JP3686610B2 - 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法 - Google Patents
二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3686610B2 JP3686610B2 JP2001504901A JP2001504901A JP3686610B2 JP 3686610 B2 JP3686610 B2 JP 3686610B2 JP 2001504901 A JP2001504901 A JP 2001504901A JP 2001504901 A JP2001504901 A JP 2001504901A JP 3686610 B2 JP3686610 B2 JP 3686610B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amino
- methyl
- general formula
- tetrahydrofuran
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- -1 1,2-vinylene group Chemical group 0.000 claims description 254
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 8
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 claims description 4
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- PQTDSJWQNYBZMA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-morpholin-4-ylbut-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OCC1CC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCOCC1 PQTDSJWQNYBZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ARFWPHOPKFABNZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(diethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CC3)C(NC(=O)C=CCN(CC)CC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ARFWPHOPKFABNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 220
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 91
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 83
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 78
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 78
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 28
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 18
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000006223 tetrahydrofuranylmethyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 4
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KULGXJSSBLEZRX-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2-methoxyethyl)amino]-n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CC3)C(NC(=O)C=CCN(CCOC)CCOC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KULGXJSSBLEZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- QWXIEGPECICTLH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[1-methoxypropan-2-yl(methyl)amino]but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CC3)C(NC(=O)C=CCN(C)C(C)COC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 QWXIEGPECICTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZMNXUNFWRLHHN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[methyl(oxan-4-yl)amino]but-2-enamide Chemical compound C1COCCC1N(C)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LZMNXUNFWRLHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTAWAYCWPSDGLD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[methyl(oxolan-2-ylmethyl)amino]but-2-enamide Chemical compound C1CCOC1CN(C)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 QTAWAYCWPSDGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDNKZACCJCAFSG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[methyl(oxolan-3-yl)amino]but-2-enamide Chemical compound C1COCC1N(C)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZDNKZACCJCAFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYYMULJAVESKY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[3-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)propoxy]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1CCCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2C=C1NC(=O)C=C KDYYMULJAVESKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUGJVOQYSOSMOU-UHFFFAOYSA-N n-[7-[3-(azetidin-1-yl)propoxy]-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 WUGJVOQYSOSMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- UNRRSZLZFGFSEK-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2-methoxyethyl)amino]-n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCC3)C(NC(=O)C=CCN(CCOC)CCOC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 UNRRSZLZFGFSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PGHNDQKEEVRQBV-XESZBRCGSA-N 6-nitro-7-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2[N+]([O-])=O)=NC=NC1=CC=2OCCOC1CCCCO1 PGHNDQKEEVRQBV-XESZBRCGSA-N 0.000 description 2
- GFOSSBLPWJJZOJ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropoxy]-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(OCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 GFOSSBLPWJJZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001033276 Mus musculus Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJAHVUGJLNFSBC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(2-cyclopropylethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCC3CC3)C(NC(=O)C=CCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 SJAHVUGJLNFSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBRUAOGJDWJIOW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(3-cyclopropylpropoxy)quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCC3CC3)C(NC(=O)C=CCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YBRUAOGJDWJIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHHCXNCKJHMHDG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclobutylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CCC3)C(NC(=O)C=CCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 CHHCXNCKJHMHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICURZOMDTHPBSW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclohexylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CCCCC3)C(NC(=O)C=CCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ICURZOMDTHPBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSOMXUCTVONQQK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopentylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CCCC3)C(NC(=O)C=CCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 RSOMXUCTVONQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUDHHXITCLZTOH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OCC1CC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCC(N2CCOCC2)CC1 TUDHHXITCLZTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIENRZHBXLVTIC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]but-2-enamide Chemical compound COCC1CCCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 NIENRZHBXLVTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSFRVLQEVPJFAS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[4-(oxolan-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]but-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OCC1CC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCN(CC2OCCC2)CC1 GSFRVLQEVPJFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGELLBSXYXUONO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[4-(oxolan-3-yl)piperazin-1-yl]but-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OCC1CC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCN(C2COCC2)CC1 ZGELLBSXYXUONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVHAOXAMBNENCI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[4-(oxolan-3-yl)piperidin-1-yl]but-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OCC1CC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCC(C2COCC2)CC1 PVHAOXAMBNENCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIDSDGYVNFBQFS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[methyl-[1-(oxolan-3-yl)piperidin-4-yl]amino]but-2-enamide Chemical compound C1CN(C2COCC2)CCC1N(C)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZIDSDGYVNFBQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZNVWCZYHHTSH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2C=C1NC(=O)C=C FBZNVWCZYHHTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKCRUVOKNLTSGH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-(2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound CC1CCC(C)N1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 QKCRUVOKNLTSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUGNRSJWFHVKII-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound CC1CCCC(C)N1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZUGNRSJWFHVKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTIGPZRLXVFGBL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-(2-methylpiperidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound CC1CCCCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 CTIGPZRLXVFGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRCOBAVBPBKYDV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-(2-methylpyrrolidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound CC1CCCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HRCOBAVBPBKYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQWYUSCPTFVWTK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-(3,5-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-enamide Chemical compound CC1COCC(C)N1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YQWYUSCPTFVWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOEDASKUDABAQK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-(3-methylmorpholin-4-yl)but-2-enamide Chemical compound CC1COCCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZOEDASKUDABAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORVVZCUIHAFSX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OC1CCC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCN(C2CC2)CC1 HORVVZCUIHAFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UILBTAZMZUNREK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound C1CC(O)CCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 UILBTAZMZUNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMUKTLNEDWTOG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-(4-methoxypiperidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound C1CC(OC)CCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 RXMUKTLNEDWTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFBZUVBCFWHXQF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]but-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OC1CCC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCN(CC2CC2)CC1 NFBZUVBCFWHXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMXKWQUEHCBPSL-QGZVFWFLSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]-methylamino]but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCC3)C(NC(=O)C=CCN(C)[C@H](C)COC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HMXKWQUEHCBPSL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- HMXKWQUEHCBPSL-KRWDZBQOSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-[[(2s)-1-methoxypropan-2-yl]-methylamino]but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCC3)C(NC(=O)C=CCN(C)[C@@H](C)COC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HMXKWQUEHCBPSL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- RBZJHTPUPGZZCT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-[cyclopropyl(methyl)amino]but-2-enamide Chemical compound C1CC1N(C)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 RBZJHTPUPGZZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHPBCKLWROORKP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-[cyclopropylmethyl(methyl)amino]but-2-enamide Chemical compound C1CC1CN(C)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 UHPBCKLWROORKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDEAIZPNVJPWIW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-[methyl(oxan-4-yl)amino]but-2-enamide Chemical compound C1COCCC1N(C)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LDEAIZPNVJPWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQUOIQMLBDEZAR-GOSISDBHSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-[methyl-[(3r)-oxolan-3-yl]amino]but-2-enamide Chemical compound CN([C@H]1COCC1)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 AQUOIQMLBDEZAR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- AQUOIQMLBDEZAR-SFHVURJKSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-[methyl-[(3s)-oxolan-3-yl]amino]but-2-enamide Chemical compound CN([C@@H]1COCC1)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 AQUOIQMLBDEZAR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- FGUGRYQUCNOSRA-HXUWFJFHSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-[methyl-[[(2r)-oxolan-2-yl]methyl]amino]but-2-enamide Chemical compound C([C@@H]1OCCC1)N(C)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 FGUGRYQUCNOSRA-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- FGUGRYQUCNOSRA-FQEVSTJZSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-[methyl-[[(2s)-oxolan-2-yl]methyl]amino]but-2-enamide Chemical compound C([C@H]1OCCC1)N(C)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC3CCC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 FGUGRYQUCNOSRA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- ZAVHCRUTUZHLEM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OC1CCC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCCCC1 ZAVHCRUTUZHLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVNRZWJSWFWGN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OC1CCC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCCC1 QWVNRZWJSWFWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- 125000006563 (C1-3) alkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUZLJOLBIRPEFB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-one Chemical compound COCC(C)=O CUZLJOLBIRPEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVAYTHZINXMDI-CYBMUJFWSA-N 2-[6-nitro-4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]quinazolin-7-yl]oxyethyl methanesulfonate Chemical compound C1([C@H](NC=2C3=CC(=C(OCCOS(C)(=O)=O)C=C3N=CN=2)[N+]([O-])=O)C)=CC=CC=C1 OFVAYTHZINXMDI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMORIANHKPTH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanoyl chloride Chemical compound COC(C)C(Cl)=O NBEMORIANHKPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRYQOHCDCTGHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1CCC(CCCO)CC1 QYRYQOHCDCTGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKZYAJPUCWVBL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-nitroquinazolin-7-yl]oxypropan-1-ol Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(OCCCO)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BPKZYAJPUCWVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUFWROZDHFUNE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-nitroquinazolin-7-yl]oxypropyl methanesulfonate Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(OCCCOS(=O)(=O)C)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 SQUFWROZDHFUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical group C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOTGZROJTAUYFQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CCBr DOTGZROJTAUYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYQMNEZWVKRWMS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-fluoro-6-nitroquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1Cl UYQMNEZWVKRWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXDLNRXADKWSMN-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-bromophenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazoline-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1N DXDLNRXADKWSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTIJDDAFRFWFTI-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-bromophenyl)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1N JTIJDDAFRFWFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXYBPUFOTLATPV-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-bromophenyl)-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1CCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1N TXYBPUFOTLATPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNBDDPZLFKQCH-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-bromophenyl)-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1N XWNBDDPZLFKQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHNQAXOAXIXGM-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CC3)C(N)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LKHNQAXOAXIXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYXXXCXETVEKHD-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(oxan-4-yloxy)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCOCC3)C(N)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HYXXXCXETVEKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMYUQRVTMBHNKE-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(oxolan-2-ylmethoxy)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3OCCC3)C(N)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 NMYUQRVTMBHNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIQABKFYKJRXII-NSHDSACASA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinazoline-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(N)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BIQABKFYKJRXII-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WTUDZHNOOSLDHX-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2C=C1N WTUDZHNOOSLDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNFMXQNGNUVKID-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-[3-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)propoxy]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCCN1CCCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2C=C1N BNFMXQNGNUVKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMEXYRJVTNKBNB-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclobutyloxyquinazoline-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCC3)C(N)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WMEXYRJVTNKBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCPFSZDVRCPDFP-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopentyloxyquinazoline-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCCC3)C(N)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 MCPFSZDVRCPDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYYJYNKALECAA-CYBMUJFWSA-N 7-(cyclopropylmethoxy)-4-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2N)=NC=NC1=CC=2OCC1CC1 OFYYJYNKALECAA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- AFKNCKAZEADUAJ-CYBMUJFWSA-N 7-(cyclopropylmethoxy)-6-nitro-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2[N+]([O-])=O)=NC=NC1=CC=2OCC1CC1 AFKNCKAZEADUAJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GLDKOUIXUKVODH-UHFFFAOYSA-N 7-(cyclopropylmethoxy)quinazoline Chemical compound C=1C=C2C=NC=NC2=CC=1OCC1CC1 GLDKOUIXUKVODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZOPZUKYYXGEQK-GOSISDBHSA-N 7-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)ethoxy]-4-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2N)=NC=NC1=CC=2OCCN1CCCN(C)CC1 BZOPZUKYYXGEQK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VOPHMIJDCABKPN-GOSISDBHSA-N 7-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)ethoxy]-6-nitro-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2[N+]([O-])=O)=NC=NC1=CC=2OCCN1CCCN(C)CC1 VOPHMIJDCABKPN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- DRDDVIXNRRZHMO-OAHLLOKOSA-N 7-[2-(azetidin-1-yl)ethoxy]-4-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2N)=NC=NC1=CC=2OCCN1CCC1 DRDDVIXNRRZHMO-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FAFNBONDIQMEIU-OAHLLOKOSA-N 7-[2-(azetidin-1-yl)ethoxy]-6-nitro-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2[N+]([O-])=O)=NC=NC1=CC=2OCCN1CCC1 FAFNBONDIQMEIU-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- LUPURUTYKWADFC-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(azetidin-1-yl)propoxy]-4-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC3)C(N)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LUPURUTYKWADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAILLDJQGVEDBR-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(azetidin-1-yl)propoxy]-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC3)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IAILLDJQGVEDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDMWKXZEMDHKH-CYBMUJFWSA-N 7-cyclobutyloxy-4-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2N)=NC=NC1=CC=2OC1CCC1 RVDMWKXZEMDHKH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- PWEFKSAMFAETLD-CYBMUJFWSA-N 7-cyclobutyloxy-6-nitro-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2[N+]([O-])=O)=NC=NC1=CC=2OC1CCC1 PWEFKSAMFAETLD-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- WRFVKTZZEWIPNH-CQSZACIVSA-N 7-cyclopentyloxy-4-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2N)=NC=NC1=CC=2OC1CCCC1 WRFVKTZZEWIPNH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- CIFADMPSPRNOBK-CQSZACIVSA-N 7-cyclopentyloxy-6-nitro-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2[N+]([O-])=O)=NC=NC1=CC=2OC1CCCC1 CIFADMPSPRNOBK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LPCAMYBCTHSIME-SNVBAGLBSA-N 7-fluoro-6-nitro-n-[(1r)-1-phenylethyl]quinazolin-4-amine Chemical compound C1([C@H](NC=2C3=CC(=C(F)C=C3N=CN=2)[N+]([O-])=O)C)=CC=CC=C1 LPCAMYBCTHSIME-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101000851196 Mus musculus Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- CDFQPBHCLNAHJS-UHFFFAOYSA-N [N-]=[N+]=[N-].O=P(Oc1ccccc1)Oc1ccccc1 Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].O=P(Oc1ccccc1)Oc1ccccc1 CDFQPBHCLNAHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- FKFYSAGKTJGORY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(oxolan-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCOC1 FKFYSAGKTJGORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006576 di-(C1-C3-alkyl)-aminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJAFYVVTPMKFOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[4-(3-bromoanilino)-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]quinazolin-6-yl]amino]-4-oxobut-2-enoate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCC3CCN(C)CC3)C(NC(=O)C=CC(=O)OCC)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 QJAFYVVTPMKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- BATOPAZDIZEVQF-UHFFFAOYSA-N hexa-2,4-dienal Chemical compound CC=CC=CC=O BATOPAZDIZEVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(O)(=O)=O XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- SMBBZHGTZJNSRQ-UHFFFAOYSA-N n'-(6,6-dichlorohexyl)methanediimine Chemical compound ClC(Cl)CCCCCN=C=N SMBBZHGTZJNSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIXRFRBQFWQBI-UHFFFAOYSA-N n,n'-dichloromethanediimine Chemical compound ClN=C=NCl LYIXRFRBQFWQBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDKSVOAFIWAIJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-yl)oxy-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1[N+]([O-])=O ZZDKSVOAFIWAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGGJNDWQMYJFS-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1[N+]([O-])=O IJGGJNDWQMYJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKLBBUTGMUFNX-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1CCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1[N+]([O-])=O COKLBBUTGMUFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAJZPBFCFOAMRG-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1[N+]([O-])=O FAJZPBFCFOAMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRQBIBULHKTIB-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 SPRQBIBULHKTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETMTRFHSWETRT-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCOCC3)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 NETMTRFHSWETRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCXWQECJRGXOTR-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7-(oxolan-2-ylmethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3OCCC3)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 FCXWQECJRGXOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXAZURVGMXJLSO-NSHDSACASA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 UXAZURVGMXJLSO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WPMJYIXTDXODKI-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(cyclopropylmethoxy)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CC3)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WPMJYIXTDXODKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZCGTKDVDKFSQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2C=C1[N+]([O-])=O KFZCGTKDVDKFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGLYQKCWSMNFX-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-[3-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)propoxy]-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCCN1CCCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2C=C1[N+]([O-])=O UXGLYQKCWSMNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMFQRFIIPTVGV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclobutyloxy-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCC3)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JPMFQRFIIPTVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJURVUUVYQVAH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-cyclopentyloxy-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCCC3)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YOJURVUUVYQVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQVSAIVPDFYPR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-bromoanilino)-7-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-6-yl]but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCN(C)CC3)C(NC(=O)C=CC)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 PXQVSAIVPDFYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCTRJRKKTDSOAW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-bromoanilino)-7-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyquinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCC1OC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1NC(=O)C=C YCTRJRKKTDSOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVZWRDHUPSYHY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-bromoanilino)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-6-yl]but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CCN(C)CC3)C(NC(=O)C=CC)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 VIVZWRDHUPSYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHPBVOLVAGNTSZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-bromoanilino)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1NC(=O)C=C LHPBVOLVAGNTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGFGHKHMKJCNNN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-bromoanilino)-7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCC1CCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1NC(=O)C=C QGFGHKHMKJCNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTCZSRADBASFF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-bromoanilino)-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]quinazolin-6-yl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCC1CCCOC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Br)C=CC=3)=C2C=C1NC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 LUTCZSRADBASFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBLINXWTLJHFLV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-bromoanilino)-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]quinazolin-6-yl]but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCC3CCN(C)CC3)C(NC(=O)C=CC)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 CBLINXWTLJHFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKXJYWDPHLJONY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-bromoanilino)-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propoxy]quinazolin-6-yl]but-2-ynamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCC3CCN(C)CC3)C(NC(=O)C#CC)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 GKXJYWDPHLJONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAYUHWCVUGUIHN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound CC1CCC(C)N1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DAYUHWCVUGUIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUKLOXJKHDUFQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)but-2-enamide Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 GTUKLOXJKHDUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWRFCVANKUACCA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(2-methylpiperidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound CC1CCCCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YWRFCVANKUACCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWANADBFRKAPGQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(2-methylpyrrolidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound CC1CCCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HWANADBFRKAPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLUFOFJVUMOBGO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(4-ethylpiperazin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 QLUFOFJVUMOBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJPCYPQGROWNS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound C1CC(O)CCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DPJPCYPQGROWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYOREHSGQXEAEC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(4-methoxypiperidin-1-yl)but-2-enamide Chemical compound C1CC(OC)CCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LYOREHSGQXEAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEXDWNZKZGCJR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CC3)C(NC(=O)C=CCN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BHEXDWNZKZGCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHCMDOSFLVMRDZ-KDURUIRLSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]but-2-enamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 AHCMDOSFLVMRDZ-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- QXJXSRHEHYAXFI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[2-methoxypropyl(methyl)amino]but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CC3)C(NC(=O)C=CCN(C)CC(C)OC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 QXJXSRHEHYAXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPDPEBIWIMDTG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[3-methoxypropyl(methyl)amino]but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3CC3)C(NC(=O)C=CCN(C)CCCOC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LBPDPEBIWIMDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZUYHCUWZYGZMN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]but-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OCC1CC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCN(CC2CC2)CC1 OZUYHCUWZYGZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLVCRCTZMPZMN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[4-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]but-2-enamide Chemical compound C1CC(CN(CC)CC)CCN1CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KBLVCRCTZMPZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWDADQURTZCXQR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-[cyclopropylmethyl(methyl)amino]but-2-enamide Chemical compound C1CC1CN(C)CC=CC(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OCC3CC3)=CC1=C2NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 OWDADQURTZCXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLVDCYTWKKMSP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OCC1CC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCCCC1 FCLVDCYTWKKMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJULBFITNDVKI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(cyclopropylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-pyrrolidin-1-ylbut-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OCC1CC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCCC1 VEJULBFITNDVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEECEQSKMRBLDV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(oxan-4-yloxy)quinazolin-6-yl]-4-(diethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCOCC3)C(NC(=O)C=CCN(CC)CC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KEECEQSKMRBLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMHIEJCPJEURD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(oxolan-2-ylmethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(diethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC3OCCC3)C(NC(=O)C=CCN(CC)CC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JPMHIEJCPJEURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGWXNIIQPTINQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-(diethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCC3)C(NC(=O)C=CCN(CC)CC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LFGWXNIIQPTINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPACYGAVMMGRL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclobutyloxyquinazolin-6-yl]-4-morpholin-4-ylbut-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OC1CCC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCOCC1 YZPACYGAVMMGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJWMBYESNHOMY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclopentyloxyquinazolin-6-yl]-4-(diethylamino)but-2-enamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3CCCC3)C(NC(=O)C=CCN(CC)CC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 VOJWMBYESNHOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQQWXQUVRKGRC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-cyclopentyloxyquinazolin-6-yl]-4-morpholin-4-ylbut-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC(OC1CCCC1)=C2NC(=O)C=CCN1CCOCC1 XLQQWXQUVRKGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXARYKFROPKLFO-HXUWFJFHSA-N n-[7-(cyclopropylmethoxy)-4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]quinazolin-6-yl]-4-(diethylamino)but-2-enamide Chemical compound C1([C@@H](C)NC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OCC2CC2)NC(=O)C=CCN(CC)CC)=CC=CC=C1 QXARYKFROPKLFO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SBXDXDHBBHYRGU-HXUWFJFHSA-N n-[7-(cyclopropylmethoxy)-4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]quinazolin-6-yl]-4-morpholin-4-ylbut-2-enamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2NC(=O)C=CCN3CCOCC3)=NC=NC1=CC=2OCC1CC1 SBXDXDHBBHYRGU-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SFYZBRKMFXJWSE-QGZVFWFLSA-N n-[7-[2-(azetidin-1-yl)ethoxy]-4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2NC(=O)C=C)=NC=NC1=CC=2OCCN1CCC1 SFYZBRKMFXJWSE-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- PATVDKNAXGUIID-HXUWFJFHSA-N n-[7-cyclobutyloxy-4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]quinazolin-6-yl]-4-(diethylamino)but-2-enamide Chemical compound C1([C@@H](C)NC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OC2CCC2)NC(=O)C=CCN(CC)CC)=CC=CC=C1 PATVDKNAXGUIID-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- UZXBYCKMQMBZKH-HXUWFJFHSA-N n-[7-cyclobutyloxy-4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]quinazolin-6-yl]-4-morpholin-4-ylbut-2-enamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2NC(=O)C=CCN3CCOCC3)=NC=NC1=CC=2OC1CCC1 UZXBYCKMQMBZKH-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BIIBDUPFBLCZKC-OAQYLSRUSA-N n-[7-cyclopentyloxy-4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]quinazolin-6-yl]-4-(diethylamino)but-2-enamide Chemical compound C1([C@@H](C)NC2=C3C=C(C(=CC3=NC=N2)OC2CCCC2)NC(=O)C=CCN(CC)CC)=CC=CC=C1 BIIBDUPFBLCZKC-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- ADOYXBQVLRRQGX-OAQYLSRUSA-N n-[7-cyclopentyloxy-4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]quinazolin-6-yl]-4-morpholin-4-ylbut-2-enamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C1=CC=2NC(=O)C=CCN3CCOCC3)=NC=NC1=CC=2OC1CCCC1 ADOYXBQVLRRQGX-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027831 neuroepithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、有効な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル変換に対して阻害作用をもつ下記一般式を有する二環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体、又は塩、特に無機酸又は有機酸又は無機塩基又は無機塩基との生理的に許容しうる塩、疾患、特に腫瘍疾患、肺や気道の疾患を治療するためのその使用及び製法に関する。
【0002】
【化4】
【0003】
上記一般式Iにおいて、
Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rbはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基(不飽和部分は酸素原子に結合することができない。)、
C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルフェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、
1〜5個のフッ素原子で置換されているエチル基又はエトキシ基、
【0004】
シアノ基又はニトロ基、又は1又は2個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよいアミノ基(置換基は同じでも異なってもよい。)であり、
R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合する場合には、-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH基又は-CH=N-NH基であり、
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、
Xはシアノ基又は窒素原子で置換されているメチン基であり、
AはC1-4-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基であり、
Bはカルボニル基又はスルホニル基であり、
Cは1,3-アレニレン基、1,1-ビニレン基又は1,2-ビニレン基(それぞれの場合において1又は2個のメチル基、又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。)、
エチニレン基、又は
1〜4個のメチル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、
【0005】
Dはアルキレン基、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基(ここで、アルキレン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜8個を有し、アルキレン部分の水素原子1〜4個はフッ素原子で置換されていてもよく、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基の隣接基Cへの結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって行われなければならない。)、
-CO-O-アルキレン基、-CO-NR4-アルキレン基又は-SO2-NR4-アルキレン基(ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、炭素原子1〜8個を有し、それぞれの場合において隣接基Cへの結合はカルボニル基又はスルホニル基によって行わなければならず、
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。)であり、
Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、
Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基又はスルホニル基でもあり、
Eはアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ(C1-4-アルキル)アミノ基(ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよい。)、
C2-4-アルキルアミノ基(ここで、アルキル部分はアミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、
R5はヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ(C1-4-アルキル)アミノ基、
1又は2個のメチル基で置換されていてもよい4〜7員アルキレンイミノ基又は
1又は2個のメチル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基(ここで、それぞれの場合において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又N-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されている。)である。)、
【0006】
N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基(ここで、C2-4-アルキル部分はアミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位にR5で置換され、R5は上で定義した通りである。)、
ジ(C2-4-アルキル)アミノ基(ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異なってもよく、R5は上で定義した通りである。)、
C3-7-シクロアルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルミノ基(ここで、それぞれの場合において窒素原子は更にC1-4-アルキル基で置換されていてもよい。)、
アミノ基又はC1-4-アルキルアミノ基(ここで、それぞれの場合において窒素原子は1〜3個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル基、3-ピロリジニル基、3-ピペリジニル基、4-ピペリジニル基、3-ヘキサヒドロアゼピニル基又は4-ヘキサヒドロアゼピニル基で置換されている。)、
【0007】
4〜7員アルキレンイミノ基(1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよく、環状炭素原子か又はアルキル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上で定義した通りである。)、
テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基、
1又は2個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基(ここで、それぞれの場合においてメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されているイミノ基、又はスルフィニル基又はスルホニル基で置換され、
R6は水素原子、C1-4-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基である。)、
【0008】
1〜3個のメチル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
C5-7-シクロアルキル基(ここで、メチレン基は酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、R6は上で定義した通りである。)であり、
DはEと共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、
C3-6-シクロアルキル基、
アリール基、ヘテロアリール基、C1-4-アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基、
カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基、又は
4〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基(上記6〜7員アルキレンイミノ基においてそれぞれの場合のメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りである。)でもあり、
【0009】
RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ基(ここで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基N-(C1-2-アルキル)ピペラジノ基、ヒドロキシ-C1-2-アルキル基、C1-4-アルコキシ-C1-2-アルキル基、アミノ-C1-2-アルキル基、C1-4-アルキルアミノ-C1-2-アルキル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル基、ピロリジノ-C1-2-アルキル基、ピペリジノ-C1-2-アルキル基、モルホリノ-C1-2-アルキル基、ピペラジノ-C1-2-アルキル基又はN-(C1-2-アルキル)ピペラジノ-C1-2-アルキル基で置換されていてもよく、上記モノ置換シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基で置換されていてもよい。)、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基、
3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキシ基、2-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、 4-ピペリジニウル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基又は4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基(ここで、それぞれの場合において環状窒素原子は基R6で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りである。)であり、
【0010】
上記基の定義に記載されているアリール部分はフェニル基を意味し、それぞれの場合においてR7でモノ置換されていてもよく、R8でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく、R7でモノ置換され、更にR8でモノ又はジ置換されていてもよく、ここで、置換基は同じでも異なってもよく、
R7はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキルアミノスルホニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基(上記6〜7員アルキレンイミノ基においてそれぞれの場合の4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されていてもよい。)であり、
R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、
2つの基R8が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基である。
【0011】
上記基の定義に記載されているヘテロアリール基は5員芳香族複素環基(イミノ基、酸素原子又はイオウ原子又はイミノ基、酸素原子又はイオウ原子と1又は2個の窒素原子を有する。)、又は
6員芳香族複素環基(1、2又は3個の窒素原子を有する。)であり、
上記5員芳香族複素環基はそれぞれの場合において1又は2個のメチル基又はエチル基で置換されていてもよく、上記6員芳香族複素環基はそれぞれの場合において1又は2個のメチル基又はエチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、又はトリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されていてもよい。
【0012】
上記一般式Iの好ましい化合物は、
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、
シアノ基又はニトロ基であり、
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、
Xがシアノ基又は窒素原子で置換されているメチン基であり、
Aがイミノ基であり、
【0013】
Bがカルボニル基又はスルホニル基であり、
Cが1,3-アレニレン基、1,1-ビニレン基又は1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、
Dがアルキレン基、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基(ここで、アルキレン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜4個を有し、アルキレン部分の水素原子1〜4個はフッ素原子で置換されていてもよく、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基の隣接基Cへの結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって行われなければならない。)、
-CO-O-アルキレン基、-CO-NR4-アルキレン基又は-SO2-NR4-アルキレン基(ここで、アルキレン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜4個を有し、隣接基Cへの結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって行わなければならず、
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。)であり、
Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、
Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基又はスルホニル基でもあり、
【0014】
Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基(ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよい。)、
N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基(ここで、アルキル部分はアミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、
R5はヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基又はジ(C1-4-アルキル)アミノ基、
4〜7員アルキレンイミノ基(1又は2個のメチル基で置換されていてもよい)又は1又は2個のメチル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基(ここで、それぞれの場合において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又N-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されている。)である。)、
ジ(C2-4-アルキル)アミノ基(ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異なってもよく、R5は上で定義した通りである。)、
C3-7-シクロアルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルミノ基(ここで、それぞれの場合において窒素原子は更にC1-4-アルキル基で置換されていてもよい。)、
【0015】
C1-4-アルキルアミノ基(ここで、窒素原子はテトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル基、N-(C1-2-アルキル)-3-ピロリジニル基、N-(C1-2-アルキル)-3-ピペリジニル基、N-(C1-2-アルキル)-4-ピペリジニル基、N-(C1-2-アルキル)-3-ヘキサヒドロアゼピニル基又はN-(C1-2-アルキル)-4-ヘキサヒドロアゼピニル基で置換されている。)、
1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい4〜7員アルキレンイミノ基(環状炭素原子か又はアルキル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上で定義した通りである。)、
テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基、
1又は2個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基(それぞれの場合においてメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されているイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、
R6はC1-4-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基である。)、
【0016】
C5-7-シクロアルキル基(ここで、メチレン基は酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されているイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、R6は上で定義した通りである。)であり、
DがEと共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、
C3-6-シクロアルキル基、
アリール基、C1-4-アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基、
カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基又は
4〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基(それぞれの場合の上記6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りである。)でもあり、
RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ基(ここで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、N-(C1-2-アルキル)ピペラジノ基、ヒドロキシ-C1-2-アルキル基、C1-4-アルコキシ-C1-2-アルキル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル基、ピロリジノ-C1-2-アルキル基、ピペリジノ-C1-2-アルキル基、モルホリノ-C1-2-アルキル基又はN-(C1-2-アルキル)ピペラジノ-C1-2-アルキル基で置換されていてもよく、上記モノ置換シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基で置換されていてもよい。)、
【0017】
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基、
3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキシ基、2-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、4-ピペリジニウル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基又は4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基(ここで、それぞれの場合において環状窒素原子は基R6で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りである。)であり、
上記基の定義に記載されているアリール部分はフェニル基を意味し、それぞれの場合においてR7でモノ置換されていてもよく、R8でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく、R7でモノ置換され、更にR8でモノ又はジ置換されていてもよく、ここで、置換基は同じでも異なってもよく、
【0018】
R7はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキルアミノスルホニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基(それぞれの場合の上記6〜7員アルキレンイミノ基においてメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されていてもよい。)であり、
R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、
2つの基R8が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基である
化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩である。
【0019】
上記一般式Iの特に好ましい化合物は、
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1及びR2で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であり、
Xが窒素原子であり、
Aがイミノ基であり、
Bがカルボニル基であり、
Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、
DがC1-4-アルキレン基であり、
Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、
Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基でもあり、
Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基(ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよい。)、
【0020】
N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基(ここで、C2-4-アルキル部分はアミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、
R5はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基又はジ(C1-3-アルキル)アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基、
ジ(C2-4-アルキル)アミノ基(ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異なってもよく、R5は上で定義した通りである。)、
窒素原子にテトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、1-(C1-2-アルキル)ピロリジン-3-イル基、1-(C1-2-アルキル)ピペリジン-3-イル基、1-(C1-2-アルキル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基又は1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル基で置換されているC1-4-アルキルアミノ基、C3-5-シクロアルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキル-C1-3-アルキルアミノ基(ここで、それぞれの場合において窒素原子はC1-3アルキル基で置換されている。)、
【0021】
1〜2個のメチル基で置換されていてもよい5〜7員アルキレンイミノ基(環状炭素原子か又はメチル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上で定義した通りである。)、
テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基、
1又は2個のメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基(ここで、メチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基又はスルホニル基、又は基R6で置換されているイミノ基で置換され、
R6はC1-3-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-6-シクロアルキル基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-3-アルキル)アミノカルボニル基である。)であり、
DがEと共に水素原子、
C1-3-アルキル基、
アリール基又はC1-4-アルキルカルボニル基、又は
C1-4-アルコキシカルボニル基でもあり、
RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基(ここで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基で置換されていてもよい。)、
【0022】
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基、
3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピロリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキシ基、2-ピペリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、4-ピペリジニウル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-3-アルキルオキシ基又は4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-3-アルキルオキシ基(ここで、それぞれの場合において環状窒素原子はメチル基又はエチル基で置換されている。)であり、
上記基の定義に記載されているアリール部分はR8でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよいフェニル基を意味し、ここで、置換基は同じでも異なってもよく、
R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基である
化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩である。
【0023】
上記一般式Iの最も好ましい化合物は、
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1及びR2で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aがイミノ基であり、
Bがカルボニル基であり、
Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、
DがC1-3-アルキレン基であり
Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基(ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよい。)、
メチルアミノ基又はエチルアミノ基(それぞれが窒素原子に2-メトキシエチル基、1-メトキシ-2-プロピル基、2-メトキシプロピル基、3-メトキシプロピル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラン-2-イルメチル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-エチルピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、シクロプロピル基又はシクロプロピルメチル基で置換されている。)、
【0024】
ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基(それぞれが1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。)、
ピペラジノ基(4位にメチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、2-メトキシエチル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基又はテトラヒドロフラン-2-イルメチル基で置換されている。)、
チオモルホリノ基、S-オキシドチオモルホリノ基又はS,S-ジオキシドチオモルホリノ基、
2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、2-(エトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、4-メトキシピペリジノ基、4-エトキシピペリジノ基、4-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジノ基又は4-モルホリノピペリジノ基であり、
DがEと共に水素原子、メチル基、フェニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基でもあり、
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基又はシクロヘキシルメトキシ基、
シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、
直鎖C2-4-アルコキシ基(末端にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されている。)、
1-メチルピペリジン-4-イルオキシ基又は1-エチルピペリジン-4-イルオキシ基、(1-メチルピペリジン-4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基又は(1-エチルピペリジン-4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基である
化合物、特に、
【0025】
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基又はフェニル基であり、ここで、フェニル環は基R1及びR2で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aがイミノ基であり、
Bがカルボニル基であり、
Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基であり、
Dがメチレン基であり、
Eがジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルアミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルメチルアミノ基、N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシプロピル)アミノ基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ基又はN-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基(それぞれが1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。)、
【0026】
ピペラジノ基(4位にメチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基又は2-メトキシエチル基で置換されている。)、
S-オキシドチオモルホリノ基、
2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基又は4-メトキシピペリジノ基であり、
DがEと共に水素原子、メチル基、フェニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基又はシクロペンチルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、
直鎖C2-4-アルコキシ基(末端にアゼチジン-1-イル基又は4-メチルホモピペラジノ基で置換されている。)、
1-メチルピペリジン-4-イルオキシ基又は
(1-メチルピペリジン-4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基である
化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩である。
【0027】
一般式Iの特に有効な下記の化合物を例として挙げることができる。
(a) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン、
(b) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(c) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、又はその塩。
一般式Iの化合物は、例えば、下記の工程によって調製することができる。
a) 下記一般式
【0028】
【化5】
【0029】
(式中、Ra〜Rc、A及びXは上で定義した通りである。)を有する化合物を下記一般式
Z1 - B - C - D - E (III)
(式中、B〜Eは上で定義した通りであり、
Z1はハロゲン原子、例えば、塩素原子又は臭素原子、又はヒドロキシ基のような脱離基である。)
を有する化合物と反応させる工程。
【0030】
反応は、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中で、任意により無機塩基又は有機塩基の存在下に、任意により脱水剤の存在下に、便利には-50〜150℃、好ましくは-20〜80℃の温度で行われる。
Z1が脱離基である一般式IIIの化合物においては、反応は、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中で、便利にはトリエチルアミン、ピリジン又は2-ジメチルアミノピリジンのような第三級有機塩基の存在下に、N-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ(Huenig)塩基)の存在下(これらの有機塩基は同時に溶媒として働くことができる。)、又は炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在下に、便利には-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で行われる。
【0031】
Z1がヒドロキシ基である一般式IIIの化合物においては、反応は、好ましくは脱水剤の存在下に、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、ヘキサメチルジシラザン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、任意により4-ジメチルアミノピリジン、N,N'-カルボニルイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素、便利には塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコール、ジメチルエーテル又はスルホランのような溶媒中で、任意により4-ジメチルアミノピリジンのような反応促進剤の存在下に-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で行われる。
b) 基Eが窒素原子によって基Dに結合している一般式Iの化合物を調製するためには、下記一般式
【0032】
【化6】
【0033】
(式中、Ra〜Rc、A〜D及びXは上で定義した通りであり、
Z2はハロゲン原子、置換ヒドロキシ基又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子又は臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基である。)
を有する化合物を下記一般式
H - E' (V)
(式中、E' は窒素原子によって基Dに結合する請求項1〜6においてEとして挙げた基の1つである。)
を有する化合物と反応させる工程。
【0034】
反応は、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒中で、任意により無機塩基又は第三級有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、第三級有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、又はN-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ塩基)の存在下(これらの有機塩基は同時に溶媒として働くことができる。)、任意によりアルカリ金属ハロゲン化物のような反応促進剤の存在下に-20〜150℃の温度、好ましくは-10〜100℃の温度で行われる。しかしながら、反応は溶媒を含めずに又は過剰量の一般式Vの化合物を用いて行うこともできる。
本発明によれば、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を有する一般式Iの化合物を得る場合には、アシル化又はスルホニル化により一般式Iの対応するアシル化合物又はスルホニル化合物に変換することができ、
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を有する一般式Iの化合物を得る場合には、アルキル化又は還元的アルキル化により一般式Iの対応するアルキル化合物に変換することもでき、
カルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を有する一般式Iの化合物を得る場合には、エステル化により一般式Iの対応するエステルに変換することができ、
カルボキシ基又はエステル基を有する一般式Iの化合物を得る場合には、アミンとの反応により一般式Iの対応するアミドに変換することができる。
【0035】
続いてのエステル化は、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中又は最も有利には対応するアルコール中で、任意により塩酸のような酸の存在下又は脱水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五塩化リン、N,N' ジクロロヘキシルカルボジイミド、N,N' ジクロロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、更に任意により4-ジメチルアミノピリジン、N,N' カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に、便利には0〜150℃の温度、好ましくは0〜80℃の温度で行われる。
続いてのエステル形成は、カルボキシ基又はヒドロキシホルホリル基を有する化合物を対応するアルキルハロゲン化物と反応させることにより行うことができる。
【0036】
続いてのアシル化又はスルホニル化は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で対応するアシル誘導体又はスルホニル誘導体と、任意により第三級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下又は脱水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五塩化リン、N,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、任意により4-ジメチルアミノピリジン、N,N' カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に0〜150℃の温度、好ましくは0〜80℃の温度で行われる。
続いてのアルキル化は、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、スルホン酸ジメチル、塩化ベンジルのようなアルキル化剤で、任意により第三級有機塩基の存在下に又は無機塩基の存在下に、便利には0〜150℃の温度、好ましくは0〜100℃の温度で行われる。
【0037】
続いての還元的アルキル化は、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン又はブチルアルデヒドのような対応するカルボニル化合物で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドのような複合金属水素化物の存在下に、便利にはpH6〜7で周囲温度において、又は水和触媒、例えば、パラジウム/木炭の存在下に水素で1〜5 barの水素圧において行われる。メチル化は、還元剤としてギ酸の存在下に高温、例えば、60〜120℃の温度で行われ得る。
続いてのアミド形成は、対応する反応性カルボン酸誘導体と対応するアミンとを、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物(使用アミンは同時に溶媒として働くことができる。)中で、任意により第三級有機塩基の存在下に又は無機塩基の存在下に、又は対応するカルボン酸と、脱水剤の存在下に、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五塩化リン、N,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、任意により4-ジメチルアミノピリジン、N,N' カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に、便利には0〜150℃の温度、好ましくは0〜80℃の温度で行われる。
【0038】
上記反応においては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホスホノ基、O-アルキルホスホノ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基のような存在する反応性基は、反応中慣用の保護基で保護することができ、反応後に切断される。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
ホスホノ基の保護基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はn-ブチル基、フェニル基又はベンジル基のようなアルキル基であってもよく、
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更に、アミノ基の保護基はフタリル基であってもよい。
【0039】
使用した保護基は、続いて、例えば、加水分解で水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中でトリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の酸の存在下又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのアルカリ金属塩基の存在下に又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で切断されてもよい。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解で、例えば、水素で、パラジウム/木炭のような触媒の存在下に、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中で、任意により、塩酸のような酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、1〜7 bar、好ましくは3〜5 barの水素圧で切断される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下に切断されることが好ましい。
tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで、任意により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いて切断されることが好ましい。
【0040】
トリフルオロアセチル基は、塩酸のような酸で、任意により、酢酸のような溶媒の存在下に50〜120℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液で、任意によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下に0〜50℃の温度で処理することにより切断されることが好ましい。
フタリル基は、ヒドラジン又は第一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンの存在下にメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中で20〜50℃の温度において切断されることが好ましい。
O,O' -ジアルキルホスホノ基から1つのアルキル基は、ヨウ化ナトリウムで、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドの溶媒中で40〜150℃の温度、好ましくは60〜100℃の温度で切断することができる。
O,O' -ジアルキルホスホノ基から両方のアルキル基は、ヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン又はクロロトリメチルシラン/ヨウ化ナトリウム、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルの溶媒中で0℃から反応混合液の沸騰温度までの温度、好ましくは20〜60℃の温度で切断することができる。
【0041】
更に、得られた一般式Iの化合物は、上記のように、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混合物はシス異性体とトランス異性体に分割することができ、少なくとも1つの光学活性炭素原子を有する化合物はエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、シス/トランス混合物は、クロマトグラフィーでシス異性体とトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物として生じる得られた一般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法で(Allinger N. L. & Eliel E. L., 『Topics in Stereochemistry』, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照されたい)光学対掌体に分離することができ、少なくとも2つの不斉炭素原子をもつ一般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法を用いた、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶による物理化学的な差に基づいてジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物をラセミ体で得る場合には、続いて上記のようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、キラル相によるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミドを形成する光学活性物質、特に酸やその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、溶解度の差に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、遊離対掌体は純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切薬剤の作用により遊離させることができる。慣用の光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD体又はL体である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メタノールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【0042】
更に、一般式Iの化合物は、その塩に、特に医薬使用のために無機酸又は有機酸による生理的に許容しうる塩に変換することができる。このために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸が挙げられる。
更に、このようにして得られた式Iの新規な化合物がカルボキシ基、ヒドロキシホスホリル基、スルホ基又は5-テトラゾリル基を有する場合には、所望されるならば、続いて無機塩基又は有機塩基による塩に、特に医薬使用のために生理的に許容しうる塩に変換することができる。このための適切な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンが挙げられる。
出発物質として用いられる一般式II〜Vの化合物は、一部の例においては文献から既知であり、文献から既知の方法で入手することもできる(実施例I〜VIIを参照されたい)。
例えば、一般式Iの出発化合物は、4位に対応して置換された7-フルオロ-6-ニトロ化合物と対応するアルコキシドとを反応させ、続いてこのようにして得られたニトロ化合物を還元し、次に、対応する化合物でアシル化することにより得られ、
一般式IVの出発化合物は、4位に対応して置換された7-フルオロ-6-ニトロ化合物と対応するアルコキシドとを反応させ、続いてこのようにして得られたニトロ化合物を還元し、次に、対応する化合物でアシル化することにより得られる。
【0043】
既に述べたように、本発明の一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩は、有効な薬理学的性質、特に表皮増殖因子受容体(EGF-R)によって仲介されるシグナル変換に対する阻害作用をもち、例えば、リガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成することができる。更に下に位置する成分へのシグナルの伝達を遮断することも可能である。
新規な化合物の生物学的性質を次のように調べた。
EGF-R仲介シグナル伝達の阻害は、例えば、ヒトEGF-Rを発現する細胞で証明することができ、その生存と増殖は EGF又はTGF-αによる刺激に左右される。ここでは、機能的ヒトEGF-Rを発現させるために遺伝的に修飾したインターロイキン-3-(IL-3)に依存するマウス起原の細胞系を用いた。従って、F/L-HERcとして既知のこれらの細胞の増殖は、マウスIL-3か又はEGFで促進し得る(von Rueden, T.ら, EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), Pierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988)を参照されたい)。
【0044】
F/L-HERc細胞に用いられる出発物質は、細胞系FDC-P1とした。 その生産は、Dexter, T. M.ら, J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980)に記載されている。しかしながら、また、他の増殖因子依存細胞も用いることができる(例えば、Pierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H.ら, Cell 70, 57-67 (1992), Alexander, W. S.ら, EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)を参照されたい)。ヒトEGF-R cDNA (Ullrich, A.ら, Nature 309, 418-425 (1984)を参照されたい)を発現させるために、EGF-R cDNAの発現にレトロウイルスベクターLXSN (Miller, A. D.ら, BioTechniques 7, 980-990 (1989)を参照されたい)を用い、パッケージング細胞として系GP+E86 (Markowitz, D.ら, J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)を参照されたい)を用いた以外はvon Rueden, T.ら, EMBO J. 7, 2749-2756 (1988)による組換えレトロウイルスを用いた。
試験を次のように行った。
【0045】
F/L-HERc細胞を10 % ウシ胎児血清(FCS, ベーリンガーマンハイム)、2 mMグルタミン(バイオホイッタカー)、標準抗体及び20 ng/mlのヒトEGF (プロメガ)で補足したRPMI/1640培養液(バイオホイッタカー)中37℃、5% CO2で培養した。本発明の化合物の阻害活性を調べるために、1.5×104細胞/ウェルを上記培養液(200μl)中96ウェル皿で培養し、3回実験を繰り返した。細胞増殖をEGF (20 ng/ml)か又はマウスIL-3で促進させた。使用したIL-3は、細胞系X63/0 mIL-3の培養上清から入手した(Karasuyama, H.ら, Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)を参照されたい)。本発明の化合物を100% ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、培養物にいろいろの希釈度で添加した。最大DMSO濃度は1% であった。培養物を37℃で48時間インキュベートした。
本発明の化合物の阻害活性を求めるために、細胞力価96TM AQueous非放射性細胞増殖分析(プロメガ)を用いて相対細胞数をO.D.単位で測定した。相対細胞数を対照(阻害剤を含まないF/LHERc細胞)の%として計算し、細胞の増殖を50% だけ阻害する活性物質の濃度(IC50)を誘導した。下記の結果を得た。
【0046】
【表1】
【0047】
従って、本発明の一般式Iの化合物は、ヒトEGF受容体の例によって証明されるように、チロシンキナーゼによるシグナル変換を阻害するので、チロシンキナーゼの機能亢進による病理過程の治療に有効である。例えば、良性又は悪性腫瘍、特に上皮由来や神経上皮由来の腫瘍、転移腫瘍又は血管内皮細胞の異常増殖(ネオアンギオゲネシス)である。
本発明の化合物は、また、チロシンキナーゼによる刺激に起因する粘液の生産増加又は変化に随伴する気道や肺の疾患の予防と治療、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、膵嚢胞性線維症、α1-アンチトリプシン欠乏症、又は咳嗽、肺気腫、肺線維症又は過活動気道のような気道の炎症疾患に有効である。
本化合物は、また、チロシンキナーゼの破壊活性と関連がある胃腸管や胆管や胆嚢の疾患、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は胃腸管の潰瘍に見ることができ、分泌物増加と関連がある胃腸管の疾患、例えば、メネトリエー病、分泌腺腫やタンパク質減少症候群に出現することもできるような疾患の治療に適している。
【0048】
更に、一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩は、チロシンキナーゼの異常機能による他の疾患、例えば、表皮過剰増殖(乾癬)、炎症性突起、免疫系疾患、造血細胞の過剰増殖等の治療に用いることができる。
生物学的性質によって、本発明の化合物は、それ自体で又は他の薬理学的に活性な化合物と共に、例えば、腫瘍治療に、単一治療に、又は他の抗腫瘍治療剤と共に、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シス-プラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、タモキシフェン)、代謝過程の阻害剤(例えば、5-FU等)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、抗体等と組合わせて用いることができる。呼吸器疾患を治療するために、これらの化合物は、それ自体で又は他の気道用治療剤、例えば、分泌物溶解活性、喘息緩解活性及び/又は抗炎症活性を有する物質と共に用いることができる。胃腸管領域の疾患を治療するために、これらの化合物は、それ自体で又は運動又は分泌に対して効果のある物質と共に投与することができる。これらの組合わせは、同時に又は連続して投与することができる。
【0049】
これらの化合物は、それ自体で又は他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、腹腔内又は鼻内経路で、吸入で又は経口で投与することができ、吸入にはエアゾル製剤が特に適している。
医薬使用のために、本発明の化合物は、一般的には、温血脊椎動物、特にヒトに0.01〜100 mg/kg体重、好ましくは0.1〜15 mg/kgの用量で用いられる。投与のためには、1種以上の慣用の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬脂肪のような脂肪物質又はその適切な混合物と素錠又はコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液剤、液剤、噴霧剤又は坐薬のような慣用のガレノス製剤に処方される。
次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、制限するものではない。
【0050】
出発化合物の調製:
実施例 I
6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ ] キナゾリン 1.00 gの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリンを16 mlの水、35 mlのエタノール及び1.3 ml氷酢酸に溶解し、沸騰加熱する。次に、540 mgの鉄末を撹拌しながら添加する。反応混合液を更に約35分間還流する。仕上げるために、冷却した反応混合液を15 mlのエタノールで希釈し、15 N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、20 gのエクストレリュート(Extrelute)と合わせ、約20分間撹拌する。生じた沈殿を吸引ろ過し、200 mlの温エタノールで洗浄する。ろ液を蒸発により濃縮し、約30 mlの水と混合し、各々70 mlの塩化メチレン/メタノール (9:1)で3回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、ベージュ色の固形物が残った。
収量: 716 mg (理論値の76 %)
融点: 191-198℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
【0051】
実施例Iと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
融点: 197℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 456, 458 [M+H]+
(2) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン
融点: 207-208℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 442, 444 [M+H]+
(3) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン
融点: 170℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 428, 430 [M+H]+
(4) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 209℃
Rf値: 0.68 (シリカゲル、酢酸エチル)
【0052】
(5) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.32 (シリカゲルシクロヘキサン/酢酸エチル = 3:4)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
(6) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.33 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(7) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.28 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(8) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.54 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
【0053】
(9) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.20 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 349 [M+H]+
(10) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
Rf値: 0.12 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 444, 446 [M+H]+
(11) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
融点: 162-164℃
Rf値: 0.55 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(12) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
Rf値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 373, 375 [M-H]-
【0054】
(13) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]キナゾリン
Rf値: 0.41 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(14) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.37 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 364 [M+H]+
(15) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)エトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.10 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 421 [M+H]+
(16) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
Rf値: 0.09 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
(17) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
Rf値: 0.11 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
【0055】
実施例 II
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ ]-6- ニトロキナゾリン 40 mlのテトラヒドロフラン中の1.45 gの3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパン-1-オールの溶液に360 mgの水素化ナトリウムを添加する。生じた白色懸濁液を65℃で15分間撹拌し、冷却し、1.45 gの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリンと混合したとき、混合液がさっと暗赤色に変わった。反応混合液を周囲温度で10分間、次に、65℃で45分間撹拌する。反応がまだ完結していないので、更に150 mgの水素化ナトリウムを添加し、混合液を65℃で45分間撹拌する。回転蒸発器を用いて溶媒を留去し、褐色残留物を50 mlの氷水と撹拌する。水相を塩化メチレンで抽出する。合わせた抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物を塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア溶液(90:10:0.05)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 1.30 g (理論値の65 %)
Rf値: 0.28 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
【0056】
実施例IIと同様にして下記の化合物を調製する。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン
融点: 152℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-ニトロキナゾリン
融点: 205-207℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6-ニトロキナゾリン
融点: 219℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
融点: 211-213℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
【0057】
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
融点: 235℃
Rf値: 0.65 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 3:4)
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
融点: 230℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(7) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
融点: 108-110℃
Rf値: 0.54 (シリカゲル、酢酸エチル)
【0058】
(8) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
融点: 155℃
Rf値: 0.24 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
(9) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.24 (シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 379 [M+H]+
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
Rf値: 0.30 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブチレートを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.47 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
【0059】
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブチレートを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.45 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 403, 405 [M-H]-
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブチレートを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.41 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(14) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン
Rf値: 0.12 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 439 [M+H]+
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピルオキシ}-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブチレートを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.87 シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 507, 509 [M+H]+
【0060】
実施例 III
4-[(R)-(1- フェニルエチル ) アミノ ]-6- ニトロ -7- フルオロキナゾリン
100 mlのジオキサン中の74 mlの(R)-1-フェニルエチルアミンの溶液を800 mlの塩化メチレン中の108.8 gの4-クロロ-6-ニトロ-7-フルオロキナゾリンに冷却しながら滴下する。反応混合液を室温で一晩撹拌した後に水洗し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)によるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 52.9 g (理論値の35%)
融点: 203℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 313 [M+H]+
【0061】
実施例 IV
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン 221 mgの乾燥炭酸カリウムと50 mgのヨウ化ナトリウムを、5.0 mlのアセトニトリル中の600 mgの4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-メタンスルホニルオキシエトキシ]-6-ニトロキナゾリンと0.34 mlのアゼチジンに加えた。 反応混合液を70℃まで撹拌しながら加熱した。続いて1時間後に3 mlのアセトニトリルを添加し、混合液を70℃で更に約40時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を氷水と混合した。沈殿を吸引ろ過し、乾燥した。水相を塩化メチレンで抽出し、蒸発させた。合わせた沈殿を酢酸エチルに溶解し、精製するために少しのシリカゲルと120 mgの木炭と共に撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、蒸発させて黄色の樹脂状物を得た。
収量: 518 mg (理論値の95 %)
Rf値: 0.40 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 394 [M+H]+
【0062】
実施例IVと同様にして下記の化合物を得た。
(1) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン
Rf値: 0.30 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリン
Rf値: 0.34 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 80:20:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1-イル)プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリン
Rf値: 0.23 シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
【0063】
実施例 V
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(メタンスルホニルオキシ)エトキシ]-6- ニトロキナゾリン 10 mlの塩化メチレン中の1.79 mlのメタンスルホン酸塩化物の溶液を90 mlの塩化メチレン中の8.08 gの4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-ニトロキナゾリンと4.53 mlのエチルジイソプロピルアミンの混合液に氷冷しながら滴下した。反応混合液を室温で約1時間撹拌し、それによって更に0.4 mlのメタンスルホン酸塩化物と0.5 mlのエチルジイソプロピルアミンを添加して反応を完結させた。続いて、反応混合液を氷水と混合し、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した後に撹拌した。有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた暗色樹脂状残留物を少しのtert-ブチルメチルエーテルと撹拌することにより結晶化し、吸引ろ過し、エキシケータで乾燥した。
収量: 9,72 g (理論値の99 %)
融点: 128-134℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 431 [M-H]-
【0064】
実施例Vと同様にして下記の化合物を得た。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリン
Rf値: 0.75 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+
【0065】
実施例 VI
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-ニトロキナゾリン 120 mlのメタノールと2 mlの濃塩酸を8.05 gの4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]-6-ニトロキナゾリンに加えた。50℃で1.5時間撹拌した後、反応混合液を炭酸ナトリウム濃縮水溶液で中和し、蒸発させた。固体残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水、塩化ナトリウム濃縮水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。 得られた黄色残留物を20 mlのtert-ブチルメチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過し、エキシケータで乾燥した。
収量: 4.53 g (理論値の91 %)
融点: 192-194℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 353 [M-H]-
【0066】
実施例 VII
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(3-ヒドロキシプロピルオキシ)-6- ニトロキナゾリン 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピルオキシ}-6-ニトロキナゾリンからテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドで保護シリル基を分離することにより調製した。
収量: 理論値の94 %
Rf値: 0.61 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 391, 393 [M-H]-
【0067】
最終生成物の調製:
実施例 1
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ ]-6-[( ビニルカルボニル ) アミノ ] キナゾリン 7mlのジクロロメタン中の300 mgの6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリンの溶液に0.28 mlのトリエチルアミンを添加する。反応混合液を氷/塩化ナトリウム冷却浴中で約-10℃まで冷却する。次に、1 mlのテトラヒドロフラン中の59μlのアクリル酸塩化物の溶液を10分以内に滴下する。 冷却浴を取り除き、混合液を周囲温度で更に15分間撹拌する。仕上げるために、反応混合液を20 mlの氷水に注ぎ、2〜3 mlの2 N水酸化ナトリウム溶液と混合し、そのときにうすい色の沈殿が生じる。沈殿を吸引ろ過し、冷水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。樹脂状粗生成物を 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 (90:10:0.5)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 118 mg (理論値の35 %)
Rf値: 0.35 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
【0068】
実施例1と同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
融点: 129℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
融点: 174℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
融点: 166℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 482, 484 [M+H]+
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.67 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 40:10:0.5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
【0069】
(5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.45 (酸化アルミニウム、活性III; 酢酸エチル/メタノール = 4:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 509, 511 [M]+
(6) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(3-エトキシカルボニル-1-オキソ-2-プロペン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.28 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 596, 598 [M+H]+
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.33 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
【0070】
(8) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.60 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 416 [M-H]-
(9) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.37 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 473 [M-H]-
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.29 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 513, 515 [M+H]+
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.39 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 454, 456 [M-H]-
【0071】
実施例 2
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ ]-6-[(1- オキソ -2,4- ヘキサジエン -1- イル ) アミノ ] キナゾリン
1 mlのテトラヒドロフラン中の31 mgのソルビン酸に40μlのイソブチルクロロホーメート、次に45μlのN-メチルモルホリンを氷浴で冷却しながら添加する。白色懸濁液を1分間撹拌し、次に、1.5mlのピリジン中の100 mgの6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリンの溶液を添加する。氷浴を取り除き、反応混合液を一晩撹拌する。仕上げるために、20 mlの氷水に注入し、30分間撹拌し、2 N水酸化ナトリウム溶液数滴でpH9〜10に調整する。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。樹脂状粗生成物を塩化メチレン/メタノール (99.5:0.5)を用いた酸化アルミニウムカラム(活性III)によるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 62 mg (理論値の52 %)
Rf値: 0.29 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2)
質量スペクトル (EI): m/z = 563, 565 [M]+
【0072】
実施例2と同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.26 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 538, 540 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(3-フェニル-1-オキソ-2-プロペン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.26 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2)
質量スペクトル (EI): m/z = 599, 601 [M]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.40 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 536, 538 [M+H]+
【0073】
実施例 3
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ -2- ブテン -1- イル ] アミノ }-7- シクロプロピルメトキシキナゾリン
10 mlの塩化メチレン中の640 mgの4-ブロモ-2-ブテン酸の溶液に、周囲温度で0.67 mlの塩化オキサルとジメチルホルムアミド1滴を添加する。反応混合液を、ガスの発生が止むまで周囲温度で約30分間撹拌する。生じた酸塩化物を回転蒸発器を用いて減圧下で溶媒からほとんど分離する。次に、粗生成物を10 mlの塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却しながら、50 mlのテトラヒドロフラン中の1.00 gの6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリンと1.60 mlのヒュニッヒ塩基の混合液に滴下する。反応混合液を氷浴中で1.5時間、周囲温度で更に2時間撹拌する。次に、2.90 mlのジエチルアミンを添加し、混合液を周囲温度で2.5日間撹拌する。仕上げるために、反応混合液をろ過し、ろ液を蒸発により濃縮する。フィルタ残留物を酢酸エチル/メタノール (19:1)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 550 mg (理論値の40 %)
融点: 114℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
【0074】
実施例3と同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.53 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 510, 512 [M-H]-
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.44 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1)質量スペクトル (EI): m/z = 538, 540 [M]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 160℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 137℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
【0075】
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 239℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.45 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 512, 514 [M+H]+
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
融点: 143℃
Rf値: 0.45 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
融点: 111℃
Rf値: 0.21 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
【0076】
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
融点: 105℃
Rf値: 0.23 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(10) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(11) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.37 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(12) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.35 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 502 [M+H]+
【0077】
(13) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.26 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 4:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(14) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.31 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 4:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(15) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.15 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.28 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 80:20:2)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+
【0078】
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 120℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.51 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
【0079】
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
(21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.22 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.21 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.10 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
【0080】
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 117℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 565, 567 [M+H]+
(25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 108-110℃
Rf値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.29 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-
【0081】
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 536, 538 [M-H]-
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.36 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 522, 524 [M-H]-
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.35 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]-
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
融点: 119℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
【0082】
(31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-ジエチルアミノメチルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.20 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 593, 595 [M-H]-
(32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-メチル-N-シクロプロピルメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.73 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシプロピル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (使用されるN-メチル-N-(2-メトキシプロピル)アミン2-メトキシプロピオン酸塩化物とメチルアミンとを反応させ、次に水素化アルミニウムリチウムで還元することにより調製した。)
融点: 123-125℃
Rf値: 0.66 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.66 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
【0083】
(35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 129-130℃
Rf値: 0.20 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-
(36) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.30 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水= 9:1:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 524, 526 [M-H]-
(37) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]キナゾリン
Rf値: 0.47 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 528, 530 [M-H]-
(38) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 145℃〜 (Zers.)
Rf値: 0.23 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 15:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
【0084】
(39) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(出発N-メチル-N-(3-テトラヒドロフラニル)アミンは、テトラヒドロフラン-3-カルボン酸とジフェニルホスホネートアジドとをベンジルアルコール中で反応させ、続いて得られた3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)テトラヒドロフランを水素化アルミニウムリチウムで還元することにより調製した。)
融点: 157-159℃
Rf値: 0.23 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 15:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 526, 528 [M+H]+
(40) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(出発N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミンは、メトキシアセトンをメチルアミンヒドロクロリドとナトリウムトリアセトキシボロヒドロドで酢酸ナトリウムの存在下に還元的アミノ化することにより調製した。反応はテトラヒドロフラン中で行った。)
Rf値: 0.38 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
【0085】
上記実施例や文献から既知の他の方法と同様にして下記の化合物を得ることができる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジブチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【0086】
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(N,N-ジメチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【0087】
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピルメチル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【0088】
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(3-N,N-ジメチルアミノ-プロパン-1-イル)アミノ]-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({2-[(N,N-ジエチルアミノ)メチル]-1-オキソ-2-プロペン-1-イル}アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【0089】
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルメトキシキナゾリン
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロヘキシルメトキシキナゾリン
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(2-シクロプロピルエトキシ)キナゾリン
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(3-シクロプロピルプロピルオキシ)キナゾリン
(31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【0090】
(33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-メチル-N-[1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(36) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(37) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
【0091】
(38) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(39) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(40) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(41) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(42) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(43) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシプロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【0092】
(44) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(45) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(46) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(47) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(48) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(49) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
【0093】
(50) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(51) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(52) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(53) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピルメチル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(54) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【0094】
(55) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(56) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(57) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(58) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(59) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(60) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
【0095】
(61) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(62) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(63) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(64) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(65) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(66) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
【0096】
(67) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(3,5-ジメチルモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(68) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(69) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)キナゾリン
(70) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ)キナゾリン
(71) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
(72) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルホモピペラジン-1-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
【0097】
実施例 4
75 mg の活性物質を含有するコーティング錠剤
1つの核錠は下記の成分を含有する:
調製 :
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13 mmのブランクを打錠機でつくり、適切な機械を用いてメッシュサイズが1.5 mmのスクリーンで摩擦し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を打錠機で圧縮して所望の形の錠剤にする。
核の重量: 230 mg
ダイ: 9 mm、凸状
このようにして製造した核錠を実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。仕上げのフィルムコーティング錠剤をミツロウで磨く。
コーティング錠剤の重量: 245 mg
【0098】
実施例 5
100 mg の活性物質を含有する錠剤
組成:
1つの錠剤は下記の成分を含有する:
調製方法 :
活性物質、ラクトース及びスターチを共に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩い分け(メッシュサイズ2.0 mm)、ラック型乾燥機で50℃において乾燥し、再び篩い分け(メッシュサイズ1.5 mm)、滑沢剤を添加する。仕上げ混合物を圧縮して錠剤にする。
錠剤の重量: 220 mg
直径: 10 mm、二平面で、両面が面であり、片面に刻み目がある。
【0099】
実施例 6
150 mg の活性物質を含有する錠剤
組成:
1つの錠剤は下記の成分を含有する:
調製 :
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20% ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズが1.5 mmのスクリーンに篩過する。45℃で乾燥した顆粒を同じスクリーンに篩過し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を押圧する。
錠剤の重量: 300 mg
ダイ: 10 mm、平坦
【0100】
実施例 7
150 mg の活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
1つのカプセルは下記の成分を含有する:
調製 :
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズが0.75 mmのスクリーンに篩過し、適切な装置を用いて均質に混合する。仕上げ混合物をサイズ1硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填: 約320 mg
カプセルシェル: サイズ1硬ゼラチンカプセル
【0101】
実施例 8
150 mg の活性物質を含有する坐薬
1つの坐薬は下記の成分を含有する:
調製 :
坐薬塊を溶融した後、活性物質を均質に配分し、溶融物を冷却した型に注入する。
【0102】
実施例 9
50 mg の活性物質を含有する懸濁液剤
100 mlの懸濁液は下記の成分を含有する:
活性物質 1.00 g
カルボキシメチルセルロース-Na塩 0.10 g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05 g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01 g
グルコース 10.00 g
グリセロール 5.00 g
70% ソルビトール溶液 20.00 g
香味剤 0.30 g
蒸留水 全量100 ml
調製 :
蒸留水を70℃に加熱する。p-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースナトリウム塩と共に撹拌しつつ溶解する。その溶液を周囲温度まで冷却し、活性物質を添加し、撹拌しつつ均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味剤を添加し溶解した後、懸濁液を撹拌しつつ真空にし排気する。
5 mlの懸濁液は50 mgの活性物質を含有する。
【0103】
実施例 10
10 mg の活性物質を含有するアンプル剤
組成:
活性物質 10.0 mg
0.01 N塩酸 適量
再蒸留水 全量2.0 ml
調製 :
活性物質を0.01 N HClの必要量に溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、2 mlのアンプルに移す。
【0104】
実施例 11
50 mg の活性物質を含有するアンプル剤
組成:
活性物質 50.0 mg
0.01 N塩酸 適量
再蒸留水 全量10.0 ml
調製 :
活性物質を0.01 N HClの必要量に溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、10 mlのアンプルに移す。
【0105】
実施例 12
5 mg の活性物質を含有する粉末吸入用カプセル剤
1つのカプセルは下記の成分を含有する:
調製:
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する。混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する(空のカプセルの重量約50 mg)。
カプセルの重量: 70.0 mg
カプセルのサイズ = 3
【0106】
実施例 13
2.5 mg の活性物質を含有する小型噴霧器の吸入用溶液
1噴霧は下記の成分を含有する:
活性物質 2.500 mg
塩化ベンザルコニウム 0.001 mg
1N塩酸 適量
エタノール/水(50/50) 全量15.000 mg
調製
活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50/50)に溶解する。溶液のpHを1N塩酸で調整する。得られた溶液をろ過し、小型噴霧器に用いられる適切な容器(カートリッジ)に移す。
容器の内容量: 4.5 g
Claims (8)
- 下記一般式を有する二環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩。
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1及びR2で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aがイミノ基であり、
Bがカルボニル基であり、
Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、
DがC1-3-アルキレン基であり、
Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基(ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよい。)、
メチルアミノ基又はエチルアミノ基(それぞれが窒素原子に2-メトキシエチル基、1-メトキシ-2-プロピル基、2-メトキシプロピル基、3-メトキシプロピル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラン-2-イルメチル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-エチルピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、シクロプロピル基又はシクロプロピルメチル基で置換されている。)、
ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基(それぞれが1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。)、
ピペラジノ基(4位にメチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、2-メトキシエチル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基又はテトラヒドロフラン-2-イルメチル基で置換されている。)、
チオモルホリノ基、S-オキシドチオモルホリノ基又はS,S-ジオキシドチオモルホリノ基、
2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、2-(エトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、4-メトキシピペリジノ基、4-エトキシピペリジノ基、4-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジノ基又は4-モルホリノピペリジノ基であり、及び
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基又はシクロヘキシルメトキシ基、
シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、
請求項1記載の一般式Iの二環式複素環化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。 - Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基又はフェニル基であり、ここで、フェニル環は基R1及びR2で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aがイミノ基であり、
Bがカルボニル基であり、
Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基であり、
Dがメチレン基であり、
Eがジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルアミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルメチルアミノ基、N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシプロピル)アミノ基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ基又はN-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基(それぞれが1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。)、
ピペラジノ基(4位にメチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基又は2-メトキシエチル基で置換されている。)、
S-オキシドチオモルホリノ基、
2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基又は4-メトキシピペリジノ基であり、
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基又はシクロペンチルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基である、
請求項1記載の一般式Iの二環式複素環化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。 - 請求項1記載の一般式Iの下記の化合物。
(a) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(b) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、又はその塩。 - 無機酸又は有機酸又は無機塩基又は有機塩基との請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物の生理的に許容しうる塩。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又は請求項5記載の生理的に許容しうる塩を任意により不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
- 良性又は悪性腫瘍の治療、気道や肺の疾患の予防や治療、又は胃腸管、又は胆管又は胆嚢の疾患の治療に適切である医薬組成物を調製するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物が非化学的方法によって1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤中に混合されていることを特徴とする、請求項5記載の医薬組成物の調製方法。
- 請求項1〜4記載の一般式Iの化合物の調製方法であって、a) 下記一般式
Z1 - B - C - D - E (III)
(式中、B〜Eは請求項1〜3に定義した通りであり、
Z1は脱離基である。)
を有する化合物と反応させ、
b) 基Eが窒素原子によって基Dに結合している一般式Iの化合物を調製するためには、下記一般式
Z2は脱離基である。)
を有する化合物を下記一般式
H - E' (V)
(式中、E' は窒素原子によって基Dに結合する請求項1〜3においてEとして挙げた基の1つである。)
を有する化合物と反応させ、
所望される場合には、このようにして得られたアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を有する一般式Iの化合物をアシル化又はスルホニル化により一般式Iの対応するアシル化合物又はスルホニル化合物に変換すること、及び/又は
このようにして得られたアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を有する一般式Iの化合物をアルキル化又は還元的アルキル化により一般式Iの対応するアルキル化合物に変換すること、及び/又は
このようにして得られたカルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を有する一般式Iの化合物をエステル化により一般式Iの対応するエステルに変換すること、及び/又は
このようにして得られたカルボキシ基又はエステル基を有する一般式Iの化合物を対応するアミンと反応させることにより一般式Iの対応するアミドに変換すること、又は
必要な場合には、上記反応で用いた保護基を切断すること、及び/又は
所望される場合には、このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割すること、及び/又は
このようにして得られた一般式Iの化合物をその塩に変換することを特徴とする、前記方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1999128281 DE19928281A1 (de) | 1999-06-21 | 1999-06-21 | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19928281.1 | 1999-06-21 | ||
US14664499P | 1999-07-30 | 1999-07-30 | |
US60/146,644 | 1999-07-30 | ||
DE10023085.7 | 2000-05-11 | ||
DE2000123085 DE10023085A1 (de) | 2000-05-11 | 2000-05-11 | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PCT/EP2000/005547 WO2000078735A1 (de) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003502410A JP2003502410A (ja) | 2003-01-21 |
JP3686610B2 true JP3686610B2 (ja) | 2005-08-24 |
Family
ID=27213849
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001504901A Expired - Lifetime JP3686610B2 (ja) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7220750B2 (ja) |
EP (2) | EP1194418A1 (ja) |
JP (1) | JP3686610B2 (ja) |
KR (1) | KR100709909B1 (ja) |
CN (1) | CN1166645C (ja) |
AU (1) | AU775285B2 (ja) |
BG (1) | BG65890B1 (ja) |
CA (1) | CA2375259C (ja) |
CZ (1) | CZ302365B6 (ja) |
DK (1) | DK1731511T3 (ja) |
EA (1) | EA004981B1 (ja) |
EE (1) | EE04748B1 (ja) |
ES (1) | ES2552813T3 (ja) |
HK (1) | HK1044769B (ja) |
HU (1) | HUP0201900A3 (ja) |
IL (2) | IL147133A0 (ja) |
ME (1) | MEP45508A (ja) |
MX (1) | MXPA01012899A (ja) |
NO (1) | NO322094B1 (ja) |
NZ (1) | NZ516633A (ja) |
PT (1) | PT1731511E (ja) |
SK (1) | SK287010B6 (ja) |
TR (1) | TR200103692T2 (ja) |
UA (1) | UA71976C2 (ja) |
WO (1) | WO2000078735A1 (ja) |
YU (1) | YU90901A (ja) |
Families Citing this family (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1731511E (pt) * | 1999-06-21 | 2015-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação |
DE10042060A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
US20030158196A1 (en) * | 2002-02-16 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
DE10063435A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
EP1953162B9 (de) * | 2001-02-24 | 2012-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1412367A4 (en) | 2001-06-21 | 2006-05-03 | Ariad Pharma Inc | NEW CHINOLINE AND ITS USE |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
TW200813014A (en) | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
US20040044014A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
DE10217689A1 (de) * | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
DE10230751A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
US7482337B2 (en) * | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7223749B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
WO2005012290A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Astrazeneca Ab | Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
EP1664030A1 (en) * | 2003-09-16 | 2006-06-07 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
SI1667991T1 (sl) * | 2003-09-16 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze |
DE602004004811T2 (de) * | 2003-09-19 | 2007-11-22 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
PT1667992E (pt) | 2003-09-19 | 2007-04-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
EP1670786A1 (en) * | 2003-09-25 | 2006-06-21 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives |
CA2537812C (en) | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10345875A1 (de) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20050203088A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-09-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors |
WO2005075439A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004009039A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
ME01267B (me) | 2004-05-06 | 2013-06-20 | Warner Lambert Co | 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi |
US7439370B2 (en) * | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
WO2006081741A1 (fr) * | 2005-02-05 | 2006-08-10 | Piaoyang Sun | Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances |
MX2007010399A (es) | 2005-02-26 | 2007-09-25 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina. |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
KR100832594B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
EP2340837B1 (en) * | 2005-11-11 | 2017-03-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors |
CA2629244C (en) | 2005-11-11 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
PL1981863T3 (pl) | 2006-01-26 | 2013-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | Sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny podstawionych przez ugrupowanie aminokrotonyloaminowe |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
US8071583B2 (en) | 2006-08-08 | 2011-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
WO2008034776A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating cancer harboring egfr mutations |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
JP5377332B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法 |
PL2245026T3 (pl) | 2008-02-07 | 2013-01-31 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
ES2444128T3 (es) | 2008-05-13 | 2014-02-24 | Astrazeneca Ab | Nueva SAL-554 |
PE20100252A1 (es) | 2008-06-06 | 2010-04-12 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
WO2010054285A2 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
ES2731901T3 (es) | 2009-07-06 | 2019-11-19 | Boehringer Ingelheim Int | Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
EP3366304B1 (en) | 2010-06-24 | 2020-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
US8828391B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer |
WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
JP2015524400A (ja) | 2012-07-19 | 2015-08-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 9−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ]−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製 |
CN103804308A (zh) * | 2012-11-06 | 2014-05-21 | 天津药物研究院 | 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
CN103965175B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-12-22 | 齐鲁制药有限公司 | 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 |
US9556191B2 (en) | 2013-04-28 | 2017-01-31 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Aminoquinazoline derivatives and their salts and methods of use thereof |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
WO2017141271A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical composition of afatinib |
EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
BR112021005513A2 (pt) | 2018-09-25 | 2021-06-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos |
CN109096208B (zh) * | 2018-10-10 | 2021-11-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB9401182D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Inst Of Cancer The Research | Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect |
CA2216796C (en) | 1995-03-30 | 2003-09-02 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
SK398A3 (en) | 1995-07-06 | 1998-07-08 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
IL120302A0 (en) | 1996-03-27 | 1997-06-10 | Pfizer | Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia |
RO121900B1 (ro) * | 1996-04-12 | 2008-07-30 | Warner-Lambert Company | Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora |
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
UA73073C2 (uk) * | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
ZA986732B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
ZA986729B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
US6251912B1 (en) * | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
TW436485B (en) * | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
US6297258B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
CA2361174C (en) | 1999-02-27 | 2009-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE19911366A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PT1731511E (pt) | 1999-06-21 | 2015-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação |
US20060063752A1 (en) * | 2000-03-14 | 2006-03-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
ES2267748T3 (es) * | 2000-04-07 | 2007-03-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de quinazolina. |
US6627634B2 (en) * | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
MXPA02009855A (es) | 2000-04-08 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. |
JPWO2001094309A1 (ja) * | 2000-06-02 | 2004-02-05 | 塩野義製薬株式会社 | Pgd2/txa2両受容体拮抗性医薬組成物 |
US6656946B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE10042059A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6617329B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
US6653305B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
US20020082270A1 (en) * | 2000-08-26 | 2002-06-27 | Frank Himmelsbach | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6740651B2 (en) * | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE10042062A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung |
DE10042058A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10042064A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6403580B1 (en) * | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
DE10042060A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
ATE369894T1 (de) | 2000-11-22 | 2007-09-15 | Novartis Pharma Gmbh | Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität |
US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10063435A1 (de) | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
TW200813014A (en) * | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6924285B2 (en) * | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
IL164167A0 (en) | 2002-03-30 | 2005-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | 4-(N-phenylamino)-quinazolines/ quinolines as tyrosine kinase inhibitors |
US20040044014A1 (en) * | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
DE10217689A1 (de) | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20030225079A1 (en) * | 2002-05-11 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy |
DE10221018A1 (de) * | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
PE20040945A1 (es) * | 2003-02-05 | 2004-12-14 | Warner Lambert Co | Preparacion de quinazolinas substituidas |
US7223749B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
DE10307165A1 (de) | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
DE10326186A1 (de) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10345875A1 (de) | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7456189B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10349113A1 (de) * | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
CA2629244C (en) | 2005-11-11 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
EP2340837B1 (en) * | 2005-11-11 | 2017-03-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors |
PL1981863T3 (pl) | 2006-01-26 | 2013-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | Sposób wytwarzania pochodnych chinazoliny podstawionych przez ugrupowanie aminokrotonyloaminowe |
WO2008034776A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating cancer harboring egfr mutations |
PE20100252A1 (es) | 2008-06-06 | 2010-04-12 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina |
JP2012515184A (ja) | 2009-01-14 | 2012-07-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 大腸がんの治療方法 |
ES2731901T3 (es) | 2009-07-06 | 2019-11-19 | Boehringer Ingelheim Int | Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo |
EP2509592A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer |
-
2000
- 2000-06-16 PT PT61169868T patent/PT1731511E/pt unknown
- 2000-06-16 WO PCT/EP2000/005547 patent/WO2000078735A1/de active IP Right Grant
- 2000-06-16 HU HU0201900A patent/HUP0201900A3/hu unknown
- 2000-06-16 ME MEP-455/08A patent/MEP45508A/xx unknown
- 2000-06-16 EE EEP200100695A patent/EE04748B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 NZ NZ516633A patent/NZ516633A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 EP EP00936888A patent/EP1194418A1/de not_active Ceased
- 2000-06-16 CA CA002375259A patent/CA2375259C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 MX MXPA01012899A patent/MXPA01012899A/es active IP Right Grant
- 2000-06-16 IL IL14713300A patent/IL147133A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-16 TR TR2001/03692T patent/TR200103692T2/xx unknown
- 2000-06-16 CN CNB00809201XA patent/CN1166645C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 EA EA200200008A patent/EA004981B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-06-16 SK SK1845-2001A patent/SK287010B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 UA UA2002010488A patent/UA71976C2/uk unknown
- 2000-06-16 CZ CZ20014497A patent/CZ302365B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 JP JP2001504901A patent/JP3686610B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 AU AU52214/00A patent/AU775285B2/en active Active
- 2000-06-16 DK DK06116986.8T patent/DK1731511T3/en active
- 2000-06-16 EP EP06116986.8A patent/EP1731511B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 KR KR1020017016457A patent/KR100709909B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-06-16 ES ES06116986.8T patent/ES2552813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 YU YU90901A patent/YU90901A/sh unknown
-
2001
- 2001-12-07 BG BG106189A patent/BG65890B1/bg active Active
- 2001-12-10 US US10/016,280 patent/US7220750B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 IL IL147133A patent/IL147133A/en unknown
- 2001-12-18 NO NO20016185A patent/NO322094B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-27 HK HK02106291.1A patent/HK1044769B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-12 US US11/734,350 patent/US20070185091A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-24 US US12/624,875 patent/US20100069414A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-05 US US13/603,476 patent/US8722694B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3686610B2 (ja) | 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法 | |
JP3754617B2 (ja) | 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法 | |
US6627634B2 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them | |
JP3827641B2 (ja) | キナゾリン誘導体、その医薬組成物、使用及び製法 | |
JP4901055B2 (ja) | 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法 | |
US6972288B1 (en) | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases | |
JP4939716B2 (ja) | 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法 | |
JP4834282B2 (ja) | 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法 | |
US20020082270A1 (en) | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases | |
JP2004507533A (ja) | 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びその生成方法 | |
JP2004507537A (ja) | キナゾリン化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法 | |
PL212659B1 (pl) | Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie | |
DE19954816A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040830 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20041130 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20041215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050228 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050523 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050603 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3686610 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080610 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090610 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090610 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100610 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110610 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110610 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120610 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120610 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130610 Year of fee payment: 8 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |