JP2004507538A - 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む薬剤、それらの使用、及びその生成方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(I)の二環式複素環化合物、その互変体、その立体異性体、及びその塩、特に生理学的に混和性である、無機又は有機の酸又は塩基の塩に関し(式中、Ra〜Rc、A〜E、及びXは請求項1に述べるごとく定義される)、有用な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって伝えられる情報伝達への抑制効果を有する。また、本発明は、疾病、特に腫瘍疾患、肺及び気道の障害を治療するための前記二環式複素環化号物の使用、及びその生成に関する。
Description
【0001】
本発明は下記一般式の二環式複素環化合物、その互変体、立体異性体及び塩、特に有用な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって媒介される情報伝達抑制作用を有する、無機又は有機の酸又は塩基による生理学的に許容されるその塩、疾病、特に腫瘍性疾病、肺及び気管の疾病の治療のためのその使用、及びその調製に関する。
【0002】
【化5】
【0003】
上記一般式Iにおいて、
Raは水素原子又はメチル基を表し、
Rbはフェニル、ベンジル−又は1−フェニルエチル基を表し(ここで、フェニル環は、いずれの場合にも、基R1〜R3によって置換され、
R1及びR2は同一であっても、異なっていてもよく、いずれの場合にも、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、ビニル又はエチニル基、
アリール、アリールオキシ、アルールメチル又はアリールメトキシ基、
1〜3個のフッ素原子によって置換されたメチル又はメトキシ基を表し、又は
R1とR2とが隣接する炭素原子と結合する場合、R1はR2と一緒になって−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−NH−又は−CH=N−NH基を表し、
R3は水素、フッ素、塩素又は臭素原子を表す)、
Rcは水素原子又はメチル基を表し、
Xはシアノ基又は窒素原子によって置換されたメチン基を表し、
Aは、いずれの場合にも、1又は2個のメチル基又は1個のトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい1,1−又は1,2−ビニレン基、
エチニレン基又は
必要によりメチル又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい1,3−ブタジエン−1,4−イレン基を表し、
Bはアルキレン又は−CO−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、1〜4個の炭素原子を含み、−CO−アルキレン基の隣接する基Aとの結合は、いずれの場合にも、カルボニル基によって生じなければならない)、
−CO−O−アルキレン−又は−CO−NR4−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、1〜4個の炭素原子を含み、隣接する基Aとの結合は、いずれの場合にも、カルボニル基によって生じなければならず、
R4は水素原子又はメチル又はエチル基を表す)、
又はカルボニル基を表し、
Cは基R5によって、又は基R5及びC1−4−アルキル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
R5はC3−4−アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ−C1−4−アルキル、ピロリジノ−C1−4−アルキル、ピペリジノ−C1−4−アルキル、モルホリノ−C1−4−アルキル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルファニル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルフィニル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、シアノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシカルボニル−C1−4−アルキル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ピロリジノカルボニル−C1−4−アルキル、ピペリジノカルボニル−C1−4−アルキル、モルホリノカルボニル−C1−4−アルキル又は4−(C1−4−アルキル)−ピペラジノカルボニル−C1−4−アルキル基を表す)、
2個の基R5によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、R5は上に定義される通りであり、2個の基R5は同一であっても、異なっていてもよい)、
メチレン基の2個の水素原子が、必要により1又は2個のC1−2−アルキル基によって置換されていてもよい−(CH2)m、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2−CH2、−CH2CH2−Y−CH2CH2−又は−CH2CH2−Y−CH2CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
mは数2、3、4、5又は6を表し、
Yは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はC1−4−アルキルイミノ基を表す)、
5−位の水素原子が6−位の水素原子と一緒になって、−(CH2)n、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2CH2−又は−CH2CH2−Y−CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
Yは上に定義される通りであり、
nは数2、3又は4を表す)を表し、
又は、DがEと一緒になって基Rdを表す場合、1〜4個のC1−2−アルキル基によって置換されていてもよい2−オキソ−モルホリン−4−イル基をも表してもよく、
Dは−O−C1−6−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は基Eと連結される)、又は
酸素原子(これは基Eの窒素原子と連結されていなくてもよい)を表し、
Eは2個のC1−4−アルキル基によって置換されたアミノ基(ここで、アルキル基は同一であっても、異なっていてもよく、各アルキル成分はC1−4−アルコキシ又はジ−(C1−4−アルキル)−アミノ基又は4−〜7−員アルキレンイミノ基によって2−位で置換されていてもよいが、上記6−〜7−員アルキレンイミノ基において、いずれの場合にも、メチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はN−(C1−4−アルキル)−イミノ基によって4−位で置換されていてもよい)、
必要により1〜4個のメチル基によって置換されていてもよい4−〜7−員アルキレンイミノ基、
必要により1又は2個のメチル基によって置換されていてもよい6−〜7−員アルキレンイミノ基(ここで、いずれの場合にも、4−位のメチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はN−(C1−4−アルキル)−イミノ基によって置換される)、
必要により1〜3個のメチル基によって置換されていてもよいイミダゾリル基、
メチレン基が酸素又は硫黄原子又はスルフィニル、スルホニル又はN−(C1−4−アルキル)−イミノ基によって置換されたC5−7−シクロアルキル基を表し、又は
DはEと一緒になって、水素原子、
必要により2−位でヒドロキシ−又はC1−4−アルコキシ基によって置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
C3−7−シクロアルコキシ−又はC3−7−シクロアルキル−C1−4−アルコキシ基、
又は基Rd(ここで、
Rdは2−位でC4−7−シクロアルコキシ−又はC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ基によって置換されたC2−6−アルコキシ基、
C4−7−シクロアルコキシ−又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ基を表し、シクロアルキル成分は、いずれの場合にも、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノ、C1−4−アルコキシ−C1−2−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ−C1−2−アルキル、ピロリジノ−C1−2−アルキル、ピペリジノ−C1−2−アルキル、モルホリノ−C1−2−アルキル、ピペラジノ−C1−2−アルキル−又は4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノ−C1−2−アルキル基によって置換され、上記シクロアルキル成分は、さらにメチル又はエチル基によって置換されていてもよい)を表すが、
特に明記しない限り、上述の基の定義において記載されるアリール成分はR6によって一置換又は二置換されていてもよいフェニル基を意味する(ここで、該置換基は同一であっても、異なっていてもよく、
R6はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、C1−2−アルキル、トリフルオロメチル又はC1−2−アルコキシ基を表し、又は
2個の基R6は、隣接する炭素原子と結合する場合、一緒になってC3−4−アルキレン、メチレンジオキシ又は1,3−ブタジエン−1,4−イレン基を表す)。
【0004】
上記一般式Iの好ましい化合物は、式中、
Raが水素原子を表し、
Rbがベンジル又は1−フェニルエチル基又は基R1及びR2によって置換されたフェニル基を表し(ここで、
R1は水素、フッ素、塩素又は臭素原子、メチル、トリフルオロメチル、シアノ又はエチニル基を表し、
R2は水素又はフッ素原子を表す)、
Rcが水素原子を表し、
Xが窒素原子を表し、
Aが1,2−ビニレンを表し、
BがC1−4−アルキレン基を表し、
Cが基R5によって、又は基R5及びC1−4−アルキル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
R5はC3−4−アルキル、C1−2−アルコキシ−C1−4−アルキル、ジ−(C1−2−アルキル)−アミノ−C1−4−アルキル、ピロリジノ−C1−4−アルキル、ピペリジノ−C1−4−アルキル、モルホリノ−C1−4−アルキル、4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノ−C1−4−アルキル、C1−2−アルキルスルファニル−C1−4−アルキル、C1−2−アルキルスルフィニル−C1−4−アルキル、C1−2−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、シアノ−C1−4−アルキル、C1−2−アルコキシカルボニル−C1−4−アルキル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル、C1−2−アルキル−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ジ−(C1−2−アルキル)−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ピロリジノカルボニル−C1−4−アルキル、ピペリジノカルボニル−C1−4−アルキル、モルホリノカルボニル−C1−4−アルキル又は4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノカルボニル−C1−4−アルキル基を表す)、
2個の基R5によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、R5は上に定義される通りであり、2個の基R5は同一であっても、異なっていてもよい)、
メチレン基の2個の水素原子が−(CH2)m、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2−CH2−又は、−CH2CH2−Y−CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
mは数2、3、4又は5を表し、
Yは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はC1−2−アルキルイミノ基を表す)、
5−位の水素原子が6−位の水素原子と一緒になって、−(CH2)n、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2CH2−又は−CH2CH2−Y−CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
Yは上に定義される通りであり、
nは数2、3又は4を表す)を表し、
又は、DがEと一緒になって基Rdを表す場合、1又は2個のメチル又はエチル基によって置換されていてもよい2−オキソ−モルホリン−4−イル基をも表してもよく、
Dが−O−C1−4−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は基Eと連結される)を表し、
Eがジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、4−メチル−ピペラジノ−又は4−エチル−ピペラジノ基を表し、又は
DがEと一緒になって、水素原子、
メトキシ、エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、3−メトキシ−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ又はシクロヘキシルメトキシ基又は
基Rd(ここで、
Rdは2−(シクロブチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロペンチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロプロピルメトキシ)−エトキシ又は2−(シクロブチル−メトキシ)−エトキシ基を表す)を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【0005】
上記一般式Iの特に好ましい化合物は、式中、
Raが水素原子を表し、
Rbが1−フェニルエチル、3−メチルフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル−又は3−クロロ−4−フルオロフェニル基を表し、
Rcが水素原子を表し、
Xが窒素原子を表し、
Aが1,2−ビニレン基を表し、
Bがメチレン基を表し、
Cがメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、シアノメチル又はシアノエチル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基、
メチレン基の2個の水素原子が−CH2CH2、−CH2CH2CH2、−CH2CH2CH2CH2、−CH2CH2CH2CH2CH2、−CH2−O−CH2CH2、−CH2−NCH3−CH2CH2、−CH2−NC2H5−CH2CH2、−CH2CH2−O−CH2CH2、−CH2CH2−NCH3−CH2CH2−又は−CH2CH2−NC2H5−CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基、
5−位の水素原子が6−位の水素原子と一緒になって、−CH2CH2CH2、−CH2CH2CH2CH2、−CH2−O−CH2、−CH2−NCH3−CH2、−CH2−NC2H5−CH2、−CH2−O−CH2CH2、−CH2−NCH3−CH2CH2、−CH2−NC2H5−CH2CH2、−CH2CH2−O−CH2、−CH2CH2−NCH3−CH2−又は−CH2CH2−NC2H5−CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基を表し、
又は、DがEと一緒になって基Rdを表す場合、1又は2個のメチル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基をも表してもよく、
DがEと一緒になって、水素原子、
メトキシ、エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、3−メトキシ−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はシクロペンチルメトキシ基又は
基Rd(ここで、
Rdは2−(シクロブチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロペンチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロプロピルメトキシ)−エトキシ又は2−(シクロブチルメトキシ)−エトキシ基を表す)を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【0006】
上記一般式Iの最も特に好ましい化合物は、式中、
Raが水素原子を表し、
Rbが3−クロロ−4−フルオロフェニル基を表し、
Rcが水素原子を表し、
Xが窒素原子を表し、
Aが1,2−ビニレン基を表し、
Bがメチレン基を表し、
Cがメトキシメチル又はメトキシエチル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基、又は
メチレン基の2個の水素原子が−CH2CH2−O−CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基を表し、
DがEと一緒になって、水素原子、メトキシ、又はシクロプロピルメトキシ基を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【0007】
上記一般式Iの下記の特に好ましい化合物、その互変体、立体異性体及び塩は一例として記載される:
(1) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
(2) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(2−オキソ−1,9−ジオキサ−4−アザ−スピロ[5.5]ウンデカ−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び
(3) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−({4−[2−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−モルホリン−4−イル]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン。
【0008】
一般式Iの化合物は、例えば、以下の方法によって調製してもよい。
a)必要により混合物の形態であってもよい下記一般式の化合物であって、
【0009】
【化6】
式中、
Ra〜Rc、A、B、D、E及びXが上に定義される通りであり、Z1がハロゲン原子、例えば塩素又は臭素原子、又はヒドロキシ基のような脱離基を表す化合物を下記一般式の化合物であって、
【0010】
【化7】
H − C ,(III)
式中、
Cが上に定義される通りである化合物と反応させる。
該反応は、必要によりアセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、必要により無機又は有機塩基の存在下で行ってもよく、必要により活性化剤の存在下で行ってもよく、便宜上、−50〜150℃の温度で、好ましくは−20〜100℃の温度で行われる。
一般式IIの化合物(ここで、Z1は脱離基を表す)による反応は、必要により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、便宜上、トリエチルアミン又はN−エチル−ジイソプロピルアミンのような三級有機塩基の存在下で(ここで、これらの有機塩基は溶媒として同時に役立つ場合がある)、又は炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で、便宜上、−50〜150℃の温度で、好ましくは−20〜100℃の温度で行われる。
一般式IIの化合物(ここで、Z1はヒドロキシ基を表す)による反応は、好ましくは活性化剤の存在下で、例えば塩化チオニル又は三塩化リンの存在下で、便宜上、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒下で行われ、必要によりヨウ化ナトリウムのような反応促進剤の存在下で行ってもよく、−50〜150℃の温度で、好ましくは−20〜100℃の温度で行われる。
【0011】
b)必要により混合物の形態であってもよい下記一般式の化合物であって、
【0012】
【化8】
式中、
Ra〜Rc、A、B、D、E及びXは上に定義される通りであり、C’は環化によりC基に変換できる対応する置換N−(カルボキシメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ又はN−(C1−4−アルキルオキシカルボニルメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ基を表す化合物を環化する。
反応は、必要により塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、便宜上、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又は硫酸のような無水酸(anhydrous acid)の存在下又は脱水剤の存在下で、例えばイソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド又は1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下で、−20〜200℃の温度で、好ましくは−10〜160℃の温度で行われる。
【0013】
上述の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ又はイミノ基のような任意の反応基の存在は、反応の際に、反応後に再び切断される従来の保護基によって保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチル、tert−ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
イミノ基の保護基はホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4−ジエトキシベンジル基であってもよい。
【0014】
その後、使用される任意の保護基は、必要により、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中で加水分解により切断されてもよく、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、又は非プロトン的に、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、0〜120℃の温度で、好ましくは10〜100℃の温度で加水分解により切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素化分解的、例えばパラジウム/炭のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような好適な溶媒中で水素により切断され、必要により塩酸のような酸の付加により切断されてもよく、0〜100℃の温度で、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、1〜7bar、好ましくは3〜5barの水素圧で切断される。しかし、2,4−ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中で、アニソールの存在下で切断される。
【0015】
tert−ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより、又はヨードトリメチルシランで処理することにより切断され、必要により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いてもよい。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは塩酸のような酸で処理することにより切断され、必要により酢酸のような溶媒の存在下で行ってもよく、50〜120℃の温度で処理することにより切断され、又は水酸化ナトリウム溶液で処理することにより切断され、必要によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下で行ってもよく、0〜50℃の温度で処理することにより切断される。
さらに、得られた一般式Iの化合物は、上述のごとく、その鏡像異性体及び/又はジアステレオマーに分離されてもよい。このように、例えば、シス/トランス混合物はそのシス及びトランス異性体に分離されてもよく、少なくとも1つの光学活性炭素原子を有する化合物はその鏡像異性体に分離されてもよい。
このように、例えば、シス/トランス混合物はクロマトグラフィーによりそのシス及びトランス異性体に分離されてもよく、ラセミ体として存在する得られた一般式Iの化合物はそれ自体知られた方法(例えば、Allinger N. L.及びEliel E. L.の”Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)によりその光学的対掌体(optical antipodes)に分離されてもよく、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、それ自体知られた方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶によりその物理的−化学的相違に基づいてそのジアステレオマーに分離されてもよく、これらの化合物がラセミ体で得られる場合、続いて上記の通りに光学異性体に分離されてもよい。
【0016】
鏡像異性体は、好ましくはキラル相のカラム分離によって、又は光学活性溶媒から再結晶によって、又は例えばラセミ化合物、特に酸及びその活性誘導体又はそのアルコールによるエステル又はアミドのような塩又は誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによって分離され、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマーの混合物を、例えば溶解度の相違に基づいて分離し、遊離した対掌体は、好適な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から遊離されてもよい。一般的な使用において光学的に活性な酸は、例えばD−及びL−型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−o−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば(+)又は(−)−メントールであってもよく、アミドにおける光学的に活性なアシル基は、例えば(+)又は(−)−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
さらに、式Iの化合物はその塩に、特に医薬的な用途のために無機又は有機酸によって生理学的に許容される塩に変換されてもよい。この目的のために使用してもよい酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
出発物質として使用される一般式IIからIVの化合物は場合によっては文献から公知であり、又は文献から公知の方法によって得られる場合がある(実施例IからVIIを参照のこと)。
【0017】
既に上記で記載したように、本発明の一般式Iの化合物及び生理学的に許容されるその塩は、有用な薬理学的特性、特に上皮成長因子受容体(EGF−R)によって媒介される情報伝達抑制作用を有し、これは、例えばリガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自身を抑制することによって達成されてもよい。また、下流に位置する成分への情報伝達がブロックされることも可能である。
新規化合物の生物学的特性は下記の通り研究された。
EGF−R−媒介情報伝達の抑制は、例えばヒトのEGF−Rを発現する細胞によって、及び残存及び増殖がEGF又はTGF−αによる刺激に依存する細胞によって示されることができる。遺伝子組換えが行われて機能的なヒトのEGF−Rを発現するインターロイキン−3(IL−3)に依存するマウス由来の細胞株がここで使用された。従って、F/L−HERcとして知られるこれらの細胞の増殖をマウスIL−3又はEGFによって刺激することができる(von Ruden, T.らのEMBO J. 7, 2749−2756 (1988)及びPierce, J. H.らのScience 239, 628−631 (1988)を参照のこと)。
【0018】
F/L−HERc細胞で使用される出発物質は細胞株FDC−P1であり、その産生はDexter, T. M.らのJ. Exp. Med. 152, 1036−1047 (1980)に記載されている。しかし、あるいは、その他の増殖因子依存細胞も使用してもよい(例えば、Pierce, J. H.らのScience 239, 628−631 (1988), Shibuya, H.らのCell 70, 57−67 (1992)及びAlexander, W. S.らのEMBO J. 10, 3683−3691 (1991)を参照のこと)。ヒトのEGF−R cDNAの発現について(Ullrich, A.らのNature 309, 418−425 (1984)を参照のこと)、EGF−R cDNAの発現のためにレトロウイルスベクターLXSN(Miller, A. D.らのBioTechniques 7, 980−990 (1989)を参照のこと)を用い、パッケージング細胞として系統GP+E86(Markowitz, D.らのJ. Virol. 62, 1120−1124 (1988)を参照のこと)を用いた以外は、von Ruden, T.らのEMBO J. 7, 2749−2756 (1988)に記載されるように組換えレトロウイルスを使用した。
【0019】
テストは以下の通りに行った。
F/L−HERc細胞を、10%のウシ胎仔血清(FCS、Boehringer Mannheim)、2mMのグルタミン(BioWhittaker)、標準抗生物質及び20ng/mlのヒトのEGF(Promega)を追加したRPMI/1640培地(BioWhittaker)中で、37℃及び5%のCO2で培養した。本発明の化合物の抑制活性を調べるために、1.5×104細胞/ウエルを3通りに、96ウエル皿で、上記培地(200μl)中で培養し、細胞の増殖をEGF(20ng/ml)又はマウスのIL−3で刺激した。使用したIL−3を細胞株X63/0 mIL−3の培養上清から得た(Karasuyama, H.らのEur. J. Immunol. 18, 97−104 (1988)を参照のこと)。本発明の化合物を100%のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、種々の希釈で培地に加え、最大DMSO濃度は1%であった。培地を48時間37℃でインキュベートした。
本発明の化合物の抑制活性を決定するために、相対細胞数をCell Titer 96TM Aqueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)を用いてO.D.単位で測定した。相体細胞数をコントロール(抑制剤のないF/LHERc細胞)のパーセンテージとして計算し、細胞の増殖を50%(IC50)抑制する活性物質の濃度をそれから求めた。下記の結果を得た。
【0020】
【表1】
このように、本発明の一般式Iの化合物は、ヒトのEGF受容体の実施例によって示されるように、チロシンキナーゼによる情報伝達を抑制し、従って、チロシンキナーゼの機能亢進によって生じる病態生理学的なプロセスを治療するのに有用である。これらは、例えば良性又は悪性腫瘍、特に上皮及び神経上皮由来の腫瘍、血管内皮細胞の転移及び異常増殖である(ネオ血管形成(neoangiogenesis))。
また、本発明の化合物は、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1−アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び反応性亢進気道のような気道の炎症性疾患において、チロシンキナーゼの刺激によって生じる粘液の増加又は変化した産生を伴う気道及び肺の疾病を予防及び治療するのに有用である。
また、本発明の化合物は、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び消化管の潰瘍のような慢性炎症性変化において見られるような、又はメネトリエ病(Menetrier’s disease)、分泌性アデノーマ及びタンパク質損失症候群(protein loss syndrome)のような増加した分泌と関連する消化管の疾病において生じるような、チロシンキナーゼの乱れた活性と関連する消化管及び胆管及び胆嚢の疾病を治療するのに適し、
また、鼻ポリープ及び例えば、大腸の絨毛又は腺腫性ポリープのような種々の起源の消化管のポリープ、さらに家族性結腸ポリポーシスのポリープ、ガードナー症候群(Gardner’s syndrome)の腸内ポリープ、ポイツ・ジェガース症候群の消化管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深部嚢胞性大腸炎(colitis cystica profunda)及び腸壁嚢胞状気腫を治療するのに適している。
【0021】
さらに、一般式Iの化合物及び生理学的に許容されるその塩は腎臓疾患の治療に使用してもよく、特に嚢胞腎におけるような嚢胞変化を治療するために使用してもよく、起源において固有であってもよく、例えば結節硬化のような症候群、フォンヒッペルリンドウ(von−Hippel−Lindau)症候群、ネフロン癆(nephronophthisis)及び海綿状腎臓及び例えば、上皮性過剰増殖(乾癬)、炎症性プロセス、免疫システムの疾病、造血細胞の過剰増殖等のようなチロシンキナーゼの異常な作用によって生じるその他の疾病において生じる腎臓嚢胞を治療するために、使用してもよい。
その生物学的特性のために、本発明の化合物はそれら自身で使用してもよく、又は例えば、腫瘍治療においてその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて使用してもよく、単独療法又はその他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモン拮抗薬(例えば、タモキシフェン)、代謝プロセスの阻害剤(例えば、5−FU等)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、抗体等と組み合わせて使用してもよい。気道疾患の治療のために、これらの化合物はそれら自身で使用してもよく、又は分泌性(secretolytic)、気管支の(broncholytic)及び/又は抗炎症性活性を有する物質のような気道のその他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。また、消化管の領域における疾患の治療のために、これらの化合物はそれら自身で投与してもよく、又は運動性又は分泌に影響を及ぼす物質又は抗炎症性物質と組み合わせて投与してもよい。これらの組み合わせは、同時に、又は逐次的に投与してもよい。
【0022】
これらの化合物はそれら自身で、又はその他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋肉、腎臓内、腹腔内又は鼻腔内経路によって、吸入又は経皮的又は経口的に投与してもよいが、エアロゾル製剤は吸入に特に適している。
医薬用途のために、本発明の化合物は一般に温血脊椎動物、特にヒトに、体重の0.01〜100mg/kg、好ましくは0.1〜15mg/kgの投与量で使用される。投与のために、それらは1種以上の通常の不活性担体及び/又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬質脂肪のような脂肪質の物質又はそれらの好適な混合物と、単純又は被覆錠剤、カプセル、散剤、懸濁液、溶液、スプレー剤又は坐剤のような通常のガレヌス製剤において処方してもよい。
以下の実施例は、本発明を説明することを目的とし、本発明を限定するものではない。
【0023】
出発化合物の調製:
実施例I
4−[(3− クロロ −4− フルオロ − フェニル ) アミノ ]−6−[(4−{N−[( エトキシカルボニル ) メチル ]−N−((R)−2− ヒドロキシ −3− メトキシ − プロピル )− アミノ }−1− オキソ −2− ブテン −1− イル ) アミノ ]−7− シクロプロピルメトキシ − キナゾリン
1.34mlのオキサリルクロリドを30mlの塩化メチレン中の1.29gのブロモクロトン酸にピペットで移し、次いでさらに65μlのN,N−ジメチルホルムアミドを添加する。反応混合物を約45分間周囲温度で気体の発生がなくなるまで撹拌し、次いで蒸発させて乾燥する。粗製ブロモクロトン酸クロリドを15mlの塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却しながら5分以内に2.00gの6−アミノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び2.91mlのジイソプロピルエチルアミンを含む60mlのテトラヒドロフラン溶液に滴下して加える。反応混合物を氷浴で冷却しながら45分間撹拌し、次いで2時間周囲温度で撹拌する。次いで、1.80gのエチル((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルアミノ)−アセテートを含む5mlのテトラヒドロフラン溶液を加える。反応混合物を約40時間60℃で加熱する。後処理のために、反応混合物を蒸発させる。フラスコの残留物を200mlの酢酸エチルに溶解し、5%のクエン酸溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、約100mlに濃縮する。濃縮物を、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(100:0〜70:30)を用い、シリカゲルカラムにより色層分析する。標記化合物は一部が既に環化した生成物を含み、茶色がかったフォームとして得られる。
収量:1.10g(理論の32%)
Rf値:0.42(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 614, 616 [M−H]−
【0024】
以下の化合物は実施例Iと同様にして得られる。
(1)4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[(4−{N−[(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]−N−[(エトキシカルボニル)メチル]−アミノ}−1−オキソ−2−ブテン−1−イル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Rf値:0.40(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 640, 642 [M−H]−
(2)4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[(4−{N−[(エトキシカルボニル)メチル]−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−アミノ}−1−オキソ−2−ブテン−1−イル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Rf値:0.30(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 20:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 616, 618 [M+H]+
【0025】
実施例 II
6− アミノ −4−[(3− クロロ −4− フルオロ − フェニル ) アミノ ]−7− シクロプロピルメトキシ − キナゾリン
36.02gの4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−6−ニトロ−キナゾリンを1080mlのエタノール、144mlの氷酢酸及び360mlの水の混合物に懸濁し、還流すると溶液となる。次いで、20.70gの鉄粉をバッチ毎に注意深く加える。30分後、反応は完了し、反応混合物を蒸発させて乾燥する。残留物を1200mlの塩化メチレン/メタノール(9:1)に溶解し、33%のアンモニア溶液でアルカリ性にする。鉄スラリーを高速濾過器により吸引濾過し、500mlの塩化メチレン/メタノール(9:1)で洗浄する。茶色の濾液をシリカゲルパッケージにより濾過し、合計2000mlの塩化メチレン/メタノール(9:1)で洗浄し、蒸発させる。フラスコの残留物を140mlのジエチルエーテルで懸濁し、吸引濾過し、風乾する。
収量:29.70g(理論の89%)
融点:208℃
質量スペクトル(ESI+):m/z = 359, 361 [M+H]+
【0026】
実施例 III
4−[(3− クロロ −4− フルオロ − フェニル ) アミノ ]−7− シクロプロピルメトキシ −6− ニトロ − キナゾリン
29.36gのシクロプロピルメタノールを310mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、氷浴で約10℃に冷却する。次いで、温度を15℃未満に保持して41.58gのカリウムtert−ブトキシドをバッチ毎に添加する。次いで、反応混合物をさらに30分間10℃で撹拌し、その後31.19gの4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−フルオロ−6−ニトロ−キナゾリンを再度温度が15℃を超えないようにしてバッチ毎に添加する。深紅の反応混合物を15℃でさらに1時間撹拌する。後処理のために、混合物を2.5lの水に注ぎ、2N塩酸で中和する。生成した黄色がかった沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥棚に入れて50℃で乾燥する。
収量:36.02g(理論の100%)
融点:204℃
質量スペクトル(ESI+):m/z = 389, 391 [M+H]+
【0027】
実施例 IV
エチル ((R)−2− ヒドロキシ −3− メトキシ − プロピルアミノ )− アセテート
実施例Vで得られるエチル[N−ベンジル−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロパ−1−イル)−アミノ]−アセテートを含むエタノール粗製生成溶液を20mlの無水エタノールと混合し、さらに約4時間周囲温度で計算量の水素が吸収されるまで、触媒として500mgのパラジウム(活性炭の10%)の存在下で水素化する。後処理のために、触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、無色の粘性油を残す。
収量:1.90g(理論の88%)
Rf値:0.48(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 192 [M+H]+
【0028】
以下の化合物は実施例IVと同様にして得られる。
(1)(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ブチルアミノ)−酢酸
(水素化はメタノール/水 = 10:1の混合物で行われる。)
Rf値:0.80(既成の逆層TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 176 [M−H]−
(2)エチル((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルアミノ)−アセテート
質量スペクトル(EI):m/z = 191 [M]+
【0029】
実施例 V
エチル [N− ベンジル −N−((R)−2− ヒドロキシ −3− メトキシ − プロピル )− アミノ ]− アセテート
2.20gのエチルN−ベンジルアミノ−アセテート及び1.00gの(R)(−)−2−(メトキシメチル)−オキシラン(Fluka)を含む10mlの無水エタノールの混合物をアルゴン雰囲気下で週末の間放置する。さらに精製することなく、得られる粗製生成溶液をさらに反応させる。
Rf値:0.57(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 282 [M+H]+
【0030】
以下の化合物は実施例Vと同様にして得られる。
(1)[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ブチル)−アミノ]−酢酸
(反応はN−ベンジルグリシンを含む1N水酸化ナトリウム溶液で行われる。)
Rf値:0.57(既成の逆層TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 266 [M−H]−
(2)エチル[N−ベンジル−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−アミノ]−アセテート
Rf値:0.57(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 282 [M+H]+
【0031】
実施例 VI
エチル (4− ヒドロキシ − テトラヒドロピラン −4− イル ) メチルアミノ ]− アセテート
5.30gのグリシンエチルエステルヒドロクロリドを10mlの飽和炭酸カリウム溶液に溶解する。次いで、10gの固体炭酸カリウムを氷浴で冷却しながら添加する。生成物を数回ジエチルエーテル抽出する。混合したエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。グリシンエチルエステルを4.20gの1,6−ジオキサ−スピロ[2.5]オクタンと一緒に20mlの無水エタノールに溶解し、90℃で約6時間、Rothボンベで加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を蒸発させる。さらに精製することなく、黄色がかった油状粗製生成物をさらに反応させる。
質量スペクトル(ESI+):m/z = 240 [M+H]+
【0032】
実施例 VII
メチル (2− ヒドロキシ −4− メトキシ − ブチルアミノ )− アセテートヒドロクロリド
11.94mlの塩化チオニルを、20分以内に、5.80gの(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ブチルアミノ)−酢酸を含む200mlのメタノール懸濁液に、氷浴で冷却しながら滴下して加える。反応混合物は一晩で周囲温度に達する。後処理のために、濁った溶液を蒸発させて乾燥する。残留物を100mlの一定量のメタノールで数回撹拌し、次いでロータリーエバポレータを用いて減圧して蒸留した。さらに精製することなく、粘性粗製精製物をさらに反応させる。
収量:8.70g
質量スペクトル(ESI+):m/z = 192 [M+H]+
【0033】
目的化合物の調製:
実施例1
4−[(3− クロロ −4− フルオロ − フェニル ) アミノ ]−6−{[4−((R)−2− メトキシメチル −6− オキソ − モルホリン −4− イル )−1− オキソ −2− ブテン −1− イル ] アミノ }−7− シクロプロピルメトキシ − キナゾリン
950mgの4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[(4−{N−[(エトキシカルボニル)メチル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−アミノ}−1−オキソ−2−ブテン−1−イル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び195μlのメタンスルホン酸を含む10mlのアセトニトリルを約4時間還流する。後処理のために、反応混合物を氷水の浴で冷却し、75mlの酢酸エチル及び25mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、10分間勢いよく撹拌する。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧して蒸留し、茶色がかったフォームを残す。
収量:610mg(理論の69%)
Rf値:0.55(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 570, 572 [M+H]+
【0034】
以下の化合物は実施例1と同様にして得られる。
(1) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(2−オキソ−1,9−ジオキサ−4−アザ−スピロ[5,5]ウンデカ−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Rf値:0.53(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 15:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 594, 596 [M−H]−
(2) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((S)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Rf値:0.53(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 568, 570 [M−H]−
【0035】
実施例2
4−[(3− クロロ −4− フルオロ − フェニル ) アミノ ]−6−({4−[2−(2− メトキシエチル )−6− オキソ − モルホリン −4− イル ]−1− オキソ −2− ブテン −1− イル } アミノ )−7− シクロプロピルメトキシ − キナゾリン
1.68mlのオキサリルクロリドを50mlの塩化メチレン中の1.61gのブロモクロトン酸にピペットで移し、次いでN,N−ジメチルホルムアミドをもう一滴添加する。反応混合物を約1時間周囲温度で気体の発生がなくなるまで撹拌し、次いで蒸発させて乾燥する。粗製ブロモクロトン酸クロリドを20mlの塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却しながら、5分以内に2.50gの6−アミノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び12.14mlのジイソプロピルエチルアミンを含む75mlのテトラヒドロフラン溶液に滴下して加える。反応混合物を氷浴で冷却しながら1時間撹拌し、次いでさらに2時間周囲温度で撹拌する。8.20gのメチル(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ブチルアミノ)−アセテートヒドロクロリドを含む15mlのN,N−ジメチルホルムアミド溶液を一気に加える。反応混合物を24時間75℃で撹拌する。後処理のために、反応混合物を蒸発させて乾燥し、フラスコの残留物を250mlの酢酸エチルと2000mlの5%クエン酸溶液で分割する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。溶離剤として酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムにより、粗製生成物をクロマトグラフィーで精製する。環化した生成物は、ベージュ色の固体として得られる。
収量:825mg(理論の20%)
Rf値:0.38(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 582, 584 [M−H]−
【0036】
以下の化合物は、前述の実施例及びその他の文献から公知の方法と同様にして調製できる。
(1) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((S)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン
(2) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((S)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−キナゾリン
(3) 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[2−(2−メトキシ−エチル)−6−オキソ−モルホリン−4−イル]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−キナゾリン
(4) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−({4−[3−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−モルホリン−4−イル]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
(5) 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(2−オキソ−1,9−ジオキサ−4−アザ−スピロ[5.5]ウンデカ−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン
(6) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(2−オキソ−ペルヒドロ−シクロペンタ[1,4]オキサジン−4−イル)−1−オキサ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン
(7) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(5−オキソ−ペルヒドロ−2,4−ジオキサ−7−アザ−インデン−7−イル)−1−オキサ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン
【0037】
実施例3
75mg の活性物質を含む被覆錠剤
1つの錠剤コアは以下を含む。
調製:
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤成形機で生成し、次いで適した機器を用いて、これらを1.5mmのメッシュサイズを有する篩にすり込み、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この粒状物を錠剤成形機で圧縮して、所望の形状の錠剤を生成する。
コアの重量:230mg
ダイ: 9mm、凸
こうして生成される錠剤コアをヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるフィルムで被覆する。出来上がったフィルム被覆錠剤を蜜蝋で磨く。
被覆錠剤の重量:245mg
【0038】
実施例4
100mg の活性物質を含む錠剤
組成:
1つの錠剤は以下を含む。
調製方法:
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩(2.0mmのメッシュサイズ)にかけ、ラックタイプドライヤーで、50℃で乾燥した後、再び篩(1.5mmのメッシュサイズ)にかけ、潤滑剤を加える。出来上がった混合物を圧縮して錠剤を生成する。
錠剤の重量:220mg
直径: 10mm、バイプラナー(biplanar)、両面にファセットを作り、一方の面に刻み目をつける。
【0039】
実施例5
150mg の活性物質を含む錠剤
組成:
1つの錠剤は以下を含む。
調製:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズの篩にかける。45℃で乾燥した粒状物を再び同じ篩にかけ、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮する。
錠剤の重量:300mg
ダイ: 10mm、平坦
【0040】
実施例6
150mg の活性物質を含む硬カプセル
1つのカプセルは以下を含む。
調製:
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズの篩にかけ、適した機器を用いて均一になるまで混合する。出来上がった混合物をサイズ1の硬カプセルに詰める。
カプセル充填量:約320mg
カプセルシェル:サイズ1の硬カプセル
【0041】
実施例7
150mg の活性物質を含む坐剤
1つの坐剤は以下を含む。
調製:
坐剤を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷やした型に入れる。
【0042】
実施例8
50mg の活性物質を含む懸濁液
100mlの懸濁液は以下を含む。
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロース−Na−塩 0.10g
メチルp−ヒドロキシベンゾエート 0.05g
プロピルp−ヒドロキシベンゾエート 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70%ソルビトール溶液 20.00g
香味剤 0.30g
蒸留水 ad 100ml
調製:
蒸留水を70℃に加熱する。グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共にメチル及びプロピルp−ヒドロキシベンゾエートを撹拌しながらその中に溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を加え、撹拌により均一に分散する。糖、ソルビトール溶液及び香味剤を加えて溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して、空気を除去する。
5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含む。
【0043】
実施例9
10mg の活性物質を含むアンプル
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 十分な量
蒸留水(double−distilled water)ad 2.0ml
調製:
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、一般的な塩で等張性にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
【0044】
実施例10
50mg の活性物質を含むアンプル
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 十分な量
蒸留水(double−distilled water)ad 10.0ml
調製:
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、一般的な塩で等張性にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
【0045】
実施例11
5mg の活性物質を含む粉末吸入のためのカプセル
1つのカプセルは以下を含む。
調製:
活性物質を吸入のためのラクトースと混合する。混合物をカプセル成形機でカプセルに詰める(空のカプセルの重量は約50mg)。
カプセルの重量:70.0mg
カプセルのサイズ = 3
【0046】
実施例12
2.5mg の活性物質を含む携帯型噴霧器用吸入溶液
1つのスプレー剤は以下を含む。
活性物質 2.500mg
塩化ベンザルコニウム 0.001mg
1N塩酸 十分な量
エタノール/水(50/50) ad 15.000mg
調製:
活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50:50)に溶解する。溶液のpHを1N塩酸で調整する。得られた溶液を濾過し、携帯型噴霧器の使用に適した容器に入れる(カートリッジ)。
容器の含有量:4.5g
本発明は下記一般式の二環式複素環化合物、その互変体、立体異性体及び塩、特に有用な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって媒介される情報伝達抑制作用を有する、無機又は有機の酸又は塩基による生理学的に許容されるその塩、疾病、特に腫瘍性疾病、肺及び気管の疾病の治療のためのその使用、及びその調製に関する。
【0002】
【化5】
【0003】
上記一般式Iにおいて、
Raは水素原子又はメチル基を表し、
Rbはフェニル、ベンジル−又は1−フェニルエチル基を表し(ここで、フェニル環は、いずれの場合にも、基R1〜R3によって置換され、
R1及びR2は同一であっても、異なっていてもよく、いずれの場合にも、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、ビニル又はエチニル基、
アリール、アリールオキシ、アルールメチル又はアリールメトキシ基、
1〜3個のフッ素原子によって置換されたメチル又はメトキシ基を表し、又は
R1とR2とが隣接する炭素原子と結合する場合、R1はR2と一緒になって−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−NH−又は−CH=N−NH基を表し、
R3は水素、フッ素、塩素又は臭素原子を表す)、
Rcは水素原子又はメチル基を表し、
Xはシアノ基又は窒素原子によって置換されたメチン基を表し、
Aは、いずれの場合にも、1又は2個のメチル基又は1個のトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい1,1−又は1,2−ビニレン基、
エチニレン基又は
必要によりメチル又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい1,3−ブタジエン−1,4−イレン基を表し、
Bはアルキレン又は−CO−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、1〜4個の炭素原子を含み、−CO−アルキレン基の隣接する基Aとの結合は、いずれの場合にも、カルボニル基によって生じなければならない)、
−CO−O−アルキレン−又は−CO−NR4−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、1〜4個の炭素原子を含み、隣接する基Aとの結合は、いずれの場合にも、カルボニル基によって生じなければならず、
R4は水素原子又はメチル又はエチル基を表す)、
又はカルボニル基を表し、
Cは基R5によって、又は基R5及びC1−4−アルキル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
R5はC3−4−アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ−C1−4−アルキル、ピロリジノ−C1−4−アルキル、ピペリジノ−C1−4−アルキル、モルホリノ−C1−4−アルキル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルファニル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルフィニル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、シアノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシカルボニル−C1−4−アルキル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ピロリジノカルボニル−C1−4−アルキル、ピペリジノカルボニル−C1−4−アルキル、モルホリノカルボニル−C1−4−アルキル又は4−(C1−4−アルキル)−ピペラジノカルボニル−C1−4−アルキル基を表す)、
2個の基R5によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、R5は上に定義される通りであり、2個の基R5は同一であっても、異なっていてもよい)、
メチレン基の2個の水素原子が、必要により1又は2個のC1−2−アルキル基によって置換されていてもよい−(CH2)m、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2−CH2、−CH2CH2−Y−CH2CH2−又は−CH2CH2−Y−CH2CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
mは数2、3、4、5又は6を表し、
Yは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はC1−4−アルキルイミノ基を表す)、
5−位の水素原子が6−位の水素原子と一緒になって、−(CH2)n、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2CH2−又は−CH2CH2−Y−CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
Yは上に定義される通りであり、
nは数2、3又は4を表す)を表し、
又は、DがEと一緒になって基Rdを表す場合、1〜4個のC1−2−アルキル基によって置換されていてもよい2−オキソ−モルホリン−4−イル基をも表してもよく、
Dは−O−C1−6−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は基Eと連結される)、又は
酸素原子(これは基Eの窒素原子と連結されていなくてもよい)を表し、
Eは2個のC1−4−アルキル基によって置換されたアミノ基(ここで、アルキル基は同一であっても、異なっていてもよく、各アルキル成分はC1−4−アルコキシ又はジ−(C1−4−アルキル)−アミノ基又は4−〜7−員アルキレンイミノ基によって2−位で置換されていてもよいが、上記6−〜7−員アルキレンイミノ基において、いずれの場合にも、メチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はN−(C1−4−アルキル)−イミノ基によって4−位で置換されていてもよい)、
必要により1〜4個のメチル基によって置換されていてもよい4−〜7−員アルキレンイミノ基、
必要により1又は2個のメチル基によって置換されていてもよい6−〜7−員アルキレンイミノ基(ここで、いずれの場合にも、4−位のメチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はN−(C1−4−アルキル)−イミノ基によって置換される)、
必要により1〜3個のメチル基によって置換されていてもよいイミダゾリル基、
メチレン基が酸素又は硫黄原子又はスルフィニル、スルホニル又はN−(C1−4−アルキル)−イミノ基によって置換されたC5−7−シクロアルキル基を表し、又は
DはEと一緒になって、水素原子、
必要により2−位でヒドロキシ−又はC1−4−アルコキシ基によって置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
C3−7−シクロアルコキシ−又はC3−7−シクロアルキル−C1−4−アルコキシ基、
又は基Rd(ここで、
Rdは2−位でC4−7−シクロアルコキシ−又はC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ基によって置換されたC2−6−アルコキシ基、
C4−7−シクロアルコキシ−又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ基を表し、シクロアルキル成分は、いずれの場合にも、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノ、C1−4−アルコキシ−C1−2−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ−C1−2−アルキル、ピロリジノ−C1−2−アルキル、ピペリジノ−C1−2−アルキル、モルホリノ−C1−2−アルキル、ピペラジノ−C1−2−アルキル−又は4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノ−C1−2−アルキル基によって置換され、上記シクロアルキル成分は、さらにメチル又はエチル基によって置換されていてもよい)を表すが、
特に明記しない限り、上述の基の定義において記載されるアリール成分はR6によって一置換又は二置換されていてもよいフェニル基を意味する(ここで、該置換基は同一であっても、異なっていてもよく、
R6はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、C1−2−アルキル、トリフルオロメチル又はC1−2−アルコキシ基を表し、又は
2個の基R6は、隣接する炭素原子と結合する場合、一緒になってC3−4−アルキレン、メチレンジオキシ又は1,3−ブタジエン−1,4−イレン基を表す)。
【0004】
上記一般式Iの好ましい化合物は、式中、
Raが水素原子を表し、
Rbがベンジル又は1−フェニルエチル基又は基R1及びR2によって置換されたフェニル基を表し(ここで、
R1は水素、フッ素、塩素又は臭素原子、メチル、トリフルオロメチル、シアノ又はエチニル基を表し、
R2は水素又はフッ素原子を表す)、
Rcが水素原子を表し、
Xが窒素原子を表し、
Aが1,2−ビニレンを表し、
BがC1−4−アルキレン基を表し、
Cが基R5によって、又は基R5及びC1−4−アルキル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
R5はC3−4−アルキル、C1−2−アルコキシ−C1−4−アルキル、ジ−(C1−2−アルキル)−アミノ−C1−4−アルキル、ピロリジノ−C1−4−アルキル、ピペリジノ−C1−4−アルキル、モルホリノ−C1−4−アルキル、4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノ−C1−4−アルキル、C1−2−アルキルスルファニル−C1−4−アルキル、C1−2−アルキルスルフィニル−C1−4−アルキル、C1−2−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、シアノ−C1−4−アルキル、C1−2−アルコキシカルボニル−C1−4−アルキル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル、C1−2−アルキル−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ジ−(C1−2−アルキル)−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ピロリジノカルボニル−C1−4−アルキル、ピペリジノカルボニル−C1−4−アルキル、モルホリノカルボニル−C1−4−アルキル又は4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノカルボニル−C1−4−アルキル基を表す)、
2個の基R5によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、R5は上に定義される通りであり、2個の基R5は同一であっても、異なっていてもよい)、
メチレン基の2個の水素原子が−(CH2)m、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2−CH2−又は、−CH2CH2−Y−CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
mは数2、3、4又は5を表し、
Yは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はC1−2−アルキルイミノ基を表す)、
5−位の水素原子が6−位の水素原子と一緒になって、−(CH2)n、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2CH2−又は−CH2CH2−Y−CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
Yは上に定義される通りであり、
nは数2、3又は4を表す)を表し、
又は、DがEと一緒になって基Rdを表す場合、1又は2個のメチル又はエチル基によって置換されていてもよい2−オキソ−モルホリン−4−イル基をも表してもよく、
Dが−O−C1−4−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は基Eと連結される)を表し、
Eがジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、4−メチル−ピペラジノ−又は4−エチル−ピペラジノ基を表し、又は
DがEと一緒になって、水素原子、
メトキシ、エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、3−メトキシ−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ又はシクロヘキシルメトキシ基又は
基Rd(ここで、
Rdは2−(シクロブチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロペンチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロプロピルメトキシ)−エトキシ又は2−(シクロブチル−メトキシ)−エトキシ基を表す)を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【0005】
上記一般式Iの特に好ましい化合物は、式中、
Raが水素原子を表し、
Rbが1−フェニルエチル、3−メチルフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル−又は3−クロロ−4−フルオロフェニル基を表し、
Rcが水素原子を表し、
Xが窒素原子を表し、
Aが1,2−ビニレン基を表し、
Bがメチレン基を表し、
Cがメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、シアノメチル又はシアノエチル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基、
メチレン基の2個の水素原子が−CH2CH2、−CH2CH2CH2、−CH2CH2CH2CH2、−CH2CH2CH2CH2CH2、−CH2−O−CH2CH2、−CH2−NCH3−CH2CH2、−CH2−NC2H5−CH2CH2、−CH2CH2−O−CH2CH2、−CH2CH2−NCH3−CH2CH2−又は−CH2CH2−NC2H5−CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基、
5−位の水素原子が6−位の水素原子と一緒になって、−CH2CH2CH2、−CH2CH2CH2CH2、−CH2−O−CH2、−CH2−NCH3−CH2、−CH2−NC2H5−CH2、−CH2−O−CH2CH2、−CH2−NCH3−CH2CH2、−CH2−NC2H5−CH2CH2、−CH2CH2−O−CH2、−CH2CH2−NCH3−CH2−又は−CH2CH2−NC2H5−CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基を表し、
又は、DがEと一緒になって基Rdを表す場合、1又は2個のメチル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基をも表してもよく、
DがEと一緒になって、水素原子、
メトキシ、エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、3−メトキシ−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はシクロペンチルメトキシ基又は
基Rd(ここで、
Rdは2−(シクロブチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロペンチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロプロピルメトキシ)−エトキシ又は2−(シクロブチルメトキシ)−エトキシ基を表す)を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【0006】
上記一般式Iの最も特に好ましい化合物は、式中、
Raが水素原子を表し、
Rbが3−クロロ−4−フルオロフェニル基を表し、
Rcが水素原子を表し、
Xが窒素原子を表し、
Aが1,2−ビニレン基を表し、
Bがメチレン基を表し、
Cがメトキシメチル又はメトキシエチル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基、又は
メチレン基の2個の水素原子が−CH2CH2−O−CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基を表し、
DがEと一緒になって、水素原子、メトキシ、又はシクロプロピルメトキシ基を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩である。
【0007】
上記一般式Iの下記の特に好ましい化合物、その互変体、立体異性体及び塩は一例として記載される:
(1) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
(2) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(2−オキソ−1,9−ジオキサ−4−アザ−スピロ[5.5]ウンデカ−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び
(3) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−({4−[2−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−モルホリン−4−イル]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン。
【0008】
一般式Iの化合物は、例えば、以下の方法によって調製してもよい。
a)必要により混合物の形態であってもよい下記一般式の化合物であって、
【0009】
【化6】
式中、
Ra〜Rc、A、B、D、E及びXが上に定義される通りであり、Z1がハロゲン原子、例えば塩素又は臭素原子、又はヒドロキシ基のような脱離基を表す化合物を下記一般式の化合物であって、
【0010】
【化7】
H − C ,(III)
式中、
Cが上に定義される通りである化合物と反応させる。
該反応は、必要によりアセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、必要により無機又は有機塩基の存在下で行ってもよく、必要により活性化剤の存在下で行ってもよく、便宜上、−50〜150℃の温度で、好ましくは−20〜100℃の温度で行われる。
一般式IIの化合物(ここで、Z1は脱離基を表す)による反応は、必要により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、便宜上、トリエチルアミン又はN−エチル−ジイソプロピルアミンのような三級有機塩基の存在下で(ここで、これらの有機塩基は溶媒として同時に役立つ場合がある)、又は炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で、便宜上、−50〜150℃の温度で、好ましくは−20〜100℃の温度で行われる。
一般式IIの化合物(ここで、Z1はヒドロキシ基を表す)による反応は、好ましくは活性化剤の存在下で、例えば塩化チオニル又は三塩化リンの存在下で、便宜上、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒下で行われ、必要によりヨウ化ナトリウムのような反応促進剤の存在下で行ってもよく、−50〜150℃の温度で、好ましくは−20〜100℃の温度で行われる。
【0011】
b)必要により混合物の形態であってもよい下記一般式の化合物であって、
【0012】
【化8】
式中、
Ra〜Rc、A、B、D、E及びXは上に定義される通りであり、C’は環化によりC基に変換できる対応する置換N−(カルボキシメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ又はN−(C1−4−アルキルオキシカルボニルメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ基を表す化合物を環化する。
反応は、必要により塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で行ってもよく、便宜上、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又は硫酸のような無水酸(anhydrous acid)の存在下又は脱水剤の存在下で、例えばイソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド又は1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、N,N’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下で、−20〜200℃の温度で、好ましくは−10〜160℃の温度で行われる。
【0013】
上述の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ又はイミノ基のような任意の反応基の存在は、反応の際に、反応後に再び切断される従来の保護基によって保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチル、tert−ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
イミノ基の保護基はホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4−ジエトキシベンジル基であってもよい。
【0014】
その後、使用される任意の保護基は、必要により、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中で加水分解により切断されてもよく、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、又は非プロトン的に、例えばヨードトリメチルシランの存在下で、0〜120℃の温度で、好ましくは10〜100℃の温度で加水分解により切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素化分解的、例えばパラジウム/炭のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような好適な溶媒中で水素により切断され、必要により塩酸のような酸の付加により切断されてもよく、0〜100℃の温度で、好ましくは20〜60℃の周囲温度で、1〜7bar、好ましくは3〜5barの水素圧で切断される。しかし、2,4−ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中で、アニソールの存在下で切断される。
【0015】
tert−ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより、又はヨードトリメチルシランで処理することにより切断され、必要により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いてもよい。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは塩酸のような酸で処理することにより切断され、必要により酢酸のような溶媒の存在下で行ってもよく、50〜120℃の温度で処理することにより切断され、又は水酸化ナトリウム溶液で処理することにより切断され、必要によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下で行ってもよく、0〜50℃の温度で処理することにより切断される。
さらに、得られた一般式Iの化合物は、上述のごとく、その鏡像異性体及び/又はジアステレオマーに分離されてもよい。このように、例えば、シス/トランス混合物はそのシス及びトランス異性体に分離されてもよく、少なくとも1つの光学活性炭素原子を有する化合物はその鏡像異性体に分離されてもよい。
このように、例えば、シス/トランス混合物はクロマトグラフィーによりそのシス及びトランス異性体に分離されてもよく、ラセミ体として存在する得られた一般式Iの化合物はそれ自体知られた方法(例えば、Allinger N. L.及びEliel E. L.の”Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)によりその光学的対掌体(optical antipodes)に分離されてもよく、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、それ自体知られた方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶によりその物理的−化学的相違に基づいてそのジアステレオマーに分離されてもよく、これらの化合物がラセミ体で得られる場合、続いて上記の通りに光学異性体に分離されてもよい。
【0016】
鏡像異性体は、好ましくはキラル相のカラム分離によって、又は光学活性溶媒から再結晶によって、又は例えばラセミ化合物、特に酸及びその活性誘導体又はそのアルコールによるエステル又はアミドのような塩又は誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによって分離され、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマーの混合物を、例えば溶解度の相違に基づいて分離し、遊離した対掌体は、好適な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から遊離されてもよい。一般的な使用において光学的に活性な酸は、例えばD−及びL−型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−o−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば(+)又は(−)−メントールであってもよく、アミドにおける光学的に活性なアシル基は、例えば(+)又は(−)−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
さらに、式Iの化合物はその塩に、特に医薬的な用途のために無機又は有機酸によって生理学的に許容される塩に変換されてもよい。この目的のために使用してもよい酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
出発物質として使用される一般式IIからIVの化合物は場合によっては文献から公知であり、又は文献から公知の方法によって得られる場合がある(実施例IからVIIを参照のこと)。
【0017】
既に上記で記載したように、本発明の一般式Iの化合物及び生理学的に許容されるその塩は、有用な薬理学的特性、特に上皮成長因子受容体(EGF−R)によって媒介される情報伝達抑制作用を有し、これは、例えばリガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自身を抑制することによって達成されてもよい。また、下流に位置する成分への情報伝達がブロックされることも可能である。
新規化合物の生物学的特性は下記の通り研究された。
EGF−R−媒介情報伝達の抑制は、例えばヒトのEGF−Rを発現する細胞によって、及び残存及び増殖がEGF又はTGF−αによる刺激に依存する細胞によって示されることができる。遺伝子組換えが行われて機能的なヒトのEGF−Rを発現するインターロイキン−3(IL−3)に依存するマウス由来の細胞株がここで使用された。従って、F/L−HERcとして知られるこれらの細胞の増殖をマウスIL−3又はEGFによって刺激することができる(von Ruden, T.らのEMBO J. 7, 2749−2756 (1988)及びPierce, J. H.らのScience 239, 628−631 (1988)を参照のこと)。
【0018】
F/L−HERc細胞で使用される出発物質は細胞株FDC−P1であり、その産生はDexter, T. M.らのJ. Exp. Med. 152, 1036−1047 (1980)に記載されている。しかし、あるいは、その他の増殖因子依存細胞も使用してもよい(例えば、Pierce, J. H.らのScience 239, 628−631 (1988), Shibuya, H.らのCell 70, 57−67 (1992)及びAlexander, W. S.らのEMBO J. 10, 3683−3691 (1991)を参照のこと)。ヒトのEGF−R cDNAの発現について(Ullrich, A.らのNature 309, 418−425 (1984)を参照のこと)、EGF−R cDNAの発現のためにレトロウイルスベクターLXSN(Miller, A. D.らのBioTechniques 7, 980−990 (1989)を参照のこと)を用い、パッケージング細胞として系統GP+E86(Markowitz, D.らのJ. Virol. 62, 1120−1124 (1988)を参照のこと)を用いた以外は、von Ruden, T.らのEMBO J. 7, 2749−2756 (1988)に記載されるように組換えレトロウイルスを使用した。
【0019】
テストは以下の通りに行った。
F/L−HERc細胞を、10%のウシ胎仔血清(FCS、Boehringer Mannheim)、2mMのグルタミン(BioWhittaker)、標準抗生物質及び20ng/mlのヒトのEGF(Promega)を追加したRPMI/1640培地(BioWhittaker)中で、37℃及び5%のCO2で培養した。本発明の化合物の抑制活性を調べるために、1.5×104細胞/ウエルを3通りに、96ウエル皿で、上記培地(200μl)中で培養し、細胞の増殖をEGF(20ng/ml)又はマウスのIL−3で刺激した。使用したIL−3を細胞株X63/0 mIL−3の培養上清から得た(Karasuyama, H.らのEur. J. Immunol. 18, 97−104 (1988)を参照のこと)。本発明の化合物を100%のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、種々の希釈で培地に加え、最大DMSO濃度は1%であった。培地を48時間37℃でインキュベートした。
本発明の化合物の抑制活性を決定するために、相対細胞数をCell Titer 96TM Aqueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)を用いてO.D.単位で測定した。相体細胞数をコントロール(抑制剤のないF/LHERc細胞)のパーセンテージとして計算し、細胞の増殖を50%(IC50)抑制する活性物質の濃度をそれから求めた。下記の結果を得た。
【0020】
【表1】
このように、本発明の一般式Iの化合物は、ヒトのEGF受容体の実施例によって示されるように、チロシンキナーゼによる情報伝達を抑制し、従って、チロシンキナーゼの機能亢進によって生じる病態生理学的なプロセスを治療するのに有用である。これらは、例えば良性又は悪性腫瘍、特に上皮及び神経上皮由来の腫瘍、血管内皮細胞の転移及び異常増殖である(ネオ血管形成(neoangiogenesis))。
また、本発明の化合物は、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1−アンチトリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び反応性亢進気道のような気道の炎症性疾患において、チロシンキナーゼの刺激によって生じる粘液の増加又は変化した産生を伴う気道及び肺の疾病を予防及び治療するのに有用である。
また、本発明の化合物は、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び消化管の潰瘍のような慢性炎症性変化において見られるような、又はメネトリエ病(Menetrier’s disease)、分泌性アデノーマ及びタンパク質損失症候群(protein loss syndrome)のような増加した分泌と関連する消化管の疾病において生じるような、チロシンキナーゼの乱れた活性と関連する消化管及び胆管及び胆嚢の疾病を治療するのに適し、
また、鼻ポリープ及び例えば、大腸の絨毛又は腺腫性ポリープのような種々の起源の消化管のポリープ、さらに家族性結腸ポリポーシスのポリープ、ガードナー症候群(Gardner’s syndrome)の腸内ポリープ、ポイツ・ジェガース症候群の消化管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深部嚢胞性大腸炎(colitis cystica profunda)及び腸壁嚢胞状気腫を治療するのに適している。
【0021】
さらに、一般式Iの化合物及び生理学的に許容されるその塩は腎臓疾患の治療に使用してもよく、特に嚢胞腎におけるような嚢胞変化を治療するために使用してもよく、起源において固有であってもよく、例えば結節硬化のような症候群、フォンヒッペルリンドウ(von−Hippel−Lindau)症候群、ネフロン癆(nephronophthisis)及び海綿状腎臓及び例えば、上皮性過剰増殖(乾癬)、炎症性プロセス、免疫システムの疾病、造血細胞の過剰増殖等のようなチロシンキナーゼの異常な作用によって生じるその他の疾病において生じる腎臓嚢胞を治療するために、使用してもよい。
その生物学的特性のために、本発明の化合物はそれら自身で使用してもよく、又は例えば、腫瘍治療においてその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて使用してもよく、単独療法又はその他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモン拮抗薬(例えば、タモキシフェン)、代謝プロセスの阻害剤(例えば、5−FU等)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、抗体等と組み合わせて使用してもよい。気道疾患の治療のために、これらの化合物はそれら自身で使用してもよく、又は分泌性(secretolytic)、気管支の(broncholytic)及び/又は抗炎症性活性を有する物質のような気道のその他の治療薬と組み合わせて使用してもよい。また、消化管の領域における疾患の治療のために、これらの化合物はそれら自身で投与してもよく、又は運動性又は分泌に影響を及ぼす物質又は抗炎症性物質と組み合わせて投与してもよい。これらの組み合わせは、同時に、又は逐次的に投与してもよい。
【0022】
これらの化合物はそれら自身で、又はその他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋肉、腎臓内、腹腔内又は鼻腔内経路によって、吸入又は経皮的又は経口的に投与してもよいが、エアロゾル製剤は吸入に特に適している。
医薬用途のために、本発明の化合物は一般に温血脊椎動物、特にヒトに、体重の0.01〜100mg/kg、好ましくは0.1〜15mg/kgの投与量で使用される。投与のために、それらは1種以上の通常の不活性担体及び/又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬質脂肪のような脂肪質の物質又はそれらの好適な混合物と、単純又は被覆錠剤、カプセル、散剤、懸濁液、溶液、スプレー剤又は坐剤のような通常のガレヌス製剤において処方してもよい。
以下の実施例は、本発明を説明することを目的とし、本発明を限定するものではない。
【0023】
出発化合物の調製:
実施例I
4−[(3− クロロ −4− フルオロ − フェニル ) アミノ ]−6−[(4−{N−[( エトキシカルボニル ) メチル ]−N−((R)−2− ヒドロキシ −3− メトキシ − プロピル )− アミノ }−1− オキソ −2− ブテン −1− イル ) アミノ ]−7− シクロプロピルメトキシ − キナゾリン
1.34mlのオキサリルクロリドを30mlの塩化メチレン中の1.29gのブロモクロトン酸にピペットで移し、次いでさらに65μlのN,N−ジメチルホルムアミドを添加する。反応混合物を約45分間周囲温度で気体の発生がなくなるまで撹拌し、次いで蒸発させて乾燥する。粗製ブロモクロトン酸クロリドを15mlの塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却しながら5分以内に2.00gの6−アミノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び2.91mlのジイソプロピルエチルアミンを含む60mlのテトラヒドロフラン溶液に滴下して加える。反応混合物を氷浴で冷却しながら45分間撹拌し、次いで2時間周囲温度で撹拌する。次いで、1.80gのエチル((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルアミノ)−アセテートを含む5mlのテトラヒドロフラン溶液を加える。反応混合物を約40時間60℃で加熱する。後処理のために、反応混合物を蒸発させる。フラスコの残留物を200mlの酢酸エチルに溶解し、5%のクエン酸溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、約100mlに濃縮する。濃縮物を、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(100:0〜70:30)を用い、シリカゲルカラムにより色層分析する。標記化合物は一部が既に環化した生成物を含み、茶色がかったフォームとして得られる。
収量:1.10g(理論の32%)
Rf値:0.42(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 614, 616 [M−H]−
【0024】
以下の化合物は実施例Iと同様にして得られる。
(1)4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[(4−{N−[(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]−N−[(エトキシカルボニル)メチル]−アミノ}−1−オキソ−2−ブテン−1−イル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Rf値:0.40(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 640, 642 [M−H]−
(2)4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[(4−{N−[(エトキシカルボニル)メチル]−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−アミノ}−1−オキソ−2−ブテン−1−イル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Rf値:0.30(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 20:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 616, 618 [M+H]+
【0025】
実施例 II
6− アミノ −4−[(3− クロロ −4− フルオロ − フェニル ) アミノ ]−7− シクロプロピルメトキシ − キナゾリン
36.02gの4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−6−ニトロ−キナゾリンを1080mlのエタノール、144mlの氷酢酸及び360mlの水の混合物に懸濁し、還流すると溶液となる。次いで、20.70gの鉄粉をバッチ毎に注意深く加える。30分後、反応は完了し、反応混合物を蒸発させて乾燥する。残留物を1200mlの塩化メチレン/メタノール(9:1)に溶解し、33%のアンモニア溶液でアルカリ性にする。鉄スラリーを高速濾過器により吸引濾過し、500mlの塩化メチレン/メタノール(9:1)で洗浄する。茶色の濾液をシリカゲルパッケージにより濾過し、合計2000mlの塩化メチレン/メタノール(9:1)で洗浄し、蒸発させる。フラスコの残留物を140mlのジエチルエーテルで懸濁し、吸引濾過し、風乾する。
収量:29.70g(理論の89%)
融点:208℃
質量スペクトル(ESI+):m/z = 359, 361 [M+H]+
【0026】
実施例 III
4−[(3− クロロ −4− フルオロ − フェニル ) アミノ ]−7− シクロプロピルメトキシ −6− ニトロ − キナゾリン
29.36gのシクロプロピルメタノールを310mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、氷浴で約10℃に冷却する。次いで、温度を15℃未満に保持して41.58gのカリウムtert−ブトキシドをバッチ毎に添加する。次いで、反応混合物をさらに30分間10℃で撹拌し、その後31.19gの4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−フルオロ−6−ニトロ−キナゾリンを再度温度が15℃を超えないようにしてバッチ毎に添加する。深紅の反応混合物を15℃でさらに1時間撹拌する。後処理のために、混合物を2.5lの水に注ぎ、2N塩酸で中和する。生成した黄色がかった沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥棚に入れて50℃で乾燥する。
収量:36.02g(理論の100%)
融点:204℃
質量スペクトル(ESI+):m/z = 389, 391 [M+H]+
【0027】
実施例 IV
エチル ((R)−2− ヒドロキシ −3− メトキシ − プロピルアミノ )− アセテート
実施例Vで得られるエチル[N−ベンジル−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロパ−1−イル)−アミノ]−アセテートを含むエタノール粗製生成溶液を20mlの無水エタノールと混合し、さらに約4時間周囲温度で計算量の水素が吸収されるまで、触媒として500mgのパラジウム(活性炭の10%)の存在下で水素化する。後処理のために、触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、無色の粘性油を残す。
収量:1.90g(理論の88%)
Rf値:0.48(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 192 [M+H]+
【0028】
以下の化合物は実施例IVと同様にして得られる。
(1)(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ブチルアミノ)−酢酸
(水素化はメタノール/水 = 10:1の混合物で行われる。)
Rf値:0.80(既成の逆層TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 176 [M−H]−
(2)エチル((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルアミノ)−アセテート
質量スペクトル(EI):m/z = 191 [M]+
【0029】
実施例 V
エチル [N− ベンジル −N−((R)−2− ヒドロキシ −3− メトキシ − プロピル )− アミノ ]− アセテート
2.20gのエチルN−ベンジルアミノ−アセテート及び1.00gの(R)(−)−2−(メトキシメチル)−オキシラン(Fluka)を含む10mlの無水エタノールの混合物をアルゴン雰囲気下で週末の間放置する。さらに精製することなく、得られる粗製生成溶液をさらに反応させる。
Rf値:0.57(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 282 [M+H]+
【0030】
以下の化合物は実施例Vと同様にして得られる。
(1)[N−ベンジル−N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ブチル)−アミノ]−酢酸
(反応はN−ベンジルグリシンを含む1N水酸化ナトリウム溶液で行われる。)
Rf値:0.57(既成の逆層TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸 = 50:50:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 266 [M−H]−
(2)エチル[N−ベンジル−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−アミノ]−アセテート
Rf値:0.57(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 282 [M+H]+
【0031】
実施例 VI
エチル (4− ヒドロキシ − テトラヒドロピラン −4− イル ) メチルアミノ ]− アセテート
5.30gのグリシンエチルエステルヒドロクロリドを10mlの飽和炭酸カリウム溶液に溶解する。次いで、10gの固体炭酸カリウムを氷浴で冷却しながら添加する。生成物を数回ジエチルエーテル抽出する。混合したエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。グリシンエチルエステルを4.20gの1,6−ジオキサ−スピロ[2.5]オクタンと一緒に20mlの無水エタノールに溶解し、90℃で約6時間、Rothボンベで加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を蒸発させる。さらに精製することなく、黄色がかった油状粗製生成物をさらに反応させる。
質量スペクトル(ESI+):m/z = 240 [M+H]+
【0032】
実施例 VII
メチル (2− ヒドロキシ −4− メトキシ − ブチルアミノ )− アセテートヒドロクロリド
11.94mlの塩化チオニルを、20分以内に、5.80gの(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ブチルアミノ)−酢酸を含む200mlのメタノール懸濁液に、氷浴で冷却しながら滴下して加える。反応混合物は一晩で周囲温度に達する。後処理のために、濁った溶液を蒸発させて乾燥する。残留物を100mlの一定量のメタノールで数回撹拌し、次いでロータリーエバポレータを用いて減圧して蒸留した。さらに精製することなく、粘性粗製精製物をさらに反応させる。
収量:8.70g
質量スペクトル(ESI+):m/z = 192 [M+H]+
【0033】
目的化合物の調製:
実施例1
4−[(3− クロロ −4− フルオロ − フェニル ) アミノ ]−6−{[4−((R)−2− メトキシメチル −6− オキソ − モルホリン −4− イル )−1− オキソ −2− ブテン −1− イル ] アミノ }−7− シクロプロピルメトキシ − キナゾリン
950mgの4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[(4−{N−[(エトキシカルボニル)メチル]−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−アミノ}−1−オキソ−2−ブテン−1−イル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び195μlのメタンスルホン酸を含む10mlのアセトニトリルを約4時間還流する。後処理のために、反応混合物を氷水の浴で冷却し、75mlの酢酸エチル及び25mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、10分間勢いよく撹拌する。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧して蒸留し、茶色がかったフォームを残す。
収量:610mg(理論の69%)
Rf値:0.55(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 570, 572 [M+H]+
【0034】
以下の化合物は実施例1と同様にして得られる。
(1) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(2−オキソ−1,9−ジオキサ−4−アザ−スピロ[5,5]ウンデカ−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Rf値:0.53(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 15:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 594, 596 [M−H]−
(2) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((S)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Rf値:0.53(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 568, 570 [M−H]−
【0035】
実施例2
4−[(3− クロロ −4− フルオロ − フェニル ) アミノ ]−6−({4−[2−(2− メトキシエチル )−6− オキソ − モルホリン −4− イル ]−1− オキソ −2− ブテン −1− イル } アミノ )−7− シクロプロピルメトキシ − キナゾリン
1.68mlのオキサリルクロリドを50mlの塩化メチレン中の1.61gのブロモクロトン酸にピペットで移し、次いでN,N−ジメチルホルムアミドをもう一滴添加する。反応混合物を約1時間周囲温度で気体の発生がなくなるまで撹拌し、次いで蒸発させて乾燥する。粗製ブロモクロトン酸クロリドを20mlの塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却しながら、5分以内に2.50gの6−アミノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び12.14mlのジイソプロピルエチルアミンを含む75mlのテトラヒドロフラン溶液に滴下して加える。反応混合物を氷浴で冷却しながら1時間撹拌し、次いでさらに2時間周囲温度で撹拌する。8.20gのメチル(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ブチルアミノ)−アセテートヒドロクロリドを含む15mlのN,N−ジメチルホルムアミド溶液を一気に加える。反応混合物を24時間75℃で撹拌する。後処理のために、反応混合物を蒸発させて乾燥し、フラスコの残留物を250mlの酢酸エチルと2000mlの5%クエン酸溶液で分割する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。溶離剤として酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムにより、粗製生成物をクロマトグラフィーで精製する。環化した生成物は、ベージュ色の固体として得られる。
収量:825mg(理論の20%)
Rf値:0.38(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI−):m/z = 582, 584 [M−H]−
【0036】
以下の化合物は、前述の実施例及びその他の文献から公知の方法と同様にして調製できる。
(1) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((S)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン
(2) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((S)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−キナゾリン
(3) 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[2−(2−メトキシ−エチル)−6−オキソ−モルホリン−4−イル]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−キナゾリン
(4) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−({4−[3−(2−メトキシ−エチル)−2−オキソ−モルホリン−4−イル]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
(5) 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(2−オキソ−1,9−ジオキサ−4−アザ−スピロ[5.5]ウンデカ−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン
(6) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(2−オキソ−ペルヒドロ−シクロペンタ[1,4]オキサジン−4−イル)−1−オキサ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン
(7) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(5−オキソ−ペルヒドロ−2,4−ジオキサ−7−アザ−インデン−7−イル)−1−オキサ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン
【0037】
実施例3
75mg の活性物質を含む被覆錠剤
1つの錠剤コアは以下を含む。
調製:
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤成形機で生成し、次いで適した機器を用いて、これらを1.5mmのメッシュサイズを有する篩にすり込み、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この粒状物を錠剤成形機で圧縮して、所望の形状の錠剤を生成する。
コアの重量:230mg
ダイ: 9mm、凸
こうして生成される錠剤コアをヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるフィルムで被覆する。出来上がったフィルム被覆錠剤を蜜蝋で磨く。
被覆錠剤の重量:245mg
【0038】
実施例4
100mg の活性物質を含む錠剤
組成:
1つの錠剤は以下を含む。
調製方法:
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩(2.0mmのメッシュサイズ)にかけ、ラックタイプドライヤーで、50℃で乾燥した後、再び篩(1.5mmのメッシュサイズ)にかけ、潤滑剤を加える。出来上がった混合物を圧縮して錠剤を生成する。
錠剤の重量:220mg
直径: 10mm、バイプラナー(biplanar)、両面にファセットを作り、一方の面に刻み目をつける。
【0039】
実施例5
150mg の活性物質を含む錠剤
組成:
1つの錠剤は以下を含む。
調製:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズの篩にかける。45℃で乾燥した粒状物を再び同じ篩にかけ、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮する。
錠剤の重量:300mg
ダイ: 10mm、平坦
【0040】
実施例6
150mg の活性物質を含む硬カプセル
1つのカプセルは以下を含む。
調製:
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズの篩にかけ、適した機器を用いて均一になるまで混合する。出来上がった混合物をサイズ1の硬カプセルに詰める。
カプセル充填量:約320mg
カプセルシェル:サイズ1の硬カプセル
【0041】
実施例7
150mg の活性物質を含む坐剤
1つの坐剤は以下を含む。
調製:
坐剤を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷やした型に入れる。
【0042】
実施例8
50mg の活性物質を含む懸濁液
100mlの懸濁液は以下を含む。
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロース−Na−塩 0.10g
メチルp−ヒドロキシベンゾエート 0.05g
プロピルp−ヒドロキシベンゾエート 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70%ソルビトール溶液 20.00g
香味剤 0.30g
蒸留水 ad 100ml
調製:
蒸留水を70℃に加熱する。グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共にメチル及びプロピルp−ヒドロキシベンゾエートを撹拌しながらその中に溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を加え、撹拌により均一に分散する。糖、ソルビトール溶液及び香味剤を加えて溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して、空気を除去する。
5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含む。
【0043】
実施例9
10mg の活性物質を含むアンプル
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 十分な量
蒸留水(double−distilled water)ad 2.0ml
調製:
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、一般的な塩で等張性にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
【0044】
実施例10
50mg の活性物質を含むアンプル
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 十分な量
蒸留水(double−distilled water)ad 10.0ml
調製:
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、一般的な塩で等張性にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
【0045】
実施例11
5mg の活性物質を含む粉末吸入のためのカプセル
1つのカプセルは以下を含む。
調製:
活性物質を吸入のためのラクトースと混合する。混合物をカプセル成形機でカプセルに詰める(空のカプセルの重量は約50mg)。
カプセルの重量:70.0mg
カプセルのサイズ = 3
【0046】
実施例12
2.5mg の活性物質を含む携帯型噴霧器用吸入溶液
1つのスプレー剤は以下を含む。
活性物質 2.500mg
塩化ベンザルコニウム 0.001mg
1N塩酸 十分な量
エタノール/水(50/50) ad 15.000mg
調製:
活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50:50)に溶解する。溶液のpHを1N塩酸で調整する。得られた溶液を濾過し、携帯型噴霧器の使用に適した容器に入れる(カートリッジ)。
容器の含有量:4.5g
Claims (10)
- 下記一般式の二環式複素環化合物であって、
Raが水素原子又はメチル基を表し、
Rbがフェニル、ベンジル−又は1−フェニルエチル基を表し(ここで、フェニル環は、いずれの場合にも、基R1〜R3によって置換され、
R1及びR2は同一であっても、異なっていてもよく、いずれの場合にも、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、ビニル又はエチル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル又はアリールメトキシ基、
1〜3個のフッ素原子によって置換されたメチル又はメトキシ基を表し、又は
R1とR2とが隣接する炭素原子と結合される場合、R1はR2と一緒になって、−CH=CH−CH=CH、−CH=CH−NH−又は−CH=N−NH基を表し、
R3は水素、フッ素、塩素又は臭素原子を表す)、
Rcが水素原子又はメチル基を表し、
Xがシアノ基又は窒素原子によって置換されたメチン基を表し、
Aが、いずれの場合にも、1又は2個のメチル基又は1個のトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい1,1−又は1,2−ビニレン基、
エチニレン基、又は
必要によりメチル又はトリフルオロメチル基によって置換されていてもよい1,3−ブタジエン−1,4−イレン基を表し、
Bがアルキレン又は−CO−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、1〜4個の炭素原子を含み、−CO−アルキレン基の隣接する基Aとの結合は、いずれの場合にも、カルボニル基によって生じなければならない)、
−CO−O−アルキレン−又は−CO−NR4−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は、いずれの場合にも、1〜4個の炭素原子を含み、隣接する基Aとの結合は、いずれの場合にも、カルボニル基によって生じなければならず、
R4は水素原子又はメチル又はエチル基を表す))、
又はカルボニル基を表し、
Cが基R5によって、又は基R5及びC1−4−アルキル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
R5はC3−4−アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ−C1−4−アルキル、ピロリジノ−C1−4−アルキル、ピペリジノ−C1−4−アルキル、モルホリノ−C1−4−アルキル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルファニル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルフィニル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、シアノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシカルボニル−C1−4−アルキル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ピロリジノカルボニル−C1−4−アルキル、ピペリジノカルボニル−C1−4−アルキル、モルホリノカルボニル−C1−4−アルキル又は4−(C1−4−アルキル)−ピペラジノカルボニル−C1−4−アルキル基を表す)、
2個の基R5によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、R5は上に定義される通りであり、2個の基R5は同一であっても、異なっていてもよい)、
メチレン基の2個の水素原子が、必要により1又は2個のC1−2−アルキル基によって置換されていてもよい−(CH2)m、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2−CH2、−CH2CH2−Y−CH2CH2−又は−CH2CH2−Y−CH2CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
mは数2、3、4、5又は6を表し、
Yは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はC1−4−アルキルイミノ基を表す)、
5−位の水素原子が6−位の水素原子と一緒になって、−(CH2)n、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2CH2−又は−CH2CH2−Y−CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
Yは上に定義される通りであり、
nは数2、3又は4を表す)を表し、
又は、DがEと一緒になって基Rdを表す場合、1〜4個のC1−2−アルキル基によって置換されていてもよい2−オキソ−モルホリン−4−イル基をも表してもよく、
Dが−O−C1−6−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は基Eと連結される)、又は
酸素原子(これは基Eの窒素原子と連結されていなくてもよい)を表し、
Eが2個のC1−4−アルキル基によって置換されたアミノ基(ここで、アルキル基は同一であっても、異なっていてもよく、各アルキル成分はC1−4−アルコキシ又はジ−(C1−4−アルキル)−アミノ基又は4−〜7−員アルキレンイミノ基によって2−位で置換されていてもよいが、いずれの場合にも、上記6−〜7−員アルキレンイミノ基において、メチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はN−(C1−4−アルキル)−イミノ基によって4−位で置換されていてもよい)、
必要により1〜4個のメチル基によって置換されていてもよい4−〜7−員アルキレンイミノ基、
必要により1又は2個のメチル基によって置換されていてもよい6−〜7−員アルキレンイミノ基(ここで、いずれの場合にも、4−位のメチレン基は酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はN−(C1−4−アルキル)−イミノ基によって置換される)、
必要により1〜3個のメチル基によって置換されていてもよいイミダゾリル基、
C5−7−シクロアルキル基(ここで、メチレン基は酸素又は硫黄原子又はスルフィニル、スルホニル又はN−(C1−4−アルキル)−イミノ基によって置換される)を表し、又は
DがEと一緒になって、水素原子、
必要により2−位でヒドロキシ−又はC1−4−アルコキシ基によって置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
C3−7−シクロアルコキシ−又はC3−7−シクロアルキル−C1−4−アルコキシ基、
又は基Rd(ここで、
Rdは2−位でC4−7−シクロアルコキシ−又はC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ基によって置換されたC2−6−アルコキシ基、
C4−7−シクロアルコキシ−又はC3−7−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ基(ここで、シクロアルキル成分は、いずれの場合にも、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノ、C1−4−アルコキシ−C1−2−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ−C1−2−アルキル、ピロリジノ−C1−2−アルキル、ピペリジノ−C1−2−アルキル、モルホリノ−C1−2−アルキル、ピペラジノ−C1−2−アルキル−又は4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノ−C1−2−アルキル基によって置換され、上記シクロアルキル成分はさらにメチル又はエチル基によって置換されていてもよい)を表す)を表すが、
特に明記しない限り、上述の基の定義において記載されるアリール成分はR6によって一置換又は二置換されていてもよいフェニル基を意味し、該置換は同一であっても、異なっていてもよい化合物(ここで、
R6はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、C1−2−アルキル、トリフルオロメチル又はC1−2−アルコキシ基を表し、又は
2個の基R6は、隣接する炭素原子と結合される場合、一緒になってC3−4−アルキレン、メチレンジオキシ又は1,3−ブタジエン−1,4−イレン基を表す)、及びその互変体、立体異性体及び塩。 - 請求項1に記載の一般式Iの二環式複素環化合物であって、式中、
Raが水素原子を表し、
Rbがベンジル又は1−フェニルエチル基又は基R1及びR2によって置換されたフェニル基(ここで、
R1は水素、フッ素、塩素又はヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、シアノ又はエチニル基を表し、
R2は水素又はフッ素原子を表す)を表し、
Rcが水素原子を表し、
Xが窒素原子を表し、
Aが1,2−ビニレンを表し、
BがC1−4−アルキレン基を表し、
Cが基R5によって、又は基R5及びC1−4−アルキル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
R5はC3−4−アルキル、C1−2−アルコキシ−C1−4−アルキル、ジ−(C1−2−アルキル)−アミノ−C1−4−アルキル、ピロリジノ−C1−4−アルキル、ピペリジノ−C1−4−アルキル、モルホリノ−C1−4−アルキル、4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノ−C1−4−アルキル、C1−2−アルキルスルファニル−C1−4−アルキル、C1−2−アルキルスルフィニル−C1−4−アルキル、C1−2−アルキルスルホニル−C1−4−アルキル、シアノ−C1−4−アルキル、C1−2−アルコキシカルボニル−C1−4−アルキル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル、C1−2−アルキル−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ジ−(C1−2−アルキル)−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ピロリジノカルボニル−C1−4−アルキル、ピペリジノカルボニル−C1−4−アルキル、モルホリノカルボニル−C1−4−アルキル−又は4−(C1−2−アルキル)−ピペラジノカルボニル−C1−4−アルキル基を表す)、
2個の基R5によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、R5は上に定義される通りであり、2個の基R5は同一であっても、異なっていてもよい)、
メチレン基の2個の水素原子が−(CH2)m、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2−CH2−又は−CH2CH2−Y−CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
mは数2、3、4又は5を表し、
Yは酸素又は硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又はC1−2−アルキルイミノ基を表す)、
5−位の水素原子が6−位の水素原子と一緒になって、−(CH2)n、−CH2−Y−CH2、−CH2−Y−CH2CH2−又は−CH2−CH2−Y−CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基(ここで、
Yは上に定義される通りであり、
nは数2、3又は4を表す)を表し、
又は、DがEと一緒になって基Rdを表す場合、1又は2個のメチル又はエチル基によって置換されていてもよい2−オキソ−モルホリン−4−イル基をも表してもよく、
Dが−O−C1−4−アルキレン基(ここで、アルキレン成分は基Eと連結される)を表し、
Eがジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、4−メチル−ピペラジノ−又は4−エチル−ピペラジノ基を表し、又は
DがEと一緒になって、水素原子、
メトキシ、エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、3−メトキシ−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ又はシクロヘキシルメトキシ基又は
基Rd(ここで、
Rdは2−(シクロブチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロペンチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロプロピルメトキシ)−エトキシ又は2−(シクロブチル−メトキシ)−エトキシ基を表す)を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩。 - 請求項1に記載の一般式Iの二環式複素環化号物であって、式中、
Raが水素原子を表し、
Rbが1−フェニルエチル、3−メチルフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル−又は3−クロロ−4−フルオロフェニル基を表し、
Rcが水素原子を表し、
Xが窒素原子を表し、
Aが1,2−ビニレン基を表し、
Bがメチレン基を表し、
Cがメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、シアノメチル又はシアノエチル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基、
メチレン基の2個の水素原子が−CH2CH2、−CH2CH2CH2、−CH2CH2CH2CH2、−CH2CH2CH2CH2CH2、−CH2−O−CH2CH2、−CH2−NCH3−CH2CH2、−CH2−NC2H5−CH2CH2、−CH2CH2−O−CH2CH2、−CH2CH2−NCH3−CH2CH2−又は−CH2CH2−NC2H5−CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基、
5−位の水素原子が6−位の水素原子と一緒になって、−CH2CH2CH2、−CH2CH2CH2CH2、−CH2−O−CH2、−CH2−NCH3−CH2、−CH2−NC2H5−CH2、−CH2−O−CH2CH2、−CH2−NCH3−CH2CH2、−CH2−NC2H5−CH2CH2、−CH2CH2−O−CH2、−CH2CH2−NCH3−CH2−又は−CH2CH2−NC2H5−CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基を表し、
又は、DがEと一緒になって基Rdを表す場合、1又は2個のメチル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基をも表してもよく、
DがEと一緒になって、水素原子、
メトキシ、エトキシ、2−メトキシ−エトキシ、3−メトキシ−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はシクロペンチルメトキシ基又は
基Rd(ここで、
Rdは2−(シクロブチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロペンチルオキシ)−エトキシ、2−(シクロプロピルメトキシ)−エトキシ又は2−(シクロブチルメトキシ)−エトキシ基を表す)を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩。 - 請求項1に記載の一般式Iの二環式複素環化号物であって、
式中、
Raが水素原子を表し、
Rbが3−クロロ−4−フルオロフェニル基を表し、
Rcが水素原子を表し、
Xが窒素原子を表し、
Aが1,2−ビニレン基を表し、
Bがメチレン基を表し、
Cがメトキシメチル又はメトキシエチル基によって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基、又は
メチレン基の2個の水素原子が−CH2CH2−O−CH2CH2−ブリッジによって置換された2−オキソ−モルホリン−4−イル基を表し、
DがEと一緒になって、水素原子、メトキシ、又はシクロプロピルメトキシ基を表す化合物、その互変体、立体異性体及び塩。 - 請求項1に記載の一般式Iの下記の化合物、その互変体、立体異性体及び塩。
(1) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
(2) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−({4−[(2−オキソ−1,9−ジオキサ−4−アザ−スピロ[5.5]ウンデカ−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン及び
(3) 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−({4−[2−(2−メトキシエチル)−6−オキソ−モルホリン−4−イル]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン - 無機又は有機の酸又は塩基による請求項1〜5の少なくとも1項に記載の化合物の生理学的に許容される塩。
- 請求項1〜5の少なくとも1項に記載の化合物又は請求項6に記載の生理学的に許容される塩と任意に選択した1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤とを含む医薬組成物。
- 良性又は悪性腫瘍の治療、気道及び肺の疾病を予防又は治療、ポリープ、消化管、胆管及び胆嚢、及び腎臓及び皮膚の疾病の治療に適している医薬組成物を調製するための請求項1〜6の少なくとも1項に記載の化合物の使用。
- 請求項7に記載の医薬組成物を調製する方法であって、請求項1〜6の少なくとも1項に記載の化合物を非化学的方法によって1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤に組み入れることを特徴とする前記方法。
- 請求項1〜6に記載の一般式Iの化合物を調製する方法であって、
a)必要により反応混合物の形態であってもよい下記一般式の化合物であって、
RaからRc、A、B、D、E及びXが請求項1〜5に定義される通りであり、
Z1が脱離基である化合物を下記一般式の化合物であって、
Cが請求項1〜5に定義される通りである化合物と反応させ、又は
b)必要により反応混合物の形態であってもよい下記一般式の化合物であって、
RaからRc、A、B、D、E及びXが請求項1〜5に定義される通りであり、C’が環化によって基Cに変換できる対応する置換N−(カルボキシメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ又はN−(C1−4−アルキルオキシカルボニルメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ基を表す化合物を、環化し、
必要に応じて、上記反応で使用される任意の保護基を再度切断し、及び/又は
必要に応じて、こうして得られる一般式Iの化合物をその立体異性体に分離し、及び/又は
こうして得られる一般式Iの化合物をその塩、特に医薬用途のために、生理学的に許容されるその塩に変換することを特徴とする前記方法。
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