JP2003502410A - 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法 - Google Patents

二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式(I)(式中、Ra〜Rc、A〜E及びXは請求項1に定義した通りである。)の二環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩、特に無機酸又は有機酸又は無機塩基又は有機塩基との生理的に許容しうる塩に関する。本発明の二環式複素環化合物は、有効な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル変換に対する阻害作用を含んでいる。本発明は、また、疾患、特に腫瘍疾患、肺や気道の疾患を治療するための本発明の二環式複素環化合物の使用、及び本発明の化合物の製造に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、有効な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシ
グナル変換に対して阻害作用をもつ下記一般式を有する二環式複素環化合物、又
はその互変異性体、立体異性体、又は塩、特に無機酸又は有機酸又は無機塩基又
は無機塩基との生理的に許容しうる塩、疾患、特に腫瘍疾患、肺や気道の疾患を
治療するためのその使用及び製法に関する。
【０００２】
【化４】
【０００３】 上記一般式Iにおいて、 Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、 Rbはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子、 C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基
、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、 アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、 C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基（不飽和部分は酸素原子
に結合することができない。）、 C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキル
スルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルフ
ェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニ
ル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、 1〜5個のフッ素原子で置換されているエチル基又はエトキシ基、
【０００４】 シアノ基又はニトロ基、又は1又は2個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよ
いアミノ基（置換基は同じでも異なってもよい。）であり、 R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合する場合には、-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH
基又は-CH=N-NH基であり、 R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 Xはシアノ基又は窒素原子で置換されているメチン基であり、 AはC1-4-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基であり、 Bはカルボニル基又はスルホニル基であり、 Cは1,3-アレニレン基、1,1-ビニレン基又は1,2-ビニレン基（それぞれの場合に
おいて1又は2個のメチル基、又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい
。）、 エチニレン基、又は 1〜4個のメチル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい1,3-ブタジ
エン-1,4-イレン基であり、
【０００５】 Dはアルキレン基、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基（ここで、アルキレ
ン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜8個を有し、アルキレン部分の水素
原子1〜4個はフッ素原子で置換されていてもよく、-CO-アルキレン基又は-SO2-
アルキレン基の隣接基Cへの結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって
行われなければならない。）、 -CO-O-アルキレン基、-CO-NR4-アルキレン基又は-SO2-NR4-アルキレン基（ここ
で、それぞれの場合においてアルキレン部分は、炭素原子1〜8個を有し、それぞ
れの場合において隣接基Cへの結合はカルボニル基又はスルホニル基によって行
わなければならず、 R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）であり、 Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、 Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基又はスルホニル基でも
あり、 Eはアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで
、アルキル部分は同じでも異なってもよい。）、 C2-4-アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分はアミノ基の窒素原子に対して
β位、γ位又はδ位に基R5で置換され、 R5はヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又は
ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよい4〜7員アルキレンイミノ基又は 1又は2個のメチル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基（ここで
、それぞれの場合において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフ
ィニル基、スルホニル基、イミノ基又N-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されて
いる。）である。）、
【０００６】 N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、C2-4-アルキル部分は
アミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位にR5で置換され、R5は上で定義
した通りである。）、 ジ(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基
の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異
なってもよく、R5は上で定義した通りである。）、 C3-7-シクロアルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルミノ基（
ここで、それぞれの場合において窒素原子は更にC1-4-アルキル基で置換されて
いてもよい。）、 アミノ基又はC1-4-アルキルアミノ基（ここで、それぞれの場合において窒素原
子は1〜3個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロフラン-3-イ
ル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒ
ドロフラニルメチル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、
1-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-
4-イル)ピペリジン-4-イル基、3-ピロリジニル基、3-ピペリジニル基、4-ピペリ
ジニル基、3-ヘキサヒドロアゼピニル基又は4-ヘキサヒドロアゼピニル基で置換
されている。）、
【０００７】 4〜7員アルキレンイミノ基（1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよく
、環状炭素原子か又はアルキル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上
で定義した通りである。）、 テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメ
チル基で置換されていてもよいピペリジノ基、 1又は2個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基
（ここで、それぞれの場合においてメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子
、基R6で置換されているイミノ基、又はスルフィニル基又はスルホニル基で置換
され、 R6は水素原子、C1-4-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基
、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、テトラヒド
ロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イ
ル基、テトラヒドロフラニルメチル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル
基、C1-4-アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカ
ルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基である。）、
【０００８】 1〜3個のメチル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、 C5-7-シクロアルキル基（ここで、メチレン基は酸素原子又はイオウ原子、基R6
で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、R6は上で
定義した通りである。）であり、 DはEと共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、 1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、 C3-6-シクロアルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基、C1-4-アルキルカルボニル基又はアリールカル
ボニル基、 カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アル
キルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基、又は 4〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（上記6〜7員アルキレ
ンイミノ基においてそれぞれの場合のメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原
子、基R6で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換されて
いてもよく、R6は上で定義した通りである。）でもあり、
【０００９】 RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ基（こ
こで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、ヒドロ
キシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4-アル
キル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基N-(
C1-2-アルキル)ピペラジノ基、ヒドロキシ-C1-2-アルキル基、C1-4-アルコキシ-
C1-2-アルキル基、アミノ-C1-2-アルキル基、C1-4-アルキルアミノ-C1-2-アルキ
ル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル基、ピロリジノ-C1-2-アルキル
基、ピペリジノ-C1-2-アルキル基、モルホリノ-C1-2-アルキル基、ピペラジノ-C 1-2 -アルキル基又はN-(C1-2-アルキル)ピペラジノ-C1-2-アルキル基で置換され
ていてもよく、上記モノ置換シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基で置換
されていてもよい。)、 テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テ
トラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、 酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピ
ペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基
、 3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピロリジ
ニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキ
シ基、2-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-4-アルキル
オキシ基、 4-ピペリジニウル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピ
ニルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル
-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基又
は4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基（ここで、それぞれの場合
において環状窒素原子は基R6で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りで
ある。）であり、
【００１０】 上記基の定義に記載されているアリール部分はフェニル基を意味し、それぞれの
場合においてR7でモノ置換されていてもよく、R8でモノ、ジ又はトリ置換されて
いてもよく、R7でモノ置換され、更にR8でモノ又はジ置換されていてもよく、こ
こで、置換基は同じでも異なってもよく、 R7はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニ
ル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル
基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アル
キルスルホニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4 -アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C 1-4 -アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4 -アルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-ア
ルキルアミノスルホニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5〜7
員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（上記6〜7員アルキレンイ
ミノ基においてそれぞれの場合の4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、
スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置
換されていてもよい。）であり、 R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリ
フルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 2つの基R8が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、
メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基である。
【００１１】 上記基の定義に記載されているヘテロアリール基は5員芳香族複素環基（イミ
ノ基、酸素原子又はイオウ原子又はイミノ基、酸素原子又はイオウ原子と1又は2
個の窒素原子を有する。）、又は 6員芳香族複素環基（1、2又は3個の窒素原子を有する。）であり、 上記5員芳香族複素環基はそれぞれの場合において1又は2個のメチル基又はエチ
ル基で置換されていてもよく、上記6員芳香族複素環基はそれぞれの場合におい
て1又は2個のメチル基又はエチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ
素原子、又はトリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基又はエトキシ基
で置換されていてもよい。
【００１２】 上記一般式Iの好ましい化合物は、 Raが水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子、 C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基
、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、 アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、 シアノ基又はニトロ基であり、 R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 Xがシアノ基又は窒素原子で置換されているメチン基であり、 Aがイミノ基であり、
【００１３】 Bがカルボニル基又はスルホニル基であり、 Cが1,3-アレニレン基、1,1-ビニレン基又は1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1
,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、 Dがアルキレン基、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基（ここで、アルキレ
ン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜4個を有し、アルキレン部分の水素
原子1〜4個はフッ素原子で置換されていてもよく、-CO-アルキレン基又は-SO2-
アルキレン基の隣接基Cへの結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって
行われなければならない。）、 -CO-O-アルキレン基、-CO-NR4-アルキレン基又は-SO2-NR4-アルキレン基（ここ
で、アルキレン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜4個を有し、隣接基C
への結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって行わなければならず、 R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）であり、 Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、 Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基又はスルホニル基でも
あり、
【００１４】 Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよ
い。）、 N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分はアミ
ノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、 R5はヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基又はジ(C1-4-アルキル)アミノ基、 4〜7員アルキレンイミノ基（1又は2個のメチル基で置換されていてもよい）又は
1又は2個のメチル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基（ここで
、それぞれの場合において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフ
ィニル基、スルホニル基、イミノ基又N-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されて
いる。）である。）、 ジ(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基
の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異
なってもよく、R5は上で定義した通りである。)、 C3-7-シクロアルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルミノ基（
ここで、それぞれの場合において窒素原子は更にC1-4-アルキル基で置換されて
いてもよい。）、
【００１５】 C1-4-アルキルアミノ基（ここで、窒素原子はテトラヒドロフラン-3-イル基、テ
トラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラ
ニルメチル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テト
ラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-4-イル)
ピペリジン-4-イル基、N-(C1-2-アルキル)-3-ピロリジニル基、N-(C1-2-アルキ
ル)-3-ピペリジニル基、N-(C1-2-アルキル)-4-ピペリジニル基、N-(C1-2-アルキ
ル)-3-ヘキサヒドロアゼピニル基又はN-(C1-2-アルキル)-4-ヘキサヒドロアゼピ
ニル基で置換されている。)、 1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい4〜7員アルキレンイミノ基（
環状炭素原子か又はアルキル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上で
定義した通りである。)、 テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメ
チル基で置換されていてもよいピペリジノ基、 1又は2個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基
（それぞれの場合においてメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、基R6で
置換されているイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、 R6はC1-4-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-7-シク
ロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-
イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラ
ヒドロフラニルメチル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基、C1-4-アル
キルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又
はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基である。）、
【００１６】 C5-7-シクロアルキル基（ここで、メチレン基は酸素原子又はイオウ原子、基R6
で置換されているイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、R6は
上で定義した通りである。）であり、 DがEと共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、 1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、 C3-6-シクロアルキル基、 アリール基、C1-4-アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基、 カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アル
キルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基又は 4〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（それぞれの場合の上
記6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原
子、基R6で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換されて
いてもよく、R6は上で定義した通りである。）でもあり、 RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ基（こ
こで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、ヒドロ
キシ基、C1-4-アルコキシ基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペ
リジノ基、モルホリノ基、N-(C1-2-アルキル)ピペラジノ基、ヒドロキシ-C1-2-
アルキル基、C1-4-アルコキシ-C1-2-アルキル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ-C1- 2 -アルキル基、ピロリジノ-C1-2-アルキル基、ピペリジノ-C1-2-アルキル基、モ
ルホリノ-C1-2-アルキル基又はN-(C1-2-アルキル)ピペラジノ-C1-2-アルキル基
で置換されていてもよく、上記モノ置換シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキ
ル基で置換されていてもよい。）、
【００１７】 テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テ
トラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、 酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピ
ペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基
、 3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピロリジ
ニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキ
シ基、2-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-4-アルキル
オキシ基、4-ピペリジニウル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニ
ルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル-C 1-4 -アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基又は
4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基（ここで、それぞれの場合に
おいて環状窒素原子は基R6で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りであ
る。）であり、 上記基の定義に記載されているアリール部分はフェニル基を意味し、それぞれの
場合においてR7でモノ置換されていてもよく、R8でモノ、ジ又はトリ置換されて
いてもよく、R7でモノ置換され、更にR8でモノ又はジ置換されていてもよく、こ
こで、置換基は同じでも異なってもよく、
【００１８】 R7はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニ
ル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル
基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アル
キルスルホニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4 -アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C 1-4 -アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4 -アルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-ア
ルキルアミノスルホニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5〜7
員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（それぞれの場合の上記6
〜7員アルキレンイミノ基においてメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、
スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置
換されていてもよい。）であり、 R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリ
フルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 2つの基R8が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、
メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基である 化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００１９】 上記一般式Iの特に好ましい化合物は、 Raが水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
環はそれぞれの場合において基R1及びR2で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であり
、 Xが窒素原子であり、 Aがイミノ基であり、 Bがカルボニル基であり、 Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、 DがC1-4-アルキレン基であり、 Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、 Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基でもあり、 Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよ
い。）、
【００２０】 N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、C2-4-アルキル部分は
アミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、 R5はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基又はジ(C1-3-アルキル)アミノ基、 ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基、 ジ(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基
の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異
なってもよく、R5は上で定義した通りである。）、 窒素原子にテトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テト
ラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、1-(C1-2-アルキル)
ピロリジン-3-イル基、1-(C1-2-アルキル)ピペリジン-3-イル基、1-(C1-2-アル
キル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル
基、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基又は1-(テトラヒドロ
ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル基で置換されているC1-4-アルキルアミノ基、
C3-5-シクロアルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキル-C1-3-アルキルアミノ基
（ここで、それぞれの場合において窒素原子はC1-3アルキル基で置換されている
。）、
【００２１】 1〜2個のメチル基で置換されていてもよい5〜7員アルキレンイミノ基（環状炭素
原子か又はメチル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上で定義した通
りである。）、 テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメ
チル基で置換されていてもよいピペリジノ基、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基（ここで、メチレン基
は4位に酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基又はスルホニル基、又は基R6
で置換されているイミノ基で置換され、 R6はC1-3-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-6-シク
ロアルキル基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-
イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラ
ヒドロフラニルメチル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニ
ル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-3-ア
ルキル)アミノカルボニル基である。）であり、 DがEと共に水素原子、 C1-3-アルキル基、 アリール基又はC1-4-アルキルカルボニル基、又は C1-4-アルコキシカルボニル基でもあり、 RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基（こ
こで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、C1-3-ア
ルコキシ基で置換されていてもよい。)、
【００２２】 テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テ
トラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、 酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピ
ペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基
、 3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピロリジ
ニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキ
シ基、2-ピペリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-3-アルキル
オキシ基、4-ピペリジニウル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニ
ルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル-C 1-3 -アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-3-アルキルオキシ基又は
4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-3-アルキルオキシ基（ここで、それぞれの場合に
おいて環状窒素原子はメチル基又はエチル基で置換されている。）であり、 上記基の定義に記載されているアリール部分はR8でモノ、ジ又はトリ置換されて
いてもよいフェニル基を意味し、ここで、置換基は同じでも異なってもよく、 R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリ
フルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基である 化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００２３】 上記一般式Iの最も好ましい化合物は、 Raが水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
環はそれぞれの場合において基R1及びR2で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は
臭素原子であり、 Xが窒素原子であり、 Aがイミノ基であり、 Bがカルボニル基であり、 Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、 DがC1-3-アルキレン基であり Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよ
い。）、 メチルアミノ基又はエチルアミノ基（それぞれが窒素原子に2-メトキシエチル基
、1-メトキシ-2-プロピル基、2-メトキシプロピル基、3-メトキシプロピル基、
テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフ
ラン-2-イルメチル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-エチルピペリジン-4-
イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、シクロプロピル
基又はシクロプロピルメチル基で置換されている。）、
【００２４】 ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、 ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基（それぞれが1又は2個のメチル基
で置換されていてもよい。）、 ピペラジノ基（4位にメチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピル
メチル基、2-メトキシエチル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロ
ピラン-4-イル基又はテトラヒドロフラン-2-イルメチル基で置換されている。）
、 チオモルホリノ基、S-オキシドチオモルホリノ基又はS,S-ジオキシドチオモルホ
リノ基、 2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、2-(エトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロ
キシピペリジノ基、4-メトキシピペリジノ基、4-エトキシピペリジノ基、4-(テ
トラヒドロフラン-3-イル)ピペリジノ基又は4-モルホリノピペリジノ基であり、
DがEと共に水素原子、メチル基、フェニル基、メトキシカルボニル基又はエトキ
シカルボニル基でもあり、 Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメト
キシ基又はシクロヘキシルメトキシ基、 シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又は
テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、 直鎖C2-4-アルコキシ基（末端にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピペラジノ
基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されている。）、 1-メチルピペリジン-4-イルオキシ基又は1-エチルピペリジン-4-イルオキシ基、
(1-メチルピペリジン-4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基又は(1-エチルピペリジン
-4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基である 化合物、特に、
【００２５】 Raが水素原子であり、 Rbが1-フェニルエチル基又はフェニル基であり、ここで、フェニル環は基R1及び
R2で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、又
は臭素原子であり、 Xが窒素原子であり、 Aがイミノ基であり、 Bがカルボニル基であり、 Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基であり、 Dがメチレン基であり、 Eがジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、N
-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミ
ノ基、N-メチル-N-シクロプロピルアミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルメチル
アミノ基、N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ基、N-メチル-N-(2-メト
キシプロピル)アミノ基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノ基、N-メチル
-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4
-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ基又は
N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ基、 ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基（それぞれが1又は2個のメチル基
で置換されていてもよい。）、
【００２６】 ピペラジノ基（4位にメチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基又は2-メト
キシエチル基で置換されている。）、 S-オキシドチオモルホリノ基、 2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基又は4-メトキシピ
ペリジノ基であり、 DがEと共に水素原子、メチル基、フェニル基又はエトキシカルボニル基であり、 Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基又はシクロペンチルオキ
シ基、 テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又は
テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、 直鎖C2-4-アルコキシ基（末端にアゼチジン-1-イル基又は4-メチルホモピペラジ
ノ基で置換されている。）、 1-メチルピペリジン-4-イルオキシ基又は (1-メチルピペリジン-4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基である 化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００２７】 一般式Iの特に有効な下記の化合物を例として挙げることができる。 (a) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-
イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン、 (b) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1
-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、 (c) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-
オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、又は
その塩。 一般式Iの化合物は、例えば、下記の工程によって調製することができる。 a) 下記一般式
【００２８】
【化５】
【００２９】 (式中、Ra〜Rc、A及びXは上で定義した通りである。)を有する化合物を下記一般
式 Z1 - B - C - D - E (III) (式中、B〜Eは上で定義した通りであり、 Z1はハロゲン原子、例えば、塩素原子又は臭素原子、又はヒドロキシ基のような
脱離基である。） を有する化合物と反応させる工程。
【００３０】 反応は、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又は
ジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中で、任意により無機塩基又は有機塩
基の存在下に、任意により脱水剤の存在下に、便利には-50〜150℃、好ましくは
-20〜80℃の温度で行われる。 Z1が脱離基である一般式IIIの化合物においては、反応は、任意により塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は
溶媒の混合液中で、便利にはトリエチルアミン、ピリジン又は2-ジメチルアミノ
ピリジンのような第三級有機塩基の存在下に、N-エチルジイソプロピルアミン(
ヒュニッヒ(Huenig)塩基)の存在下(これらの有機塩基は同時に溶媒として働くこ
とができる。)、又は炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナトリ
ウム溶液のような無機塩基の存在下に、便利には-50〜150℃の温度、好ましくは
-20〜80℃の温度で行われる。
【００３１】 Z1がヒドロキシ基である一般式IIIの化合物においては、反応は、好ましくは
脱水剤の存在下に、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリ
メチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、ヘキサメチルジシラザン、N,N'
-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-
ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、任
意により4-ジメチルアミノピリジン、N,N'-カルボニルイミダゾール又はトリフ
ェニルホスフィン/四塩化炭素、便利には塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、エチレングリ
コールモノメチルエーテル、エチレングリコール、ジメチルエーテル又はスルホ
ランのような溶媒中で、任意により4-ジメチルアミノピリジンのような反応促進
剤の存在下に-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で行われる。 b) 基Eが窒素原子によって基Dに結合している一般式Iの化合物を調製するために
は、下記一般式
【００３２】
【化６】
【００３３】 (式中、Ra〜Rc、A〜D及びXは上で定義した通りであり、 Z2はハロゲン原子、置換ヒドロキシ基又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原
子又は臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基
のような脱離基である。） を有する化合物を下記一般式 H - E' (V) (式中、E' は窒素原子によって基Dに結合する請求項1〜6においてEとして挙げた
基の1つである。) を有する化合物と反応させる工程。
【００３４】 反応は、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩
化メチレン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノ
メチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような
溶媒中で、任意により無機塩基又は第三級有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又
は水酸化カリウム、第三級有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、又は
N-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ塩基)の存在下(これらの有機塩基は
同時に溶媒として働くことができる。)、任意によりアルカリ金属ハロゲン化物
のような反応促進剤の存在下に-20〜150℃の温度、好ましくは-10〜100℃の温度
で行われる。しかしながら、反応は溶媒を含めずに又は過剰量の一般式Vの化合
物を用いて行うこともできる。 本発明によれば、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を有する一般式I
の化合物を得る場合には、アシル化又はスルホニル化により一般式Iの対応する
アシル化合物又はスルホニル化合物に変換することができ、 アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を有する一般式Iの化合物を得る場合
には、アルキル化又は還元的アルキル化により一般式Iの対応するアルキル化合
物に変換することもでき、 カルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を有する一般式Iの化合物を得る場合
には、エステル化により一般式Iの対応するエステルに変換することができ、 カルボキシ基又はエステル基を有する一般式Iの化合物を得る場合には、アミン
との反応により一般式Iの対応するアミドに変換することができる。
【００３５】 続いてのエステル化は、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベ
ンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒ
ドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中又は最も有利には対
応するアルコール中で、任意により塩酸のような酸の存在下又は脱水剤の存在下
、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラ
ン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五塩化リン
、N,N' ジクロロヘキシルカルボジイミド、N,N' ジクロロヘキシルカルボジイミ
ド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下
に、更に任意により4-ジメチルアミノピリジン、N,N' カルボニルジイミダゾー
ル又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に、便利には0〜150℃の温
度、好ましくは0〜80℃の温度で行われる。 続いてのエステル形成は、カルボキシ基又はヒドロキシホルホリル基を有する
化合物を対応するアルキルハロゲン化物と反応させることにより行うことができ
る。
【００３６】 続いてのアシル化又はスルホニル化は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド
、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テト
ラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で対応するアシ
ル誘導体又はスルホニル誘導体と、任意により第三級有機塩基の存在下又は無機
塩基の存在下又は脱水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化
チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスル
ホン酸、三塩化リン、五塩化リン、N,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N
' ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾールの存在下に、任意により4-ジメチルアミノピリジン、N,
N' カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下
に0〜150℃の温度、好ましくは0〜80℃の温度で行われる。 続いてのアルキル化は、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベ
ンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒ
ドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で対応するハロゲン
化物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、スルホン酸
ジメチル、塩化ベンジルのようなアルキル化剤で、任意により第三級有機塩基の
存在下に又は無機塩基の存在下に、便利には0〜150℃の温度、好ましくは0〜100
℃の温度で行われる。
【００３７】 続いての還元的アルキル化は、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピ
オンアルデヒド、アセトン又はブチルアルデヒドのような対応するカルボニル化
合物で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドのような複合金属水素化
物の存在下に、便利にはpＨ6〜7で周囲温度において、又は水和触媒、例えば、
パラジウム/木炭の存在下に水素で1〜5 barの水素圧において行われる。メチル
化は、還元剤としてギ酸の存在下に高温、例えば、60〜120℃の温度で行われ得
る。 続いてのアミド形成は、対応する反応性カルボン酸誘導体と対応するアミンと
を、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ク
ロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキ
サンのような溶媒又は溶媒の混合物(使用アミンは同時に溶媒として働くことが
できる。)中で、任意により第三級有機塩基の存在下に又は無機塩基の存在下に
、又は対応するカルボン酸と、脱水剤の存在下に、例えば、イソブチルクロロホ
ーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五塩化リン、
N,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド
/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に
、任意により4-ジメチルアミノピリジン、N,N' カルボニルジイミダゾール又は
トリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に、便利には0〜150℃の温度、好
ましくは0〜80℃の温度で行われる。
【００３８】 上記反応においては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホスホノ基、O-アルキル
ホスホノ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基のような存在する反応性
基は、反応中慣用の保護基で保護することができ、反応後に切断される。 例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾ
イル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテ
トラヒドロピラニル基であってもよく、 カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert-ブ
チル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、 ホスホノ基の保護基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はn-ブチル基、
フェニル基又はベンジル基のようなアルキル基であってもよく、 アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、ホルミル基、アセチル基
、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル
基、 ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメト
キシベンジル基であってもよく、更に、アミノ基の保護基はフタリル基であって
もよい。
【００３９】 使用した保護基は、続いて、例えば、加水分解で水性溶媒中、例えば、水、イ
ソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中でト
リフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の酸の存在下又は水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムのアルカリ金属塩基の存在下に又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリ
メチルシランの存在下に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で切断
されてもよい。 しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基は、例えば、水素化分解で、例えば、水素で、パラジウム/木炭のような触
媒の存在下に、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な
溶媒中で、任意により、塩酸のような酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましく
は20〜60℃の温度で、1〜7 bar、好ましくは3〜5 barの水素圧で切断される。し
かしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中でアニソールの
存在下に切断されることが好ましい。 tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は
塩酸のような酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで、任意によ
り塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を
用いて切断されることが好ましい。
【００４０】 トリフルオロアセチル基は、塩酸のような酸で、任意により、酢酸のような溶
媒の存在下に50〜120℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液
で、任意によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下に0〜50℃の温度で処
理することにより切断されることが好ましい。 フタリル基は、ヒドラジン又は第一級アミン、例えば、メチルアミン、エチル
アミン又はn-ブチルアミンの存在下にメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中で20〜50℃の温度において切断
されることが好ましい。 O,O' -ジアルキルホスホノ基から1つのアルキル基は、ヨウ化ナトリウムで、
例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル又はジメチルホルムア
ミドの溶媒中で40〜150℃の温度、好ましくは60〜100℃の温度で切断することが
できる。 O,O' -ジアルキルホスホノ基から両方のアルキル基は、ヨードトリメチルシラ
ン、ブロモトリメチルシラン又はクロロトリメチルシラン/ヨウ化ナトリウム、
例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルの溶媒中で0℃から反
応混合液の沸騰温度までの温度、好ましくは20〜60℃の温度で切断することがで
きる。
【００４１】 更に、得られた一般式Iの化合物は、上記のように、エナンチオマー及び/又は
ジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混
合物はシス異性体とトランス異性体に分割することができ、少なくとも1つの光
学活性炭素原子を有する化合物はエナンチオマーに分離することができる。 従って、例えば、シス/トランス混合物は、クロマトグラフィーでシス異性体
とトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物として生じる得られた一
般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法で(Allinger N. L. & Eliel E. L., 『
Topics in Stereochemistry』, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照され
たい)光学対掌体に分離することができ、少なくとも2つの不斉炭素原子をもつ一
般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法を用いた、例えば、クロマトグラフィ
ー及び/又は分別結晶による物理化学的な差に基づいてジアステレオマーに分割
することができ、これらの化合物をラセミ体で得る場合には、続いて上記のよう
にエナンチオマーに分割することができる。 エナンチオマーは、キラル相によるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶
又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミドを形成する光
学活性物質、特に酸やその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このように
して得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、溶解度の差に
基づいて分離することにより分離されることが好ましく、遊離対掌体は純粋なジ
アステレオマー塩又は誘導体から適切薬剤の作用により遊離させることができる
。慣用の光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル
酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸又はキナ酸のD体又はL体である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又
は(-)-メタノールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+
)又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００４２】 更に、一般式Iの化合物は、その塩に、特に医薬使用のために無機酸又は有機
酸による生理的に許容しうる塩に変換することができる。このために用いること
ができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コ
ハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸が挙げられる。 更に、このようにして得られた式Iの新規な化合物がカルボキシ基、ヒドロキ
シホスホリル基、スルホ基又は5-テトラゾリル基を有する場合には、所望される
ならば、続いて無機塩基又は有機塩基による塩に、特に医薬使用のために生理的
に許容しうる塩に変換することができる。このための適切な塩基としては、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、
エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンが挙げられる
。 出発物質として用いられる一般式II〜Vの化合物は、一部の例においては文献
から既知であり、文献から既知の方法で入手することもできる(実施例I〜VIIを
参照されたい)。 例えば、一般式Iの出発化合物は、4位に対応して置換された7-フルオロ-6-ニ
トロ化合物と対応するアルコキシドとを反応させ、続いてこのようにして得られ
たニトロ化合物を還元し、次に、対応する化合物でアシル化することにより得ら
れ、 一般式IVの出発化合物は、4位に対応して置換された7-フルオロ-6-ニトロ化合物
と対応するアルコキシドとを反応させ、続いてこのようにして得られたニトロ化
合物を還元し、次に、対応する化合物でアシル化することにより得られる。
【００４３】 既に述べたように、本発明の一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩
は、有効な薬理学的性質、特に表皮増殖因子受容体(EGF-R)によって仲介される
シグナル変換に対する阻害作用をもち、例えば、リガンド結合、受容体二量化又
はチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成することができる。更に下に
位置する成分へのシグナルの伝達を遮断することも可能である。 新規な化合物の生物学的性質を次のように調べた。 EGF-R仲介シグナル伝達の阻害は、例えば、ヒトEGF-Rを発現する細胞で証明す
ることができ、その生存と増殖は EGF又はTGF-αによる刺激に左右される。ここ
では、機能的ヒトEGF-Rを発現させるために遺伝的に修飾したインターロイキン-
3-(IL-3)に依存するマウス起原の細胞系を用いた。従って、F/L-HERcとして既知
のこれらの細胞の増殖は、マウスIL-3か又はEGFで促進し得る(von Rueden, T.ら
, EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), Pierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (19
88)を参照されたい)。
【００４４】 F/L-HERc細胞に用いられる出発物質は、細胞系FDC-P1とした。 その生産は、D
exter, T. M.ら, J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980)に記載されている。しか
しながら、また、他の増殖因子依存細胞も用いることができる(例えば、Pierce,
J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H.ら, Cell 70, 57-67 (19
92), Alexander, W. S.ら, EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)を参照されたい)。ヒ
トEGF-R cDNA (Ullrich, A.ら, Nature 309, 418-425 (1984)を参照されたい)を
発現させるために、EGF-R cDNAの発現にレトロウイルスベクターLXSN (Miller,
A. D.ら, BioTechniques 7, 980-990 (1989)を参照されたい)を用い、パッケー
ジング細胞として系GP+E86 (Markowitz, D.ら, J. Virol. 62, 1120-1124 (1988
)を参照されたい)を用いた以外はvon Rueden, T.ら, EMBO J. 7, 2749-2756 (19
88)による組換えレトロウイルスを用いた。 試験を次のように行った。
【００４５】 F/L-HERc細胞を10 % ウシ胎児血清(FCS, ベーリンガーマンハイム)、2 mMグル
タミン(バイオホイッタカー)、標準抗体及び20 ng/mlのヒトEGF (プロメガ)で補
足したRPMI/1640培養液(バイオホイッタカー)中37℃、5% CO2で培養した。本発
明の化合物の阻害活性を調べるために、1.5×104細胞/ウェルを上記培養液(200
μl)中96ウェル皿で培養し、3回実験を繰り返した。細胞増殖をEGF (20 ng/ml)
か又はマウスIL-3で促進させた。使用したIL-3は、細胞系X63/0 mIL-3の培養上
清から入手した(Karasuyama, H.ら, Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)を参
照されたい)。本発明の化合物を100% ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、培
養物にいろいろの希釈度で添加した。最大DMSO濃度は1% であった。培養物を37
℃で48時間インキュベートした。 本発明の化合物の阻害活性を求めるために、細胞力価96TM AQueous非放射性細
胞増殖分析(プロメガ)を用いて相対細胞数をO.D.単位で測定した。相対細胞数を
対照(阻害剤を含まないF/LHERc細胞)の％として計算し、細胞の増殖を50% だけ
阻害する活性物質の濃度(IC50)を誘導した。下記の結果を得た。
【００４６】
【表１】
【００４７】 従って、本発明の一般式Iの化合物は、ヒトEGF受容体の例によって証明される
ように、チロシンキナーゼによるシグナル変換を阻害するので、チロシンキナー
ゼの機能亢進による病理過程の治療に有効である。例えば、良性又は悪性腫瘍、
特に上皮由来や神経上皮由来の腫瘍、転移腫瘍又は血管内皮細胞の異常増殖(ネ
オアンギオゲネシス)である。 本発明の化合物は、また、チロシンキナーゼによる刺激に起因する粘液の生産
増加又は変化に随伴する気道や肺の疾患の予防と治療、例えば、慢性気管支炎、
慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻
炎又は副鼻腔炎、膵嚢胞性線維症、α1-アンチトリプシン欠乏症、又は咳嗽、肺
気腫、肺線維症又は過活動気道のような気道の炎症疾患に有効である。 本化合物は、また、チロシンキナーゼの破壊活性と関連がある胃腸管や胆管や
胆嚢の疾患、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は胃腸管の潰瘍に
見ることができ、分泌物増加と関連がある胃腸管の疾患、例えば、メネトリエー
病、分泌腺腫やタンパク質減少症候群に出現することもできるような疾患の治療
に適している。
【００４８】 更に、一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩は、チロシンキナーゼ
の異常機能による他の疾患、例えば、表皮過剰増殖(乾癬)、炎症性突起、免疫系
疾患、造血細胞の過剰増殖等の治療に用いることができる。 生物学的性質によって、本発明の化合物は、それ自体で又は他の薬理学的に活
性な化合物と共に、例えば、腫瘍治療に、単一治療に、又は他の抗腫瘍治療剤と
共に、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)、有糸分裂阻害剤
(例えば、ビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シス-プラチン
、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、
タモキシフェン)、代謝過程の阻害剤(例えば、5-FU等)、サイトカイン(例えば、
インターフェロン)、抗体等と組合わせて用いることができる。呼吸器疾患を治
療するために、これらの化合物は、それ自体で又は他の気道用治療剤、例えば、
分泌物溶解活性、喘息緩解活性及び/又は抗炎症活性を有する物質と共に用いる
ことができる。胃腸管領域の疾患を治療するために、これらの化合物は、それ自
体で又は運動又は分泌に対して効果のある物質と共に投与することができる。こ
れらの組合わせは、同時に又は連続して投与することができる。
【００４９】 これらの化合物は、それ自体で又は他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内
、直腸内、腹腔内又は鼻内経路で、吸入で又は経口で投与することができ、吸入
にはエアゾル製剤が特に適している。 医薬使用のために、本発明の化合物は、一般的には、温血脊椎動物、特にヒト
に0.01〜100 mg/kg体重、好ましくは0.1〜15 mg/kgの用量で用いられる。投与の
ためには、1種以上の慣用の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンスター
チ、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、
水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬脂肪の
ような脂肪物質又はその適切な混合物と素錠又はコーティング錠剤、カプセル剤
、散剤、懸濁液剤、液剤、噴霧剤又は坐薬のような慣用のガレノス製剤に処方さ
れる。 次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、制限するものではない
。
【００５０】 出発化合物の調製:実施例I 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プ ロピルオキシ]キナゾリン 1.00 gの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)
プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリンを16 mlの水、35 mlのエタノール及び1.3
ml氷酢酸に溶解し、沸騰加熱する。次に、540 mgの鉄末を撹拌しながら添加する
。反応混合液を更に約35分間還流する。仕上げるために、冷却した反応混合液を
15 mlのエタノールで希釈し、15 N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、20
gのエクストレリュート(Extrelute)と合わせ、約20分間撹拌する。生じた沈殿を
吸引ろ過し、200 mlの温エタノールで洗浄する。ろ液を蒸発により濃縮し、約30
mlの水と混合し、各々70 mlの塩化メチレン/メタノール (9:1)で3回抽出する。
合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、ベージュ色の固
形物が残った。 収量: 716 mg (理論値の76 %) 融点: 191-198℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
【００５１】 実施例Iと同様にして下記の化合物を得る。 (1) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(1-メチルピペリジン-4-イ
ル)エトキシ]キナゾリン 融点: 197℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 456, 458 [M+H]+ (2) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)
メトキシ]キナゾリン 融点: 207-208℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 442, 444 [M+H]+ (3) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)
オキシ]キナゾリン 融点: 170℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 428, 430 [M+H]+ (4) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメ
トキシキナゾリン 融点: 209℃ Rf値: 0.68 (シリカゲル、酢酸エチル)
【００５２】 (5) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキ
シキナゾリン Rf値: 0.32 (シリカゲルシクロヘキサン/酢酸エチル = 3:4) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+ (6) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルオ
キシキナゾリン Rf値: 0.33 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+ (7) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロブチルオキシキナゾ
リン Rf値: 0.28 (シリカゲル、酢酸エチル) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (8) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキ
ナゾリン Rf値: 0.54 (シリカゲル、酢酸エチル) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
【００５３】 (9) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシキナ
ゾリン Rf値: 0.20 (シリカゲル、酢酸エチル) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 349 [M+H]+ (10) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペ
リジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン Rf値: 0.12 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 444, 446 [M+H]+ (11) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロフ
ラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン 融点: 162-164℃ Rf値: 0.55 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]- (12) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(S)-(テトラヒド
ロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン Rf値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 373, 375 [M-H]-
【００５４】 (13) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロピ
ラン-4-イル)オキシ]キナゾリン Rf値: 0.41 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]- (14) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(アゼチジン-1-イル)
エトキシ]キナゾリン Rf値: 0.37 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 364 [M+H]+ (15) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(4-メチルペルヒドロ-
1,4-ジアゼピン-1-イル)エトキシ]キナゾリン Rf値: 0.10 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1
) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 421 [M+H]+ (16) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルペル
ヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)プロピルオキシ]キナゾリン Rf値: 0.09 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+ (17) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1
-イル)プロピルオキシ]キナゾリン Rf値: 0.11 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
【００５５】実施例II 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオ
キシ]-6-ニトロキナゾリン 40 mlのテトラヒドロフラン中の1.45 gの3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロ
パン-1-オールの溶液に360 mgの水素化ナトリウムを添加する。生じた白色懸濁
液を65℃で15分間撹拌し、冷却し、1.45 gの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-
フルオロ-6-ニトロキナゾリンと混合したとき、混合液がさっと暗赤色に変わっ
た。反応混合液を周囲温度で10分間、次に、65℃で45分間撹拌する。反応がまだ
完結していないので、更に150 mgの水素化ナトリウムを添加し、混合液を65℃で
45分間撹拌する。回転蒸発器を用いて溶媒を留去し、褐色残留物を50 mlの氷水
と撹拌する。水相を塩化メチレンで抽出する。合わせた抽出液を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物を塩化メチレン/メタノール/濃アン
モニア溶液(90:10:0.05)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで
精製する。 収量: 1.30 g (理論値の65 %) Rf値: 0.28 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
【００５６】 実施例IIと同様にして下記の化合物を調製する。 (1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキ
シ]-6-ニトロキナゾリン 融点: 152℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+ (2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]
-6-ニトロキナゾリン 融点: 205-207℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+ (3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6
-ニトロキナゾリン 融点: 219℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+ (4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-
ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホル
ムアミド中で行われる) 融点: 211-213℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
【００５７】 (5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-ニト
ロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムア
ミド中で行われる) 融点: 235℃ Rf値: 0.65 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 3:4) (6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシ-6-ニ
トロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルム
アミド中で行われる) 融点: 230℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ (7) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-ニトロキナゾ
リン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で
行われる) 融点: 108-110℃ Rf値: 0.54 (シリカゲル、酢酸エチル)
【００５８】 (8) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-ニトロキ
ナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド
中で行われる) 融点: 155℃ Rf値: 0.24 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1) (9) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシ-6-ニトロキナ
ゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中
で行われる) Rf値: 0.24 (シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル = 1:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 379 [M+H]+ (10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[3-(1-メチルピペ
リジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン Rf値: 0.30 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+ (11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロフラン-2-イ
ル)メトキシ]-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブチレートを用い
てジメチルホルムアミド中で行われる) Rf値: 0.47 (シリカゲル、酢酸エチル) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
【００５９】 (12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-
3-イル)オキシ]-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブチレートを用
いてジメチルホルムアミド中で行われる) Rf値: 0.45 (シリカゲル、酢酸エチル) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 403, 405 [M-H]- (13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロピラン-4-イ
ル)オキシ]-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブチレートを用いて
ジメチルホルムアミド中で行われる) Rf値: 0.41 (シリカゲル、酢酸エチル) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]- (14) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオ
キシ)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン Rf値: 0.12 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 439 [M+H]+ (15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{3-[(tert-ブチルジメチル
シリル)オキシ]プロピルオキシ}-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert
-ブチレートを用いてジメチルホルムアミド中で行われる) Rf値: 0.87 シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.
1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 507, 509 [M+H]+
【００６０】実施例III 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-ニトロ-7-フルオロキナゾリン 100 mlのジオキサン中の74 mlの(R)-1-フェニルエチルアミンの溶液を800 ml
の塩化メチレン中の108.8 gの4-クロロ-6-ニトロ-7-フルオロキナゾリンに冷却
しながら滴下する。反応混合液を室温で一晩撹拌した後に水洗し、有機相を分離
し、乾燥し、蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢
酸エチル = 1:1)によるクロマトグラフィーで精製する。 収量: 52.9 g (理論値の35%) 融点: 203℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 313 [M+H]+
【００６１】実施例IV 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-6-ニ
トロキナゾリン 221 mgの乾燥炭酸カリウムと50 mgのヨウ化ナトリウムを、5.0 mlのアセトニ
トリル中の600 mgの4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-メタンスルホニル
オキシエトキシ]-6-ニトロキナゾリンと0.34 mlのアゼチジンに加えた。 反応混
合液を70℃まで撹拌しながら加熱した。続いて1時間後に3 mlのアセトニトリル
を添加し、混合液を70℃で更に約40時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得ら
れた残留物を氷水と混合した。沈殿を吸引ろ過し、乾燥した。水相を塩化メチレ
ンで抽出し、蒸発させた。合わせた沈殿を酢酸エチルに溶解し、精製するために
少しのシリカゲルと120 mgの木炭と共に撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、蒸
発させて黄色の樹脂状物を得た。 収量: 518 mg (理論値の95 %) Rf値: 0.40 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 394 [M+H]+
【００６２】 実施例IVと同様にして下記の化合物を得た。 (1) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼ
ピン-1-イル)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン Rf値: 0.30 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルペルヒドロ-1,4
-ジアゼピン-1-イル)プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリン Rf値: 0.34 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 80:20:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+ (3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1-イル)プロ
ピルオキシ]-6-ニトロキナゾリン Rf値: 0.23 シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.
1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
【００６３】実施例V 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(メタンスルホニルオキシ)エトキシ]- 6-ニトロキナゾリン 10 mlの塩化メチレン中の1.79 mlのメタンスルホン酸塩化物の溶液を90 mlの
塩化メチレン中の8.08 gの4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-(2-ヒドロキシ
エトキシ)-6-ニトロキナゾリンと4.53 mlのエチルジイソプロピルアミンの混合
液に氷冷しながら滴下した。反応混合液を室温で約1時間撹拌し、それによって
更に0.4 mlのメタンスルホン酸塩化物と0.5 mlのエチルジイソプロピルアミンを
添加して反応を完結させた。続いて、反応混合液を氷水と混合し、炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液を添加した後に撹拌した。有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させた。得られた暗色樹脂状残留物を少しのtert-ブチルメ
チルエーテルと撹拌することにより結晶化し、吸引ろ過し、エキシケータで乾燥
した。 収量: 9,72 g (理論値の99 %) 融点: 128-134℃ 質量スペクトル (ESI-): m/z = 431 [M-H]-
【００６４】 実施例Vと同様にして下記の化合物を得た。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(メタンスルホニルオキシ
)プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリン Rf値: 0.75 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+
【００６５】実施例VI 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-ニトロキナゾ リン 120 mlのメタノールと2 mlの濃塩酸を8.05 gの4-[(R)-(1-フェニルエチル)ア
ミノ]-7-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン
に加えた。50℃で1.5時間撹拌した後、反応混合液を炭酸ナトリウム濃縮水溶液
で中和し、蒸発させた。固体残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水、
塩化ナトリウム濃縮水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。 得られた黄色残留物を20 mlのtert-ブチルメチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過
し、エキシケータで乾燥した。 収量: 4.53 g (理論値の91 %) 融点: 192-194℃ 質量スペクトル (ESI-): m/z = 353 [M-H]-
【００６６】実施例VII 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(3-ヒドロキシプロピルオキシ)-6 -ニトロキナゾリン 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{3-[(tert-ブチルジメチルシリ
ル)オキシ]プロピルオキシ}-6-ニトロキナゾリンからテトラヒドロフラン中のテ
トラブチルアンモニウムフルオリドで保護シリル基を分離することにより調製し
た。 収量: 理論値の94 % Rf値: 0.61 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 391, 393 [M-H]-
【００６７】 最終生成物の調製:実施例1 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオ
キシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン 7mlのジクロロメタン中の300 mgの6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7
-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリンの溶液に0.28 ml
のトリエチルアミンを添加する。反応混合液を氷/塩化ナトリウム冷却浴中で約-
10℃まで冷却する。次に、1 mlのテトラヒドロフラン中の59μlのアクリル酸塩
化物の溶液を10分以内に滴下する。 冷却浴を取り除き、混合液を周囲温度で更
に15分間撹拌する。仕上げるために、反応混合液を20 mlの氷水に注ぎ、2〜3 ml
の2 N水酸化ナトリウム溶液と混合し、そのときにうすい色の沈殿が生じる。沈
殿を吸引ろ過し、冷水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解する。溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発濃縮する。樹脂状粗生成物を 塩化メチレン/メタノール/濃
アンモニア水 (90:10:0.5)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィー
で精製する。 収量: 118 mg (理論値の35 %) Rf値: 0.35 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
【００６８】 実施例1と同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキ
シ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン 融点: 129℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]
-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン 融点: 174℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+ (3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6
-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン 融点: 166℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 482, 484 [M+H]+ (4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6
-[(1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]キナゾリン Rf値: 0.67 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 40:10:0
.5) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
【００６９】 (5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]
-6-[(1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]キナゾリン Rf値: 0.45 (酸化アルミニウム、活性III; 酢酸エチル/メタノール = 4:1) 質量スペクトル (EI): m/z = 509, 511 [M]+ (6) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピ
ルオキシ]-6-[(3-エトキシカルボニル-1-オキソ-2-プロペン-1-イル)アミノ]キ
ナゾリン Rf値: 0.28 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 596, 598 [M+H]+ (7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-
イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン Rf値: 0.33 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
【００７０】 (8) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-6
-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン Rf値: 0.60 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 416 [M-H]- (9) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼ
ピン-1-イル)エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン Rf値: 0.37 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 473 [M-H]- (10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルペルヒドロ-1,
4-ジアゼピン-1-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリ
ン Rf値: 0.29 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 513, 515 [M+H]+ (11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1-イル)プ
ロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン Rf値: 0.39 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0
.1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 454, 456 [M-H]-
【００７１】実施例2 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオ
キシ]-6-[(1-オキソ-2,4-ヘキサジエン-1-イル)アミノ]キナゾリン 1 mlのテトラヒドロフラン中の31 mgのソルビン酸に40μlのイソブチルクロロ
ホーメート、次に45μlのN-メチルモルホリンを氷浴で冷却しながら添加する。
白色懸濁液を1分間撹拌し、次に、1.5mlのピリジン中の100 mgの6-アミノ-4-[(3
-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]
キナゾリンの溶液を添加する。氷浴を取り除き、反応混合液を一晩撹拌する。仕
上げるために、20 mlの氷水に注入し、30分間撹拌し、2 N水酸化ナトリウム溶液
数滴でpＨ9〜10に調整する。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。樹脂状粗生成物を塩化メチレン/
メタノール (99.5:0.5)を用いた酸化アルミニウムカラム(活性III)によるクロマ
トグラフィーで精製する。 収量: 62 mg (理論値の52 %) Rf値: 0.29 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2) 質量スペクトル (EI): m/z = 563, 565 [M]+
【００７２】 実施例2と同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピ
ルオキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]キナゾリン Rf値: 0.26 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 538, 540 [M+H]+ (2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピ
ルオキシ]-6-[(3-フェニル-1-オキソ-2-プロペン-1-イル)アミノ]キナゾリン Rf値: 0.26 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2) 質量スペクトル (EI): m/z = 599, 601 [M]+ (3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピ
ルオキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]キナゾリン Rf値: 0.40 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 536, 538 [M+H]+
【００７３】実施例3 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オ
キソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン 10 mlの塩化メチレン中の640 mgの4-ブロモ-2-ブテン酸の溶液に、周囲温度で
0.67 mlの塩化オキサルとジメチルホルムアミド1滴を添加する。反応混合液を、
ガスの発生が止むまで周囲温度で約30分間撹拌する。生じた酸塩化物を回転蒸発
器を用いて減圧下で溶媒からほとんど分離する。次に、粗生成物を10 mlの塩化
メチレンに溶解し、氷浴で冷却しながら、50 mlのテトラヒドロフラン中の1.00
gの6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメト
キシキナゾリンと1.60 mlのヒュニッヒ塩基の混合液に滴下する。反応混合液を
氷浴中で1.5時間、周囲温度で更に2時間撹拌する。次に、2.90 mlのジエチルア
ミンを添加し、混合液を周囲温度で2.5日間撹拌する。仕上げるために、反応混
合液をろ過し、ろ液を蒸発により濃縮する。フィルタ残留物を酢酸エチル/メタ
ノール (19:1)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する
。 収量: 550 mg (理論値の40 %) 融点: 114℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
【００７４】 実施例3と同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-
オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン Rf値: 0.53 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 510, 512 [M-H]- (2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-エチルピペラジン-1-
イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリ
ン Rf値: 0.44 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1) 質量スペクトル (EI): m/z = 538, 540 [M]+ (3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,6-ジメチルモルホリ
ン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナ
ゾリン 融点: 160℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+ (4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オ
キソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン 融点: 137℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
【００７５】 (5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(1-オキシドチオモルホ
リン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキ
ナゾリン 融点: 239℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+ (6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-
オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン Rf値: 0.45 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 512, 514 [M+H]+ (7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-
オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン 融点: 143℃ Rf値: 0.45 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) (8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オ
キソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン 融点: 111℃ Rf値: 0.21 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
【００７６】 (9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オ
キソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン 融点: 105℃ Rf値: 0.23 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) (10) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ
-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン Rf値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (11) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ
-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン Rf値: 0.37 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (12) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ
-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン Rf値: 0.35 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 502 [M+H]+
【００７７】 (13) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-
ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン Rf値: 0.26 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 4:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (14) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-
ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン Rf値: 0.31 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 4:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (15) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-
ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン Rf値: 0.15 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(1-メチル
ピペリジン-4-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロ
ピルメトキシキナゾリン Rf値: 0.28 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 80:20:2)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+
【００７８】 (17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-2-メトキシメチル
ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメト
キシキナゾリン Rf値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+ (18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-2-メトキシメチル
ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメト
キシキナゾリン 融点: 120℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+ (19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチ
ル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキ
ナゾリン Rf値: 0.51 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
【００７９】 (20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-エチル-N-(2-メトキ
シエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキ
シキナゾリン Rf値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+ (21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-1
-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン Rf値: 0.22 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピペリジン-1
-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリ
ン Rf値: 0.21 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+ (23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピロリジン-1-イル)-1
-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン Rf値: 0.10 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
【００８０】 (24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルメチ
ルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメ
トキシキナゾリン 融点: 117℃ 質量スペクトル (ESI+): m/z = 565, 567 [M+H]+ (25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピロリジン-1
-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリ
ン 融点: 108-110℃ Rf値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) (26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒ
ドロピラン-4-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロ
ピルメトキシキナゾリン Rf値: 0.29 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-
【００８１】 (27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(cis-2,6-ジメチルピペ
リジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ
キナゾリン Rf値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 536, 538 [M-H]- (28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,5-ジメチルピロリジ
ン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナ
ゾリン Rf値: 0.36 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 522, 524 [M-H]- (29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オ
キソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナ
ゾリン Rf値: 0.35 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]- (30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オ
キソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キ
ナゾリン 融点: 119℃ 質量スペクトル (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
【００８２】 (31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-ジエチルアミノメチ
ルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメ
トキシキナゾリン Rf値: 0.20 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 593, 595 [M-H]- (32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-メチル-N-シクロプ
ロピルメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメ
トキシキナゾリン Rf値: 0.73 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキ
シプロピル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメ
トキシキナゾリン (使用されるN-メチル-N-(2-メトキシプロピル)アミン2-メト
キシプロピオン酸塩化物とメチルアミンとを反応させ、次に水素化アルミニウム
リチウムで還元することにより調製した。) 融点: 123-125℃ Rf値: 0.66 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1) (34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(3-メトキ
シプロピル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメ
トキシキナゾリン Rf値: 0.66 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
【００８３】 (35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メトキシピペリジン
-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾ
リン 融点: 129-130℃ Rf値: 0.20 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]- (36) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-ヒドロキシピペリジ
ン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナ
ゾリン Rf値: 0.30 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水= 9:1:0.1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 524, 526 [M-H]- (37) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オ
キソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]キナゾ
リン Rf値: 0.47 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI-): m/z = 528, 530 [M-H]- (38) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒ
ドロフラン-2-イル-メチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シク
ロプロピルメトキシキナゾリン 融点: 145℃〜 (Zers.) Rf値: 0.23 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 15:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
【００８４】 (39) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒ
ドロフラン-3-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロ
ピルメトキシキナゾリン (出発N-メチル-N-(3-テトラヒドロフラニル)アミンは、テトラヒドロフラン-3-
カルボン酸とジフェニルホスホネートアジドとをベンジルアルコール中で反応さ
せ、続いて得られた3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)テトラヒドロフランを
水素化アルミニウムリチウムで還元することにより調製した。) 融点: 157-159℃ Rf値: 0.23 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 15:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 526, 528 [M+H]+ (40) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(1-メトキ
シ-2-プロピル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピル
メトキシキナゾリン (出発N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミンは、メトキシアセトンをメチ
ルアミンヒドロクロリドとナトリウムトリアセトキシボロヒドロドで酢酸ナトリ
ウムの存在下に還元的アミノ化することにより調製した。反応はテトラヒドロフ
ラン中で行った。) Rf値: 0.38 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1) 質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
【００８５】 上記実施例や文献から既知の他の方法と同様にして下記の化合物を得ることが
できる。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1
-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジブチルアミノ)-1
-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-
1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,6-ジメチルモルホリ
ン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナ
ゾリン (5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-
イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリ
ン (6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルメチ
ルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメ
トキシキナゾリン
【００８６】 (7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルピペ
ラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ
キナゾリン (8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルスルホニルピ
ペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキ
シキナゾリン (9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-アセチルピペラジン-
1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾ
リン (10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(N,N-ジメチルアミ
ノ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シク
ロプロピルメトキシキナゾリン (11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピロリジン-1-イル)-1
-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-
メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ
キナゾリン
【００８７】 (13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピルメチ
ル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメト
キシキナゾリン (14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-
1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-
1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-
1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-
1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1
-イル)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリ
ン (19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルスルホニルピ
ペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキ
シキナゾリン
【００８８】 (20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1
,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(3-N,N-ジメチルアミ
ノ-プロパン-1-イル)アミノ]-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ]-7-シクロ
プロピルメトキシキナゾリン (22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({2-[(N,N-ジエチルアミノ)
メチル]-1-オキソ-2-プロペン-1-イル}アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナ
ゾリン (23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メトキシメチルピロ
リジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ
キナゾリン (24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス(2-メトキシ
エチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ
キナゾリン (25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)
-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキ
シキナゾリン
【００８９】 (26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-
1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルメトキシキナゾリン (27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-
1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン (28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-
1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロヘキシルメトキシキナゾリン (29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-
1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(2-シクロプロピルエトキシ)キナゾリン (30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-
1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(3-シクロプロピルプロピルオキシ)キナ
ゾリン (31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(テトラヒドロフラ
ン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロ
プロピルメトキシキナゾリン (32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(モルホリン-4-イル
)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメ
トキシキナゾリン
【００９０】 (33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(テトラヒドロフラ
ン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプ
ロピルメトキシキナゾリン (34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(テトラヒドロフラ
ン-2-イル-メチル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-
シクロプロピルメトキシキナゾリン (35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-メチル-N-[1-(テト
ラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イ
ル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (36) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-2-メトキシメチル
ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシ
キナゾリン (37) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-2-メトキシメチル
ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシ
キナゾリン
【００９１】 (38) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチ
ル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾ
リン (39) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキ
シエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキ
ナゾリン (40) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(1-メ
トキシ-2-プロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチ
ルオキシキナゾリン (41) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(1-メ
トキシ-2-プロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチ
ルオキシキナゾリン (42) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(1-メトキ
シ-2-プロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピル
メトキシキナゾリン (43) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキ
シプロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメト
キシキナゾリン
【００９２】 (44) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(3-メトキ
シプロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメト
キシキナゾリン (45) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒ
ドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロ
ピルメトキシキナゾリン (46) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(テト
ラヒドロフラン-3-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロ
ブチルオキシキナゾリン (47) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(テト
ラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロ
ブチルオキシキナゾリン (48) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒ
ドロピラン-4-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロ
ピルメトキシキナゾリン (49) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒ
ドロピラン-4-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチ
ルオキシキナゾリン
【００９３】 (50) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルピペ
ラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナ
ゾリン (51) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルメチ
ルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキ
シキナゾリン (52) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-
メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナ
ゾリン (53) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピルメチ
ル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシ
キナゾリン (54) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒ
ドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シク
ロプロピルメトキシキナゾリン
【００９４】 (55) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(テト
ラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-
シクロブチルオキシキナゾリン (56) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(テト
ラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-
シクロブチルオキシキナゾリン (57) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピロリジン-1-イル)-1
-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン (58) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピロリジン-1
-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン (59) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,5-ジメチルピロリジ
ン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリ
ン (60) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-1
-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
【００９５】 (61) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピペリジン-1
-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン (62) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,6-ジメチルピペリジ
ン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリ
ン (63) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-ヒドロキシピペリジ
ン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリ
ン (64) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メトキシピペリジン
-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン (65) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(2-メトキシエチル)
ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシ
キナゾリン (66) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-メチルモルホリン-4
-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
【００９６】 (67) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(3,5-ジメチルモルホリ
ン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリ
ン (68) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキ
シエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロフラン-
3-イルオキシ)キナゾリン (69) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキ
シエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロピラン-
4-イルオキシ)キナゾリン (70) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキ
シエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロフラン-
2-イル-メトキシ)キナゾリン (71) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1-イル)プ
ロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン (72) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルホモピペラジ
ン-1-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
【００９７】実施例4 75 mgの活性物質を含有するコーティング錠剤 1つの核錠は下記の成分を含有する: 活性物質 75.0 mg リン酸カルシウム 93.0 mg コーンスターチ 35.5 mg ポリビニルピロリドン 10.0 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 230.0 mg 調製: 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウム
と混合する。直径13 mmのブランクを打錠機でつくり、適切な機械を用いてメッ
シュサイズが1.5 mmのスクリーンで摩擦し、残りのステアリン酸マグネシウムと
混合する。この顆粒を打錠機で圧縮して所望の形の錠剤にする。 核の重量: 230 mg ダイ: 9 mm、凸状 このようにして製造した核錠を実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロース
からなるフィルムでコーティングする。仕上げのフィルムコーティング錠剤をミ
ツロウで磨く。 コーティング錠剤の重量: 245 mg
【００９８】実施例5 100 mgの活性物質を含有する錠剤 組成: 1つの錠剤は下記の成分を含有する: 活性物質 100.0 mg ラクトース 80.0 mg コーンスターチ 34.0 mg ポリビニルピロリドン 4.0 mg ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg 220.0 mg調製方法: 活性物質、ラクトース及びスターチを共に混合し、ポリビニルピロリドン水溶
液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩い分け(メッシュサイズ2.0 mm)、ラック
型乾燥機で50℃において乾燥し、再び篩い分け(メッシュサイズ1.5 mm)、滑沢剤
を添加する。仕上げ混合物を圧縮して錠剤にする。 錠剤の重量: 220 mg 直径: 10 mm、二平面で、両面が面であり、片面に刻み目がある。
【００９９】実施例6 150 mgの活性物質を含有する錠剤 組成: 1つの錠剤は下記の成分を含有する: 活性物質 50.0 mg ラクトース末 89.0 mg コーンスターチ 40.0 mg コロイド状シリカ 10.0 mg ポリビニルピロリドン 10.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg 300.0 mg調製: ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20% ポリビニル
ピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズが1.5 mmのスクリーンに篩過する。
45℃で乾燥した顆粒を同じスクリーンに篩過し、指定量のステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。混合物から錠剤を押圧する。 錠剤の重量: 300 mg ダイ: 10 mm、平坦
【０１００】実施例7 150 mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤 1つのカプセルは下記の成分を含有する: 活性物質 50.0 mg コーンスターチ (乾燥) 約80.0 mg ラクトース(粉末) 約87.0 mg ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg 約420.0 mg調製: 活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズが0.75 mmのスクリーンに篩過し
、適切な装置を用いて均質に混合する。仕上げ混合物をサイズ1硬ゼラチンカプ
セルに充填する。 カプセル充填: 約320 mg カプセルシェル: サイズ1硬ゼラチンカプセル
【０１０１】実施例8 150 mgの活性物質を含有する坐薬 1つの坐薬は下記の成分を含有する: 活性物質 150.0 mg ポリエチレングリコール 1500 550.0 mg ポリエチレングリコール 6000 460.0 mg ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0 mg 2,000.0 mg調製: 坐薬塊を溶融した後、活性物質を均質に配分し、溶融物を冷却した型に注入す
る。
【０１０２】実施例9 50 mgの活性物質を含有する懸濁液剤 100 mlの懸濁液は下記の成分を含有する: 活性物質 1.00 g カルボキシメチルセルロース-Na塩 0.10 g p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05 g p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01 g グルコース 10.00 g グリセロール 5.00 g 70% ソルビトール溶液 20.00 g 香味剤 0.30 g 蒸留水 全量100 ml調製: 蒸留水を70℃に加熱する。p-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香
酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースナトリウム塩と共に撹
拌しつつ溶解する。その溶液を周囲温度まで冷却し、活性物質を添加し、撹拌し
つつ均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味剤を添加し溶解した後、
懸濁液を撹拌しつつ真空にし排気する。 5 mlの懸濁液は50 mgの活性物質を含有する。
【０１０３】実施例10 10 mgの活性物質を含有するアンプル剤 組成: 活性物質 10.0 mg 0.01 N塩酸 適量 再蒸留水 全量2.0 ml調製: 活性物質を0.01 N HClの必要量に溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ
過し、2 mlのアンプルに移す。
【０１０４】実施例11 50 mgの活性物質を含有するアンプル剤 組成: 活性物質 50.0 mg 0.01 N塩酸 適量 再蒸留水 全量10.0 ml調製: 活性物質を0.01 N HClの必要量に溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ
過し、10 mlのアンプルに移す。
【０１０５】実施例12 5 mgの活性物質を含有する粉末吸入用カプセル剤 1つのカプセルは下記の成分を含有する: 活性物質 5.0 mg 吸入用ラクトース 15.0 mg 20.0 mg 調製: 活性物質を吸入用ラクトースと混合する。混合物をカプセル製造機でカプセル
に充填する。混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する(空のカプセルの重
量約50 mg)。 カプセルの重量: 70.0 mg カプセルのサイズ = 3
【０１０６】実施例13 2.5 mgの活性物質を含有する小型噴霧器の吸入用溶液 1噴霧は下記の成分を含有する: 活性物質 2.500 mg 塩化ベンザルコニウム 0.001 mg 1N塩酸 適量 エタノール/水(50/50) 全量15.000 mg 調製 活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50/50)に溶解する。溶液
のpＨを1N塩酸で調整する。得られた溶液をろ過し、小型噴霧器に用いられる適
切な容器(カートリッジ)に移す。 容器の内容量: 4.5 g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/00 11/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 413/12 413/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 (31)優先権主張番号 １００ ２３ ０８５．７ (32)優先日 平成12年５月11日(2000．5．11) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 メッツ トーマス オーストリア アー−1030 ヴィーン ト ラウンガッセ ６／５ (72)発明者 ソルカ フラヴィオ オーストリア アー−1230 ヴィーン フ ィムビンガーガッセ １／９ (72)発明者 ユング ビルギット ドイツ連邦共和国 デー−55270 シュヴ ァベンハイム ミュールシュトラッセ 23 (72)発明者 バウム アンケ オーストリア アー−1020 ヴィーン ヘ ルミネンガッセ 10／12 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC31 CC36 CC54 CC64 CC73 CC78 DD02 DD03 DD10 DD31 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC46 BC54 BC73 BC88 GA02 GA07 GA09 GA10 GA16 MA01 MA04 MA17 MA23 MA35 MA37 NA14 ZA59 ZA66 ZB26

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式を有する二環式複素環化合物、又はその互変異性
    体、立体異性体又は塩。 【化１】 [式中、Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、 Rbはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
    環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
    素原子又はヨウ素原子、 C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基
    、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、 アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、 C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基（不飽和部分は酸素原子
    に結合することができない。）、 C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキル
    スルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルフ
    ェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニ
    ル基、 1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、 1〜5個のフッ素原子で置換されているエチル基又はエトキシ基、 シアノ基又はニトロ基、又は1又は2個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよ
    いアミノ基（置換基は同じでも異なってもよい。）であり、 R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合する場合には、-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH
    基又は-CH=N-NH基であり、 R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 Xはシアノ基又は窒素原子で置換されているメチン基であり、 AはC1-4-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基であり、 Bはカルボニル基又はスルホニル基であり、 Cは1,3-アレニレン基、1,1-ビニレン基又は1,2-ビニレン基（それぞれの場合に
    おいて1又は2個のメチル基、又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい
    。）、 エチニレン基、又は 1〜4個のメチル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい1,3-ブタジ
    エン-1,4-イレン基であり、 Dはアルキレン基、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基（ここで、アルキレ
    ン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜8個を有し、アルキレン部分の水素
    原子1〜4個はフッ素原子で置換されていてもよく、-CO-アルキレン基又は-SO2-
    アルキレン基の隣接基Cへの結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって
    行われなければならない。）、 -CO-O-アルキレン基、-CO-NR4-アルキレン基又は-SO2-NR4-アルキレン基（ここ
    で、それぞれの場合においてアルキレン部分は、炭素原子1〜8個を有し、それぞ
    れの場合において隣接基Cへの結合はカルボニル基又はスルホニル基によって行
    わなければならず、 R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）であり、 Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、 Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基又はスルホニル基でも
    あり、 Eはアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで
    、アルキル部分は同じでも異なってもよい。）、 C2-4-アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分はアミノ基の窒素原子に対して
    β位、γ位又はδ位に基R5で置換され、 R5はヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又は
    ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよい4〜7員アルキレンイミノ基又は 1又は2個のメチル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基（ここで
    、それぞれの場合において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフ
    ィニル基、スルホニル基、イミノ基又N-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されて
    いる。）である。）、 N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、C2-4-アルキル部分は
    アミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位にR5で置換され、R5は上で定義
    した通りである。)、 ジ(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基
    の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異
    なってもよく、R5は上で定義した通りである。)、 C3-7-シクロアルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルミノ基（
    ここで、それぞれの場合において窒素原子は更にC1-4-アルキル基で置換されて
    いてもよい。)、 アミノ基又はC1-4-アルキルアミノ基（ここで、それぞれの場合において窒素原
    子は1〜3個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロフラン-3-イ
    ル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒ
    ドロフラニルメチル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、
    1-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-
    4-イル)ピペリジン-4-イル基、3-ピロリジニル基、3-ピペリジニル基、4-ピペリ
    ジニル基、3-ヘキサヒドロアゼピニル基又は4-ヘキサヒドロアゼピニル基で置換
    されている。)、 4〜7員アルキレンイミノ基（1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよく
    、環状炭素原子か又はアルキル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上
    で定義した通りである。)、 テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメ
    チル基で置換されていてもよいピペリジノ基、 1又は2個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基
    （ここで、それぞれの場合においてメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子
    、基R6で置換されているイミノ基、又はスルフィニル基又はスルホニル基で置換
    され、 R6は水素原子、C1-4-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基
    、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、テトラヒド
    ロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イ
    ル基、テトラヒドロフラニルメチル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル
    基、C1-4-アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカ
    ルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基である。)、 1〜3個のメチル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、 C5-7-シクロアルキル基（ここで、メチレン基は酸素原子又はイオウ原子、基R6
    で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、R6は上で
    定義した通りである。）であり、 DはEと共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、 1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、 C3-6-シクロアルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基、C1-4-アルキルカルボニル基又はアリールカル
    ボニル基、 カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アル
    キルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基、又は 4〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（上記6〜7員アルキレ
    ンイミノ基においてはそれぞれの場合のメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ
    原子、基R6で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され
    ていてもよく、R6は上で定義した通りである。）でもあり、 RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ基（こ
    こで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、ヒドロ
    キシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4-アル
    キル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基N-(
    C1-2-アルキル)ピペラジノ基、ヒドロキシ-C1-2-アルキル基、C1-4-アルコキシ-
    C1-2-アルキル基、アミノ-C1-2-アルキル基、C1-4-アルキルアミノ-C1-2-アルキ
    ル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル基、ピロリジノ-C1-2-アルキル
    基、ピペリジノ-C1-2-アルキル基、モルホリノ-C1-2-アルキル基、ピペラジノ-C 1-2 -アルキル基又はN-(C1-2-アルキル)ピペラジノ-C1-2-アルキル基で置換され
    ていてもよく、上記モノ置換シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基で置換
    されていてもよい。)、 テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テ
    トラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、 酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピ
    ペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基
    、 3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピロリジ
    ニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキ
    シ基、2-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-4-アルキル
    オキシ基、 4-ピペリジニウル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピ
    ニルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル
    -C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基又
    は4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基（ここで、それぞれの場合
    において環状窒素原子は基R6で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りで
    ある。）であり、 上記基の定義に記載されているアリール部分はフェニル基を意味し、それぞれの
    場合においてR7でモノ置換されていてもよく、R8でモノ、ジ又はトリ置換されて
    いてもよく、R7でモノ置換され、更にR8でモノ又はジ置換されていてもよく、こ
    こで、置換基は同じでも異なってもよく、 R7はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニ
    ル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル
    基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アル
    キルスルホニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフ
    ルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4 -アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C 1-4 -アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4 -アルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-ア
    ルキルアミノスルホニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5〜7
    員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（それぞれの場合の上記6
    〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、
    スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置
    換されていてもよい。）であり、 R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリ
    フルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 2つの基R8が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、
    メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、 上記基の定義に記載されているヘテロアリール基は5員芳香族複素環基（イミノ
    基、酸素原子又はイオウ原子又はイミノ基、酸素原子又はイオウ原子と1又は2個
    の窒素原子を有する。）、又は 6員芳香族複素環基（1、2又は3個の窒素原子を有する。）であり、 上記5員芳香族複素環基はそれぞれの場合において1又は2個のメチル基又はエチ
    ル基で置換されていてもよく、上記6員芳香族複素環基はそれぞれの場合におい
    て1又は2個のメチル基又はエチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ
    素原子、又はトリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基又はエトキシ基
    で置換されていてもよい。]
  2. 【請求項２】 Raが水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
    環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
    素原子又はヨウ素原子、 C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基
    、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、 アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、 1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、 シアノ基又はニトロ基であり、 R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 Xがシアノ基又は窒素原子で置換されているメチン基であり、 Aがイミノ基であり、 Bがカルボニル基又はスルホニル基であり、 Cが1,3-アレニレン基、1,1-ビニレン基又は1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1
    ,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、 Dがアルキレン基、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基（ここで、アルキレ
    ン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜4個を有し、アルキレン部分の水素
    原子1〜4個はフッ素原子で置換されていてもよく、-CO-アルキレン基又は-SO2-
    アルキレン基の隣接基Cへの結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって
    行われなければならない。)、 -CO-O-アルキレン基、-CO-NR4-アルキレン基又は-SO2-NR4-アルキレン基（ここ
    で、アルキレン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜4個を有し、隣接基C
    への結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって行わなければならず、 R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）であり、 Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、 Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基又はスルホニル基でも
    あり、 Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよ
    い。）、 N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分はアミ
    ノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、 R5はヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基又はジ(C1-4-アルキル)アミノ基、 4〜7員アルキレンイミノ基（1又は2個のメチル基で置換されていてもよい）又は
    1又は2個のメチル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基（ここで
    、それぞれの場合において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフ
    ィニル基、スルホニル基、イミノ基又N-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されて
    いる。）である。）、 ジ(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基
    の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異
    なってもよく、R5は上で定義した通りである。)、 C3-7-シクロアルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルミノ基（
    ここで、それぞれの場合において窒素原子は更にC1-4-アルキル基で置換されて
    いてもよい。)、 C1-4-アルキルアミノ基（ここで、窒素原子はテトラヒドロフラン-3-イル基、テ
    トラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラ
    ニルメチル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テト
    ラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-4-イル)
    ピペリジン-4-イル基、N-(C1-2-アルキル)-3-ピロリジニル基、N-(C1-2-アルキ
    ル)-3-ピペリジニル基、N-(C1-2-アルキル)-4-ピペリジニル基、N-(C1-2-アルキ
    ル)-3-ヘキサヒドロアゼピニル基又はN-(C1-2-アルキル)-4-ヘキサヒドロアゼピ
    ニル基で置換されている。)、 1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい4〜7員アルキレンイミノ基（
    環状炭素原子か又はアルキル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上で
    定義した通りである。)、 テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメ
    チル基で置換されていてもよいピペリジノ基、 1又は2個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基
    （それぞれの場合のメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換さ
    れているイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、 R6はC1-4-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-7-シク
    ロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-
    イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラ
    ヒドロフラニルメチル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基、C1-4-アル
    キルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又
    はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基である。)、 C5-7-シクロアルキル基（ここで、メチレン基は酸素原子又はイオウ原子、基R6
    で置換されているイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、R6は
    上で定義した通りである。）であり、 DがEと共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、 1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、 C3-6-シクロアルキル基、 アリール基、C1-4-アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基、 カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アル
    キルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基又は 4〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（それぞれの場合の上
    記6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原
    子、基R6で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換されて
    いてもよく、R6は上で定義した通りである。）でもあり、 RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ基（こ
    こで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、ヒドロ
    キシ基、C1-4-アルコキシ基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペ
    リジノ基、モルホリノ基、N-(C1-2-アルキル)ピペラジノ基、ヒドロキシ-C1-2-
    アルキル基、C1-4-アルコキシ-C1-2-アルキル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ-C1- 2 -アルキル基、ピロリジノ-C1-2-アルキル基、ピペリジノ-C1-2-アルキル基、モ
    ルホリノ-C1-2-アルキル基又はN-(C1-2-アルキル)ピペラジノ-C1-2-アルキル基
    で置換されていてもよく、上記モノ置換シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキ
    ル基で置換されていてもよい。)、 テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テ
    トラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、 酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピ
    ペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基
    、 3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピロリジ
    ニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキ
    シ基、2-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-4-アルキル
    オキシ基、4-ピペリジニウル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニ
    ルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル-C 1-4 -アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基又は
    4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基（ここで、それぞれの場合に
    おいて環状窒素原子は基R6で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りであ
    る。）であり、 上記基の定義に記載されているアリール部分はフェニル基を意味し、それぞれの
    場合においてR7でモノ置換されていてもよく、R8でモノ、ジ又はトリ置換されて
    いてもよく、R7でモノ置換され、更にR8でモノ又はジ置換されていてもよく、こ
    こで、置換基は同じでも異なってもよく、 R7はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニ
    ル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル
    基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アル
    キルスルホニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフ
    ルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4 -アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C 1-4 -アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4 -アルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-ア
    ルキルアミノスルホニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5〜7
    員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（上記6〜7員アルキレンイ
    ミノ基においてそれぞれの場合のメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、
    スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置
    換されていてもよい。）であり、 R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリ
    フルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、 2つの基R8が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、
    メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基である、 請求項1記載の一般式Iの二環式複素環化合物、その互変異性体、立体異性体又は
    塩。
  3. 【請求項３】 Raが水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
    環はそれぞれの場合において基R1及びR2で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
    素原子又はヨウ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であり
    、 Xが窒素原子であり、 Aがイミノ基であり、 Bがカルボニル基であり、 Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、 DがC1-4-アルキレン基であり、 Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、 Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基でもあり、 Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよ
    い。）、 N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、C2-4-アルキル部分は
    アミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、 R5はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基又はジ(C1-3-アルキル)アミノ基、 ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基、 ジ(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基
    の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異
    なってもよく、R5は上で定義した通りである。)、 窒素原子にテトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テト
    ラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、1-(C1-2-アルキル)
    ピロリジン-3-イル基、1-(C1-2-アルキル)ピペリジン-3-イル基、1-(C1-2-アル
    キル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル
    基、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基又は1-(テトラヒドロ
    ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル基で置換されているC1-4-アルキルアミノ基、
    C3-5-シクロアルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキル-C1-3-アルキルアミノ基
    （ここで、それぞれの場合において窒素原子はC1-3アルキル基で置換されている
    。)、 1〜2個のメチル基で置換されていてもよい5〜7員アルキレンイミノ基（環状炭素
    原子か又はメチル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上で定義した通
    りである。)、 テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメ
    チル基で置換されていてもよいピペリジノ基、 1又は2個のメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基（ここで、メチレン基
    は4位に酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基又はスルホニル基、又は基R6
    で置換されているイミノ基で置換され、 R6はC1-3-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-6-シク
    ロアルキル基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-
    イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラ
    ヒドロフラニルメチル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニ
    ル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-3-ア
    ルキル)アミノカルボニル基である。）であり、 DがEと共に水素原子、 C1-3-アルキル基、 アリール基又はC1-4-アルキルカルボニル基、又は C1-4-アルコキシカルボニル基でもあり、 RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基（こ
    こで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、C1-3-ア
    ルコキシ基で置換されていてもよい。)、 テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テ
    トラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、 酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピ
    ペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基
    、 3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピロリジ
    ニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキ
    シ基、2-ピペリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-3-アルキル
    オキシ基、4-ピペリジニウル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニ
    ルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル-C 1-3 -アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-3-アルキルオキシ基又は
    4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-3-アルキルオキシ基（ここで、それぞれの場合に
    おいて環状窒素原子はメチル基又はエチル基で置換されている。）であり、 上記基の定義に記載されているアリール部分はR8でモノ、ジ又はトリ置換されて
    いてもよいフェニル基を意味し、ここで、置換基は同じでも異なってもよく、 R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリ
    フルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基である、 請求項1記載の一般式Iの二環式複素環化合物、その互変異性体、立体異性体又は
    塩。
  4. 【請求項４】 Raが水素原子であり、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル
    環はそれぞれの場合において基R1及びR2で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は
    臭素原子であり、 Xが窒素原子であり、 Aがイミノ基であり、 Bがカルボニル基であり、 Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、 DがC1-3-アルキレン基であり、 Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよ
    い。）、 メチルアミノ基又はエチルアミノ基（それぞれが窒素原子に2-メトキシエチル基
    、1-メトキシ-2-プロピル基、2-メトキシプロピル基、3-メトキシプロピル基、
    テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフ
    ラン-2-イルメチル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-エチルピペリジン-4-
    イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、シクロプロピル
    基又はシクロプロピルメチル基で置換されている。)、 ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、 ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基（それぞれが1又は2個のメチル基
    で置換されていてもよい。）、 ピペラジノ基（4位にメチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピル
    メチル基、2-メトキシエチル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロ
    ピラン-4-イル基又はテトラヒドロフラン-2-イルメチル基で置換されている。）
    、 チオモルホリノ基、S-オキシドチオモルホリノ基又はS,S-ジオキシドチオモルホ
    リノ基、 2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、2-(エトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロ
    キシピペリジノ基、4-メトキシピペリジノ基、4-エトキシピペリジノ基、4-(テ
    トラヒドロフラン-3-イル)ピペリジノ基又は4-モルホリノピペリジノ基であり、
    DがEと共に水素原子、メチル基、フェニル基、メトキシカルボニル基又はエトキ
    シカルボニル基でもあり、 Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメト
    キシ基又はシクロヘキシルメトキシ基、 シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基、
    テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又は
    テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、 直鎖C2-4-アルコキシ基（末端にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピペラジノ
    基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されている。）、 1-メチルピペリジン-4-イルオキシ基又は1-エチルピペリジン-4-イルオキシ基、
    (1-メチルピペリジン-4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基又は(1-エチルピペリジン
    -4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基である、 請求項1記載の一般式Iの二環式複素環化合物、その互変異性体、立体異性体又は
    塩。
  5. 【請求項５】 Raが水素原子であり、 Rbが1-フェニルエチル基又はフェニル基であり、ここで、フェニル環は基R1及び
    R2で置換され、 R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、又
    は臭素原子であり、 Xが窒素原子であり、 Aがイミノ基であり、 Bがカルボニル基であり、 Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基であり、
    Dがメチレン基であり、 Eがジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、N
    -メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミ
    ノ基、N-メチル-N-シクロプロピルアミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルメチル
    アミノ基、N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ基、N-メチル-N-(2-メト
    キシプロピル)アミノ基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノ基、N-メチル
    -N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4
    -イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ基又は
    N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ基、 ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基（それぞれが1又は2個のメチル基
    で置換されていてもよい。）、 ピペラジノ基（4位にメチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基又は2-メト
    キシエチル基で置換されている。）、 S-オキシドチオモルホリノ基、 2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基又は4-メトキシピ
    ペリジノ基であり、 DがEと共に水素原子、メチル基、フェニル基又はエトキシカルボニル基であり、
    Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基又はシクロペンチルオキ
    シ基、 テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又は
    テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、 直鎖C2-4-アルコキシ基（末端にアゼチジン-1-イル基又は4-メチルホモピペラジ
    ノ基で置換されている。）、 1-メチルピペリジン-4-イルオキシ基又は (1-メチルピペリジン-4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基である、 請求項1記載の一般式Iの二環式複素環化合物、その互変異性体、立体異性体又は
    塩。
  6. 【請求項６】 請求項1記載の一般式Iの下記の化合物。 (a) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-
    イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン、 (b) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1
    -オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、 (c) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-
    オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、又は
    その塩。
  7. 【請求項７】 無機酸又は有機酸又は無機塩基又は有機塩基との請求項1〜6
    記載の化合物の生理的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は請求項7記載の
    生理的に許容しうる塩を任意により不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】 良性又は悪性腫瘍の治療、気道や肺の疾患の予防や治療、又
    は胃腸管、又は胆管又は胆嚢の疾患の治療に適切である医薬組成物を調製するた
    めの請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物が非化学的方法
    によって1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤中に混合されていることを特徴と
    する、請求項8記載の医薬組成物の調製方法。
  11. 【請求項１１】 請求項1〜7記載の一般式Iの化合物の調製方法であって、
    a) 下記一般式 【化２】 (式中、Ra〜Rc、A及びXは請求項1〜6に定義した通りである。)を有する化合物を
    下記一般式 Z1 - B - C - D - E (III) (式中、B〜Eは請求項1〜6に定義した通りであり、 Z1は脱離基である。） を有する化合物と反応させ、 b) 基Eが窒素原子によって基Dに結合している一般式Iの化合物を調製するために
    は、下記一般式 【化３】 (式中、Ra〜Rc、A〜D及びXは請求項1〜6に定義した通りであり、 Z2は脱離基である。） を有する化合物を下記一般式 H - E' (V) (式中、E' は窒素原子によって基Dに結合する請求項1〜6においてEとして挙げた
    基の1つである。) を有する化合物と反応させ、 所望される場合には、このようにして得られたアミノ基、アルキルアミノ基又
    はイミノ基を有する一般式Iの化合物をアシル化又はスルホニル化により一般式I
    の対応するアシル化合物又はスルホニル化合物に変換すること、及び/又は このようにして得られたアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を有する一
    般式Iの化合物をアルキル化又は還元的アルキル化により一般式Iの対応するアル
    キル化合物に変換すること、及び/又は このようにして得られたカルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を有する一
    般式Iの化合物をエステル化により一般式Iの対応するエステルに変換すること、
    及び/又は このようにして得られたカルボキシ基又はエステル基を有する一般式Iの化合
    物を対応するアミンと反応させることにより一般式Iの対応するアミドに変換す
    ること、又は 必要な場合には、上記反応で用いた保護基を切断すること、及び/又は 所望される場合には、このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異
    性体に分割すること、及び/又は このようにして得られた一般式Iの化合物をその塩、特に、医薬使用のために生
    理的許容しうる塩に変換することを特徴とする、前記方法。
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