KR20020012290A - 비사이클릭 헤테로사이클, 이를 함유하는 의약조성물,이의 용도 및 이의 제조방법 - Google Patents

비사이클릭 헤테로사이클, 이를 함유하는 의약조성물,이의 용도 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020012290A
KR20020012290A KR1020017016457A KR20017016457A KR20020012290A KR 20020012290 A KR20020012290 A KR 20020012290A KR 1020017016457 A KR1020017016457 A KR 1020017016457A KR 20017016457 A KR20017016457 A KR 20017016457A KR 20020012290 A KR20020012290 A KR 20020012290A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
amino
substituted
methyl
Prior art date
Application number
KR1020017016457A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100709909B1 (ko
Inventor
힘멜즈바흐프랑크
랑콥프엘케
멧츠토마스
솔카플라비오
융비르기트
바움앙케
Original Assignee
클래스 하인츠-게르트
베링거 잉겔하임 파르마 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999128281 external-priority patent/DE19928281A1/de
Priority claimed from DE2000123085 external-priority patent/DE10023085A1/de
Application filed by 클래스 하인츠-게르트, 베링거 잉겔하임 파르마 카게 filed Critical 클래스 하인츠-게르트
Publication of KR20020012290A publication Critical patent/KR20020012290A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100709909B1 publication Critical patent/KR100709909B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 화학식 1의 비사이클릭 헤테로사이클, 이의 토터머, 입체이성체 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Ra, Rb, Rc, A, B, C, D, E 및 X는 청구의 범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 비사이클릭 헤테로사이클은 유용한 약리학적 특성, 특히 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 전달에 대한 억제 효과를 갖는다.
본 발명은 또한 질환, 특히 종양 질환, 폐 및 기관지 질환을 치료하기 위한 본 발명의 비사이클릭 헤테로사이클의 용도, 및 본 발명의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

비사이클릭 헤테로사이클, 이를 함유하는 의약 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법{Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof}
본 발명은, 유용한 약제학적 특성, 특히 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 전달에 대한 억제 효과를 갖는 화학식 1의 비사이클릭 헤테로사이클, 및 이의 토터머, 입체이성체 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 약리학적으로 허용되는 염, 및 질환, 특히 종양 질환, 폐 및 기관지 질환을 치료하기 위한 이의 용도, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
Ra는 수소 원자 또는 C1-4-알킬 그룹이고,
Rb는 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은 각각의 경우, 그룹 R1내지 R3으로 치환될 수 있으며, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자; C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, C3-6-사이클로알킬, C4-6-사이클로알콕시, C2-5-알케닐 또는 C2-5-알키닐 그룹; 아릴, 아릴옥시, 아릴메틸 또는 아릴메톡시 그룹; C3-5-알케닐옥시 또는 C3-5-알키닐옥시 그룹(이때, 당해 불포화 잔기는 산소 원자에 결합되지 않을 수도 있다);C1-4-알킬설페닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐옥시, 트리플루오로메틸설페닐, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹; 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환된 에틸 또는 에톡시 그룹; 또는 시아노 또는 니트로 그룹 또는 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)이거나, R1과 R2가 인접한 탄소 원자에 결합된 경우, 이들은 함께 -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH 또는 -CH=N-NH 그룹을 형성하고, R3은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자; C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이다]이고,
X는 시아노 그룹 또는 질소 원자에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
A는 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이미노 그룹이고,
B는 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
C는, 각각의 경우 1개 또는 2개의 메틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹에의해 치환될 수 있는 1,3-알레닐렌, 1,1- 또는 1,2-비닐렌 그룹; 에티닐렌 그룹; 또는 1 내지 4개의 메틸 그룹에 의해 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹이고,
D는 알킬렌, -CO-알킬렌 또는 -SO2-알킬렌 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하고, 추가로 알킬렌 잔기 중의 1 내지 4개의 수소 원자는 불소 원자로 대체될 수 있으며, 각각의 경우, -CO-알킬렌 또는 -SO2-알킬렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹을 통해 인접한 그룹 C에 결합되어야만 한다); -CO-O-알킬렌, -CO-NR4-알킬렌 또는 -SO2-NR4-알킬렌 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하고, 각각의 경우, 인접한 그룹 C에의 결합은 카보닐 또는 설포닐 그룹을 통해서만 이루어져야 하며, R4는 수소 원자 또는 C1-4-알킬 그룹이다)이거나, D가 그룹 E의 탄소 원자에 결합되는 경우, 직접결합이고, D 가 그룹 E 의 질소 원자에 결합되는 경우, 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
E는 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다); C2-4-알킬아미노 그룹[여기서, 알킬 잔기는 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 R5는 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹; 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹; 또는 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 4위치에서의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자로, 또는 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹으로 대체된다)이다]; N-(C1-4-알킬)-N-(C2-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, C2-4-알킬 잔기는 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 R5는 위에서 정의한 바와 같다); 디-(C2-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C2-4-알킬 잔기는 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R5는 위에서 정의한 바와 같다); C3-7-사이클로알킬아미노 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬아미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 질소 원자는 추가로 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다); 아미노 또는 C1-4-알킬아미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 질소 원자는 1 내지 3개의 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로피란-3-일)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페리딘-4-일, 3-피롤리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 3-헥사하이드로아제피닐 또는 4-헥사하이드로아제피닐 그룹으로 치환된다); 1개 내지 4개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(이는, 사이클릭 탄소 원자 또는 알킬 그룹 중의 하나가 R5에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R5는 위에서 정의한 바와 같다); 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐메틸 그룹에 의해 치환된 피페리디노 그룹; 1개 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 그룹 R6으로 치환된 이미노 그룹, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 수소 원자, C1-4-알킬, 2-메톡시-에틸, 3-메톡시-프로필, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, 포밀, C1-4-알킬-카보닐, C1-4-알킬설포닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노카보닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 그룹이다); 1개 내지 3개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴 그룹; 또는 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, 그룹 R6에 의해 치환된 이미노 그룹, 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이거나,
D는 E와 함께 수소, 불소 또는 염소 원자; 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬 그룹; C3-6-사이클로알킬 그룹; 아릴, 헤테로아릴, C1-4-알킬카보닐 또는 아릴카보닐 그룹; 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 그룹; 또는 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 치환된 카보닐(여기서, 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 그룹 R6에 의해 치환된 이미노 그룹, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체될 수 있으며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이고,
Rc는 C4-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-6-알콕시 그룹[여기서, 각각의 경우, 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-(C1-2-알킬)-피페라지노, 하이드록시-C1-2-알킬, C1-4-알콕시-C1-2-알킬, 아미노-C1-2-알킬, C1-4-알킬아미노-C1-2-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-2-알킬, 피롤리디노-C1-2-알킬, 피페리디노-C1-2-알킬, 모르폴리노-C1-2-알킬, 피페라지노-C1-2-알킬 또는 N-(C1-2-알킬)-피페라지노-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 위에서 언급된 일치환된 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬 그룹; 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시; 테트라하이드로피란-4-일옥시 또는 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹; 산소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 아제티딘-1-일, 4-메틸-호모-피페라지노 또는 4-에틸-호모피페라지노 그룹에 의해 치환된 C2-4-알콕시 그룹; 3-피롤리디닐옥시, 2-피롤리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피롤리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 2-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 4-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐옥시, 4-헥사하이드로아제피닐옥시, 2-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시 또는 4-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시 그룹(여기서, 각각의 경우, 사이클릭 질소 원자는 그룹 R6에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환될 수 있다]이다.
특히, 본 발명은,
Ra, Rb, A 내지 C 및 X가 위에서 정의한 바와 같고,
E가 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다); C2-4-알킬아미노 그룹[여기서, 알킬 잔기는 2위치로부터 R5에 의해 치환되며, 이때 R5는 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹, 또는 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 4위치에서 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자에 의해, 또는 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹으로 대체된다)이다]; N-(C1-4-알킬)-N-(C2-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, C2-4-알킬 잔기는 2위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 R5는 위에서 정의한 바와 같다); 디-(C2-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C2-4-알킬 잔기는 2위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R5는 위에서 정의한 바와 같다); C3-7-사이클로알킬아미노 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬아미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 질소 원자는 추가로 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다); 아미노 또는 C1-4-알킬아미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 질소 원자는 1 내지 3개의 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 3-피롤리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 3-헥사하이드로아제피닐 또는 4-헥사하이드로아제피닐 그룹으로 치환된다); 1개 내지 4개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(이는, 사이클릭 탄소 원자 또는 알킬 그룹 중의 하나가 R5에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R5는 위에서 정의한 바와 같다); 1개 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 그룹R6으로 치환된 이미노 그룹, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 수소 원자, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬, 포밀, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노카보닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 그룹이다); 1개 내지 3개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴 그룹; 또는 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, 그룹 R6에 의해 치환된 이미노 그룹, 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이거나,
D가 E와 함께 수소, 불소 또는 염소 원자; 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬 그룹; C3-6-사이클로알킬 그룹; 아릴, 헤테로아릴, C1-4-알킬카보닐 또는 아릴카보닐 그룹; 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 그룹; 또는 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 치환된 카보닐(여기서, 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 그룹 R6에 의해 치환된 이미노 그룹, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체될 수 있으며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이고,
Rc가 C4-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-6-알콕시 그룹[여기서, 각각의 경우, 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-(C1-2-알킬)-피페라지노, 하이드록시-C1-2-알킬, C1-4-알콕시-C1-2-알킬, 아미노-C1-2-알킬, C1-4-알킬아미노-C1-2-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-2-알킬, 피롤리디노-C1-2-알킬, 피페리디노-C1-2-알킬, 모르폴리노-C1-2-알킬, 피페라지노-C1-2-알킬 또는 N-(C1-2-알킬)-피페라지노-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 위에서 언급된 일치환된 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬 그룹; 또는 3-피롤리디닐옥시, 2-피롤리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피롤리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 2-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 4-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐옥시, 4-헥사하이드로아제피닐옥시, 2-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시 또는 4-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시 그룹(여기서, 각각의 경우, 사이클릭 질소 원자는 그룹 R6에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환될 수 있다]인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
위에서 언급된 그룹들을 정의하면서 언급된 아릴 잔기는, 각각의 경우, R7에 의해 일치환되거나 R8에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 R7에 의해 일치환되고 추가로 R8에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹[여기서, 페닐 그룹의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R7은 시아노, 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, C1-4-알킬설페닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, 하이드록시, C1-4-알킬설포닐옥시, 트리플루오로메틸옥시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬카보닐아미노, C1-4-알킬설포닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-4-알킬아미노설포닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노설포닐 그룹 또는 카보닐 그룹(이는, 5원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 치환되며, 이때 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹으로 대체될 수 있다)이고, R8은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이거나, 2개의 그룹 R8이 인접한 탄소 원자에 결합된 경우, 이들 2개의 그룹 R8은 함께 C3-5-알킬렌, 메틸렌디옥시 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹을 형성한다]이다.
위에서 언급된 그룹들을 정의하면서 언급된 헤테로아릴 그룹은 또한 이미노 그룹을 함유하거나 산소 또는 황 원자 또는 이미노 그룹을 함유하거나 산소 또는 황 원자와 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 그룹; 또는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 그룹을 포함하며, 이때 상기 5원 헤테로방향족 그룹은 각각의 경우 1개 또는 2개의 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 6원 헤테로방향족 그룹은 1개 또는 2개의 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 중 바람직한 화합물은,
Ra가 수소 원자이고,
Rb가 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은 각각의 경우, 그룹 R1내지 R3으로 치환될 수 있으며, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자; C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, C3-6-사이클로알킬, C4-6-사이클로알콕시, C2-5-알케닐 또는 C2-5-알키닐 그룹; 아릴, 아릴옥시, 아릴메틸 또는 아릴메톡시 그룹; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹; 또는 시아노 또는 니트로 그룹이고, R3은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이다]이고,
X가 시아노 그룹 또는 질소 원자에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
A가 이미노 그룹이고,
B가 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
C가 1,3-알레닐렌, 1,1- 또는 1,2-비닐렌 그룹, 에티닐렌 그룹, 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹이고,
D가 알킬렌, -CO-알킬렌 또는 -SO2-알킬렌 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고, 추가로 알킬렌 잔기 중의 1 내지 4개의 수소 원자는 불소 원자로 대체될 수 있으며, 각각의 경우, -CO-알킬렌 또는 -SO2-알킬렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹을 통해 인접한 그룹 C에 결합되어야만 한다); -CO-O-알킬렌, -CO-NR4-알킬렌 또는 -SO2-NR4-알킬렌 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고, 각각의 경우, 이들은 카보닐 또는 설포닐 그룹을 통해 인접한 그룹 C에 결합되어야만 하며, R4는 수소 원자 또는 C1-4-알킬 그룹이다)이거나, D가 그룹 E의 탄소 원자에 결합되는 경우, 직접결합이고, D가 그룹 E 의 질소 원자에 결합되는 경우, 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
E가 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다); N-(C1-4-알킬)-N-(C2-4-알킬)-아미노 그룹[여기서, C2-4-알킬 잔기는 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 R5는 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹; 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹; 또는 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자로, 또는 설피닐, 설포닐 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹으로 대체된다)이다]; 디-(C2-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C2-4-알킬 잔기는 각각의 경우 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R5는 위에서 정의한 바와 같다); C3-7-사이클로알킬아미노 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬아미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 질소 원자는 추가로 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다); C1-4-알킬아미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 질소 원자는 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로피란-3-일)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페리딘-4-일, N-(C1-2-알킬)-3-피롤리디닐, N-(C1-2-알킬)-3-피페리디닐, N-(C1-2-알킬)-4-피페리디닐, N-(C1-2-알킬)-3-헥사하이드로아제피닐 또는 N-(C1-2-알킬)-4-헥사하이드로아제피닐 그룹에 의해 치환된다); 1개 내지 4개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(이는, 사이클릭 탄소 원자 또는 메틸 그룹 중의 하나가 R5에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R5는 위에서 정의한 바와 같다); 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐메틸 그룹에 의해 치환된 피페리디노 그룹; 1개 또는 2개의메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 그룹 R6으로 치환된 이미노 그룹, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 C1-4-알킬, 2-메톡시-에틸, 3-메톡시-프로필, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, 포밀, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬-설포닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 그룹이다); 또는 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, 그룹 R6에 의해 치환된 이미노 그룹, 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이거나,
D가 E와 함께 수소, 불소 또는 염소 원자; 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬 그룹; C3-6-사이클로알킬 그룹; 아릴, C1-4-알킬카보닐 또는 아릴카보닐 그룹; 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 그룹; 또는 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 치환된 카보닐(여기서, 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 그룹 R6에 의해 치환된 이미노그룹, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체될 수 있으며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이고,
Rc가 C4-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-6-알콕시 그룹[여기서, 각각의 경우, 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, N-(C1-2-알킬)-피페라지노, 하이드록시-C1-2-알킬, C1-4-알콕시-C1-2-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-2-알킬, 피롤리디노-C1-2-알킬, 피페리디노-C1-2-알킬, 모르폴리노-C1-2-알킬 또는 N-(C1-2-알킬)-피페라지노-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 위에서 언급된 일치환된 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬 그룹; 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시; 테트라하이드로피란-4-일옥시 또는 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹; 산소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 아제티딘-1-일, 4-메틸-호모-피페라지노 또는 4-에틸-호모피페라지노 그룹에 의해 치환된 C2-4-알콕시 그룹; 3-피롤리디닐옥시, 2-피롤리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피롤리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 2-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 4-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐옥시, 4-헥사하이드로아제피닐옥시, 2-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시또는 4-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시 그룹 (여기서, 각각의 경우, 사이클릭 질소 원자는 그룹 R6에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환될 수 있다]이고,
위에서 언급된 그룹들을 정의하면서 언급된 아릴 잔기가, 각각의 경우, R7에 의해 일치환되거나 R8에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 R7에 의해 일치환되고 추가로 R8에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹[여기서, 페닐 그룹의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R7이 시아노, 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, C1-4-알킬설페닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, 하이드록시, C1-4-알킬설포닐옥시, 트리플루오로메틸옥시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬카보닐아미노, C1-4-알킬설포닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-4-알킬아미노설포닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노설포닐 그룹 또는 카보닐 그룹(이는, 5원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 치환되며, 이때 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹으로 대체될 수 있다)이고, R8이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이거나, 2개의 그룹 R8이 인접한 탄소 원자에 결합된 경우, 이들 2개의 그룹 R8은 함께 C3-5-알킬렌, 메틸렌디옥시 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹을 형성한다]인 화학식 I의 화합물, 및 이의 토터머, 입체이성체 및 염이다.
화학식 I의 화합물 중 특히 바람직한 화합물은,
Ra가 수소 원자이고,
Rb가 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은 각각의 경우, 그룹 R1및 R2로 치환될 수 있으며, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자; 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시 그룹이고,
X가 질소 원자이고,
A가 이미노 그룹이고,
B가 카보닐 그룹이고,
C가 1,2-비닐렌 그룹, 에티닐렌 그룹 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹이고,
D가 C1-4알킬렌 그룹이거나, D가 그룹 E의 탄소 원자에 결합되는 경우, 직접결합일 수 있고, D가 그룹 E의 질소 원자에 결합되는 경우, 카보닐 그룹일 수 있고,
E가 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수있다); N-(C1-4-알킬)-N-(C2-4-알킬)-아미노 그룹[여기서, C2-4-알킬 잔기는 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 그룹 R5는 하이드록시, C1-3-알콕시 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹; 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹이다]; 디-(C2-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C2-4-알킬 잔기는 각각의 경우 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R5는 위에서 정의한 바와 같다); 질소 원자가 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, 1-(C1-2-알킬)-피롤리딘-3-일, 1-(C1-2-알킬)-피페리딘-3-일, 1-(C1-2-알킬)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로피란-3-일)-피페리딘-4-일 또는 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페리딘-4-일 그룹에 의해 치환된 C1-4-알킬아미노 그룹; C3-5-사이클로알킬아미노 또는 C3-5-사이클로알킬-C1-3-알킬아미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 질소 원자는 추가로 C1-3-알킬 그룹으로 치환된다); 1개 또는 2개의 메틸 그룹 에 의해 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(이는, 사이클릭 탄소 원자 또는 메틸 그룹 중의 하나가 R5에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R5는 위에서 정의한 바와 같다); 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는테트라하이드로푸라닐메틸 그룹에 의해 치환된 피페리디노 그룹; 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피페리디노 그룹(여기서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 설피닐 또는 설포닐 그룹, 또는 그룹 R6으로 치환된 이미노 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 C1-3-알킬, 2-메톡시-에틸, 3-메톡시-프로필, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, C1-3-알킬카보닐, C1-3-알킬설포닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹이다)이거나,
D가 E와 함께 수소 원자, C1-3-알킬 그룹, 아릴 또는 C1-4-알킬카보닐 그룹, 또는 C1-4-알콕시카보닐 그룹이고,
Rc가 C4-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알콕시 그룹(여기서, 각각의 경우, 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있다); 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시 또는 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹; 산소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 아제티딘-1-일, 4-메틸-호모-피페라지노 또는 4-에틸-호모피페라지노 그룹에 의해 치환된 C2-4-알콕시 그룹; 3-피롤리디닐옥시, 2-피롤리디닐-C1-3-알킬옥시, 3-피롤리디닐-C1-3-알킬옥시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시,2-피페리디닐-C1-3-알킬옥시, 3-피페리디닐-C1-3-알킬옥시, 4-피페리디닐-C1-3-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐옥시, 4-헥사하이드로아제피닐옥시, 2-헥사하이드로아제피닐-C1-3-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐-C1-3-알킬옥시 또는 4-헥사하이드로아제피닐-C1-3-알킬옥시 그룹(여기서, 각각의 경우, 사이클릭 질소 원자는 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 치환될 수 있다)이고,
위에서 언급된 그룹들을 정의하면서 언급된 아릴 잔기가, R8에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐 그룹[여기서, 페닐 그룹의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R8은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이다]인 화학식 I의 화합물, 및 이의 토터머, 입체이성체 및 염이다.
화학식 I의 화합물 중 가장 바람직한 화합물은,
Ra가 수소 원자이고,
Rb가 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은 각각의 경우, 그룹 R1및 R2로 치환될 수 있으며, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이고,
X가 질소 원자이고,
A가 이미노 그룹이고,
B가 카보닐 그룹이고,
C가 1,2-비닐렌 그룹, 에티닐렌 그룹 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹이고,
D가 C1-3알킬렌 그룹이고,
E가 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다); 질소 원자가 2-메톡시-에틸, 1-메톡시-2-프로필, 2-메톡시-프로필, 3-메톡시-프로필, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리딘-4-일, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸 그룹으로 치환된 메틸아미노 또는 에틸 아미노 그룹; 비스-(2-메톡시에틸)-아미노 그룹; 각각 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹; 4위치에서 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2-메톡시-에틸, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 테트라하이드로푸란-2-일메틸 그룹에 의해 치환된 피페라지노 그룹; 티오모르폴리노, S-옥사이도-티오모르폴리노 또는 S,S-디옥사이도-티오-모르폴리노 그룹; 2-(메톡시메틸)-피롤리디노, 2-(에톡시메틸)-피롤리디노, 4-하이드록시-피페리디노, 4-메톡시-피페리디노, 4-에톡시-피페리디노, 4-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리디노 또는 4-모르폴리노-피페리디노 그룹이거나,
D가 E와 함께 수소 원자, 메틸, 페닐, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 그룹이고,
Rc가 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시 또는 사이클로헥실메톡시 그룹; 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시 그룹; 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시 또는 테트라하이드로푸란-2-일메톡시 그룹; 아제티딘-1-일, 4-메틸-호모피페라지노 또는 4-에틸-호모피페라지노 그룹에 의해 말단이 치환된 직쇄 C2-4-알콕시 그룹; 1-메틸-피페리딘-4-일옥시 또는 1-에틸-피페리딘-4-일옥시 그룹; (1-메틸-피페리딘-4-일)-C1-3-알킬옥시 또는 (1-에틸-피페리딘-4-일)-C1-3-알킬옥시 그룹인 화합물,
특히,
Ra가 수소 원자이고,
Rb가 1-페닐에틸 그룹 또는 페닐 그룹[여기서, 페닐 핵은 그룹 R1내지 R2로 치환될 수 있으며, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이고,
X가 질소 원자이고,
A가 이미노 그룹이고,
B가 카보닐 그룹이고,
C가 1,2-비닐렌 그룹, 에티닐렌 그룹 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹이고,
D가 메틸렌 그룹이고,
E가 디메틸아미노, 디에틸아미노, 비스-(2-메톡시-에틸)-아미노, N-메틸-N-(2-메톡시-에틸)-아미노, N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-아미노, N-메틸-N-사이클로프로필-아미노, N-메틸-N-사이클로프로필메틸-아미노, N-메틸-N-(1-메톡시-2-프로필)-아미노, N-메틸-N-(2-메톡시-프로필)-아미노, N-메틸-N-(3-메톡시-프로필)-아미노-, N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노, N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노, N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노 또는 N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노 그룹; 각각 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹; 4위치에서 메틸, 에틸, 사이클로프로필메틸, 2-메톡시-에틸 그룹에 의해 치환된 피페라지노 그룹; S-옥사이도-티오모르폴리노 그룹; 2-(메톡시메틸)-피롤리디노, 4-하이드록시-피페리디노 또는 4-메톡시-피페리디노 그룹이거나,
D가 E와 함께 수소 원자, 메틸, 페닐 또는 에톡시카보닐 그룹이고,
Rc가 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸옥시 또는 사이클로펜틸옥시 그룹; 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시 또는 테트라하이드로푸란-2-일메톡시 그룹; 아제티딘-1-일 또는 4-메틸-호모피페라지노 그룹에 의해 말단이 치환된 직쇄 C2-4-알콕시 그룹; 1-메틸-피페리딘-4-일옥시; (1-메틸-피페리딘-4-일)-C1-3-알킬옥시 그룹인 화합물, 및 이의 터토머, 입체이성체 및 염이다.
화학식 I의 화합물 중에서 특히 중요한 화합물로서 다음 화합물들과 이들의 염이 예시될 수 있다:
(a) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린;
(b) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린; 및
(c) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계(a)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
위의 화학식 II 및 화학식 III에서,
Ra내지 Rc, A, X, B, C, D 및 E는 위에서 정의한 바와 같고,
Z1은 할로겐 원자(예: 염소 또는 브롬 원자) 또는 하이드록시 그룹과 같은 이탈 그룹이다.
당해 반응은 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/-테트라푸란 또는 디옥산과 같은 용매 또는 용매 혼합물 속에서 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재하에 임의로 탈수제의 존재하에, 편리하게는 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
당해 반응은, Z1이 이탈 그룹인 화학식 III의 화합물을 사용하여, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라푸란 또는 디옥산과 같은 용매 또는 용매 혼합물 속에서, 편리하게는 3급 유기 염기(예: 트리에틸아민, 피리딘 또는 2-디메틸아미노피리딘)의 존재하에, N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)의 존재하에(이들 유리 염기들은 용매로도 작용할 수 있다), 또는 무기 염기(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 용액)의 존재하에, 편리하게는 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도에서 임의로 수행된다.
당해 반응은 바람직하게는, Z1이 하이드록시 그룹인 화학식 III의 화합물을 사용하여, 탈수화제(예: 이소-부틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 트리메틸 클로로실란, 삼염화인, 오산화인, 헥사메틸디실라잔, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸)의 존재하에, 임의로 4-디메틸아미노-피리딘, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에, 편리하게는 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸설폭사이드, 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르, 에틸렌 글리콜, 디에틸에테르 또는 설폴란과 같은 용매의 존재하에 임의로 반응 가속제(예: 4-디메틸아미노피리딘)의 -50 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
b) E가 질소 원자를 통해 그룹 D에 결합된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킨다.
위의 화학식 IV 및 화학식 V에서,
Ra, Rb, Rc, A, B, C, D 및 X는 위에서 정의한 바와 같으며,
Z2는 할로겐 원자, 치환된 하이드록시 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 염소 또는 브롬 원자, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이고,
E'는 위에서 E에 대해 정의한 바와 같으며, 질소 원자를 통해 그룹 D에 결합된다.
당해 반응은 편리하게는 용매(예: 이소프로판올, 부탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸에테르 또는 설폴란) 속에서, 임의로 무기 염기(예: 탄산나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 3급 유기 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에, 또는 N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)의 존재하에(이때, 이들 유기 염기들은 용매로도 동시 작용할 수 있다), 임의로 반응 가속제(예: 알칼리 금속 할라이드)의 존재하에, -20 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 100℃의 온도에서 수행한다. 그러나, 당해 반응은 용매 없이 또는 화학식 V의 화합물을 과량 사용하면서 수행될 수도 있다.
본 발명에 따라 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 경우, 당해 화합물은 아실화 또는 설포닐화에 의해 상응하는 화학식 I의 아실 또는 설포닐 화합물로 전환시키거나,
본 발명에 따라 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 경우, 당해 화합물은 알킬화 또는 환원성 알킬화에 의해 상응하는 화학식 I의 알킬 화합물로 전환시키거나,
본 발명에 따라 카복시 또는 하이드록시포스포릴을 함유하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 경우, 당해 화합물은 에스테르화에 의해 상응하는 화학식 I의 에스테르로 전환시키거나,
본 발명에 따라 카복시 또는 에스테르 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 경우, 당해 화합물은 아민과 반응시킴으로써 상응하는 화학식 I의 아미드로 전환시킬 수 있다.
후속 에스테르화 반응은 임의로 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 또는 용매 혼합물 속에서, 가장 유리하게는 상응하는 알코올 속에서, 임의로 산(예: 염산)의 존재하에, 탈수화제(예: 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐클로라이드, 트리메틸클로로실란, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸)의 존재하에, 임의로 4-디메틸아미노-피리딘, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 추가 존재하에, 편리하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃의 온도하에 수행된다.
후속 에스테르 형성 반응은 또한 카복시 또는 하이드록시포스포릴 그룹을 함유하는 화합물을 상응하는 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
후속 아실화 또는 설포닐화 반응은 편리하게는 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 또는 용매 혼합물 속에서 상응하는 아실 또는 설포닐 유도체를 사용하여, 임의로 유기 염기의 존재하에, 탈수화제(예: 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸)의 존재하에, 임의로 또한 4-디메틸아미노-피리딘, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리-페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에, 편리하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
후속 알킬화 반응은 임의로, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 또는 용매 혼합물 속에서 상응하는 할라이드 또는 설폰산 에스테르와 같은 알킬화제(예: 메틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 디메틸 설페이트 또는 벤질 클로라이드)를 사용하여, 임의로 3급 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에, 편리하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
후속 환원성 알킬화 반응은 상응하는 카보닐 화합물(예: 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 아세톤 또는 부티르알데히드)을 사용하여 착화합물 금속 수소화물(예: 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드)의 존재하에, pH 6 내지 7에서, 주변 온도에서, 또는 수소화 촉매의 존재하에, 예를 들면, 수소를 사용하여, 팔라듐/목탄의 존재하에 수소압 1 내지 5bar에서 수행한다. 메틸화 반응은 또한 승온에서, 예를 들면, 60 내지 120℃의 온도에서 환원제로서 포름산의 존재하에 수행될 수 있다.
후속 아미드 형성 반응은 상응하는 반응성 카복실산 유도체를 상응하는 아민과, 임의로 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 또는 용매혼합물(이때, 사용되는 상응하는 아민이 용매로도 동시 작용할 수 있다) 속에서, 임의로 3급 유기 염기의 존재하에 또는 무기 염기의 존재하에 또는 상응하는 카복실산을 사용하여 탈수화제(예: 이소부틸 클로로포르메이트, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로-헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드 또는 1-하이드록시-벤조트리아졸)의 존재하에, 임의로 4-디메틸아미노-피리딘, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에, 편리하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
상술한 반응에서, 하이드록시, 카복시, 포스포노, O-알킬-포스포노, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹과 같은 존재하는 임의의 반응성 그룹은 반응 동안 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있으며, 당해 보호 그룹은 반응 후 다시 분리될 것이다.
예를 들면, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있고,
카복시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있으며,
포스포노 그룹에 대한 보호 그룹은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-부틸 그룹과 같은 알킬 그룹, 페닐 또는 벤질 그룹일 수 있고,
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급--부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있으며, 추가로 아미노 그룹에 대한 보호 그룹은 프탈릴 그룹일 수 있다.
사용되는 임의의 보호 그룹은 임의로 후속적으로, 예를 들면, 수성 용매(예: 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물) 속에서 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산)의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 또는 비양성자적으로, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 분리된다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은, 예를 들면, 가수소분해적으로, 예를 들면, 임의로 염산과 같은 산을 부가하면서 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서 수소압 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar에서, 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산) 속에서 팔라듐/목탄과 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 분리시킨다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 속에서 분리시키는 것이 바람직하다.
3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는, 임의로 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸 에테르와 같은 용매를 사용하여 요오도트리메틸실란으로 처리하거나 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리함으로써 분리시킨다.
트리플루오로아세틸 그룹은 바람직하게는, 0 내지 50℃에서 아세트산과 같은 용매의 존재하에 50 내지 120℃에서 염산과 같은 산으로 처리함으로써 또는 임의로 테트라하이드로푸란과 같은 용매의 존재하에 수산화나트륨 용액으로 처리함으로써 분리시킨다.
프탈릴 그룹은 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산과 같은 용매 속에서 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민과 같은 1급 아민 또는 하이드라진의 존재하에 분리시킨다.
단일 알킬 그룹은 40 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 100℃의 온도에서, 예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드과 같은 용매 속에서 나트륨 요오다이드를 사용하여 O,O'-디알킬포스포노 그룹으로부터 분리시킨다.
알킬 그룹이 둘 다, 0℃와 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 20 내지 60℃에서, 예를 들면, 메틸 클로라이드, 클로로포름또는 아세토니트릴과 같은 용매 속에서 요오도트리메틸실란, 브로모트리메틸실란 또는 클로로트리메틸실란/나트륨 요오다이드를 사용하여 O,O'-디알킬-포스포노 그룹로부터 분리될 수 있다.
더욱이, 수득된 화학식 I의 화합물은 위에서 언급한 바와 같이 이들의 광학이성체 및/또는 부분입체이성체로 분해될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 이들의 시스 및 트랜스 이성체로 분해될 수 있고, 하나 이상의 광학 활성 탄소는 이들의 거울상이성체로 분리될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 당해 시스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피에 의해 이들의 시스 및 트랜스 이성체로 분해될 수 있으며, 라세미체로서 나타나는 수득된 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법(참고: Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)에 의해 이들의 광학 대장체로 분리될 수 있으며, 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 물리-화학적 차이를 토대로 하여 이들의 부분입체이성체로 분해할 수 있고, 이들 화합물이 라세미체 형태로 수득되는 경우, 이들은 후속적으로 상술한 바와 같은 거울상이성체로 분해할 수 있다.
당해 거울상 이성체는 바람직하게는 키랄 상에서 컬럼 분리에 의해 또는 광학 활성 용매로부터 재결정화에 의해, 또는 염 또는 유도체(예: 라세믹 화합물과의 에스테르 또는 아미드)를 형성하는 광학 활성 화합물, 특히 산 및 이들의 활성화 유도체 또는 알코올과 반응시킴으로써 분리하며, 이와 같이 수득한 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물의 분리는, 예를 들면, 이들의 용해도의 차이를 기준으로 하여 수행하며, 유리 대장체는 적합한 제제의 작용에 의해 순수 부분입체이성체 염 또는 유도체로부터 분리할 수 있다. 공통적으로 사용되는 광학 활성 산은, 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르 설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D- 및 L-형태의 작용에 의해 순수한 부분입체이성체성 염 또는 유도체로부터 방출될 것이다. 광학 활성 알코올은, 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있으며, 아미드 중의 광학 활성 아실 그룹은, 예를 들면, (+)- 또는 (-)-멘틸 옥시카보닐일 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 무기산 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적에 사용될 수 있는 산은, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 포함한다.
또한, 이와 같이 수득한 화학식 I의 신규한 화합물이 카복시, 하이드록시포르포릴, 설포 또는 5-테트라졸릴 그룹을 함유하는 경우, 이들은 후속적으로, 경우에 따라, 이들 화합물의 무기 염기 또는 유기 염기와의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 염기는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아르기닌, 사이클로헥실-아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 II 내지 화학식 V의 화합물은 일부 경우에는 문헌으로부터 공지되어 있으며, 당해 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다(참고: 실시예 I 내지 VII).
예를 들면, 화학식 I의 출발 화합물은 4위치에서 상응하게 치환된 7-플루오로-6-니트로 화합물을 상응하는 알콕사이드와 반응시킨 다음, 이와 같이 수득된 니트로 화합물을 환원시킴으로써 수득하거나,
화학식 IV의 출발 화합물은 4위치에서 상응하게 치환된 7-플루오로-6-니트로 화합물을 상응하는 알콕사이드와 반응시킨 다음, 이와 같이 수득된 니트로 화합물을 환원시킨 후 상응하는 화합물을 아실화시킴으로써 수득한다.
위에서 이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염은 유용한 약제학적 특성을 가지며, 특히 상피 성장 인자 수용체(EGF-R)에 의해 매개된 신호 전달에 대한 억제 효과를 가지는 한편, 이는, 예를 들면, 리간드 결합, 수용체 이량체화 또는 티로신 키나제 자체를 억제함으로써 달성될 수도 있다. 또한, 보다 아래에 위치한 성분에 대한 신호의 전달을 차단할 수도 있다.
신규한 화합물의 생물학적 특성은 다음과 같이 연구되었다:
EGF-R-매개된 신호 전달의 억제는, 예를 들면, 사람 EGF-R을 발현하고 EGF 또는 TGF-알파에 의한 자극에 따라 생존과 증식이 좌우되는 세포를 사용하여 나타낸다. 여기서는, 쥐로부터 입수되었으며 작용성 사람 EGF-R을 발현하도록 유전적으로 개질된 인터류킨-3(IL-3) 의존성 세포주를 사용한다. 그러므로, F/L-HERC로서 공지된 이들 세포의 증식은 쥐 IR-3 또는 EGF에 의해 자극될 수 있다[참고: von Ruden, T. et al. in EMBO J.7, 2749-2756 (1988) and Pierce, J. H. et al. in Scien-ce239, 628-631 (1988)].
F/L-HERc 세포에 사용되는 출발 물질은 세포주 FDC-P1이고, 이의 제조방법은 문헌에 기재되어 있다[참고: Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med.152,1036-1047 (1980)]. 그러나, 대신 다른 성장 인자 의존성 세포가 또한 사용될 수도 있다[참고: Pierce, J. H. et al. in Science239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell70, 57-67 (1992) and Alexander, W. S. et al. in EMBO J.10, 3683-3691 (1991)]. 사람 EGF-R cDNA를 발현시키기 위해[참고: Ull-rich, A. et al. in Nature309, 418-425 (1984)], 재조합 레트로바이러스를 문헌[참고: von Ruden, T. et al., EMBO J.7, 2749-2756 (1988)]에 기재된 바와 같이 사용하되, 단 레트로바이러스 벡터 LXSN[참고:Miller, A. D. et al. in BioTechniques7, 980-990 (1989)]을 EGF-R cDNA의 발현을 위해 사용하고 세포주 GP+E86[참고:Markowitz, D. et al. in J. Virol.62, 1120-1124 (1988)]을 팩키징 세포로서 사용한다.
시험은 다음과 같이 수행한다:
F/L-HERc 세포를 RPMI/1640 배지(Bio-Whittaker) 속에서 배양하고, 10% 태아 소 혈청(FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM 글루타민(BioWhittaker), 표준 항생제 및 20ng/ml의 사람 EGF(Promega)를 37℃ 및 5% CO2에서 공급한다. 본 발명에 따르는 화합물의 억제 활성을 조사하기 위하여, 웰 당 1.5 x 104개의 세포를 상기 배지(200μl) 속에서 96-웰 디쉬에서 3배로 배양하고, 세포 증식은 EGF(20ng/ml) 또는 쥐 IL-3으로 자극을 준다. 사용되는 IL-3은 세포주 X63/0 mIL-3의 배양물의 상등액으로부터 수득한다[참고: Karasuyama, H. et al.in Eur. J. Immunol.18, 97-104 (1988)]. 본 발명에 따르는 화합물은 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고, 다양하게 희석시킨 배양물에 첨가하며, 최대 DMSO 농도는 1%이다. 배양물은 37℃에서 48시간 동안 배양한다.
본 발명에 따르는 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해, 상대 세포 수를 세포 적정기(Cell Titer 96TM) 수성 방사선 비활성 세포 증식 검정법((Promega)을 사용하여 O.D. 단위로 측정한다. 상대 세포 수는 대조용(억제제 비함유 F/LHERc 세포)의 백분율로서 계산하며, 이로부터 세포의 증식을 50% 억제하는 활성 물질의 농도(IC50)를 유도한다. 다음 결과가 수득된다:
화합물(실시예 번호) EGF 의존성 증식의 억제IC50[nMm]
1 < 0.35
2(3) 0.35
1(7) < 0.5
3 5
3(1) 0.2
따라서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 사람 EGF 수용체의 예로써 설명된 바와 같이 티로신 키나제에 의한 신호 전달을 억제하므로, 티로신 키나제의 과다작용에 의해 유발되는 병태생리학적 진행을 치료하는 데 유용하다. 여기에는, 예를 들면, 양성 또는 악성 종양, 특히 상피 및 신경상피로부터 기인하는 종양, 혈관 내피 세포의 전이 및 비정상 증식(신혈관형성)이 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 티로신 키나제의 자극에 의해 유발되는 점막의 증식 또는 변형 생성이 수반되는 기도 및 폐의 질환, 예를 들면, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염, 천식, 기관지, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염 또는 부비동염, 낭포성 섬유증, α1-안티트립신 결핍, 또는 기침, 폐 피하기종, 폐 섬유증 및 과반응성 기도와 같은 기도의 염증 질환을 예방 및 치료하는 데 유용하다.
당해 화합물은 또한 티로신 키나제의 활성과 관련되는 위장관, 담관 및 담낭 의 질환, 예를 들면, 담낭염, 크론병, 궤양성 대장염 및 위장관에서의 궤양과 같은만성 염증성 변이에서 발견될 수 있는 질환과 메네트리에병, 분비 이상 및 단백질 손실증과 같은 증가된 분비 작용과 관련된 위장관에서의 질병에서 발생할 수 있는 질환을 치료하는데 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염은 티로신 키나제의 비정상적 작용에 의해 유발되는 기타 질환, 예를 들면, 상피 과다증식(건선), 염증, 면역 시스템 질환, 조혈 세포의 과다증식 등을 치료하는 데 사용될 수 있다.
생물학적 특성으로 인해, 본 발명에 따르는 화합물은 단독으로 또는 기타 약제학적 활성 화합물, 예를 들면 종양 치료에 활성이 있는 화합물과 함께, 단일 요법으로 또는 기타 항종양 치료제와 함께, 예를 들면, 토포이소머라제 억제제(예: 에토포사이드), 유사분열 억제제(예: 빈블라스틴), 핵산과 상호작용하는 화합물(예: 시스-플라틴, 사이클로포르파미드, 아드리아마이신), 호르몬 길항제(예: 타목시펜), 대사과정 억제제(예: 5-FU 등), 시토킨(예: 인터페론), 항체 등과 조합하여 사용할 수 있다. 기도 질환을 치료하기 위해, 당해 화합물은 단독으로 또는 기타 기도용 치료제, 예를 들면, 활성을 갖는 물질과 함께 사용될 수 있다. 위장관 영역에서의 질병을 치료하기 위해, 이들 화합물은 또한 단독으로 또는 운동도 또는 분비도에 영향을 미치는 물질과 함께 투여될 수도 있다. 이들 조합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
이들 화합물은 단독으로 또는 기타 활성 물질과 함께, 정맥내, 피하, 근육내, 비내 경로로 투여되거나 흡입, 경피 또는 경구투여될 수 있으나, 에어로졸 제형물이 흡입에 특히 적합하다.
약제용으로 사용하기 위해, 본 발명에 따르는 화합물은 통상 온혈 동물, 특히 사람에게 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1-15 mg/kg의 투여량으로 사용된다. 이들 화합물을 투여하기 위해서는, 이들을 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미세결정질 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질(예: 경질 지방) 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께 정제, 피복정, 캡슐, 분제, 현탁제, 용액제, 스프레이 또는 좌제와 같은 통상적인 생약 제제로 제형화한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제시되었으며, 이로써 본 발명이 제한되지 않는다.
출발 화합물의 제조:
실시예 I
6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필옥시]-퀴나졸린
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필옥시]-6-니트로-퀴나졸린 1.00g을 물 16ml, 에탄올 35ml 및 빙초산 1.3ml에 용해시키고 가열 비등시킨다. 철 분말 540mg을 교반하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 약 35분 동안환류시킨다. 후처리 동안, 냉각된 반응 혼합물을 에탄올 15ml로 희석시키고 15N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리화시키고, 엑스트렐루트(Extrelute) 20g과 합하여 약 20분 동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 흡인 여과하고 따뜻한 에탄올 200ml로 세척한다. 여과액을 증발에 의해 농축시키고 물 약 30ml와 혼합하고 매회 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1) 70ml씩으로 3회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축시키면 베이지색 고체가 수득된다.
수율: 716mg(이론치의 76%).
융점: 191 내지 198℃.
질량 스펙트럼 (ESI+) + 470, 472 [M+H]+.
다음 화합물들을 실시예 I에 따라 유사하게 수득한다:
(1) 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)에톡시]-퀴나졸린
융점: 197℃.
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 456, 458 [M+H]+
(2) 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(1-메틸-피페리딘-4-일)메톡시]-퀴나졸린
융점: 207-208℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 442, 444 [M+H]+
(3) 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시]-퀴나졸린
융점: 170℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 428, 430 [M+H]+
(4) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린
융점: 209℃
Rf값: 0.68 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(5) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-사이클로부틸-옥시-퀴나졸린
Rf값: 0.32 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3:4)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
(6) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
Rf값: 0.33 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(7) 6-아미노-4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-사이클로부틸옥시퀴나졸린
Rf값: 0.28 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(8) 6-아미노-4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-사이클로프로필메톡시퀴나졸린
Rf값: 0.54 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(9) 6-아미노-4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-사이클로펜틸옥시퀴나졸린
Rf값: 0.20 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 349 [M+H]+
(10)6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필옥시]-퀴나졸린
Rf값: 0.12 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 444, 446 [M+H]+
(11) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
융점: 162-164℃
Rf값: 0.55 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(12) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린
Rf값: 0.27 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 373, 375 [M-H]-
(13) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[(테트라하이드로피란-4-일)옥시]-퀴나졸린
Rf값: 0.41 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(14) 6-아미노-4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-[2-(아제티딘-1-일)-에톡시]-퀴나졸린
Rf값: 0.37 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 364 [M+H]+
(15) 6-아미노-4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-[2-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-에톡시]-퀴나졸린
Rf값: 0.10 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 421 [M+H]+
(16) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-프로필옥시]-퀴나졸린
Rf값: 0.09 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
(17) 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(아제티딘-1-일)-프로필옥시]-퀴나졸린
Rf값: 0.11 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
실시예 II
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필-옥시]-6-니트로-퀴나졸린
테트라하이드로푸란 40ml 중의 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올의 용액에 수소화나트륨 360mg을 가한다. 형성된 백색 현탁액을 65℃에서 15분 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 4-[(3-브로모페닐)-아미노]-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린과 혼합하면, 혼합물이 갑자기 암적색으로 변한다. 당해 반응 혼합물을 주변 온도에서 우선 10분 동안 교반한 다음, 65℃에서 45분 동안 교반한다. 반응이 아직 완료되지 않음에 따라, 추가로 수소화나트륨 150mg을 가하고, 혼합물을 65℃에서 추가로 45분 동안 교반한다. 용매를 회전식 증발기를 사용하여 증류 제거하고, 갈색 잔사를 빙수 50ml를 사용하여 교반한다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 ㅊ출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 증발에 의해 농축시킨다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 용액(90:10:0.05)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 1.30g (이론치의 65 %),
Rf값: 0.28 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
다음 화합물을 실시예 II에서와 유사한 방법으로 제조한다:
(1) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-6-니트로-퀴나졸린
융점: 152℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
(2) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(1-메틸-피페리딘-4-일)-메톡시]-6-니트로-퀴나졸린
융점: 205-207℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+
(3) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시]-6-니트로-퀴나졸린
융점: 219℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+
(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-6-니트로-퀴나졸린 (염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 디메틸포름아미드 속에서 수행한다)
융점: 211-213℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
(5) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-사이클로부틸옥시-6-니트로-퀴나졸린 (염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 디메틸포름아미드 속에서 수행한다)
융점: 235℃
Rf값: 0.65 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3:4)
(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-사이클로펜틸옥시-6-니트로-퀴나졸린 (염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 디메틸포름아미드 속에서 수행한다)
융점: 230℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(7) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-사이클로부틸옥시-6-니트로-퀴나졸린 (염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 디메틸포름아미드 속에서 수행한다)
융점: 108-110℃
Rf값: 0.54 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
(8) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-6-니트로-퀴나졸린 (염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 디메틸포름아미드 속에서 수행한다)
융점: 155℃
Rf값: 0.24 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)
(9) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-사이클로펜틸옥시-6-니트로-퀴나졸린 (염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 디메틸포름아미드 속에서 수행한다)
Rf값: 0.24 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 379 [M+H]+
(10) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필옥시]-퀴나졸린
Rf값: 0.30 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/ 농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+
(11) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-6-니트로-퀴나졸린 (염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 디메틸포름아미드 속에서 수행한다)
Rf값: 0.47 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(12) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-6-니트로-퀴나졸린 (염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 디메틸포름아미드 속에서 수행한다)
Rf값: 0.45 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 403, 405 [M-H]-
(13) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[(테트라하이드로피란-4-일)옥시]-6-니트로-퀴나졸린 (염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 디메틸포름아미드 속에서 수행한다)
Rf값: 0.41 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(14) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-6-니트로-퀴나졸린
Rf값: 0.12 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 439 [M+H]+
(15) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-{3-[(3급-부틸-디메틸실릴)옥시]-프로필옥시}-6-니트로-퀴나졸린 (염기로서 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 디메틸포름아미드 속에서 수행한다)
Rf값: 0.87 실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 507, 509 [M+H]+
실시예 III
4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-니트로-7-플루오로-퀴나졸린
디옥산 100ml 중의 (R)-1-페닐-에틸아민 74ml의 용액을 냉각시키면서 메틸렌 클로라이드 800ml 중의 4-클로로-6-니트로-7-플루오로-퀴나졸린 108.8g에 적가한다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 물로 세척하고, 유기 상을 분리한 다음 건조 및 증발시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 52.9 g (이론치의 35%),
융점: 203℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 313 [M+H]+
실시예 IV
4-[( R )-(1-페닐-에틸)아미노]-7-[2-(아제티딘-1-일)-에톡시]-6-니트로-퀴나졸린
건조된 탄산칼륨 221mg 및 요오드화나트륨 50mg을 아세토니트릴 5.0ml 중의 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-[2-메탄설포닐옥시-에톡시]-6-니트로-퀴나졸린 600mg 및 아제티딘 0.34ml에 가한다. 당해 반응 혼합물을 교반하면서 70℃로 가열한다. 후속적으로, 아세토니트릴 3ml를 1시간 후 첨가하고, 혼합물을 추가로 약40분 동안 70℃에서 교반한다. 당해 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔사를 빙수로 혼합한다. 침전물을 흡입 여과하고 건조시킨다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 증발시킨다. 합한 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 소량의 실리카 겔과 목탄 120mg과 함께 교반하여 추가로 침전시킨다. 수득한 현탁액을 여과하고 증발시키면, 황색 수지가 수득된다.
수율: 518 mg (이론치의 95%),
Rf값: 0.40 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 394 [M+H]+
다음 화합물을 실시예 IV에서와 유사한 방법으로 수득한다:
(1) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-[2-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-에톡시]-6-니트로-퀴나졸린
Rf값: 0.30 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-프로필옥시]-6-니트로-퀴나졸린
Rf값: 0.34 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 80:20:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(아제티딘-1-일)-프로필옥시]-6-니트로-퀴나졸린
Rf값: 0.23 실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
실시예 V
4-[( R )-(1-페닐-에틸)아미노]-7-[2-(메탄설포닐옥시)-에톡시]-6-니트로-퀴나졸린
메틸렌 클로라이드 10ml 중의 메탄설폰산 클로라이드 1.79ml의 용액을 메틸렌 클로라이드 90ml 중의 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-(2-하이드록시-에톡시)-6-니트로-퀴나졸린 9.08g과 에틸디이소프로필아민 4.53ml의 혼합물에 빙냉시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고, 추가로 메탄설폰산 클로라이드 0.4ml 및 에틸 디이소프로필아민 0.5ml를 가하여 반응을 종결시킨다. 후속적으로, 당해 반응 혼합물을 빙수와 혼합하고 포화 탄산나트륨 수용액을 가한 후 교반시킨다. 유기 상을 분리하고 물로 세척하 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 수득된 어두운 색상의 수지 잔사를 아주 소량의 3급-부틸메틸에테르와 함께 교반함으로써 결정화시키고, 흡인 여과한 후 건조기에서 건조시킨다.
수율: 9,72g (이론치의 99%),
융점: 128-134℃
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 431 [M-H]-
다음 화합물을 실시예 V에서와 유사한 방법으로 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(메탄설포닐옥시)-프로필옥시]-6-니트로-퀴나졸린
Rf값: 0.75 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+
실시예 VI
4-[( R )-(1-페닐-에틸)아미노]-7-(2-하이드록시-에톡시)-6-니트로-퀴나졸린
메탄올 120ml 및 농축 염산 2ml를 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에톡시]-6-니트로-퀴나졸린 8.05g에 첨가한다. 50℃에서 1.5시간 동안 교반하 후, 반응 혼합물을 농축 탄산나트륨 수용액을 사용하여 중화시키고, 증발시킨다. 고체 잔사를 에틸 아세테이트 속에서 용해시키고, 수득된 용액을 물로 세척하고, 농축 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 용액으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 수득된 황색 잔사를 3급-부틸 메틸에테르 20ml와 함께 교반하고, 흡인 여과한 다음, 건조기에서 건조시킨다.
수율: 4.53g (이론치의 91%),
융점: 192-194℃
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 353 [M-H]-
실시예 VII
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-(3-하이드록시-프로필옥시)-6-니트로-퀴나졸린
테트라하이드로푸란 속에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 사용하여 보호용 실릴 그룹을 분리시킴으로써 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-{3-[(3급--부틸-디메틸실릴)옥시]-프로필옥시}-6-니트로-퀴나졸린으로부터 제조한다.
수율: 이론치의 94%,
Rf값: 0.61 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 391, 393 [M-H]-
최종 생성물의 제조방법:
실시예 1
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필-옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
디클롤로메탄 7ml 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필옥시]-퀴나졸린 300mg의 용액에 트리에틸아민 0.28ml를 가한다. 당해 반응 혼합물을 얼음/염화나트륨 냉욕 속에서 약 -10℃로 냉각시킨다. 이어서, 테트라하이드로푸란 1ml 중의 아크릴산 클로라이드 59μl의 용액을 10분 이내에 적가한다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 주변 온도에서 추가로 15분 동안 교반한다. 후처리 동안, 반응 혼합무을 빙수 20ml에 붓고, 2N 수산화나트륨 용액 2 내지 3ml에 혼합하면, 밝은 색상의 침전물이 형성된다. 침전물을 흡인 여과하고 빙수로 세척한 다음, 디클로로메탄 속에 용해시킨다. 당해 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 증발에 의해 농축시킨다. 수지형 조 생성물을 실리카 겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 용액(90:10:0.5)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 118mg (이론치의 35%)
Rf값: 0.35 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 =90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
다음 화합물을 실시예 1에서와 유사한 방법으로 수득한다:
(1) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
융점: 129℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(2) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(1-메틸-피페리딘-4-일)메톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
융점: 174℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(3) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
융점: 166℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 482, 484 [M+H]+
(4) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(1-메틸-피페리딘-4-일)옥시]-6-[(1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-퀴나졸린
Rf값: 0.67 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 40:10:0.5)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(5) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[(1-메틸-피페리딘-4-일)메톡시]-6-[(1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-퀴나졸린
Rf값: 0.45 (산화알루미늄, 활성 III; 에틸 아세테이트/메탄올 = 4:1)
질량 스펙트럼(EI): m/z = 509, 511 [M]+
(6) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필옥시]-6-[(3-에톡시카보닐-1-옥소-2-프로펜-1-일)아미노]-퀴나졸린
Rf값: 0.28 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 596, 598 [M+H]+
(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
Rf값: 0.33 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
(8) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-[2-(아제티딘-1-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
Rf값: 0.60 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 416 [M-H]-
(9) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-7-[2-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
Rf값: 0.37 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 473 [M-H]-
(10) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)-아미노]-퀴나졸린
Rf값: 0.29 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 513, 515 [M+H]+
(11) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(아제티딘-1-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
Rf값: 0.39 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 90:10:0.1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 454, 456 [M-H]-
실시예 2
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필-옥시]-6-[(1-옥소-2,4-헥사디엔-1-일)아미노]-퀴나졸린
테트라하이드로푸란 1ml 중의 소르브산 31mg에 이소부틸 클로로포르메이트 40μl를 첨가한 다음 N-메틸모르폴린 45μl를 첨가한 다음, 빙욕으로 냉각시킨다. 백색 현탁액을 1분 동안 교반한 다음, 피리딘 1.5ml 중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필옥시]-퀴나졸린 100mg의 용액을 첨가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 후처리 동안, 빙수 20ml를 붓고, 30분 동안 교반한 다음, 2N 수산화나트륨 용액 몇 방울을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조절한다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발에 의해 농축시킨다. 수지형 조 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 (99.5:0.5)을 사용하여 산화알루미늄 컬럼(활성 III)에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 62mg (이론치의 52%),
Rf값: 0.29 (산화알루미늄, 활성 III; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 98:2)
질량 스펙트럼(EI): m/z = 563, 565 [M]+
다음 화합물을 실시예 2에서와 유사한 방법으로 수득된다:
(1) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필옥시]-6-[(1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-퀴나졸린
Rf값: 0.26 (산화알루미늄, 활성 III; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 98:2)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 538, 540 [M+H]+
(2) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필옥시]-6-[(3-페닐-1-옥소-2-프로펜-1-일)아미노]-퀴나졸린
Rf값: 0.26 (산화알루미늄, 활성 III; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 98:2)
질량 스펙트럼(EI): m/z = 599, 601 [M]+
(3) 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필옥시]-6-[(1-옥소-2-부틴-1-일)아미노]-퀴나졸린
Rf값: 0.40 (산화알루미늄, 활성 III; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 98:2)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 536, 538 [M+H]+
실시예 3
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
메틸렌 클로라이드 10ml 중의 4-브로모-2-부텐산 640mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.67ml와 디메틸포름아미드 한 방울을 주변 온도에서 가한다. 기체 발생이 중지될 때까지 당해 반응 혼합물을 약 30분 동안 주변 온도에서 교반한다. 형성된 산 클로라이드를 회전식 증발기에서 진공하에 처리하여 용매를 실질적으로 제거한다. 이어서, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 10ml 속에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시키면서 테르라하이드로푸란 50ml 중의 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 1.00g과 휘니그 염기 1.60ml의 혼합물에 적가한다. 당해 반응 혼합물을 빙욕에서 1.5시간 동안 교반하고, 추가로 2시간 동안 주변 온도에서 교반한다. 이어서, 디에틸아민 2.90ml를 가하고, 당해 혼합물을 2.5일 동안 주변 온도에서 교반한다. 후처리하기 위해, 당해 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 증발에 의해 농축시킨다. 여과물 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올 (19:1)을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 550mg (이론치의 40%),
융점: 114℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
다음 화합물들을 실시예 3에서와 유사한 방법으로 수득한다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.53 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 510, 512 [M-H]-
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.44 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 9:1:0.1)
질량 스펙트럼(EI): m/z = 538, 540 [M]+
(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
융점: 160℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
융점: 137℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
(5) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(1-옥사이도-티오모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
융점: 239℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린
Rf값: 0.45 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 512, 514 [M+H]+
(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
융점: 143℃
Rf값: 0.45 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(8) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린
융점: 111℃
Rf값: 0.21 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(9) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
융점: 105℃
Rf값: 0.23 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(10) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린
Rf값: 0.33 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(11) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.37 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(12) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
Rf값: 0.35 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 502 [M+H]+
(13) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린
Rf값: 0.26 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 4:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(14) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
Rf값: 0.31 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 4:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(15) 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.15 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(16) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.28 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 80:20:2)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+
(17) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(R)-2-메톡시-메틸-피롤리딘-1-일]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로-프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.33 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(18) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(S)-2-메톡시-메틸-피롤리딘-1-일]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
융점: 120℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(19) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.51 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
(20) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로-프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.33 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
(21) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.22 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(22) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.21 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
(23) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(피롤리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.10 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(24) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-사이클로프로필-메틸-피페라진-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
융점: 117℃
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 565, 567 [M+H]+
(25) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
융점: 108-110℃
Rf값: 0.27 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
(26) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로-프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.29 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-
(27) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(시스-2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로-프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.27 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 536, 538 [M-H]-
(28) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.36 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 522, 524 [M-H]-
(29) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
Rf값: 0.35 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 9:1:0.1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]-
(30) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린
융점: 119℃
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
(31) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-디에틸아미노-메틸-피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로-프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.20 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 593, 595 [M-H]-
(32) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-메틸-N-사이클로-프로필메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.73 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(33) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시프로필)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 (사용되는 N-메틸-N-(2-메톡시프로필)-아민은 2-메톡시프로피온산 클로라이드를 메틸아민과 반응시킨 다음, 수소화리튬암모늄을 사용하여 환원시킴으로써 제조한다)
융점: 123-125℃
Rf값: 0.66 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(34) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(3-메톡시프로필)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.66 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
(35) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린
융점: 129-130℃
Rf값: 0.20 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-
(36) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린
Rf값: 0.30 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아 수용액 = 9:1:0.1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 524, 526 [M-H]-
(37) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로피란-4-일)옥시]-퀴나졸린
Rf값: 0.47 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 528, 530 [M-H]-
(38) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일-메틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
융점: 약 145℃ (분해)
Rf값: 0.23 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 15:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(39) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로-프로필메톡시-퀴나졸린(출발 물질 N-메틸-N-(3-테트라하이드로푸라닐)-아민은 테트라하이드로푸란-3-카복실산을 벤질 알코올 속에서 디페닐 포스포네이트 아지드와 반응시킨 다음, 수득된 3-(벤질옥시카보닐아미노)-테트라하이드로푸란을 수소화리튬알루미늄을 사용하여 환원시킴으로써 제조한다)
융점: 157-159℃
Rf값: 0.23 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 15:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 526, 528 [M+H]+
(40) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(1-메톡시-2-프로필)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린(출발 물질 N-메틸-N-(1-메톡시-2-프로필)-아민은 메톡시아세톤을 메틸아민 하이드로클로라이드와 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 나트륨 아세테이트의 존재하에 환원성 아민화시킴으로써 제조한다. 당해 반응은 테트라하이드로푸란 속에서 수행한다)
Rf값: 0.38 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
다음 화합물들은 또한 상기 실시예 및 문헌으로부터 공지된 기타 방법과 유사한 방법으로 수득할 수 있다:
(1) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(2) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디부틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(3) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(4) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(5) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(6) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린;
(7) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(8) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-메틸설포닐-피페라진-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린;
(9) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(10) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{4-[(N,N-디메틸아미노)카보닐]-피페라진-1-일}-1-옥소-2-부텐-1-일)-아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(11) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(피롤리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(12) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(13) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-메틸-N-메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린;
(14) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸-아미노)-1-옥소-2-부틴-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(15) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸-아미노)-1-옥소-2-부틴-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(16) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부틴-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(17) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부틴-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(18) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-옥소-2-부틴-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(19) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-메틸설포닐-피페라진-1-일)-1-옥소-2-부틴-1-일]아미노}-7-사이클로프로필-메톡시-퀴나졸린;
(20) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1,4-디옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(21) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(3-N,N-디메틸-아미노-프로판-1-일)아미노]-1,4-디옥소-2-부텐-1-일}아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(22) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({2-[(N,N-디에틸-아미노)메틸]-1-옥소-2-프로펜-1-일}아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(23) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(24) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-bis(2-메톡시에틸)아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(25) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(26) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸메톡시-퀴나졸린;
(27) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸메톡시-퀴나졸린;
(28) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로헥실메톡시-퀴나졸린;
(29) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-(2-사이클로프로필-에톡시)-퀴나졸린;
(30) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-(3-사이클로프로필-프로필옥시)-퀴나졸린;
(31) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[4-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리딘-1-일]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로-프로필메톡시-퀴나졸린;
(32) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[4-(모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로-프로필메톡시-퀴나졸린;
(33) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[4-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페라진-1-일]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로-프로필메톡시-퀴나졸린;
(34) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[4-(테트라하이드로푸란-2-일-메틸)-피페라진-1-일]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(35) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-메틸-N-[1-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리딘-4-일]-아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(36) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸-옥시-퀴나졸린;
(37) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸-옥시-퀴나졸린;
(38) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(39) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로-부틸옥시-퀴나졸린;
(40) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(S)-N-메틸-N-(1-메톡시-2-프로필)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(41) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(R)-N-메틸-N-(1-메톡시-2-프로필)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(42) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(1-메톡시-2-프로필)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(43) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시프로필)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(44) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(3-메톡시프로필)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(45) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로-프로필메톡시-퀴나졸린;
(46) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(S)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(47) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(R)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(48) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로-프로필메톡시-퀴나졸린;
(49) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로-부틸옥시-퀴나졸린;
(50) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(51) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸-옥시-퀴나졸린;
(52) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(53) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필메틸-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸-옥시-퀴나졸린;
(54) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린;
(55) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(R)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}-아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(56) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[(S)-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}-아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(57) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(피롤리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(58) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(59) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(60) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(61) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(62) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(63) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(64) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(65) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(66) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(3-메틸-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(67) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로부틸옥시-퀴나졸린;
(68) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸) -아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-(테트라하이드로푸란-3-일-옥시)-퀴나졸린;
(69) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-(테트라하이드로피란-4-일-옥시)-퀴나졸린;
(70) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-(테트라하이드로푸란-2-일-메톡시)-퀴나졸린;
(71) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(아제티딘-1-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린;
(72) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-메틸-호모피페라진-1-일)프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린;
실시예 4
활성 물질 75mg을 함유하는 피복정
정제 1개의 코어는 다음 성분들을 함유한다:
활성 물질 75.0mg
인산칼슘 93.0mg
옥수수 전분 35.5mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 15.0mg
마그네슘 스테아레이트1.5mg
230.0mg
제조방법:
활성 물질을 인산칼슘, 옥수수 전분 폴리비닐피롤리디돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 소정량의 절반의 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합한다. 직경이 13mm인 블랭크를 타정기에서 제조한 다음, 이들을 적합한 기계를 사용하여 메쉬 크기가 1.5mm인 스크린을 통해 문지른 후, 나머지 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 생성된 과립물을 타정기에서 압축하여 목적하는 형태의 정제를 성형한다.
코어 중량 : 230mg
다이: 9 mm, 볼록면
이와 같이 제조된 정제 코어를 필수적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로이루어진 막으로 피복시킨다. 가공된 피복정을 밀납으로 연마한다.
피복정의 중량 : 245mg.
실시예 5
활성 물질 100mg을 함유하는 정제
조성:
정제 1개는 다음의 성분들을 함유한다:
활성 물질 100.0mg
락토즈 80.0mg
옥수수 전분 34.0mg
폴리비닐피롤리돈 4.0mg
마그네슘 스테아레이트2.5mg
220.0mg
제조방법:
활성 물질, 락토즈 및 전분을 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈의 수용액으로 균일하게 습윤시킨다. 습윤 조성물을 스크리닝(메쉬 크기 2.0mm)한 후 50℃에서 선반형 건조기에서 건조시킨 후, 다시 스크리닝(메쉬 크기 1.5mm)하고 윤활제를 첨가한다. 가공된 혼합물을 압축시켜 정제를 성형한다.
정제 중량 : 220mg
직경: 10mm, 양 쪽 모두 깍여 있고 한 쪽이 노치되어 있는 양면형.
실시예 6
활성 물질 150mg을 함유하는 정제
조성:
정제 1개는 다음의 성분들을 함유한다:
활성 물질 50.0mg
분말상 락토즈 89.0mg
옥수수 전분 40.0mg
콜로이드성 실리카 10.0mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
마그네슘 스테아레이트1.0mg
300.0mg
제조방법:
락토즈, 옥수수 전분 및 실리카와 혼합된 활성 물질은 20% 포릴비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고, 메쉬 크기가 1.5mm인 스크린을 통과시킨다. 생성딘 과립을 45℃에서 건조시키고 동일한 스크린을 다시 통과시킨 다음, 소정량의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 생성된 혼합물를 압축시켜 정제를 제조한다.
정제 중량 : 300mg
다이: 10mm, 편평함.
실시예 7
활성 물질 150mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제
캡슐제 1개는 다음의 성분들을 함유한다:
활성 물질 50.0mg
옥수수 전분(건조 상태) 약 80.0mg
락토즈(분말상) 약 87.0mg
마그네슘 스테아레이트3.0mg
약 420.0mg
제조방법:
활성 물질을 부형제와 혼합하고, 메쉬 크기가 0.75mm인 스크린을 통과시키며, 적합한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 가공된 혼합물을 사이즈 1의 경질 젤라틴 캡슐 속에 충전한다.
캡슐 충전물 중량 : 약 320mg
캡슐제 외피: 사이즈 1의 경질 젤라틴 캡슐
실시예 8
활성 물질 150mg을 함유하는 좌제
좌제 1개는 다음의 성분들을 함유한다:
활성 물질 150.0mg
폴리에틸렌글리콜 1500 550.0mg
폴리에틸렌글리콜 6000 460.0mg
폴리옥시에틸렌 소르비탄
모노스테아레이트840.0mg
2,000.0mg
제조방법:
좌제 매스를 용융시킨 후, 활성 물질을 그 속에 균질하게 배분하고, 용융물을 냉각된 주형에 붓는다.
실시예 9
활성 물질 50mg을 함유하는 현탁제
현탁제 100ml는 다음 성분들을 함유한다:
활성 물질 1.00 g
카복시메틸셀룰로즈 Na 염 0.10 g
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05 g
프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01 g
글루코즈 10.00 g
글리세롤 5.00 g
70% 소르비톨 용액 20.00 g
향료 0.30 g
탈이온수 도합 100 ml이 되게 하는 양
제조방법:
증류수를 70℃로 가열한다. 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 글리세롤 및 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 염과 함께 교반하면서 증류수 속에 용해시킨다. 용액을 주변 온도로 냉각시키고 활성 물질을 가하여 교반하면서 용액 속에 활성 물질을 균질하게 분산시킨다. 당, 소르비톨 용액 및 향료를 가하여 용해시킨 후, 현탁제를 교반하면서 배기시켜 공기를 제거한다.
현탁제 5ml는 활성 물질 50mg을 함유한다.
실시예 10
활성 물질 10mg을 함유하는 앰플
조성:
활성 물질 10.0mg
0.01 N 염산 적당량
이중 증류수 도합 2.0 ml가 되게 하는 양
제조방법:
활성 물질을 필요량의 0.01 N HCl 속에 용해시키고 통상적인 염을 사용하여 등장액으로 만든 후, 멸균 여과하고 2ml 앰플 속으로 옮긴다.
실시예 11
활성 물질 50mg을 함유하는 앰플
조성:
활성 물질 50.0mg
0.01 N 염산 적당량
이중 증류수 도합 10.0 ml가 되게 하는 양
제조방법:
활성 물질을 필요량의 0.01 N HCl 속에 용해시키고 통상적인 염을 사용하여 등장액으로 만든 후, 멸균 여과하고 10ml 앰플 속으로 옮긴다.
실시예 12
활성 물질 5mg을 함유하는 분말 흡입용 캡슐제
캡슐 1개는 다음 성분들을 함유한다:
활성 물질 5.0mg
흡입용 락토즈15.0mg
20.0mg
제조방법:
활성 물질을 흡입용 락토즈와 혼합한다. 당해 혼합물을 캡슐 제조기 속의 캡슐 속에 충전한다(빈 캡슐의 중량: 약 50mg)
캡슐제의 중량 : 70.0mg
캡슐제의 사이즈: 3
실시예 13
활성 물질 2.5mg을 함유하는 손으로 지지되는 네불리저용 흡입 용액
스프레이 1개는 다음 성분들을 함유한다:
활성 물질 2.500mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.001mg
1N 염산 적당량
에탄올/물 (50/50) 도합 15.000mg이 되는 양
제조방법 :
활성 물질 및 벤즈알코늄 클로라이드를 에탄올/물(50/50)에 용해시킨다. 용액의 pH를 1N 염산을 사용하여 조절한다. 생성된 용액을 여과하고 손으로 지지되는 네불리저(카트리지)에 사용하기 위한 적합한 용기 속으로 옮긴다.
용기 내용물 : 4.5 g

Claims (11)

  1. 화학식 1의 비사이클릭 헤테로사이클, 및 이의 토터머, 입체이성체 및 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Ra는 수소 원자 또는 C1-4-알킬 그룹이고,
    Rb는 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은 각각의 경우, 그룹 R1내지 R3으로 치환될 수 있으며, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자; C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, C3-6-사이클로알킬, C4-6-사이클로알콕시, C2-5-알케닐 또는 C2-5-알키닐 그룹; 아릴, 아릴옥시, 아릴메틸 또는 아릴메톡시 그룹; C3-5-알케닐옥시 또는 C3-5-알키닐옥시 그룹(이때, 당해 불포화 잔기는 산소 원자에 결합되지 않을 수도 있다);C1-4-알킬설페닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐옥시, 트리플루오로메틸설페닐, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 메톡시 그룹; 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환된 에틸 또는 에톡시 그룹; 또는 시아노 또는 니트로 그룹 또는 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)이거나, R1과 R2가 인접한 탄소 원자에 결합된 경우, 이들은 함께 -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH 또는 -CH=N-NH 그룹을 형성하고, R3은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자; C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이다]이고,
    X는 시아노 그룹 또는 질소 원자에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
    A는 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이미노 그룹이고,
    B는 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
    C는, 각각의 경우 1개 또는 2개의 메틸 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 1,3-알레닐렌, 1,1- 또는 1,2-비닐렌 그룹; 에티닐렌 그룹; 또는 1 내지 4개의 메틸 그룹에 의해 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹이고,
    D는 알킬렌, -CO-알킬렌 또는 -SO2-알킬렌 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하고, 추가로 알킬렌 잔기 중의 1 내지 4개의 수소 원자는 불소 원자로 대체될 수 있으며, 각각의 경우, -CO-알킬렌 또는 -SO2-알킬렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹을 통해 인접한 그룹 C에 결합되어야만한다); -CO-O-알킬렌, -CO-NR4-알킬렌 또는 -SO2-NR4-알킬렌 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하고, 각각의 경우, 인접한 그룹 C에의 결합은 카보닐 또는 설포닐 그룹을 통해서만 이루어져야 하며, R4는 수소 원자 또는 C1-4-알킬 그룹이다)이거나, D가 그룹 E의 탄소 원자에 결합되는 경우, 직접결합이고, D 가 그룹 E 의 질소 원자에 결합되는 경우, 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
    E는 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다); C2-4-알킬아미노 그룹[여기서, 알킬 잔기는 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 R5는 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹; 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹; 또는 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 4위치에서의 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자로, 또는 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹으로 대체된다)이다]; N-(C1-4-알킬)-N-(C2-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, C2-4-알킬 잔기는 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 R5는 위에서 정의한 바와 같다); 디-(C2-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C2-4-알킬 잔기는 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R5는 위에서 정의한 바와 같다); C3-7-사이클로알킬아미노 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬아미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 질소 원자는 추가로 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다); 아미노 또는 C1-4-알킬아미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 질소 원자는 1 내지 3개의 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로피란-3-일)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페리딘-4-일, 3-피롤리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 3-헥사하이드로아제피닐 또는 4-헥사하이드로아제피닐 그룹으로 치환된다); 1개 내지 4개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(이는, 사이클릭 탄소 원자 또는 알킬 그룹 중의 하나가 R5에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R5는 위에서 정의한 바와 같다); 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐메틸 그룹에 의해 치환된 피페리디노 그룹; 1개 또는 2개의 C1-2-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 그룹 R6으로 치환된 이미노 그룹, 또는 설피닐 또는설포닐 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 수소 원자, C1-4-알킬, 2-메톡시-에틸, 3-메톡시-프로필, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, 포밀, C1-4-알킬-카보닐, C1-4-알킬설포닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노카보닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 그룹이다); 1개 내지 3개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴 그룹; 또는 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, 그룹 R6에 의해 치환된 이미노 그룹, 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이거나,
    D는 E와 함께 수소, 불소 또는 염소 원자; 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬 그룹; C3-6-사이클로알킬 그룹; 아릴, 헤테로아릴, C1-4-알킬카보닐 또는 아릴카보닐 그룹; 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 그룹; 또는 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 치환된 카보닐(여기서, 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 그룹 R6에 의해 치환된 이미노 그룹, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체될 수 있으며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이고,
    Rc는 C4-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-6-알콕시 그룹[여기서, 각각의 경우, 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-(C1-2-알킬)-피페라지노, 하이드록시-C1-2-알킬, C1-4-알콕시-C1-2-알킬, 아미노-C1-2-알킬, C1-4-알킬아미노-C1-2-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-2-알킬, 피롤리디노-C1-2-알킬, 피페리디노-C1-2-알킬, 모르폴리노-C1-2-알킬, 피페라지노-C1-2-알킬 또는 N-(C1-2-알킬)-피페라지노-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 위에서 언급된 일치환된 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬 그룹; 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시; 테트라하이드로피란-4-일옥시 또는 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹; 산소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 아제티딘-1-일, 4-메틸-호모-피페라지노 또는 4-에틸-호모피페라지노 그룹에 의해 치환된 C2-4-알콕시 그룹; 3-피롤리디닐옥시, 2-피롤리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피롤리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 2-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 4-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐옥시, 4-헥사하이드로아제피닐옥시, 2-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시 또는 4-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시 그룹(여기서, 각각의 경우, 사이클릭 질소 원자는 그룹 R6에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환될 수 있다]이고,
    위에서 언급된 그룹들을 정의하면서 언급된 아릴 잔기는, 각각의 경우, R7에 의해 일치환되거나 R8에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 R7에 의해 일치환되고 추가로 R8에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹[여기서, 당해 페닐 그룹의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R7은 시아노, 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, C1-4-알킬설페닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, 하이드록시, C1-4-알킬설포닐옥시, 트리플루오로메틸옥시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬카보닐아미노, C1-4-알킬설포닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-4-알킬아미노설포닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노설포닐 그룹 또는 카보닐 그룹(이는, 5원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 치환되며, 이때 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹으로 대체될 수 있다)이고, R8은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이거나, 2개의 그룹R8이 인접한 탄소 원자에 결합된 경우, 이들 2개의 그룹 R8은 함께 C3-5-알킬렌, 메틸렌디옥시 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹을 형성한다]이며,
    위에서 언급된 그룹들을 정의하면서 언급된 헤테로아릴 그룹은 또한 이미노 그룹을 함유하거나 산소 또는 황 원자 또는 이미노 그룹을 함유하거나 산소 또는 황 원자와 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 그룹; 또는 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 그룹[여기서, 5원 헤테로방향족 그룹은 각각의 경우 1개 또는 2개의 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 치환될 수 있고, 6원 헤테로방향족 그룹은 1개 또는 2개의 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다]을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ra가 수소 원자이고,
    Rb가 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은 각각의 경우, 그룹 R1내지 R3으로 치환될 수 있으며, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자; C1-4-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, C3-6-사이클로알킬, C4-6-사이클로알콕시, C2-5-알케닐 또는 C2-5-알키닐 그룹; 아릴, 아릴옥시, 아릴메틸 또는 아릴메톡시 그룹; 1 내지 3개의 불소 원자에 의해치환된 메틸 또는 메톡시 그룹; 또는 시아노 또는 니트로 그룹이고, R3은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이다]이고,
    X가 시아노 그룹 또는 질소 원자에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
    A가 이미노 그룹이고,
    B가 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
    C가 1,3-알레닐렌, 1,1- 또는 1,2-비닐렌 그룹, 에티닐렌 그룹, 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹이고,
    D가 알킬렌, -CO-알킬렌 또는 -SO2-알킬렌 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고, 추가로 알킬렌 잔기 중의 1 내지 4개의 수소 원자는 불소 원자로 대체될 수 있으며, 각각의 경우, -CO-알킬렌 또는 -SO2-알킬렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹을 통해 인접한 그룹 C에 결합되어야만 한다); -CO-O-알킬렌, -CO-NR4-알킬렌 또는 -SO2-NR4-알킬렌 그룹(여기서, 각각의 경우, 알킬렌 잔기는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고, 각각의 경우, 이들은 카보닐 또는 설포닐 그룹을 통해 인접한 그룹 C에 결합되어야만 하며, R4는 수소 원자 또는 C1-4-알킬 그룹이다)이거나, D가 그룹 E의 탄소 원자에 결합되는 경우, 직접결합이고, D가 그룹 E 의 질소 원자에 결합되는 경우, 카보닐 또는 설포닐 그룹이고,
    E가 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수있다); N-(C1-4-알킬)-N-(C2-4-알킬)-아미노 그룹[여기서, C2-4-알킬 잔기는 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 R5는 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹; 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹; 또는 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자로, 또는 설피닐, 설포닐 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹으로 대체된다)이다]; 디-(C2-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C2-4-알킬 잔기는 각각의 경우 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R5는 위에서 정의한 바와 같다); C3-7-사이클로알킬아미노 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬아미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 질소 원자는 추가로 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다); C1-4-알킬아미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 질소 원자는 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로피란-3-일)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페리딘-4-일, N-(C1-2-알킬)-3-피롤리디닐, N-(C1-2-알킬)-3-피페리디닐, N-(C1-2-알킬)-4-피페리디닐, N-(C1-2-알킬)-3-헥사하이드로아제피닐 또는N-(C1-2-알킬)-4-헥사하이드로아제피닐 그룹에 의해 치환된다); 1개 내지 4개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(이는, 사이클릭 탄소 원자 또는 메틸 그룹 중의 하나가 R5에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R5는 위에서 정의한 바와 같다); 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐메틸 그룹에 의해 치환된 피페리디노 그룹; 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(여기서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 그룹 R6으로 치환된 이미노 그룹, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 C1-4-알킬, 2-메톡시-에틸, 3-메톡시-프로필, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, 포밀, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬-설포닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 그룹이다); 또는 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 메틸렌 그룹은 산소 또는 황 원자, 그룹 R6에 의해 치환된 이미노 그룹, 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이거나,
    D가 E와 함께 수소, 불소 또는 염소 원자; 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4-알킬 그룹; C3-6-사이클로알킬 그룹; 아릴, C1-4-알킬카보닐 또는 아릴카보닐 그룹; 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 그룹; 또는 4원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 치환된 카보닐(여기서, 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 그룹 R6에 의해 치환된 이미노 그룹, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹으로 대체될 수 있으며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이고,
    Rc가 C4-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-6-알콕시 그룹[여기서, 각각의 경우, 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, N-(C1-2-알킬)-피페라지노, 하이드록시-C1-2-알킬, C1-4-알콕시-C1-2-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-2-알킬, 피롤리디노-C1-2-알킬, 피페리디노-C1-2-알킬, 모르폴리노-C1-2-알킬 또는 N-(C1-2-알킬)-피페라지노-C1-2-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 위에서 언급된 일치환된 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬 그룹; 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시; 테트라하이드로피란-4-일옥시 또는 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹; 산소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 아제티딘-1-일, 4-메틸-호모-피페라지노 또는 4-에틸-호모피페라지노 그룹에 의해 치환된 C2-4-알콕시 그룹; 3-피롤리디닐옥시, 2-피롤리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피롤리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 2-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 4-피페리디닐-C1-4-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐옥시, 4-헥사하이드로아제피닐옥시, 2-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시 또는 4-헥사하이드로아제피닐-C1-4-알킬옥시 그룹 (여기서, 각각의 경우, 사이클릭 질소 원자는 그룹 R6에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R6은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 추가로 치환될 수 있다]이고,
    위에서 언급된 그룹들을 정의하면서 언급된 아릴 잔기가, 각각의 경우, R7에 의해 일치환되거나 R8에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 R7에 의해 일치환되고 추가로 R8에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹[여기서, 페닐 그룹의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R7이 시아노, 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, C1-4-알킬설페닐, C1-4-알킬설피닐, C1-4-알킬설포닐, 하이드록시, C1-4-알킬설포닐옥시, 트리플루오로메틸옥시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬카보닐아미노, C1-4-알킬설포닐아미노, N-(C1-4-알킬)-C1-4-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-4-알킬아미노설포닐 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노설포닐 그룹 또는 카보닐 그룹(이는, 5원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에 의해 치환되며, 이때 6원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹에서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 설피닐, 설포닐, 이미노 또는 N-(C1-4-알킬)-이미노 그룹으로 대체될 수 있다)이고, R8이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이거나, 2개의 그룹 R8이 인접한 탄소 원자에 결합된 경우, 이들 2개의 그룹 R8은 함께 C3-5-알킬렌, 메틸렌디옥시 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹을 형성한다]인 화학식 I의 비사이클릭 헤테로사이클, 및 이의 토터머, 입체이성체 및 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Ra가 수소 원자이고,
    Rb가 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은 각각의 경우, 그룹 R1및 R2로 치환될 수 있으며, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자; 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시 그룹이고,
    X가 질소 원자이고,
    A가 이미노 그룹이고,
    B가 카보닐 그룹이고,
    C가 1,2-비닐렌 그룹, 에티닐렌 그룹 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹이고,
    D가 C1-4알킬렌 그룹이거나, D가 그룹 E의 탄소 원자에 결합되는 경우, 직접결합일 수 있고, D가 그룹 E의 질소 원자에 결합되는 경우, 카보닐 그룹일 수 있고,
    E가 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다); N-(C1-4-알킬)-N-(C2-4-알킬)-아미노 그룹[여기서, C2-4-알킬 잔기는 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 그룹 R5에 의해 치환되며, 이때 R5는 하이드록시, C1-3-알콕시 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹; 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹이다]; 디-(C2-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C2-4-알킬 잔기는 각각의 경우 아미노 그룹의 질소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 R5에 의해 치환되며, 이때 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R5는 위에서 정의한 바와 같다); 질소 원자가 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, 1-(C1-2-알킬)-피롤리딘-3-일, 1-(C1-2-알킬)-피페리딘-3-일, 1-(C1-2-알킬)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로피란-3-일)-피페리딘-4-일 또는 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페리딘-4-일 그룹에 의해 치환된 C1-4-알킬아미노 그룹; C3-5-사이클로알킬아미노 또는 C3-5-사이클로알킬-C1-3-알킬아미노 그룹(여기서,각각의 경우, 질소 원자는 추가로 C1-3-알킬 그룹으로 치환된다); 1개 또는 2개의 메틸 그룹 에 의해 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 7원 알킬렌이미노 그룹(이는, 사이클릭 탄소 원자 또는 메틸 그룹 중의 하나가 R5에 의해 치환될 수 있으며, 이때 R5는 위에서 정의한 바와 같다); 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐메틸 그룹에 의해 치환된 피페리디노 그룹; 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피페리디노 그룹(여기서, 각각의 경우, 메틸렌 그룹은 4위치에서 산소 또는 황 원자, 설피닐 또는 설포닐 그룹, 또는 그룹 R6으로 치환된 이미노 그룹으로 대체되며, 이때 R6은 C1-3-알킬, 2-메톡시-에틸, 3-메톡시-프로필, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸라닐메틸, C1-3-알킬카보닐, C1-3-알킬설포닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹이다)이거나,
    D가 E와 함께 수소 원자, C1-3-알킬 그룹, 아릴 또는 C1-4-알킬카보닐 그룹, 또는 C1-4-알콕시카보닐 그룹이고,
    Rc가 C4-7-사이클로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알콕시 그룹(여기서, 각각의 경우, 사이클로알킬 잔기는 C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있다); 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시 또는 테트라하이드로푸라닐메톡시 그룹; 산소 원자에 대해 β-, γ- 또는 δ-위치에서 아제티딘-1-일, 4-메틸-호모-피페라지노 또는 4-에틸-호모피페라지노 그룹에 의해 치환된 C2-4-알콕시 그룹; 3-피롤리디닐옥시, 2-피롤리디닐-C1-3-알킬옥시, 3-피롤리디닐-C1-3-알킬옥시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 2-피페리디닐-C1-3-알킬옥시, 3-피페리디닐-C1-3-알킬옥시, 4-피페리디닐-C1-3-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐옥시, 4-헥사하이드로아제피닐옥시, 2-헥사하이드로아제피닐-C1-3-알킬옥시, 3-헥사하이드로아제피닐-C1-3-알킬옥시 또는 4-헥사하이드로아제피닐-C1-3-알킬옥시 그룹(여기서, 각각의 경우, 사이클릭 질소 원자는 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 치환될 수 있다)이고,
    위에서 언급된 그룹들을 정의하면서 언급된 아릴 잔기가, R8에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐 그룹[여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, R8은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-4-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-4-알콕시 그룹이다]인 화학식 I의 비사이클릭 헤테로사이클, 및 이의 토터머, 입체이성체 및 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Ra가 수소 원자이고,
    Rb가 페닐, 벤질 또는 1-페닐에틸 그룹[여기서, 페닐 핵은 각각의 경우, 그룹 R1및 R2로 치환될 수 있으며, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자이고,
    X가 질소 원자이고,
    A가 이미노 그룹이고,
    B가 카보닐 그룹이고,
    C가 1,2-비닐렌 그룹, 에티닐렌 그룹 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹이고,
    D가 C1-3알킬렌 그룹이고,
    E가 디-(C1-4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다); 질소 원자가 2-메톡시-에틸, 1-메톡시-2-프로필, 2-메톡시-프로필, 3-메톡시-프로필, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리딘-4-일, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸 그룹으로 치환된 메틸아미노 또는 에틸 아미노 그룹; 비스-(2-메톡시에틸)-아미노 그룹; 각각 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹; 4위치에서 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2-메톡시-에틸, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 테트라하이드로푸란-2-일메틸 그룹에 의해 치환된 피페라지노 그룹; 티오모르폴리노, S-옥사이도-티오모르폴리노 또는 S,S-디옥사이도-티오-모르폴리노 그룹; 2-(메톡시메틸)-피롤리디노, 2-(에톡시메틸)-피롤리디노, 4-하이드록시-피페리디노, 4-메톡시-피페리디노, 4-에톡시-피페리디노, 4-(테트라하이드로푸란-3-일)-피페리디노 또는 4-모르폴리노-피페리디노 그룹이거나,
    D가 E와 함께 수소 원자, 메틸, 페닐, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 그룹이고,
    Rc가 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시 또는 사이클로헥실메톡시 그룹; 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시 그룹; 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시 또는 테트라하이드로푸란-2-일메톡시 그룹; 아제티딘-1-일, 4-메틸-호모피페라지노 또는 4-에틸-호모피페라지노 그룹에 의해 말단이 치환된 직쇄 C2-4-알콕시 그룹; 1-메틸-피페리딘-4-일옥시 또는 1-에틸-피페리딘-4-일옥시 그룹; (1-메틸-피페리딘-4-일)-C1-3-알킬옥시 또는 (1-에틸-피페리딘-4-일)-C1-3-알킬옥시 그룹인 화학식 I의 비사이클릭 헤테로사이클, 및 이의 토터머, 입체이성체 및 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Ra가 수소 원자이고,
    Rb가 1-페닐에틸 그룹 또는 페닐 그룹[여기서, 페닐 핵은 그룹 R1내지 R2로 치환될 수 있으며, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소,불소, 염소 또는 브롬 원자이고,
    X가 질소 원자이고,
    A가 이미노 그룹이고,
    B가 카보닐 그룹이고,
    C가 1,2-비닐렌 그룹, 에티닐렌 그룹 또는 1,3-부타디엔-1,4-일렌 그룹이고,
    D가 메틸렌 그룹이고,
    E가 디메틸아미노, 디에틸아미노, 비스-(2-메톡시-에틸)-아미노, N-메틸-N-(2-메톡시-에틸)-아미노, N-에틸-N-(2-메톡시-에틸)-아미노, N-메틸-N-사이클로프로필-아미노, N-메틸-N-사이클로프로필메틸-아미노, N-메틸-N-(1-메톡시-2-프로필)-아미노, N-메틸-N-(2-메톡시-프로필)-아미노, N-메틸-N-(3-메톡시-프로필)-아미노-, N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-아미노, N-메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-아미노, N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)-아미노 또는 N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노 그룹; 각각 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹; 4위치에서 메틸, 에틸, 사이클로프로필메틸, 2-메톡시-에틸 그룹에 의해 치환된 피페라지노 그룹; S-옥사이도-티오모르폴리노 그룹; 2-(메톡시메틸)-피롤리디노, 4-하이드록시-피페리디노 또는 4-메톡시-피페리디노 그룹이거나,
    D가 E와 함께 수소 원자, 메틸, 페닐 또는 에톡시카보닐 그룹이고,
    Rc가 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸옥시 또는 사이클로펜틸옥시 그룹;테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시 또는 테트라하이드로푸란-2-일메톡시 그룹; 아제티딘-1-일 또는 4-메틸-호모피페라지노 그룹에 의해 말단이 치환된 직쇄 C2-4-알콕시 그룹; 1-메틸-피페리딘-4-일옥시; (1-메틸-피페리딘-4-일)-C1-3-알킬옥시 그룹인 화학식 I의 비사이클릭 헤테로사이클, 및 이의 터토머, 입체이성체 및 염.
  6. 제1항에 있어서,
    (a) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린,
    (b) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,
    (c) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 및 이들의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제7항에 따르는 약리학적으로 허용되는 염을 임의의 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께함유하는 약제학적 조성물.
  9. 양성 또는 악성 종양을 치료하고 기도 및 페의 질환을 예방 및 치료하며 위장관, 담관 및 담낭의 질환을 치료하기에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 비화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제 속에 혼입시킴을 특징으로 하는, 제8항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
  11. a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
    b) E가 질소 원자를 통해 그룹 D에 결합된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키고,
    경우에 따라, 이렇게 해서 수득된, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 아실화 또는 설포닐화에 의해 상응하는 화학식 I의 아실 또는 설포닐 화합물로 전환시키고/시키거나,
    이렇게 해서 수득된, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 알킬화 또는 환원성 알킬화에 의해 상응하는 화학식 I의 알킬 화합물로 전환시키고/시키거나,
    이렇게 해서 수득된, 카복시 또는 하이드록시포스포릴 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 에스테르화에 의해 상응하는 화학식 I의 에스테르로 전환시키고/시키거나,
    이렇게 해서 수득된, 카복시 또는 에스테르 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 상응하는 아민과 반응시킴으로써 상응하는 화학식 I의 아미드로 전환시키고/시키거나,
    경우에 따라, 상기한 반응 동안 사용된 임의의 보호 그룹을 다시 분리시키고/시키거나,
    경우에 따라, 이렇게 해서 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 입체이성체로 분해시키고/시키거나,
    이렇게 해서 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염으로 전환시키거나, 보다 특히, 약제학적 용도로 사용하도록 이의 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    위의 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V에서,
    Ra, Rb, Rc, A, B, C, D, E 및 X는 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같으며,
    Z1및 Z2는 각각 이탈 그룹이고,
    E'는 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 E에 대해 정의한 바와 같으며, 질소 원자를 통해 그룹 D에 결합된다.
KR1020017016457A 1999-06-21 2000-06-16 비사이클릭 헤테로사이클, 이를 함유하는 의약 조성물 및 이의 제조방법 KR100709909B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999128281 DE19928281A1 (de) 1999-06-21 1999-06-21 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19928281.1 1999-06-21
US14664499P 1999-07-30 1999-07-30
US60/146,644 1999-07-30
DE10023085.7 2000-05-11
DE2000123085 DE10023085A1 (de) 2000-05-11 2000-05-11 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020012290A true KR20020012290A (ko) 2002-02-15
KR100709909B1 KR100709909B1 (ko) 2007-04-24

Family

ID=27213849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017016457A KR100709909B1 (ko) 1999-06-21 2000-06-16 비사이클릭 헤테로사이클, 이를 함유하는 의약 조성물 및 이의 제조방법

Country Status (26)

Country Link
US (4) US7220750B2 (ko)
EP (2) EP1731511B1 (ko)
JP (1) JP3686610B2 (ko)
KR (1) KR100709909B1 (ko)
CN (1) CN1166645C (ko)
AU (1) AU775285B2 (ko)
BG (1) BG65890B1 (ko)
CA (1) CA2375259C (ko)
CZ (1) CZ302365B6 (ko)
DK (1) DK1731511T3 (ko)
EA (1) EA004981B1 (ko)
EE (1) EE04748B1 (ko)
ES (1) ES2552813T3 (ko)
HK (1) HK1044769B (ko)
HU (1) HUP0201900A3 (ko)
IL (2) IL147133A0 (ko)
ME (1) MEP45508A (ko)
MX (1) MXPA01012899A (ko)
NO (1) NO322094B1 (ko)
NZ (1) NZ516633A (ko)
PT (1) PT1731511E (ko)
SK (1) SK287010B6 (ko)
TR (1) TR200103692T2 (ko)
UA (1) UA71976C2 (ko)
WO (1) WO2000078735A1 (ko)
YU (1) YU90901A (ko)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1731511B1 (de) 1999-06-21 2015-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EE05643B1 (et) * 2001-02-24 2013-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ksantiini derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine ravimina
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
DE10230751A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
JP4703183B2 (ja) * 2002-07-15 2011-06-15 シンフォニー エボルーション， インク． 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
BRPI0413066A (pt) * 2003-07-29 2006-10-17 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente
UA84167C2 (ru) * 2003-09-16 2008-09-25 Астразенека Аб Производные хиназолина как ингибиторы тирозинкиназы, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе
MXPA06003161A (es) * 2003-09-16 2006-06-05 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
CN1882570B (zh) * 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
JP4036885B2 (ja) 2003-09-19 2008-01-23 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
JP2007506716A (ja) * 2003-09-25 2007-03-22 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
PL2210607T3 (pl) * 2003-09-26 2012-01-31 Exelixis Inc N-[3-fluoro-4-({6-(metyloksy)-7-[(3-morfolin-4-ylopropylo)oksy]chinolin-4-ylo} oxy)fenylo]-N'-(4-fluorofenylo)cyklopropano-1,1-dikarboksamid do leczenia raka
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050203088A1 (en) * 2004-01-09 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EA011237B1 (ru) 2004-05-06 2009-02-27 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си 4-фениламинохиназолин-6-ил-амиды
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
JP5054544B2 (ja) 2005-02-26 2012-10-24 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
DK1948180T3 (da) * 2005-11-11 2013-05-27 Boehringer Ingelheim Int Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
EP1981863B1 (en) 2006-01-26 2012-10-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
RU2492864C2 (ru) 2006-09-18 2013-09-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения рака, несущего мутации egfr
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
KR20100111291A (ko) 2008-02-07 2010-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
WO2009138781A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102264745B (zh) * 2008-11-10 2015-07-22 财团法人卫生研究院 作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
PL2387563T5 (pl) 2009-01-16 2023-03-13 Exelixis, Inc. Sól jabłczanowa N-(4-{[6,7-bis(metyloksy)chinolin-4-ylo]oksy}fenylo-N′-(4-fluorofenylo)cykloproano-1,1-dikarboksyamidu oraz jej krystaliczne postaci do leczenia raka
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
PT2566469T (pt) 2010-05-05 2023-01-10 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinação
EP2585101A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
PL2731947T3 (pl) 2011-07-15 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN103965175B (zh) * 2013-02-05 2017-12-22 齐鲁制药有限公司 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
CN104119350B (zh) 2013-04-28 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
WO2017141271A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition of afatinib
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
WO2020068867A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
CN109096208B (zh) * 2018-10-10 2021-11-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
DK0817775T3 (da) 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL122855A (en) 1995-07-06 2004-08-31 Novartis Ag History of N-Phenyl (Alkyl) - 7H-Pyrolo [-3,2d] Pyrimidine - 4 Amine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL120302A0 (en) 1996-03-27 1997-06-10 Pfizer Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
PT892789E (pt) * 1996-04-12 2002-07-31 Warner Lambert Co Inibidores irreversiveis de quinases de tirosina
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) * 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
DE19911366A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ID29800A (id) 1999-02-27 2001-10-11 Boehringer Ingelheim Pharma Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1731511B1 (de) 1999-06-21 2015-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20060063752A1 (en) * 2000-03-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DK1274692T3 (da) * 2000-04-07 2006-10-30 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
DE50111799D1 (de) 2000-04-08 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
WO2001094309A1 (fr) * 2000-06-02 2001-12-13 Shionogi & Co., Ltd. Composition medicamenteuse antagoniste pour les recepteurs de pgd2/txa2
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042064A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
PT1339458E (pt) 2000-11-22 2007-11-09 Novartis Ag Combinação compreendendo um agente para diminuir a actividade do vegf e um agente para diminuir a actividade do egf
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE557008T1 (de) 2002-03-30 2012-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20030225079A1 (en) * 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
DE10307165A1 (de) 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10326186A1 (de) 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
DK1948180T3 (da) * 2005-11-11 2013-05-27 Boehringer Ingelheim Int Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer
EP1981863B1 (en) 2006-01-26 2012-10-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
RU2492864C2 (ru) 2006-09-18 2013-09-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения рака, несущего мутации egfr
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
US20120157472A1 (en) 2009-01-14 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US20130012465A1 (en) 2009-12-07 2013-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer

Also Published As

Publication number Publication date
NO322094B1 (no) 2006-08-14
US20120329778A1 (en) 2012-12-27
US8722694B2 (en) 2014-05-13
AU5221400A (en) 2001-01-09
MXPA01012899A (es) 2002-07-30
EE04748B1 (et) 2006-12-15
KR100709909B1 (ko) 2007-04-24
SK18452001A3 (sk) 2002-04-04
JP3686610B2 (ja) 2005-08-24
EP1194418A1 (de) 2002-04-10
BG106189A (bg) 2002-08-30
HK1044769B (zh) 2005-02-25
JP2003502410A (ja) 2003-01-21
US20020169180A1 (en) 2002-11-14
NO20016185L (no) 2001-12-18
DK1731511T3 (en) 2015-10-26
IL147133A (en) 2006-09-05
IL147133A0 (en) 2002-08-14
CN1356990A (zh) 2002-07-03
TR200103692T2 (tr) 2002-10-21
UA71976C2 (en) 2005-01-17
AU775285B2 (en) 2004-07-29
PT1731511E (pt) 2015-11-13
MEP45508A (en) 2011-02-10
EA200200008A1 (ru) 2002-06-27
BG65890B1 (bg) 2010-04-30
NO20016185D0 (no) 2001-12-18
HUP0201900A2 (hu) 2002-12-28
EA004981B1 (ru) 2004-10-28
EP1731511A1 (de) 2006-12-13
WO2000078735A1 (de) 2000-12-28
NZ516633A (en) 2004-09-24
EE200100695A (et) 2003-02-17
HUP0201900A3 (en) 2003-02-28
EP1731511B1 (de) 2015-08-12
YU90901A (sh) 2004-07-15
US20100069414A1 (en) 2010-03-18
CA2375259C (en) 2009-04-28
SK287010B6 (sk) 2009-09-07
US20070185091A1 (en) 2007-08-09
HK1044769A1 (en) 2002-11-01
CZ20014497A3 (cs) 2002-03-13
CZ302365B6 (cs) 2011-04-13
CN1166645C (zh) 2004-09-15
US7220750B2 (en) 2007-05-22
CA2375259A1 (en) 2000-12-28
ES2552813T3 (es) 2015-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100709909B1 (ko) 비사이클릭 헤테로사이클, 이를 함유하는 의약 조성물 및 이의 제조방법
US6972288B1 (en) 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6627634B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
EP1163227B1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
EP1315720B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20020049197A1 (en) Aminoquinazolines and their use as medicaments
CZ302721B6 (cs) Chinazolinové deriváty
JP2003530395A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
US20060063752A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE19908567A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL212659B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie
DE19928281A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10023085A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19954816A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140404

Year of fee payment: 8

A101 Application to extend term of patent right by permit
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160408

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170407

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180410

Year of fee payment: 12