ES2244663T3 - Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos su empleo y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos su empleo y procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
Heterociclos bicíclicos de la **fórmula** Ra significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, Rb significa un grupo fenilo, bencilo ó 1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está sustituido en cada caso con los radicales R1 a R3, en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, represen tan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, vinilo o etinilo, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi, un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, R1 junto con R2, si éstos están unidos a átomos de carbono contiguos, significan un grupo -CH=CH-CH=CH, - CH=CH-NH o -CH=N-NH y R3 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, Rc significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, X significa un grupo metino sustituido con un grupo ciano, o un átomo de nitrógeno, A significa un grupo 1, 1- ó 1, 2-vinileno, que en cada caso puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo o conun grupo trifluorometilo.
Description
Heterociclos bicíclicos, medicamentos que
contienen estos compuestos su empleo y procedimiento para su
preparación.
Son objeto de la presente invención heterociclos
bicíclicos de la fórmula general
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles
con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas
propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre
la transducción de señales inducida por
tirosina-quinasas, su empleo para el tratamiento de
enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, de
enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias, y su
preparación.
En el documento WO 00/51931 se describen
derivados de 4-amino-quinazolina,
los cuales presentan un efecto inhibidor sobre la transducción de
señales inducida por tirosina-quinasas.
En la fórmula general I anterior
R_{a} significa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
R_{b} significa un grupo fenilo, bencilo ó
1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está
sustituido en cada caso con los radicales R_{1} a R_{3}, en
donde
- R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
- un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, vinilo o etinilo, un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi,
- un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
- R_{1} junto con R_{2}, si éstos están unidos a átomos de carbono contiguos, significan un grupo -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH o -CH=N-NH y
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
X significa un grupo metino sustituido con un
grupo ciano, o un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo 1,1- ó
1,2-vinileno, que en cada caso puede estar
sustituido con uno o dos grupos metilo o con un grupo
trifluorometilo,
un grupo etinileno, o
un grupo
1,3-butadien-1,4-ileno,
eventualmente sustituido con un grupo metilo o trifluorometilo,
B significa un grupo alquileno o
-CO-alquileno, en el que la parte de alquileno
contiene en cada caso 1 a 4 átomos de carbono, debiendo efectuarse
el enlace del grupo -CO-alquileno con el grupo A
contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo,
un grupo
-CO-O-alquileno o
-CO-NR_{4}-alquileno, en el que la
parte de alquileno contiene en cada caso 1 a 4 átomos de carbono,
debiendo efectuarse el enlace con el grupo A contiguo en cada caso a
través del grupo carbonilo, en el que
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo,
o un grupo carbonilo,
C significa un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
sustituido con el radical R_{5} o con el radical R_{5} y un
grupo alquilo C_{1-4}, representando
- R_{5} un grupo alquilo C_{3-4}, hidroxi-alquilo C_{3-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-4}, pirrolidino-alquilo C_{1-4}, piperidino-alquilo C_{1-4}, morfolino-alquilo C_{1-4}, 4-(alquil C_{1-4})-piperazino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfanil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4}, aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, pirrolidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, piperidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, morfolinocarbonil-alquilo C_{1-4} o un grupo 4-(alquil C_{1-4})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-4},
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
sustituido con dos radicales R_{5}, estando R_{5} definido como
se ha mencionado precedentemente, y los dos radicales R_{5} pueden
ser iguales o diferentes,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están
reemplazados por un puente de -(CH_{2})_{m},
-CH_{2}-Y-CH_{2},
-CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2}
o
-CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2}CH_{2},
representando
- m el número 2, 3, 4, 5 ó 6 e
- Y un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo, sulfonilo o alquil C_{1-4}-imino,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de
hidrógeno en posición 6, está reemplazado por un puente de
-(CH_{2})_{n},
-CH_{2}-Y-CH_{2},
-CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2} o
-CH_{2}-CH_{2}-Y-CH_{2},
en donde
- Y está definido como se ha mencionado precedentemente y
- n representa el número 2, 3 ó 4
o, si D, junto con E, representa un grupo
R_{d}, significa también un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos alquilo
C_{1-2},
D significa un grupo -O-alquileno
C_{1-6}, estando enlazada la parte de alquileno
con el radical E, o
un átomo de oxígeno, no pudiendo éste estar
enlazado con un átomo de nitrógeno del radical E, y
E significa un grupo amino sustituido con 2
grupos alquilo C_{1-4}, en el que los radicales
alquilo pueden ser iguales o diferentes y cada parte de alquilo, a
partir de la posición 2, puede estar sustituida con un grupo alcoxi
C_{1-4} o di-(al-quil
C_{1-4})-amino o con un grupo
alquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en cada
caso un grupo metileno en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros
precedentemente mencionados, en posición 4, por un átomo de oxígeno
o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o N-(alquil
C_{1-4})-imino,
un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros,
eventualmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo,
un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros,
eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, en el que en cada
caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo
de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o N-(alquil
C_{1-4})-imino,
un grupo imidazolilo, eventualmente sustituido
con 1 a 3 grupos metilo,
un grupo cicloalquilo C_{5-7},
en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de oxígeno
o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o N-(alquil
C_{1-4})-imino,
D, junto con E, significa un átomo de
hidrógeno,
un grupo alcoxi C_{1-6},
eventualmente sustituido, a partir de la posición 2, con un grupo
hidroxi o alcoxi C_{1-4},
un grupo cicloalcoxi C_{3-7} o
cicloalquil C_{3-7}-alcoxi
C_{1-4},
o significa un radical R_{d}, significando
- R_{d} un grupo alcoxi C_{2-6} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo cicloalcoxi C_{4-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-3},
- un grupo cicloalcoxi C_{4-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, en los que la parte de cicloalquilo está sustituida en cada caso con un grupo alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 4-(alquil C_{1-2})-piperazino, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-2}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-2}, pirrolidino-alquilo C_{1-2}, piperidino-alquilo C_{1-2}, morfolino-alqui-lo C_{1-2}, piperazino-alquilo C_{1-2} ó 4-(alquil C_{1-2})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-2}, pudiendo estar las partes de cicloalquilo precedentemente mencionadas sustituidas adicionalmente con un grupo metilo o etilo,
en donde, si no se ha mencionado de otro modo,
por las partes de arilo mencionadas en la definición de los
radicales precedentemente mencionados se ha de entender un grupo
fenilo que puede estar mono- o di-sustituido con
R_{6}, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y
- R_{6} representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-2}, trifluorometilo o alcoxi C_{1-2} o
- dos radicales R_{6}, si están unidos a átomos de carbono contiguos, representan juntos un grupo alquileno C_{3-4}, metilendioxi ó 1,3-butadien-1,4-ileno.
Compuestos preferidos de la fórmula general I
anterior son aquellos, en los que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo bencilo ó
1-feniletilo, o un grupo fenilo sustituido con los
radicales R_{1} y R_{2}, en donde
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, ciano o etinilo, y
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o flúor,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo
1,2-vinileno,
B significa un grupo alquileno
C_{1-4},
C significa un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
sustituido con el radical R_{5} o con el radical R_{5} y un
grupo alquilo C_{1-4}, representando
- R_{5} un grupo alquilo C_{3-4}, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-2})-amino-alquilo C_{1-4}, pirrolidino-alquilo C_{1-4}, piperidino-alquilo C_{1-4}, morfolino-alquilo C_{1-4}, 4-(alquil C_{1-2})-piperazino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfanil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-2}-carbonil-alquilo C_{1-4}, aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-2})-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, pirrolidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, piperidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, morfolinocarbonil-alquilo C_{1-4} o un grupo 4-(alquil C_{1-2})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-4},
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
sustituido con dos radicales R_{5}, estando R_{5} definido como
se ha mencionado precedentemente, y los dos radicales R_{5} pueden
ser iguales o diferentes,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están
reemplazados por un puente de -(CH_{2})_{m},
-CH_{2}-Y-CH_{2},
-CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2}
o
-CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2},
representando
- m el número 2, 3, 4 ó 5 e
- Y un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo, sulfonilo o alquil C_{1-2}-imino,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de
hidrógeno en posición 6, está reemplazado por un puente de
-(CH_{2})_{n},
-CH_{2}-Y-CH_{2},
-CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2} o
-CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}, en
donde
- Y está definido como se ha mencionado precedentemente y
- n representa el número 2, 3 ó 4
o, si D, junto con E, representa un grupo
R_{d}, significa también un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo o etilo,
D significa un grupo -O-alquileno
C_{1-4}, estando enlazada la parte de alquileno
con el radical E, y
E significa un grupo dimetilamino, dietilamino,
pirrolidino, piperidino, morfolino,
4-metil-piperazino ó
4-etil-piperazino, o
D, junto con E, significa un átomo de
hidrógeno,
un grupo metoxi, etoxi,
2-metoxi-etoxi,
3-metoxi-propiloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
tetrahidrofuranilmetoxi o tetrahidropiranilmetoxi,
un grupo ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi,
ciclopentilmetoxi o ciclohexilmetoxi, o
significa un radical R_{d}, significando
- R_{d} un grupo 2-(ciclobutiloxi)-etoxi, 2-(ciclopentiloxi)-etoxi, 2-(ciclopropilmetoxi)-etoxi ó 2-(ciclobutilme- toxi)-etoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus
sales.
Compuestos particularmente preferidos de la
fórmula general I son aquellos, en los que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo
1-feniletilo, 3-metilfenilo,
3-clorofenilo, 3-bromofenilo ó
3-cloro-4-fluorofenilo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo
1,2-vinileno,
B significa un grupo metileno,
C significa un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
que está sustituido con un grupo metoximetilo, metoxietilo,
etoximetilo, etoxietilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo,
dietilaminometilo, dietilaminoetilo, cianometilo o cianoetilo,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están
reemplazados por un puente de -CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2}
o
-CH_{2}CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2},
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de
hidrógeno en posición 6, está reemplazados por un puente de
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-O-CH_{2},
-CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2},
-CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2},
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}
o
-CH_{2}CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2},
o, si D, junto con E, representa un grupo
R_{d}, significa también un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, y
D, junto con E, significa un átomo de
hidrógeno,
un grupo metoxi, etoxi,
2-metoxi-etoxi,
3-metoxi-propiloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi o
tetrahidrofuranilmetoxi,
un grupo ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi o ciclopentilmetoxi, o
significa un radical R_{d}, significando
- R_{d} un grupo 2-(ciclobutiloxi)-etoxi, 2-(ciclopentiloxi)-etoxi, 2-(ciclopropilmetoxi)-etoxi ó 2-(ciclobutilme- toxi)-etoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus
sales.
Compuestos muy particularmente preferidos de la
fórmula general I son aquellos, en los que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo
3-cloro-4-fluorofenilo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo
1,2-vinileno,
B significa un grupo metileno,
C significa un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
que está sustituido con un grupo metoximetilo o metoxietilo,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están
reemplazados por un puente de
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2},
y
D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno,
un grupo metoxi o ciclopropilmetoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus
sales.
A título de ejemplo se pueden mencionar los
siguientes compuestos de la fórmula general I muy particularmente
preferidos:
(1)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(2)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(2-oxo-1,9-dioxa-4-aza-espiro[5,5]undec-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]a-
mino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y
mino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y
(3)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(2-metoxietil)-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus
sales.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
preparar, por ejemplo, según los siguientes procedimientos:
a) Reacción de un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R_{a} a R_{c}, A, B, D, E y X están definidos
como se ha mencionado al comienzo, y
Z_{1} representa un grupo lábil tal como un
átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, o un grupo
hidroxi,
con un compuesto de la fórmula general
(III)H –
C,
en la
que
C está definido como se ha mencionado al
comienzo.
La reacción se lleva a cabo eventualmente en un
disolvente o mezcla de disolventes tal como acetonitrilo, cloruro de
metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno,
tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente
en presencia de una base inorgánica u orgánica y, eventualmente, en
presencia de un agente activador, convenientemente a temperaturas
entre -50 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre -20 y
100ºC.
Con un compuesto de la fórmula general II, en la
que Z_{1} representa un grupo lábil, la reacción se lleva a cabo,
eventualmente, en un disolvente o mezcla de disolventes tal como
cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno,
clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano,
convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal
como trietilamina o
N-etil-diisopropilamina, pudiendo
servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como
disolventes, o en presencia de una base inorgánica tal como
carbonato de sodio o carbonato de potasio, convenientemente a
temperaturas entre -50 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre
-20 y 100ºC.
Con un compuesto de la fórmula general II, en la
que Z_{1} representa un grupo hidroxi, la reacción se lleva a
cabo, preferiblemente, en presencia de un agente activador, por
ejemplo en presencia de cloruro de tionilo o tricloruro de fósforo,
convenientemente en un disolvente tal como acetonitrilo, cloruro de
metileno, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno,
etilenglicoldietiléter o sulfolano y, eventualmente, en presencia de
un acelerador de la reacción tal como yoduro de sodio, a
temperaturas entre -50 y 150ºC, pero preferiblemente a temperaturas
entre -20 y
100ºC.
100ºC.
b) Ciclación de un compuesto, eventualmente
formado en la mezcla de reacción, de la fórmula general
en la
que
R_{a} a R_{c}, A, B, D, E y X están definidos
como se menciona al comienzo y
C' significa un grupo
N-(carboximetil)-N-(2-hidroxietil)-amino
o N-(alquiloxi
C_{1-4}-carbonilmetil)-N-(2-hidroxietil)-amino
transformable por ciclación en un grupo C, correspondientemente
sustituido.
La reacción se lleva a cabo eventualmente en un
disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno,
acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano,
benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano,
benceno/tetrahidrofurano o dioxano, convenientemente en presencia de
un ácido anhidro tal como ácido trifluoroacético, ácido
metanosulfónico o ácido sulfúrico, o en presencia de un agente
sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de
ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano,
tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida
ó 1-hidroxi-benzotriazol,
N,N'-carbonildiimidazol o
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, a temperaturas entre -20 y
200ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 160ºC.
En las reacciones precedentemente descritas,
grupos reactivos eventualmente presentes tales como grupos hidroxi,
carboxi o imino, se pueden proteger durante la reacción mediante
grupos protectores usuales que se separan de nuevo después de la
reacción.
Por ejemplo, como radical protector para un grupo
hidro-xi entra en consideración el grupo
trimetilsililo, acetilo, benzoílo, metilo, etilo,
terc-butilo, tritilo, bencilo o
tetrahidropiranilo,
como radicales protectores para un grupo carboxi
entran en consideración el grupo trimetilsililo, metilo, etilo,
terc- -butilo, bencilo o tetrahidropiranilo y
como radicales protectores para un grupo imino
entran en consideración el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo,
etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó
2,4-dietoxibencilo.
La eventual subsiguiente separación de un radical
protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en un
disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido
acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de
un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino tal como
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por vía aprótica, por
ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y
120ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100ºC.
La separación de un radical bencilo,
metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa sin embargo, por
ejemplo, por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia
de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente
adecuado tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o
ácido acético glacial, eventualmente bajo la adición de un ácido,
tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC, pero
preferiblemente a temperaturas ambiente entre 20 y 60ºC, y a una
presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5
bares. La separación de un radical
2,4-dimetoxibencilo se efectúa sin embargo
preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de
anisol.
anisol.
La separación de un radical
terc-butilo o terc-butiloxicarbonilo
se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido, tal como
ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento con
yodotrimetilsilano, eventualmente con empleo de un disolvente, tal
como cloruro de metileno, dio-xano, metanol o
dietiléter.
La separación de un radical trifluoroacetilo se
efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido
clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente tal como
ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC, o por tratamiento
con lejía de sosa, eventualmente en presencia de un disolvente tal
como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y 50ºC.
Además, los compuestos de la fórmula general I
obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar
en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas
cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y
compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se
pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas
se pueden separar por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los
compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en
racematos, se pueden separar, según métodos en sí conocidos (véase
Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry",
vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) en sus antípodas ópticos, y
compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono
asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias
físico-químicas, según métodos en sí conocidos, por
ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus
diastereoisómeros que, en el caso que resulten en forma racémica, se
pueden separar a continuación, como se ha mencionado antes, en los
enantiómeros.
La separación en los enantiómeros se efectúa
preferiblemente por separación en columna en fases quirales o por
recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción
con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto
racémico sales o derivados tales como, por ejemplo, ésteres o
amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes,
y separación de la mezcla de sales diastereoisómera o del derivado
obtenidos de esta manera, por ejemplo en virtud de diferentes
solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales
diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libres por
acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos
particularmente usuales son, por ejemplo, las formas D y L de ácido
tartárico o ácido di-benzoiltartárico, ácido
di-o-toliltartárico, ácido málico,
ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido
aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en
consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y
como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en
consideración, por ejemplo, (+)- o
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos
se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para
ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico,
ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o
ácido maleico.
Los compuestos de las fórmulas generales II a IV
utilizados como sustancias de partida son en parte conocidos por la
bibliografía o se obtienen según procedimientos en sí conocidos por
la bibliografía (véanse los Ejemplos I a VII).
Como ya se ha mencionado al principio, los
compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y sus
sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades
farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la
transducción de señales inducida por el receptor del factor de
crecimiento epidermal (EGF-R), pudiendo provocarse
este efecto, por ejemplo, por una inhibición de la unión al ligando,
de la dimerización del receptor o de la propia
tirosina-quinasa. Además, es posible bloquear la
transmisión de señales en componentes situados más
abajo.
abajo.
Las propiedades biológicas de los nuevos
compuestos se examinaron como sigue:
La inhibición de la transmisión de señales
inducida por EGF-R puede detectarse, por ejemplo,
con células que expresan EGF-R humano y cuya
supervivencia y proliferación dependen de la estimulación por parte
de EGF o TGF-alfa. En este caso, se utilizó una
línea de células de origen murínico, dependiente de
interleuquina-3 (IL-3), que fue
modificada genéticamente de modo que expresara el
EGF-R humano funcional. Por lo tanto, la
proliferación de estas células denominadas F/L-HERc
puede estimularse por IL-3 murina o por EGF (véase
von Rüden, T. et al. en EMBO J. 7, 2749-2756
(1988) y Pierce, J. H. et al. en Science 239,
628-631 (1988)).
Como material de partida para las células
F/L-HERc servía la línea de células
FDC-P_{1}, cuya preparación fue descrita por
Dexter, T. M. et al. en J. Exp. Med. 152,
1036-1047 (1980). Sin embargo, alternativamente,
también se pueden utilizar otras células dependientes del factor de
crecimiento (véase por ejemplo Pierce, J. H. et al. en
Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H.
et al. en Cell 70, 57-67 (1992) y
Alexander, W. S. et al. en EMBO J. 10,
3683-3691 (1991)). Para la expresión del ADNc de
EGF-R humano (véase Ullrich, A. et al. en
Nature 309, 418-425 (1984)) se utilizaron
retrovirus recombinantes, tal como se describe en von Rüden, T.
et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988),
con la diferencia de que para la expresión del ADNc del
EGF-R se empleó el vector retroviral LXSN (véase
Miller, A. D. et al. en BioTechniques 7,
980-990 (1989)), y como célula de empaquetamiento
servía la línea GP+E86 (véase Markowitz, D. et al. en J.
Virol. 62, 1120-1124 (1988)).
El ensayo se llevó a cabo como sigue:
Células F/L-HERc se cultivaron, a
37ºC y 5% de CO_{2}, en medio RPMI/1640 (BioWhittaker),
suplementado con suero de bovino fetal al 10% (FCS, Boehringer
Mannheim), glutamina 2 mM (BioWhittaker), antibióticos
convencionales y 20 ng/ml de EGF humano (Promega). Para la
investigación de la actividad inhibidora de los compuestos de
acuerdo con la invención se cultivaron 1,5 x 10^{4} células por
cavidad en triplicados en placas de 96 pocillos en el medio anterior
(200 \mul), estimulándose la proliferación de las células con EGF
(20 ng/ml) o IL-3 murina. Como fuente para
IL-3 servían sobrenadantes del cultivo de la línea
de células X63/0 mIL-3 (véase Karasuyama, H. et
al. en Eur. J. Immunol. 18, 97-104
(1988)). Los compuestos de acuerdo con la invención se disolvieron
en 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron a los cultivos en
diferentes diluciones, siendo la concentración máxima de DMSO de 1%.
Los cultivos se incubaron durante 48 horas a 37ºC.
Para la determinación de la actividad inhibidora
de los compuestos de acuerdo con la invención se midió el número de
células relativo con el ensayo de proliferación de células no
radiactivo Cell Titer 16^{R} AQueous (Promega) en unidades D.O. El
número relativo de células se calculó en porcentaje del testigo
(células F/LHERc sin inhibidor) y se dedujo la concentración de
sustancia activa que inhibe la proliferación de las células en un
50% (CI_{50}). En este caso, se obtuvieron los siguientes
resultados:
| Compuesto (Ejemplo nº) | Inhibición de la proliferación dependiente de EGF CI_{50} [nM] |
| 1 | 2 |
Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo
con la invención inhiben por consiguiente la transducción de señales
por parte de tirosina-quinasas tal como se mostró en
el ejemplo del receptor de EGF humano y, por lo tanto, son útiles
para el tratamiento de procesos patofisiológicos que son provocados
por una sobrefunción de tirosina-quinasas. Estos
son, por ejemplo, tumores benignos o malignos, en particular tumores
de origen epitelial y neuroepitelial, metastatización, así como la
proliferación anormal de células endoteliales vasculares
(neoangiogénesis).
Los compuestos de acuerdo con la invención son
también útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades
de las vías respiratorias y de los pulmones que van acompañadas de
una producción de mucus incrementada o alterada que es provocada por
estimulación de tirosina-quinasas tales como, por
ejemplo, en el caso de enfermedades inflamatorias de las vías
respiratorias tales como bronquitis crónica, bronquitis obstructiva
crónica, asma, bronquiectasias, rinitis o sinusitis alérgica o no
alérgica, fibrosis quística, carencia de
\alpha1-antitripsina, o en el caso de tos,
enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar y vías respiratorias
hiperreactivas.
Los compuestos son también adecuados para el
tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los
conductos biliares y de la vesícula biliar que van acompañadas de
una actividad perturbada de las tirosina-quinasas
tales como, por ejemplo, se encuentran en el caso de alteraciones
inflamatorias crónicas tales como colecistitis, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, y úlceras en el tracto gastrointestinal, o tal
como se presentan en el caso de enfermedades del tracto
gastrointestinal que van acompañadas de una secreción incrementada
tal como la enfermedad de Ménétrier, adenomas secretores y síndrome
de pérdida de proteínas,
además para el tratamiento de pólipos de la
nariz, así como de pólipos del tracto gastrointestinal de distinta
génesis tales como, por ejemplo, pólipos vellosos o adenomatosos del
intestino grueso, pero también de pólipos en el caso de poliposis
coli familiar, en el caso de pólipos del intestino en el marco
del síndrome de Gardner, en el caso de pólipos en todo el tracto
gastrointestinal en el caso del síndrome de
Peutz-Jeghers, en el caso de pseudopólipos
inflamatorios, en el caso de pólipos juveniles, en el caso de
colitis quística profunda y en el caso de pneumatosis
cistoide
intestinal.
intestinal.
Además, los compuestos de la fórmula general I y
sus sales fisiológicamente compatibles pueden utilizarse para el
tratamiento de enfermedades renales, en particular en el caso de
alteraciones quísticas tales como en el caso de riñones quísticos,
para el tratamiento de quistes de riñones que pueden ser de génesis
idiopática, o que se manifiestan en el marco de síndromes tales
como, por ejemplo, en el caso de esclerosis tuberosa, en el caso de
síndrome de von-Hippel-Lindau, en el
caso de la nefronoftisis y del riñón con carcinoma medular, así como
de otras enfermedades que son provocadas por una función aberrante
de tirosina-quinasas tales como, por ejemplo,
hiperproliferación epidermal (psoriasis), procesos inflamatorios,
enfermedades del sistema inmunológico, hiperproliferación de células
hematopoyéticas, etc.
En virtud de sus propiedades biológicas, los
compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse solos o en
combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por
ejemplo en la terapia de tumores en la monoterapia o en combinación
con otros agentes terapéuticos anti-tumores, por
ejemplo en combinación con inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo
etopósidos), inhibidores de la mitosis (por ejemplo vinblastina),
compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por ejemplo
cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina),
antagonistas de hormonas (por ejemplo tamoxifen), inhibidores de
procesos metabólicos (por ejemplo 5-FU, etc.),
citoquinas (por ejemplo interferones), anticuerpos, etc. Para el
tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, estos
compuestos se pueden administrar solos o en combinación con otros
agentes terapéuticos de las vías respiratorias tales como, por
ejemplo, sustancias de acción secretolítica, broncolítica y/o
inhibidora de inflamaciones. Para el tratamiento de enfermedades en
la zona del tracto gastrointestinal, estos compuestos se pueden
administrar asimismo solos o en combinación con sustancias que
influyen sobre la motilidad o la secreción o inhibidoras de la
inflamación. Estas combinaciones pueden administrarse simultánea o
secuencialmente.
La administración de estos compuestos solos o en
combinación con otros principios activos se puede efectuar por vía
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intrarrectal,
intraperitoneal, intranasal, por inhalación o por vía transdermal u
oral, siendo adecuadas para la inhalación, en especial,
formulaciones de aerosol.
En el caso de la aplicación farmacéutica, los
compuestos de acuerdo con la invención se utilizan, por norma
general, en el caso de vertebrados de sangre caliente, en particular
en el ser humano, en dosificaciones de 0,01-100
mg/kg de peso corporal, preferiblemente en 0,1-15
mg/kg. Para la administración, estos compuestos se incorporan en
preparados galénicos usuales tales como tabletas, grageas, cápsulas,
polvos, suspensiones, soluciones, espraís o supositorios con una o
varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes usuales,
por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa
microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido
cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol,
agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol
estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en
grasas, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes Ejemplos han de explicar más
detalladamente la presente invención sin limitarla:
A 1,29 g de ácido bromocrotónico en 30 ml de
cloruro de metileno se pipetean 1,34 ml de cloruro de oxalilo y, a
continuación, se añaden todavía 65 \mul
N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se
agita durante aproximadamente 45 minutos a la temperatura ambiente
hasta que haya finalizado el desprendimiento de gas y, a
continuación, se concentra hasta sequedad. El cloruro de ácido
bromocrotónico bruto se recoge en 15 ml de cloruro de metileno y,
bajo enfriamiento en un baño de hielo, se añade gota a gota, en el
espacio de cinco minutos, a una solución a base de 2,00 g de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
y 2,91 ml de diisopropiletilamina en 60 ml de tetrahidrofurano. La
mezcla de reacción se agita durante 45 minutos bajo enfriamiento en
un baño de hielo y luego durante dos horas a la temperatura
ambiente. A continuación, se añade una solución de 1,80 g de éster
etílico de ácido
((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propilamino)-acético
en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calienta
durante aproximadamente 40 horas hasta 60ºC. Para el tratamiento, la
mezcla de reacción se concentra. El residuo del matraz se disuelve
en 200 ml de acetato de etilo, se lava con solución de ácido cítrico
al 5% y solución saturada de cloruro de sodio y se concentra hasta
aproximadamente 100 ml. El concentrado se cromatografía sobre una
columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol (100:0 a
70:30) como agente eluyente. Se obtiene el compuesto del enunciado,
impurificado con algo de producto ya ciclado, en forma de una espuma
parduzca.
Rendimiento: 1,10 g (32% del teórico),
valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 9:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 614, 616
[M-H]^{-}
Análogamente al Ejemplo I se obtiene los
siguientes compuestos:
(1)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(4-hidroxi-tetrahidropiran-4-il)metil]-N-[(etoxicarbonil)metil]-
amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 9:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 640, 642
[M-H]^{-}
(2)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-((S)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 20:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 616, 618
[M+H]^{+}
36,02 g de
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-6-nitro-quinazolina
se suspenden en una mezcla a base de 1080 ml de etanol, 144 ml de
ácido acético glacial y 360 ml de agua y se calientan a reflujo,
pasando la sustancia a solución. Entonces se añaden en porciones,
cuidadosamente, 20,70 g de polvo de hierro. Al cabo de 30 minutos,
la reacción es completa y la mezcla de reacción se concentra hasta
sequedad. El residuo se recoge en 1200 ml de cloruro de
metileno/metanol (9:1) y se alcaliniza con solución amoniacal al
33%. La suspensión de hierro se filtra a través de un filtro de
funcionamiento rápido y se continúa lavando con 500 ml de cloruro de
metileno/metanol (9:1). El filtrado pardo se filtra a través de una
carga de gel de sílice, se continúa lavando con un total de 2000 ml
de cloruro de metileno/metanol (9:1) y se concentra. El residuo del
matraz se suspende con 140 ml de dietiléter, se filtra con succión y
se seca al aire.
Rendimiento: 29,70 g (89% del teórico),
punto de fusión: 208ºC
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 359, 361
[M+H]^{+}
29,36 g de ciclopropilmetanol se disuelven en 310
ml de N,N-dimetilformamida y se enfrían en un baño
de hielo hasta aproximadamente 10ºC. Después se añaden en porciones
41,58 g de terc-butilato de potasio, debiendo
mantenerse la temperatura por debajo de 15ºC. A continuación, la
mezcla de reacción se agita todavía durante 30 minutos a 10ºC y
luego se añaden en porciones 31,19 g de
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-fluoro-6-nitro-quinazolina,
no debiendo rebasar de nuevo la temperatura los 15ºC. La mezcla de
reacción roja oscura se agita todavía durante una hora a 15ºC. Para
el tratamiento, la tanda se vierte sobre 2,5 l de agua y se
neutraliza con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado amarillento
resultante se filtra con succión, se continúa lavando con agua y se
seca en la estufa de secado a 50ºC.
Rendimiento: 36,02 g (100% del teórico),
punto de fusión: 204ºC
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 389, 391
[M+H]^{+}
La solución de producto bruto de éster etílico de
ácido
[N-bencil-N-((R)-2-hidroxi-3-metoxi-prop-1-il)-amino]-acético,
obtenida en el Ejemplo V, en etanol se mezcla con otros 20 ml de
etanol absoluto y se hidrogena a temperatura ambiente durante
aproximadamente cuatro horas en presencia de 500 mg de paladio (al
10% sobre carbón activo) como catalizador hasta que se haya recogido
la cantidad calculada de hidrógeno. Para el tratamiento, el
catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en
vacío, quedando un aceite incoloro y viscoso.
Rendimiento: 1,90 g (88% del teórico),
valor de R_{f}: 0,48 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 9:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 192
[M+H]^{+-}
Análogamente al Ejemplo IV, se obtienen los
siguientes compuestos:
(1) Ácido
(2-hidroxi-4-metoxi-butilamino)-acético
(La hidrogenación se lleva a cabo en una mezcla a
base de metanol/agua = 10:1).
Valor de R_{f}: 0,80 (placa preparada de CCD de
fase inversa (E. Merck), accetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50:50:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 176
[M-H]^{-}
(2) Éster etílico de ácido
((S)-2-hidroxi-3-metoxi-propilamino)-acético
Espectro de masas (EI): m/z = 191
[M]^{+}
Una mezcla a base de 2,20 g de éster etílico de
ácido N-bencilamino-acético y 1,00 g
de
(R)-(-)-2-(metoximetil)-oxirano
(Fluka) en 10 ml de etanol absoluto se deja reposar bajo una
atmósfera de argón a lo largo del fin de semana. La solución de
producto bruto obtenida se hace reaccionar ulteriormente sin
purificación adicional.
Valor de R_{f}: 0,57 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 282
[M+H]^{+}
Análogamente al Ejemplo V, se obtienen los
siguientes compuestos:
(1) Ácido
[N-bencil-N-(2-hidroxi-4-metoxi-butil)-amino]-acético
(La reacción se lleva a cabo con
N-bencilglicina en lejía de sosa 1 N)
Valor de R_{f}: 0,80 (placa preparada de CCD de
fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético =
50:50:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 266
[M-H]^{-}
(2) Éster etílico de ácido
[N-bencil-N-((S)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-amino]-acético
Valor de R_{f}: 0,57 (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo = 1:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 282
[M+H]^{+}
5,30 g de hidrocloruro de éster glicinetílico se
disuelven en 10 ml de solución saturada de carbonato de potasio.
Después se añaden 10 g de carbonato de potasio sólido bajo
enfriamiento en un baño de hielo. La masa resultante se extrae
varias veces a fondo con dietiléter. Los extractos en éter reunidos
se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El éster
glicinetílico, así obtenido, se disuelve, junto con 4,20 g de
1,6-dioxa-espiro[2.5]octano
en 20 ml de etanol absoluto y se calienta en una bomba de Roth
durante aproximadamente seis horas hasta 90ºC. Después del
enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
concentra. El producto bruto oleoso amarillento se hace reaccionar
ulteriormente sin purificación adicional.
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 240
[M+Na]^{+}
A una suspensión a base de 5,80 g de ácido
(2-hidroxi-4-metoxi-butilamino)-acético
en 200 ml de metanol se añaden gota a gota en el espacio de 20
minutos, bajo enfriamiento en un baño de hielo, 11,94 ml de cloruro
de tionilo. La mezcla de reacción se deja calentar durante una noche
hasta la temperatura ambiente. Para el tratamiento, la solución
turbia se concentra hasta sequedad. El residuo se mezcla agitando
varias veces en cada caso con 100 ml de metanol que luego se separa
por destilación en vacío en el evaporador rotatorio. El producto
bruto viscoso se hace reaccionar ulteriormente sin purificación
adicional.
Rendimiento: 8,70 g,
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 192
[M+H]^{+}
950 mg de
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[(4-{N-[(etoxicarbonil)metil]-N-((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-amino}-1-oxo-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetoxiquinazo-lina
y 195 \mul de ácido metanosulfónico en 10 ml de acetonitrilo se
calientan a reflujo durante aproximadamente cuatro horas. Para el
tratamiento, la mezcla de reacción se enfría en un baño de
hielo/agua, se mezcla con 75 ml de acetato de etilo y 25 ml de
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y
se agita a fondo intensamente durante 10 minutos. La fase orgánica
se separa, se lava con solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y solución saturada de
cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente
se separa por destilación en vacío, quedando una espuma
parduzca.
Rendimiento: 610 mg (69% del teórico),
valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 9:1)
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 570, 572
[M+H]^{+}
Análogamente al Ejemplo 1 se obtienen los
siguientes compuestos:
(1)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(2-oxo-1,9-di-oxa-4-aza-espiro[5,5]undec-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]
amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
\newpage
Valor de R_{f}: 0,53 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 15:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 594, 596
[M-H]^{-}
(2)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
Valor de R_{f}: 0,53 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 9:1)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 568, 570
[M-H]^{-}
A 1,61 g de ácido bromocrotónico en 50 ml de
cloruro de metileno se pipetean 1,68 ml de cloruro de oxalilo y, a
continuación, se añade todavía una gota de
N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita
durante aproximadamente una hora a la temperatura ambiente hasta que
haya finalizado el desprendimiento de gas y, a continuación, se
concentra hasta sequedad. El cloruro de ácido bromocrotónico bruto
se recoge en 20 ml de cloruro de metileno y, en el espacio de cinco
minutos, se añade gota a gota a una solución a base de 2,50 g de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
y 12,14 ml de diisopropiletilamina en 75 ml de tetrahidrofurano. La
mezcla de reacción se agita durante una hora bajo enfriamiento en
un baño de hielo y después durante otras dos horas a temperatura
ambiente. A continuación, se añade una solución a base de 8,20 g de
hidrocloruro de éster metílico de ácido
(2-hidroxi-4-metoxi-butilamino)-acético
en 15 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de
reacción se agita durante 24 horas a 75ºC. Para el tratamiento, la
mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo del
matraz se reparte entre 250 ml de acetato de etilo y 200 ml de
solución de ácido cítrico al 5%. La fase orgánica se lava con
solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra. El producto bruto se purifica por
cromatografía a través de una columna de gel de sílice con acetato
de etilo como agente eluyente. Se obtiene el producto ciclado en
forma de un sólido de color beige.
Rendimiento: 825 mg (20% del teórico),
valor de R_{f}: 0,38 (gel de sílice, acetato de
etilo)
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 582, 584
[M-H]^{-}
Análogamente a los Ejemplos precedentes y a otros
procedimientos conocidos por la bibliografía se pueden obtener
también los siguientes compuestos:
(1)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina
(2)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((S)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina
(3)
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[2-(2-metoxi-etil)-6-oxo-morfolin-4-il]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-quinazolina
(4)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[3-(2-metoxi-etil)-2-oxo-morfolin-4-il]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
(5)
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(2-oxo-1,9-dioxa-4-aza-espiro[5,5]undec-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina
(6)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(2-oxo-perhidrociclopenta[1,4]oxazin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]ami-
no}-7-metoxi-quinazolina
no}-7-metoxi-quinazolina
(7)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(5-oxo-perhidro-2,4-dioxa-7-aza-inden-7-il)-1-oxo-2-buten-1-il]ami-
no}-7-metoxi-quinazolina
no}-7-metoxi-quinazolina
| 1 núcleo de gragea contiene: | ||
| sustancia activa | 75,0 mg | |
| fosfato de calcio | 93,0 mg | |
| almidón de maíz | 35,5 mg | |
| polivinilpirrolidona | 10,0 mg | |
| hidroxipropilmetilcelulosa | 15,0 mg | |
| estearato de magnesio | 1,5 mg | |
| 230,0 mg |
La sustancia activa se mezcla con fosfato de
calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de
estearato de magnesio. En una máquina para hacer tabletas se
producen comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm, éstos
se trituran en una máquina adecuada a través de un tamiz con una
anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante de
estearato de magnesio. Este granulado se prensa en una máquina para
hacer tabletas para dar tabletas con la forma deseada.
Peso del núcleo: 230 mg
troquel: 9 mm, abombado
Los núcleos de gragea, así producidos, se
revisten con una película que en esencia consiste en
hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película acabadas se
pulen con cera de abejas.
Peso de la gragea: 245 mg.
Composición:
| 1 tableta contiene: | ||
| sustancia activa | 100,0 mg | |
| lactosa | 80,0 mg | |
| almidón de maíz | 34,0 mg | |
| polivinilpirrolidona | 4,0 mg | |
| estearato de magnesio | 2,0 mg | |
| 220,0 mg |
Se mezclan sustancia activa, lactosa y almidón y
se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la
polivinilpirrolidona. Después del tamizado de la masa húmeda
(anchura de malla, 2,0 mm) y del secado en la estufa de secado con
soleras a 50ºC, se tamiza de nuevo (anchura de malla, 1,5 mm) y se
aporta por mezcladura el agente lubricante. La mezcla lista para el
prensado se elabora para formar tabletas.
Peso de la tableta: 220 mg
- diámetro:
- 10 mm, biplana, con facetas por ambas caras y entalladura de división en una cara.
Composición:
| 1 tableta contiene: | ||
| sustancia activa | 150,0 mg | |
| lactosa pulverizada | 89,0 mg | |
| almidón de maíz | 40,0 mg | |
| ácido silícico coloidal | 10,0 mg | |
| polivinilpirrolidona | 10,0 mg | |
| estearato de magnesio | 1,0 mg | |
| 300,0 mg |
La sustancia activa mezclada con lactosa, almidón
de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa al 20%
de la polivinilpirrolidona y se bate a través de un tamiz con una
anchura de malla de 1,5 mm.
El granulado secado a 45ºC se tritura de nuevo a
través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de
estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan
tabletas.
Peso de la tableta: 300 mg
troquel: 10 mm, plano
| 1 cápsula contiene: | ||
| sustancia activa | 150,0 mg | |
| almidón de maíz, secado \hskip0.4cm aprox. | 180,0 mg | |
| lactosa pulverizada \hskip1,2cm aprox. | 87,0 mg | |
| estearato de magnesio | 3,0 mg | |
| \hskip4cm aprox. | 420,0 mg |
La sustancia activa se mezcla con las sustancias
coadyuvantes, se hace pasar a través de un tamiz con una anchura de
malla de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato
adecuado.
La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina
dura del tamaño 1.
Relleno de la cápsula: aprox. 320 mg
envoltura de la cápsula: cápsula de gelatina dura
de tamaño 1.
| 1 supositorio contiene: | ||
| sustancia activa | 150,0 mg | |
| polietilenglicol 1500 | 550,0 mg | |
| polietilenglicol 6000 | 460,0 mg | |
| monoestearato de polioxietilen-sorbitán | 840,0 mg | |
| 2000,0 mg |
Después de la fundición de la masa de
supositorios, la sustancia activa se distribuye en ella
homogéneamente y la masa fundida se vierte en moldes previamente
enfriados.
| 100 ml de suspensión contienen: | ||
| sustancia activa | 1,00 g | |
| carboximetilcelulosa-sal Na | 0,10 g | |
| éster metílico de ácido p-hidroxibenzoico | 0,05 g | |
| éster propílico de ácido p-hidroxibenzoico | 0,01 g | |
| sacarosa | 10,00 g | |
| glicerol | 5,00 g | |
| solución de sorbitol, al 70% | 20,00 g | |
| aroma | 0,30 g | |
| agua destilada \hskip1.5cm hasta | 100 ml |
El agua destilada se calienta hasta 70ºC. En ella
se disuelven, con agitación, éster metílico y éster propílico de
ácido p-hidroxibenzoico, así como glicerol y
carboximetilcelulosa-sal sódica. Se enfría hasta la
temperatura ambiente y, con agitación, se añade y dispersa
homogéneamente la sustancia activa. Después de la adición y la
disolución del azúcar, de la solución de sorbitol y del aroma, la
suspensión se evacua con agitación para la desaireación.
5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia
activa.
| Composición: | ||
| sustancia activa | 10,0 mg | |
| ácido clorhídrico 0,01 N c.s. | ||
| agua bidestilada \hskip1.5cm hasta | 2,0 ml |
La sustancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N, se isotoniza con sal de cocina, se filtra
en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml.
| Composición: | ||
| sustancia activa | 50,0 mg | |
| ácido clorhídrico 0,01 N c.s. | ||
| agua bidestilada \hskip1.5cm hasta | 10,0 ml |
La sustancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N, se isotoniza con sal de cocina, se filtra
en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml.
| 1 cápsula contiene: | ||
| sustancia activa | 5,0 mg | |
| lactosa para fines de inhalación | 15,0 mg | |
| 20,0 mg |
La sustancia activa se mezcla con lactosa para
fines de inhalación. La mezcla se introduce en cápsulas en una
máquina para formar cápsulas (peso de la cápsula vacía, aprox. 50
mg).
Peso de la cápsula: 70,0 mg
tamaño de la cápsula: 3
| 1 carrera contiene: | ||
| sustancia activa | 2,500 mg | |
| cloruro de benzalconio | 0,001 mg | |
| ácido clorhídrico 1N c.s. | ||
| etanol/agua (50/50) \hskip1.5cm hasta | 15,000 mg |
La sustancia activa y el cloruro de benzalconio
se disuelven en etanol/agua (50/50). El valor del pH de la solución
se ajusta con ácido clorhídrico 1 N. La solución ajustada se filtra
y se incorpora en recipientes (cartuchos) adecuados para
nebulizadores manuales.
Masa de relleno del recipiente: 4,5 g.
Claims (10)
1. Heterociclos bicíclicos de la fórmula
general
R_{a} significa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
R_{b} significa un grupo fenilo, bencilo ó
1-feniletilo, en los que el núcleo de fenilo está
sustituido en cada caso con los radicales R_{1} a R_{3}, en
donde
- R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
- un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, vinilo o etinilo,
- un grupo arilo, ariloxi, arilmetilo o arilmetoxi,
- un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
- R_{1} junto con R_{2}, si éstos están unidos a átomos de carbono contiguos, significan un grupo -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-NH o -CH=N-NH y
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
X significa un grupo metino sustituido con un
grupo ciano, o un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo 1,1- ó
1,2-vinileno, que en cada caso puede estar
sustituido con uno o dos grupos metilo o con un grupo
trifluorometilo,
un grupo etinileno, o
un grupo
1,3-butadien-1,4-ileno,
eventualmente sustituido con un grupo metilo o trifluorometilo,
B significa un grupo alquileno o
-CO-alquileno, en el que la parte de alquileno
contiene en cada caso 1 a 4 átomos de carbono, debiendo efectuarse
el enlace del grupo -CO-alquileno con el grupo A
contiguo en cada caso a través del grupo carbonilo,
un grupo
-CO-O-alquileno o
-CO-NR_{4}-alquileno, en el que la
parte de alquileno contiene
en cada caso 1 a 4 átomos de carbono, debiendo
efectuarse el enlace con el grupo A
contiguo en cada caso a través del grupo
carbonilo, en el que
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo,
o un grupo carbonilo,
C significa un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
sustituido con el radical R_{5} o con el radical R_{5} y un
grupo alquilo C_{1-4}, representando
- R_{5} un grupo alquilo C_{3-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-4}, pirrolidino-alquilo C_{1-4}, piperidino-alquilo C_{1-4}, morfolino-alquilo C_{1-4}, 4-(alquil C_{1-4})-piperazino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfanil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4}, aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, pirrolidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, piperidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, morfolinocarbonil-alquilo C_{1-4} o un grupo 4-(alquil C_{1-4})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-4},
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
sustituido con dos radicales R_{5}, estando R_{5} definido como
se ha mencionado precedentemente, y los dos radicales R_{5} pueden
ser iguales o diferentes,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están
reemplazados por un puente de -(CH_{2})_{m},
-CH_{2}-Y-CH_{2},
-CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2}
o
-CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2}CH_{2},
representando
- m el número 2, 3, 4, 5 ó 6 e
- Y un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo, sulfonilo o alquil C_{1-4}-imino,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de
hidrógeno en posición 6, está reemplazado por un puente de
-(CH_{2})_{n},
-CH_{2}-Y-CH_{2},
-CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2} o
-CH_{2}-CH_{2}-Y-CH_{2},
en donde
- Y está definido como se ha mencionado precedentemente y
- n representa el número 2, 3 ó 4
o, si D, junto con E, representa un grupo
R_{d}, significa también un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos alquilo
C_{1-2},
D significa un grupo -O-alquileno
C_{1-6}, estando enlazada la parte de alquileno
con el radical E, o
un átomo de oxígeno, no pudiendo éste estar
enlazado con un átomo de nitrógeno del radical E, y
E significa un grupo amino sustituido con 2
grupos alquilo
C_{1-4}, en el que los
radicales alquilo pueden ser iguales o diferentes y cada parte de
alquilo, a partir de la posición 2, puede estar sustituida con un
grupo alcoxi C_{1-4} o di-(al-quil
C_{1-4})-amino o con un grupo
alquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en cada
caso un grupo metileno en los grupos alquilenimino de 6 a 7 miembros
precedentemente mencionados, en posición 4, por un átomo de oxígeno
o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o
N-(al-quil
C_{1-4})-imino,
un grupo alquilenimino de 4 a 7 miembros,
eventualmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo,
un grupo alquilenimino de 6 a 7 miembros,
eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, en el que en cada
caso un grupo metileno en posición 4 está reemplazado por un átomo
de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o
N-(al-quil
C_{1-4})-imino,
un grupo imidazolilo, eventualmente sustituido
con 1 a 3 grupos metilo,
un grupo cicloalquilo C_{5-7},
en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de oxígeno
o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o N-(alquil
C_{1-4})-imino,
D, junto con E, significa un átomo de
hidrógeno,
un grupo alcoxi C_{1-6},
eventualmente sustituido, a partir de la posición 2, con un grupo
hidroxi o alcoxi C_{1-4},
un grupo cicloalcoxi C_{3-7} o
cicloalquil C_{3-7}-alcoxi
C_{1-4},
o significa un radical R_{d}, significando
- R_{d} un grupo alcoxi C_{2-6} que, a partir de la posición 2, está sustituido con un grupo cicloalcoxi C_{4-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-3},
- un grupo cicloalcoxi C_{4-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, en los que la parte de cicloalquilo está sustituida en cada caso con un grupo alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, di-(alquil C_{1-4})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, 4-(alquil C_{1-2})-piperazino, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-2}, di-(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-2}, pirrolidino-alquilo C_{1-2}, piperidino-alquilo C_{1-2}, morfolino-alquilo C_{1-2}, piperazino-alquilo C_{1-2} ó 4-(alquil C_{1-2})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-2}, pudiendo estar las partes de cicloalquilo precedentemente mencionadas sustituidas adicionalmente con un grupo metilo o etilo,
en donde, si no se ha mencionado de otro modo,
por las partes de arilo mencionadas en la definición de los
radicales precedentemente mencionados se ha de entender un grupo
fenilo que puede estar mono- o di-sustituido con
R_{6}, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y
\newpage
- R_{6} representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C_{1-2}, trifluorometilo o alcoxi C_{1-2} o
- dos radicales R_{6}, si están unidos a átomos de carbono contiguos, representan juntos un grupo alquileno C_{3-4}, metilendioxi ó 1,3-butadien-1,4-ileno.
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus
sales.
2. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general
I según la reivindicación 1, en la que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo bencilo ó
1-feniletilo, o un grupo fenilo sustituido con los
radicales R_{1} y R_{2}, en donde
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, trifluorometilo, ciano o etinilo, y
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o flúor,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo
1,2-vinileno,
B significa un grupo alquileno
C_{1-4},
C significa un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
sustituido con el radical R_{5} o con el radical R_{5} y un
grupo alquilo C_{1-4}, representando
- R_{5} un grupo alquilo C_{3-4}, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-2})-amino-alquilo C_{1-4}, pirrolidino-alquilo C_{1-4}, piperidino-alquilo C_{1-4}, morfolino-alquilo C_{1-4}, 4-(alquil C_{1-2})-piperazino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfanil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfinil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-sulfonil-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-2}-carbonil-alquilo C_{1-4}, aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-2}-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, di-(alquil C_{1-2})-aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, pirrolidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, piperidinocarbonil-alquilo C_{1-4}, morfolinocarbonil-alquilo C_{1-4} o un grupo 4-(alquil C_{1-2})-piperazinocarbonil-alquilo C_{1-4},
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
sustituido con dos radicales R_{5}, estando R_{5} definido como
se ha mencionado precedentemente, y los dos radicales R_{5} pueden
ser iguales o diferentes,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están
reemplazados por un puente de -(CH_{2})_{m},
-CH_{2}-Y-CH_{2},
-CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2}
o
-CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}-CH_{2},
representando
- m el número 2, 3, 4 ó 5 e
- Y un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo, sulfonilo o alquil C_{1-2}-imino,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de
hidrógeno en posición 6, está reemplazado por un puente de
-(CH_{2})_{n},
-CH_{2}-Y-CH_{2},
-CH_{2}-Y-CH_{2}CH_{2} o
-CH_{2}CH_{2}-Y-CH_{2}, en
donde
- Y está definido como se ha mencionado precedentemente y
- n representa el número 2, 3 ó 4
o, si D, junto con E, representa un grupo
R_{d}, significa también un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo o etilo,
D significa un grupo -O-alquileno
C_{1-4}, estando enlazada la parte de alquileno
con el radical E, y
E significa un grupo dimetilamino, dietilamino,
pirrolidino, piperidino, morfolino,
4-metil-piperazino ó
4-etil-piperazino, o
D, junto con E, significa un átomo de
hidrógeno,
un grupo metoxi, etoxi,
2-metoxi-etoxi,
3-metoxi-propiloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi,
tetrahidrofuranilmetoxi o tetrahidropiranilmetoxi,
un grupo ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi,
ciclopentilmetoxi o ciclohexilmetoxi, o
significa un radical R_{d}, significando
- R_{d} un grupo 2-(ciclobutiloxi)-etoxi, 2-(ciclopentiloxi)-etoxi, 2-(ciclopropilmetoxi)-etoxi ó 2-(ciclobutilme- toxi)-etoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus
sales.
3. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general
I según la reivindicación 1, en la que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo
1-feniletilo, 3-metilfenilo,
3-clorofenilo, 3-bromofenilo ó
3-cloro-4-fluorofenilo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo
1,2-vinileno,
B significa un grupo metileno,
C significa un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
que está sustituido con un grupo metoximetilo, metoxietilo,
etoximetilo, etoxietilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo,
dietilaminometilo, dietilaminoetilo, cianometilo o cianoetilo,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están
reemplazados por un puente de -CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2}
o
-CH_{2}CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2},
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que un átomo de hidrógeno en posición 5, junto con un átomo de
hidrógeno en posición 6, está reemplazados por un puente de
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-O-CH_{2},
-CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2},
-CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2},
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2}CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2},
-CH_{2}CH_{2}-NCH_{3}-CH_{2}
o
-CH_{2}CH_{2}-NC_{2}H_{5}-CH_{2},
o, si D, junto con E, representa un grupo
R_{d}, significa también un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
que puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos metilo, y
D, junto con E, significa un átomo de
hidrógeno,
un grupo metoxi, etoxi,
2-metoxi-etoxi,
3-metoxi-propiloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi,
tetrahidropiran-4-iloxi o
tetrahidrofuranilmetoxi,
un grupo ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi o ciclopentilmetoxi, o
significa un radical R_{d}, significando
- R_{d} un grupo 2-(ciclobutiloxi)-etoxi, 2-(ciclopentiloxi)-etoxi, 2-(ciclopropilmetoxi)-etoxi ó 2-(ciclobutilme- toxi)-etoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus
sales.
4. Heterociclos bicíclicos de la fórmula general
I según la reivindicación 1, en la que
R_{a} significa un átomo de hidrógeno,
R_{b} significa un grupo
3-cloro-4-fluorofenilo,
R_{c} significa un átomo de hidrógeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
A significa un grupo
1,2-vinileno,
B significa un grupo metileno,
C significa un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
que está sustituido con un grupo metoximetilo o metoxietilo,
un grupo
2-oxo-morfolin-4-ilo
en el que los dos átomos de hidrógeno de un grupo metileno están
reemplazados por un puente de
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2},
y
D, junto con E, significa un átomo de hidrógeno,
un grupo metoxi o ciclopropilmetoxi,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus
sales.
5. Los siguientes compuestos de la fórmula
general I según la reivindicación 1:
(1)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(2)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(2-oxo-1,9-dioxa-4-aza-espiro[5,5]undec-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]
amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y
amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina y
(3)
4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-({4-[2-(2-metoxietil)-6-oxo-morfolin-4-il]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus
sales.
6. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
7. Medicamento que contiene un compuesto según al
menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente
compatible según la reivindicación 6, eventualmente junto a una o
varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
8. Empleo de un compuesto según al menos una de
las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento que
es adecuado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para
la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias y de los pulmones, para el tratamiento de pólipos, de
enfermedades del tracto gastrointestinal, de los conductos biliares
y la vesícula biliar, así como de los riñones y la piel.
9. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque,
por vía no química, un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 6 se incorpora en una o varias sustancias de
soporte y/o agentes diluyentes inertes.
10. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R_{a} a R_{c}, A, B, D, E y X están definidos
como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 5, y
Z_{1} representa un grupo lábil,
con un compuesto de la fórmula general
(III)H –
C,
en la
que
C está definido como se ha mencionado en las
reivindicaciones 1 a 5, o
b) se cicla un compuesto, eventualmente formado
en la mezcla de reacción, de la fórmula general
en la
que
R_{a} a R_{c}, A, B, D, E y X están definidos
como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5 y
C' significa un grupo
N-(carboximetil)-N-(2-hidroxietil)-amino
o N-(alquiloxi
C_{1-4}-carbonilmetil)-N-(2-hidroxietil)-amino
transformable por ciclación en un grupo C, correspondientemente
sustituido y
en caso necesario, un radical protector utilizado
en las reacciones precedentemente descritas se separa de nuevo
y/o,
en caso deseado, un compuesto de la fórmula
general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la
administración farmacéutica, en sus sales fisiológicamente
compatibles.
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