA
durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a 254 nm) y un EM/CL
M^{+} + H =569^{+}.
Se preparó una sal de TFA de 16B (16,4 mg, 52%)
a partir de 16A (30 mg, 0,053 mmol) usando un procedimiento similar
al que se describe para 15F. El compuesto tiene un tiempo de
retención en la HPLC analítica = 1,260 minutos (columna Chromolith
SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%
que contiene 0,1% TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a
254 nm) y un EM/CL M^{+} + H = 485^{+}.
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Ejemplo
17
(No de acuerdo con la
invención)
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A una solución de 15D (112 mg, 0,228 mmol) en
DCM (3 ml) se añadió piridina (19 \mul, 0,228 mmol), seguida de
fluoruro cianúrico (62 \mul, 0,684 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua helada y la
mezcla se extrajo con DCM (x2). Los extractos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La mezcla se concentró a vacío y el
residuo se disolvió en DCM (3 ml). Se añadió NaBH_{4} (34 mg,
0,912 mmol) en una porción, seguido de la adición lenta de MeOH (3
ml) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
toda la noche. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trató
con agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron,
se concentraron y purificaron mediante HPLC preparativa. La
fracción deseada se combinó y se concentró, se basificó con
NaHCO_{3} acuoso y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados
se secaron y se concentraron proporcionando 17A (22 mg, 20%) en
forma de un sólido. El compuesto tiene un tiempo de retención en la
HPLC analítica = 2,117 minutos (columna Chromolith SpeedROD de 4,6
x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene 0,1%
TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a 254 nm) y un
EM/CL M^{+} + H =478^{+}.
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Se preparó una sal de TFA del compuesto 17B (9,6
mg, 41%) a partir de 17A (22 mg, 0,046 mmol) usando un procedimiento
similar al que se describe para 15F. Las sal es un sólido y tiene
un tiempo de retención en la HPLC analítica = 1,266 minutos
(columna Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% que contiene 0,1% TFA durante 4 minutos, 4
ml/minuto, controlando a 254 nm) y un EM/CL M^{+} + H
=394^{+}.
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Ejemplo
18
El compuesto 18A se preparó a partir de 15B y
3-etinilanilina de forma similar a 15C. Tiene un
tiempo de retención en la HPLC analítica = 2,353 minutos (columna
Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% que contiene 0,1% TFA durante 4 minutos, 4
ml/minuto, controlando a 254 nm) y un EM/CL M^{+} + H
=500^{+}.
El compuesto 18B se preparó a partir de 18A de
forma similar a 15F. Tiene un tiempo de retención en la HPLC
analítica = 1,546 minutos (columna Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50
mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene 0,1%TFA
durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a 254 nm) y un EM/CL
M^{+} + H =416^{+}.
A una solución de 18B (41,5 mg, 0,1 mmol) en THF
(2 ml) se añadió LiAlH_{4} 1,0 M en THF (0,3 ml, 0,3 mmol) a
-78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 h, después a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La reacción se inactivó con MeOH
mientras se enfriaba. La mezcla resultante se filtró a través de
Celite, el filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC prep,
y la fracción deseada se liofilizó proporcionando una sal de TFA de
18C (19,0 mg, 38%) en forma de un sólido. Tiene un tiempo de
retención en la HPLC analítica = 1,404 minutos (columna Chromolith
SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%
que contiene 0,1% de TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto,
controlando a 254 nm) y un EM/CL M^{+} + H =388^{+}.
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Ejemplo
19
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Una mezcla de 14A (120 mg, 0,34 mmol) y
1-(3-fluorobencil)-1H
indazol-5-amina (81,0 mg, 0,34 mmol;
preparada tal como se describe en el documento US 2003/0186983 A1)
en CH_{3}CN (1,2 ml) se calentó a 55ºC durante 45 minutos.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió
(3R,4R)-4-azidopiperidin-3-ol
(475 mg, 3,34 mmol; preparado tal como se describe en la solicitud
de patente de Estados Unidos 10146 PSP o como se describe en el
documento WO 2005/0066176) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 16
h. Esta mezcla se diluyó con CH_{3}CN (2,4 ml), y después se
calentó a 70ºC durante 4 horas y a 80ºC durante 4 días. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante
HPLC prep. proporcionando 19A (78 mg, 45%). Tiene un tiempo de
retención en la HPLC analítica = 2,43 minutos (columna Chromolith
SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%
que contiene 0,2% H_{3}PO_{4} durante 4 minutos, 4 ml/minuto,
controlando a 220 nm) y un EM/CL M^{+} + H = 524^{+}.
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19A (78,0 mg, 0,15 mmol) se disolvió en una
mezcla de THF/H_{2}O (1,2 ml/0,2 ml) y se añadió PPH_{3} (60,0
mg, 0,23 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró
a vacío y se purificó mediante HPLC prep proporcionando 19B (85,0
mg, 93%) en forma de sal de TFA. Tiene un tiempo de retención en la
HPLC analítica = 1,84 minutos (columna Chromolith SpeedROD de 4,6 x
50 mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene 0,1% de
TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a 254 nm) y un
EM/CL M^{+} + H = 498^{+}.
\newpage
Ejemplo
20
(No de acuerdo con la
invención)
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La preparación se llevó a cabo a partir de 14A
(120 mg) y
4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorobenzenamina
(84 mg, preparada tal como se describe en el documento USSN
11/019899 presentado el 22 de diciembre de 2004) de forma similar a
como se describe en el Ejemplo 19A con un rendimiento del 17%. Tiene
un tiempo de retención en la HPLC analítica = 2,91 minutos (columna
Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% que contiene 0,2% H_{3}PO_{4} durante 4
minutos, 4 ml/minuto, controlando a 220 nm) y un EM/CLM^{+} + H =
534^{+}.
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La preparación se llevó a cabo a partir de 20A
(14 mg) de forma similar a como se describe en el Ejemplo 19B con
un rendimiento del 81%. Tiene un tiempo de retención en la HPLC
analítica = 2,34 minutos (columna Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50
mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene 0,1% TFA
durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a 254 nm) y un EM/CL
M^{+} + H = 508^{+}.
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Ejemplo
21
(No de acuerdo con la
invención)
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Una mezcla de 14A (120 mg, 0,34 mmol) y
1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-amina
(81,0 mg, 0,34 mmol; preparada tal como se describe en el documento
US 2003/0186983 A1) en CH_{3}CN (1,2 ml) se calentó a 55ºC durante
45 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió
piperidin-4-ilcarbamato de
terc-butilo (672 mg, 3,34 mmol) y la mezcla se
calentó a 60ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente esta mezcla se diluyó después con CH_{3}CN (2,4 ml), y
se calentó a 70ºC durante 4 horas y a 80ºC durante 4 días. La
mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó
mediante HPLC prep proporcionando 21A (52 mg, 27%). Tiene un tiempo
de retención en la HPLC analítica = 2,86 minutos (columna Chromolith
SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%
que contiene 0,2% H_{3}PO_{4} durante 4 minutos, 4 ml/minuto,
controlando a 220 nm) y un EM/CL M^{+} + H = 582^{+}.
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21A (52 mg, 0,089 mmoL) se disolvió en una
mezcla de TFA/DCM (2 ml/2ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos, después se concentró. El residuo se purificó
mediante HPLC prep proporcionando 21B (38 mg, 88%). Tiene un tiempo
de retención en la HPLC analítica = 1,93 minutos (columna Chromolith
SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%
que contiene 0,1% de TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando
a 254 nm) y un EM/CL M^{+} + H = 482^{+}.
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Ejemplo
22
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La preparación se llevó a cabo a partir de 14A
(120 mg) y
4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorobenzenamina
(84 mg, preparada tal como se describe en la solicitud de patente
de Estados Unidos 11/019899 presentada el 22 de diciembre de 2004,
que corresponde al documento US2005/0197339) de forma similar a como
se describe en el Ejemplo 22A con un rendimiento del 34%. Tiene un
tiempo de retención en la HPLC analítica = 3,28 minutos (columna
Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% que contiene 0,2% H_{3}PO_{4} durante 4
minutos, 4 ml/minuto, controlando a 220 nm) y un EM/CL M^{+} + H
= 592^{+}.
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La preparación se llevó a cabo a partir de 20A
(68 mg) de forma similar a como se describe en el Ejemplo 21B con
un rendimiento del 81%. Tiene un tiempo de retención en la HPLC
analítica = 2,40 minutos (columna Chromolith SpeedROD de 4,6 x 50
mm, metanol acuoso al 10-90% que contiene 0,1% de
TFA durante 4 minutos, 4 ml/minuto, controlando a 254 nm) y un
EM/CL M^{+} + H = 492^{+}.
\newpage
Ejemplo
23
(No de acuerdo con la
invención)
El compuesto 23 se preparó de acuerdo con un
procedimiento similar al que se usó para el ej. 14. El Tr en la
HPLC = 1,20 minutos; EM: 380+ (M^{+}H)^{+}.
Claims (12)
1. Un compuesto que se selecciona a partir del
grupo constituido por:
(3R,4R)-4-amino-1-((4-(3-metoxifenilamino)
quinazolin-5-il)metil)-N-metilpiperidin-3-carboxamida,
(3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-etinilfenil)amino]-5-quinazolinil]metil]-3-piperidinol,
N-(4-(3-fluorobenciloxi)-3-clorofenil)-5-((4-aminopiperidin-1-il)metil)quinazolin-4-amina,
(3R,4R)-1-((4-(1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-5-il)metil)-4-aminopiperidin-3-ol,
((3R,4R)-4-amino-1-((4-(3-etinilfenilamino)quinazolin-5-il)metil)piperidin-3-il)metanol;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
2. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 combinados
con un vehículo farmacéuticamente aceptable y otro u otros
agente(s) anticanceroso(s) o citotóxico(s).
4. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 3, en la que dicho agente anticanceroso o
citotóxico se selecciona a partir del grupo constituido por
tamóxifeno, toremífeno, ralóxifeno, drolóxifeno, yodóxifeno,
megestrol acetato, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano,
flutamida, nilutamida, bicalutamida, ciproterona acetato,
goserelina acetato, leuprolida, finasterida, inhibidores de
metaloproteinasas, inhibidores de la función del receptor activador
de plasminógeno de tipo urocinasa, anticuerpos contra factores de
crecimiento, anticuerpos contra receptores de factores de
crecimiento, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, erlotinib,
inhibidores de tirosina cinasas, inhibidores de serina/treonina
cinasa, metotrexato, 5-fluorouracilo, análogos de
purinas y adenosina, citosina arabinosida, doxorrubicina,
daunomicina, epirrubicina, idarrubicina,
mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina,
cisplatina, carboplatina, mostaza de nitrógeno, melfalán,
clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas,
tiotepa, vincristina, vinorrelbina, vinblastina, vinflunina,
paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de
discodermolida, análogos de eleuterobina, etopósida, tenipósida,
amsacrina, topotecán, flavopiridol, bortezomib y modificadores de
las respuestas biológicas.
5. Uno o más compuesto(s) de acuerdo con
la reivindicación 1 para usar como agente activo para tratar una
enfermedad proliferativa en un mamífero.
6. Uno o más compuesto(s) para usar como
agente activo para tratar una enfermedad proliferativa de acuerdo
con la reivindicación 5, en el que la enfermedad proliferativa se
selecciona a partir del grupo constituido por cáncer, soriasis y
artritis reumatoide.
7. Uno o más compuesto(s) para usar como
agente activo para tratar una enfermedad proliferativa de acuerdo
con la reivindicación 6, en el que la enfermedad proliferativa es
cáncer.
8. Uno o más compuesto(s) para usar como
agente activo para tratar una enfermedad proliferativa de acuerdo
con la reivindicación 7, para ser usado con otro u otros
agente(s) anticanceroso(s) o citotóxico(s), en
el que el/los compuesto(s) de acuerdo con la reivindicación
1 y dicho(s) otro(s) agente(s)
anticanceroso(s) o citotóxico(s) se formula(n)
juntos en una dosis fija en un producto combinado.
9. Uno o más compuesto(s) para usar como
agente activo para tratar una enfermedad proliferativa para su uso
con otro u otros agente(s) anticanceroso(s) o
citotóxico(s) de acuerdo con la reivindicación 8, en el que
dicho agente anticanceroso o citotóxico se seleccionan a partir del
grupo constituido por tamóxifeno, toremífeno, ralóxifeno,
drolóxifeno, yodóxifeno, megestrol acetato, anastrozol, letrozol,
borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida,
ciproterona acetato, goserelina acetato, leuprolida, finasterida,
inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de la función del
receptor activador de plasminógeno de tipo urocinasa, anticuerpos
contra factores de crecimiento, anticuerpos contra receptores de
factores de crecimiento, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab,
erlotinib, inhibidores de tirosina cinasas, inhibidores de
serina/treonina cinasa, metotrexato,
5-fluorouracilo, análogos de purinas y adenosina,
citosina arabinosida, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina,
idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina,
mitramicina, cisplatina, carboplatina, mostaza de nitrógeno,
melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida,
nitrosoureas, tiotepa, vincristina, vinorrelbina, vinblastina,
vinflunina, paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos
de discodermolida, análogos de eleuterobina, etopósida, tenipósida,
amsacrina, topotecán, flavopiridoles, inhibidores de proteasomas,
incluyendo bortezomib y modificadores de las respuestas
biológicas.
10. Uno o más compuesto(s) de acuerdo
con la reivindicación 1 para usar como agente activo para modular la
actividad de tirosina cinasas receptoras en una especie de
mamífero.
11. Uno o más compuesto(s) para usar
como agente activo para modular la actividad de tirosina cinasas
receptoras de acuerdo con la reivindicación 10 en el que dicha
tirosina cinasa receptora se selecciona a partir del grupo
constituido por HER1, HER2 y HER4.
12. Uno o más compuesto(s) de acuerdo
con la reivindicación 1 para usar como agente activo para tratar
enfermedades asociadas a las rutas de transducción de señales que
funcionan a través de receptores de factores de crecimiento en una
especie de mamífero.
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