ES2326617T3 - Derivados de quinazolina, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Derivados de quinazolina, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2326617T3 ES2326617T3 ES01271363T ES01271363T ES2326617T3 ES 2326617 T3 ES2326617 T3 ES 2326617T3 ES 01271363 T ES01271363 T ES 01271363T ES 01271363 T ES01271363 T ES 01271363T ES 2326617 T3 ES2326617 T3 ES 2326617T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- quinazoline
- fluorophenyl
- chloro
- dimethylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Abstract
R a significa un grupo bencilo, 1-feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb significa un grupo dimetilamino, y Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción del compuesto 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.
Description
Derivados de quinazolina, medicamentos que
contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su
preparación.
Son objeto de la presente invención derivados de
quinazolina de la fórmula general
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles
con ácidos inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas
propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre
la transducción de señales inducida por
tirosina-quinasas, su empleo para el tratamiento de
enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, de
enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias, y su
preparación.
En la fórmula general I anterior
R_{a} significa un grupo bencilo,
1-feniletilo ó
3-cloro-4-fluorofenilo,
R_{b} significa un grupo dimetilamino,
R_{c} significa un grupo ciclopropilmetoxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
tetrahidrofuran-3-il-oxi,
tetrahidrofuran-2-il-metoxi,
tetrahidrofuran-3-il-metoxi,
tetrahidropiran-4-il-oxi
o
tetrahidropiran-4-il-metoxi,
con excepción del compuesto
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina.
Compuestos preferidos de la fórmula general I
anterior son aquellos, en los que
R_{a}, R_{b} y R_{c} están definidos como
se ha mencionado precedentemente, pero con excepción del
compuesto
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
Compuestos particularmente preferidos de la
fórmula general I anterior son aquellos, en los que
R_{a} significa un grupo
1-feniletilo ó
3-cloro-4-fluorofenilo,
R_{b} significa un grupo dimetilamino,
R_{c} significa un grupo ciclopropilmetoxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
tetrahidrofuran-3-il-oxi,
tetrahidrofuran-2-il-metoxi,
tetrahidrofuran-3-il-metoxi,
tetrahidropiran-4-il-oxi
o
tetrahidropiran-4-il-metoxi,
con excepción del compuesto
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
Como compuestos de la fórmula general I
particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo, los
siguientes:
(a)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
(b)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
(i)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-quinazolina,
(j)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-quinazolina,
(k)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-(tetrahidropiran-4-iloxi)-quinazolina,
(l)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
(m)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-3-il)metoxi]-quinazolina,
(o)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-3-il)metoxi]-quinazolina,
(p)
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(t)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofu-
ran-2-il)-metoxi]-quinazolina,
ran-2-il)-metoxi]-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
preparar, por ejemplo, según los siguientes procedimientos:
a) Reacción de un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{a} y R_{c} están definidos como se
menciona al comienzo, con un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{b} está definido como se menciona al
comienzo y
Z_{1} representa un grupo lábil tal como un
átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, o un
grupo hidroxi.
La reacción se lleva a cabo, eventualmente, en
un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno,
dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano,
benceno/tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de
una base inorgánica u orgánica y, eventualmente, en presencia de un
agente sustractor de agua, convenientemente a temperaturas entre
-50 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre
-20 y 80ºC.
Con un compuesto de la fórmula general III, en
la que Z_{1} representa un grupo lábil, la reacción se lleva a
cabo, eventualmente, en un disolvente o en una mezcla de disolventes
tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno,
clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano,
convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal
como trietilamina, piridina ó
4-dimetilaminopiridina, en presencia de
N-etil-diisopropilamina (base de
Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo
también como disolventes, o en presencia de una base inorgánica tal
como carbonato de sodio, carbonato de potasio o lejía de sosa,
convenientemente a temperaturas entre -50 y 150ºC,
preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80ºC.
Con un compuesto de la fórmula general III, en
la que Z_{1} representa un grupo hidroxi, la reacción se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua,
por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido
clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de
fósforo, pentóxido de fósforo, hexametildisilazano,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxi-benzotriazol,
N,N'-carbonildiimidazol o
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente en un
disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano,
tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
etilenglicoldietil-éter, sulfolano, y eventualmente en presencia de
un acelerador de la reacción tal como
4-dimetilaminopiridina, a temperaturas entre
-50 y 150ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre
-20 y 80ºC.
b) Reacción de un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{a} y R_{c} están definidos como se
menciona al comienzo, y
Z_{2} representa un grupo lábil tal como un
átomo de halógeno, un grupo hidroxi o sulfoniloxi sustituido tal
como un átomo de cloro o bromo, un grupo metanosulfoniloxi o
p-tolueno-sulfoniloxi, con un
compuesto de la fórmula general
(V),H-R_{b}
en la
que
R_{b} está definido como se menciona al
comienzo.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente tal como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano,
dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
cloruro de metileno, etilenglicolmonometiléter,
etilenglicoldietiléter o sulfolano o sus mezclas, eventualmente en
presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, por ejemplo
carbonato de sodio o hidróxido de potasio, de una base orgánica
terciaria, por ejemplo trietilamina o
N-etil-diisopropilamina (base de
Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo
también como disolventes, y eventualmente en presencia de un
acelerador de la reacción tal como un halogenuro de metal
alcalino, a temperaturas entre -20 y 150ºC, pero
preferiblemente a temperaturas entre -10 y 100ºC. Sin
embargo, la reacción también se puede llevar a cabo sin ningún
disolvente o en un exceso del compuesto de la fórmula general
V
empleado.
empleado.
En el caso de las reacciones precedentemente
descritas, el grupo amino secundario unido a la quinazolina de la
fórmula general II o IV se puede proteger durante la reacción
mediante grupos protectores habituales los cuales, después de la
reacción, se separan de nuevo. Como radicales protectores entran en
consideración, por ejemplo, el grupo formilo, acetilo,
trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó
2,4-dimetoxibencilo.
La eventual subsiguiente separación de un
radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis
en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua,
ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en
presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal
alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por
vía aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a
temperaturas entre 0 y 120ºC, preferiblemente a temperaturas entre
10 y 100ºC.
La separación de un radical bencilo,
metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa sin embargo, por
ejemplo, por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia
de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente
adecuado tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o
ácido acético glacial, eventualmente bajo la adición de un ácido,
tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC, pero
preferiblemente a temperaturas ambiente entre 20 y 60ºC, y a una
presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5
bares. La separación de un radical
2,4-dimetoxibencilo se efectúa sin embargo
preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de
anisol.
anisol.
La separación de un radical
terc-butilo o terc-butiloxicarbonilo
se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido, tal como
ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento con
yodotrimetilsilano, eventualmente con empleo de un disolvente, tal
como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter.
La separación de un radical trifluoroacetilo se
efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido
clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente tal como
ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC, o por tratamiento
con lejía de sosa, eventualmente en presencia de un disolvente tal
como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y 50ºC.
Además, los compuestos de la fórmula general I
obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar
en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Asi, por ejemplo, mezclas
cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y
compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se
pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans
obtenidas se pueden separar por cromatografía en sus isómeros cis y
trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se
manifiestan en racematos, se pueden separar, según métodos en sí
conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in
Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) en sus
antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos
2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus
diferencias físico-químicas, según métodos en sí
conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización
fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en el caso que resulten
en forma racémica, se pueden separar a continuación, como se ha
mencionado antes, en los enantiómeros.
La separación en los enantiómeros se efectúa
preferiblemente por separación en columna en fases quirales o por
recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción
con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto
racémico sales o derivados tales como, por ejemplo, ésteres o
amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes,
y separación de la mezcla de sales diastereoisómera o del derivado
obtenidos de esta manera, por ejemplo en virtud de diferentes
solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales
diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libres por
acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos
particularmente usuales son, por ejemplo, las formas D y L de ácido
tartárico o ácido di-benzoiltartárico, ácido
di-o-tolil-tartárico,
ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido
glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol
ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo,
(+)- o (-)-mentol, y como radical acilo
ópticamente activo en amidas entra en consideración, por ejemplo,
(+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos
se pueden transformar en sus sales, en particular para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles
con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en
consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Los compuestos de las fórmulas generales II a V
utilizados como sustancias de partida son en parte conocidos por la
bibliografía o se obtienen según procedimientos en sí conocidos por
la bibliografía.
Por ejemplo, un compuesto de partida de la
fórmula general II se obtiene por reacción de un compuesto de
7-fluoro-6-nitro
correspondientemente sustituido en posición 4 con un correspondiente
alcoholato, y subsiguiente reducción del compuesto nitro así
obtenido, o
un compuesto de partida de la fórmula general
III, por ejemplo por reacción de un derivado de ácido bromocrotónico
adecuado con una de las aminas de la fórmula general V conocidas
por la bibliografía, o
un compuesto de partida de la fórmula general
IV, por acilación de un compuesto de la fórmula general II con un
derivado de ácido crotónico adecuado.
Como ya se ha mencionado al principio, los
compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención y
sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas
propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre
la transducción de señales inducida por el receptor del factor de
crecimiento epidermal (EGF-R), pudiendo provocarse
ésta, por ejemplo, por una inhibición de la unión al ligando, de la
dimerización del receptor o de la propia
tirosina-quinasa. Además, es posible bloquear la
transmisión de señales en componentes situados más abajo.
Las propiedades biológicas de los nuevos
compuestos se examinaron como sigue:
La inhibición de la quinasa de receptor de EGF
humana se determinó con ayuda del dominio citoplasmático de
tirosina-quinasa (metionina 664 hasta alanina 1186
basado en la secuencia publicada en Nature 309 (1984), 418). Para
ello, la proteína se expresó en células de insecto Sf9 como proteína
de fusión GST con utilización del sistema de expresión de
Baculovirus.
La medición de la actividad enzimática se llevó
a cabo en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo en
diluciones en serie. El polímero pEY (4:1) de SIGMA se utilizó como
sustrato. pEY biotinilado (bio-pEY) se añadió como
sustrato trazador. Cada 100 \mul de solución de reacción contenían
10 \mul del inhibidor en DMSO al 50%, 20 \mul de la solución de
sustrato (HEPES 200 mM pH 7,4, acetato de magnesio 50 mM, 2,5 mg/ml
de poli(EY), 5 \mug/ml de bio-pEY) y 20
\mul de preparación enzimática. La reacción enzimática se inició
mediante la adición de 50 \mul de una solución de ATP 100 \muM
en cloruro de magnesio 10 mM. La dilución de la preparación
enzimática se ajustó de manera que la incorporación de fosfato en el
bio-pEY era lineal en lo que se refiere al tiempo y
a la cantidad de enzima. La preparación enzimática se diluyó en
HEPES 20 mM pH 7,4, EDTA 1 mM, sal de cloruro de sodio 130 mM,
Triton X-100 al 0,05%, DTT 1 mM y glicerol al
10%.
Los ensayos enzimáticos se llevaron a cabo a la
temperatura ambiente a lo largo de un espacio de tiempo de 30
minutos y se finalizaron mediante la adición de 50 \mul de una
solución de detención (EDTA 250 mM en HEPES 20 mM pH 7,4). 100
\mul se dispusieron sobre una placa de microtitulación revestida
con estreptavidina y se incubaron durante 60 minutos a la
temperatura ambiente. Después, la placa se lavó con 200 \mul de
una solución de lavado (Tris 50 mM, Tween 20 al 0,05%). Después de
la adición de 100 \mul de un anticuerpo anti-pY
marcado con HRPO (PY20H anti-PTyr:HRP de
Transduction Laboratories, 250 ng/ml), se incubó durante 60 minutos.
Después, la placa de microtitulación se lavó tres veces en cada
caso con 200 \mul de solución de lavado. Las muestras se
mezclaron entonces con 100 \mul de una solución de
TMB-peroxidasa (A:B = 1:1, Kirkegaard Perry
Laboratories). Al cabo de 10 minutos, se detuvo la reacción. La
extinción se midió a una DO_{450\ nm} con un lector ELISA. Todos
los puntos de datos se determinaron como triplicados.
Los datos se adaptaron mediante un cálculo
iterativo con utilización de un programa de análisis para curvas
sigmoideas (Graph Pad Prism Version 3,0) con una pendiente de Hill
variable. Todos los datos iterativos liberados presentaban un
coeficiente de correlación superior a 0,9, y los valores superiores
e inferiores de las curvas mostraban una diversificación de al
menos un factor de 5. A partir de las curvas se derivó la
concentración de sustancia activa que inhibe la actividad de la
quinasa de receptor de EGF en un 50% (CI_{50}).
Se obtuvieron los siguientes resultados:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general I de
acuerdo con la invención inhiben por consiguiente la transducción
de señales por parte de tirosina-quinasas tal como
se mostró en el ejemplo del receptor de EGF humano y, por lo tanto,
son útiles para el tratamiento de procesos patofisiológicos que son
provocados por una sobrefunción de
tirosina-quinasas. Estos son, por ejemplo, tumores
benignos o malignos, en particular tumores de origen epitelial y
neuroepitelial, metastatización, así como la proliferación anormal
de células endoteliales vasculares (neoangiogénesis).
Los compuestos de acuerdo con la invención son
útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las
vías respiratorias y de los pulmones que van acompañadas de una
producción de mucus incrementada o alterada que es provocada por
estimulación de tirosina-quinasas tales como, por
ejemplo, en el caso de enfermedades inflamatorias de las vías
respiratorias tales como bronquitis crónica, bronquitis obstructiva
crónica, asma, bronquiectasias, rinitis o sinusitis alérgica o no
alérgica, fibrosis quística, carencia de
\alpha1-antitripsina, o en el caso de tos,
enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar y vías respiratorias
hiperreactivas.
Los compuestos son también adecuados para el
tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los
conductos biliares y de la vesícula biliar que van acompañadas de
una actividad perturbada de las tirosina-quinasas
tales como, por ejemplo, se encuentran en el caso de alteraciones
inflamatorias crónicas tales como colecistitis, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, y úlceras en el tracto gastrointestinal, o
tal como se presentan en el caso de enfermedades del tracto
gastrointestinal que van acompañadas de una secreción incrementada
tal como la enfermedad de Ménétrier, adenomas secretores y síndrome
de pérdida de proteínas.
Además, los compuestos de la fórmula general I y
sus sales fisiológicamente compatibles pueden utilizarse para el
tratamiento de otras enfermedades que son provocadas por una función
aberrante de tirosina-quinasas tales como, por
ejemplo, hiperproliferación epidermal (psoriasis), procesos
inflamatorios, enfermedades del sistema inmunológico,
hiperproliferación de células hematopoyéticas, etc.
En virtud de sus propiedades biológicas, los
compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse solos o en
combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por
ejemplo en la terapia de tumores en la monoterapia o en combinación
con otros agentes terapéuticos anti-tumores, por
ejemplo en combinación con inhibidores de topoisomerasa (por
ejemplo etopósidos), inhibidores de la mitosis (por ejemplo
vinblastina), compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (por
ejemplo cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina),
antagonistas de hormonas (por ejemplo tamoxifen), inhibidores de
procesos metabólicos (por ejemplo 5-FU, etc.),
citoquinas (por ejemplo interferones), anticuerpos, etc. Para el
tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, estos
compuestos se pueden administrar solos o en combinación con otros
agentes terapéuticos de las vías respiratorias tales como, por
ejemplo, sustancias de acción secretolítica, broncolítica y/o
inhibidora de inflamaciones. Para el tratamiento de enfermedades en
la zona del tracto gastrointestinal, estos compuestos se pueden
administrar asimismo solos o en combinación con sustancias que
influyen sobre la motilidad o la secreción o inhibidoras de la
inflamación. Estas combinaciones pueden administrarse simultánea o
secuencialmente.
La administración de estos compuestos solos o en
combinación con otros principios activos se puede efectuar por vía
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal,
por inhalación o por vía transdermal u oral, siendo adecuadas para
la inhalación, en especial, formulaciones de aerosol.
En el caso de la aplicación farmacéutica, los
compuestos de acuerdo con la invención se utilizan, por norma
general, en el caso de vertebrados de sangre caliente, en particular
en el ser humano, en dosificaciones de 0,01-100
mg/kg de peso corporal, preferiblemente en 0,1-15
mg/kg. Para la administración, estos compuestos se incorporan en
preparados galénicos usuales tales como tabletas, grageas, cápsulas,
polvos, suspensiones, soluciones, espraís o supositorios con una o
varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes usuales,
por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa
microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido
cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol,
agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol
estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en
grasas, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes Ejemplos han de explicar más
detalladamente la presente invención sin limitarla:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
I
A 50 ml de tetrahidrofurano se añaden, bajo
enfriamiento en un baño de hielo y en porciones, 3,43 g de hidruro
de litio y aluminio. A continuación, se añade gota a gota una
solución a base de 5,00 g de
3-[(benciloxicarbonil)-amino]-tetrahidrofurano
en 20 ml de tetrahidrofurano, manteniéndose la temperatura por
debajo de 10ºC. Al cabo de 10 minutos se retira el baño de
enfriamiento, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante
aproximadamente tres horas. Para el tratamiento, la mezcla de
reacción se añade cuidadosamente gota a gota, bajo enfriamiento en
un baño de hielo, con 3,7 ml de agua, 3,7 ml de lejía de sosa al
15% y, de nuevo, 3 ml de agua. A continuación, se añade algo de
tetrahidrofurano y se continúa agitando durante 15 minutos. La
suspensión de hidróxido de aluminio precipitada se filtra con
succión y se continúa lavando con un total de 150 ml de
tetrahidrofurano. El filtrado se concentra en el evaporador
rotatorio. Queda un aceite incoloro que se hace reaccionar sin
purificación ulterior.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 102
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,20 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
II
12,36 ml de ácido
tetrahidrofurano-3-carboxílico y
27,84 ml de difenilfosforilazida en 500 ml de dioxano se mezclan
con 41,91 g de alcohol bencílico y 35,81 ml de trietilamina. La
mezcla de reacción se calienta durante aproximadamente siete horas
hasta 100ºC. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotatorio. El
residuo se recoge en 500 ml de cloruro de metileno y se lava dos
veces en cada caso con 100 ml de lejía de sosa 1 N. La fase orgánica
se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto bruto
se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
con ciclohexano/acetato de etilo (3:1 a 1:2) en calidad de agente
eluyente.
Rendimiento: 15,60 g (55% del teórico).
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 220
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,78 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
III
Una mezcla a base de 12,80 g de
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
200 ml de etanol, 100 ml de agua y 17,20 ml de ácido acético
glacial se calienta hasta la temperatura de reflujo. Entonces se
añaden en porciones, en total, 7,00 g de polvo de hierro. La mezcla
de reacción se calienta durante aproximadamente cuatro horas a
reflujo y, a continuación, se enfría durante una noche hasta la
temperatura ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se
concentra en el evaporador rotatorio. El residuo se recoge en
cloruro de metileno/metanol (9:1), se mezcla con 20 ml de solución
amoniacal concentrada y se filtra sobre una capa de gel de sílice.
Se continúa lavando con abundante cloruro de metileno/metanol (9:1)
y los filtrados reunidos se concentran. El residuo se mezcla
agitando con dietiléter y se filtra con succión.
Rendimiento: 8,59 g (73% del teórico).
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 373, 375
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,27 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo III se obtienen los
siguientes compuestos:
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 373, 375
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,27 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 387, 389
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,20 (gel de sílice, acetato
de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 387, 389
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 387, 389
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
IV
A una solución a base de 10,80 g de
(R)-3-hidroxi-tetrahidrofurano
en 100 ml de N,N-dimetilformamida se añaden en
porciones, bajo enfriamiento en un baño de hielo, 13,80 g de
terc.-butilato de potasio. La mezcla de reacción se agita durante
aproximadamente una hora y luego se añaden en porciones 10,40 g de
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-7-fluoro-quinazolina.
A continuación, se retira el baño de enfriamiento y la mezcla de
reacción roja oscura se agita durante dos horas a la temperatura
ambiente. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se vierte sobre
aproximadamente 500 ml de agua y se neutraliza con ácido
clorhídrico 2 N. El precipitado amarillento resultante se filtra
con succión y se seca a 70ºC en la estufa de secado por aire
circulante.
Rendimiento: 12,80 g.
punto de fusión: 244ºC.
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 403, 405
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo IV se obtienen los
siguientes compuestos:
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 403, 405
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, acetato
de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 417, 419
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,42 (gel de sílice, acetato
de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 417, 419
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,47 (gel de sílice, acetato
de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 417, 419
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,41 (gel de sílice, acetato
de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433, 435
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,79 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 419, 421
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,44 (gel de sílice, acetato
de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 419, 421
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,44 (gel de sílice, acetato
de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
V
21,10 g de
(R)-N-[(tetrahidrofuran-2-il)metil]-N-bencil-N-metil-amina
(producto bruto del Ejemplo VI) se disuelven en 200 ml de metanol y
se hidrogenan en presencia de 4,00 g de paladio sobre carbono activo
(Pd al 10%) a la temperatura ambiente hasta que haya finalizado la
absorción de hidrógeno. Para el tratamiento, el catalizador se
separa por filtración y el filtrado se concentra en el evaporador
rotatorio. Queda un aceite amarillento muy fluido que se hace
reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
Rendimiento: 8,60 g (73% del teórico).
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 116
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo V se obtienen los
siguientes compuestos:
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 116
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 130
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VI
A 17,00 g de hidruro de litio y aluminio en 150
ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota una solución a base de
24,60 g de
N-benil-N-metil-amida
de ácido
(R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico
en 90 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se hierve a
reflujo durante dos horas. Para el tratamiento, la mezcla se enfría
en el baño de hielo hasta 0ºC, se combina con 20 ml de agua y 10 ml
de lejía de sosa 15 N y se continúa agitando durante 20 minutos. A
continuación, se filtra sobre una capa de sulfato de magnesio y se
continúa lavando con un total de aproximadamente 500 ml de
tetrahidrofurano. El filtrado se concentra en vacío, quedando un
aceite amarillento que se hace reaccionar ulteriormente sin
purificación adicional.
Rendimiento: 21,10 g (92% del teórico).
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 206
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VI se obtienen los
siguientes compuestos:
Valor de R_{f}: 0,20 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 220
[M+H]^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
VII
A una solución a base de 20,00 ml de ácido
(R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico
en 200 ml de tetrahidrofurano se añaden 25,30 g de
N-bencil-N-metil-amina.
Después se añaden en porciones, en total, 67,10 g de
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
bajo enfriamiento en un baño de hielo, y la mezcla de reacción se
agita a continuación durante aproximadamente 48 h a la temperatura
ambiente. El precipitado resultante se filtra con succión, el
filtrado se concentra, se mezcla con agua y se filtra de nuevo. El
filtrado obtenido se alcaliniza con solución de hidrógenocarbonato
de sodio y se extrae con acetato de etilo. Los extractos en acetato
de etilo reunidos se lavan con agua y solución saturada de cloruro
de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Queda
un aceite amarillento que se hace reaccionar ulteriormente sin
purificación adicional.
Rendimiento: 24,60 g (54% del teórico).
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 220
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,62 (gel de sílice, acetato
de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VII se obtienen los
siguientes compuestos:
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 242
[M+Na]^{+}.
valor de R_{f}: 0,62 (gel de sílice, acetato
de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
(El acoplamiento de la amida con
1,1'-carbonildiimidazol se lleva a cabo en
tetrahidrofurano).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 256
[M+Na]^{+}.
valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, acetato
de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VIII
22,80 g de
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-7-[(tetrahidropiran-4-il)metoxi]-quinazolina
se hidrogenan en 300 ml de tetrahidrofurano en presencia de 3,50 g
de dióxido de platino a la temperatura ambiente hasta que se haya
absorbido la cantidad calculada de hidrógeno. El catalizador se
separa por filtración y el filtrado se concentra a sequedad en el
evaporador rotatorio. El residuo se mezcla agitando con dietiléter,
se filtra con succión, se continúa lavando con dietiléter y se seca
a la temperatura ambiente.
Rendimiento: 19,95 g (93% del teórico).
espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 403, 405
[M+H]^{+}.
punto de fusión: 221ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VIII se obtienen los
siguientes compuestos:
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 389, 391
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,11 (gel de sílice, acetato
de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 389, 391
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,33 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Compuesto de referencia
1
A una solución a base de 4,50 g de ácido
bromocrotónico en 60 ml de cloruro de metileno se añaden gota a gota
4,70 ml de cloruro de oxalilo. A continuación, se añade una gota de
N,N-dimetilformamida. Después de aproximadamente 30
minutos ha finalizado el desprendimiento de gas y la mezcla de
reacción se concentra en el evaporador rotatorio. El cloruro de
ácido bromocrotónico bruto se recoge en 30 ml de cloruro de metileno
y, bajo enfriamiento en un baño de hielo, se añade gota a gota a
una solución a base de 7,00 g de
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-amino-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina
y 10,20 ml de base de Hünig en 150 ml de tetrahidrofurano. La
mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 1,5 horas bajo
enfriamiento en un baño de hielo y durante otras dos horas a la
temperatura ambiente. Se añaden entonces 5,20 g de
N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amina,
y la mezcla de reacción se agita durante una noche a la temperatura
ambiente. Para el tratamiento, se diluye con cloruro de metileno y
se lava a fondo con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra. El producto bruto se purifica por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de
etilo, seguido de acetato de etilo/metanol (19:1) como agente
eluyente.
Rendimiento: 5,07 g (51% del teórico).
espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 512, 514
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,25 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la Referencia 1 se obtienen los
siguientes compuestos:
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 468, 470
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,09 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 482, 484
[M-H]^{-}.
valor de R_{f}: 0,11 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 486, 488
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 486, 488
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 5:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 500, 502
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 5:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 500, 502
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,60 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 5:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 500, 502
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 5:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 446
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,11 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 560
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,17 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol = 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 514, 516
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,19 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol/amoniaco acuoso concentrado = 95:5:0,05).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 500, 502
[M+H]^{+}.
punto de fusión: 110-112ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 500, 502
[M+H]^{+}.
valor de R_{f}: 0,23 (gel de sílice, acetato
de etilo/metanol/amoniaco acuoso concentrado = 90:10:0,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a los Ejemplos precedentes y otros
procedimientos conocidos por la bibliografía se pueden preparar
también los siguientes compuestos:
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidropiran-4-il)-metoxi]-quinazolina.
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Ejemplo
2
1 núcleo de gragea contiene:
La sustancia activa se mezcla con fosfato de
calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de
estearato de magnesio. En una máquina para hacer tabletas se
producen comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm,
éstos se trituran en una máquina adecuada a través de un tamiz con
una anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante
de estearato de magnesio. Este granulado se prensa en una máquina
para hacer tabletas para dar tabletas con la forma deseada.
- Peso del núcleo:
- 230 mg
- troquel:
- 9 mm, abombado.
Los núcleos de gragea, así producidos, se
revisten con una película que en esencia consiste en
hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película acabadas se
pulen con cera de abejas.
- Peso de la gragea:
- 245 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Composición:
1 tableta contiene:
Se mezclan sustancia activa, lactosa y almidón y
se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la
polivinilpirrolidona. Después del tamizado de la masa húmeda
(anchura de malla, 2,0 mm) y del secado en la estufa de secado con
soleras a 50ºC, se tamiza de nuevo (anchura de malla, 1,5 mm) y se
aporta por mezcladura el agente lubricante. La mezcla lista para el
prensado se elabora para formar tabletas.
- Peso de la tableta:
- 220 mg
- diámetro:
- 10 mm, biplana, con facetas por ambas caras y entalladura de división en una cara.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Composición:
1 tableta contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa mezclada con lactosa,
almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa
al 20% de la polivinilpirrolidona y se bate a través de un tamiz
con una anchura de malla de 1,5 mm.
El granulado secado a 45ºC se tritura de nuevo a
través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de
estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan
tabletas.
- Peso de la tableta:
- 300 mg
- troquel:
- 10 mm, plano
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
1 cápsula contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa se mezcla con las sustancias
coadyuvantes, se hace pasar a través de un tamiz con una anchura de
malla de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato
adecuado.
La mezcla final se envasa en cápsulas de
gelatina dura del tamaño 1.
- Relleno de la cápsula:
- aprox. 320 mg
- envoltura de la cápsula:
- cápsula de gelatina dura de tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
1 supositorio contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la fundición de la masa de
supositorios, la sustancia activa se distribuye en ella
homogéneamente y la masa fundida se vierte en moldes previamente
enfriados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
100 ml de suspensión contienen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El agua destilada se calienta hasta 70ºC. En
ella se disuelven, con agitación, éster metílico y éster propílico
de ácido p-hidroxibenzoico, así como glicerol y
carboximetilcelulosa-sal sódica. Se enfría hasta la
temperatura ambiente y, con agitación, se añade y dispersa
homogéneamente la sustancia activa. Después de la adición y la
disolución del azúcar, de la solución de sorbitol y del aroma, la
suspensión se evacua con agitación para la desaireación.
5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia
activa.
\newpage
Ejemplo
8
Composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N, se isotoniza con sal de cocina, se filtra
en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N, se isotoniza con sal de cocina, se filtra
en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
1 cápsula contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa se mezcla con lactosa para
fines de inhalación. La mezcla se introduce en cápsulas en una
máquina para formar cápsulas (peso de la cápsula vacía, aprox. 50
mg).
- Peso de la cápsula:
- 70,0 mg
- tamaño de la cápsula =
- 3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
1 carrera contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa y el cloruro de benzalconio
se disuelven en etanol/agua (50/50). El valor del pH de la solución
se ajusta con ácido clorhídrico 1 N. La solución ajustada se filtra
y se incorpora en recipientes (cartuchos) adecuados para
nebulizadores manuales.
- Masa de relleno del recipiente:
- 4,5 g.
Claims (10)
1. Derivados de quinazolina de la fórmula
general
en la
que
R_{a} significa un grupo bencilo,
1-feniletilo ó
3-cloro-4-fluorofenilo,
R_{b} significa un grupo dimetilamino, y
R_{c} significa un grupo ciclopropilmetoxi,
ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
tetrahidrofuran-3-il-oxi,
tetrahidrofuran-2-il-metoxi,
tetrahidrofuran-3-il-metoxi,
tetrahidropiran-4-il-oxi
o
tetrahidropiran-4-il-metoxi,
con excepción del compuesto
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
2. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 1, en los que
R_{a} significa un grupo
1-feniletilo ó
3-cloro-4-fluorofenilo,
y
R_{b} y R_{c} están definidos como en la
reivindicación 1,
con excepción del compuesto
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
3. Los siguientes compuestos de la fórmula
general I según la reivindicación 1:
(a)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,
(b)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,
(i)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-quinazolina,
(j)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-quinazolina,
(k)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-(tetrahidropiran-4-iloxi)-quinazolina,
(l)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina,
(m)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-3-il)metoxi]-quinazolina,
(p)
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,
(t)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofu-
ran-2-il)-metoxi]-quinazolina,
ran-2-il)-metoxi]-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
4. El siguiente compuesto de la fórmula general
I según la reivindicación 1:
(i)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
5. El siguiente compuesto de la fórmula general
I según la reivindicación 1:
(i)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina,
sus tautómeros, sus estereoisómeros
y sus
sales.
6. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
7. Medicamento que contiene un compuesto según
al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 6,
eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes inertes.
8. Uso de un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento que es
adecuado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la
prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias y de los pulmones, así como para el tratamiento de
enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos
biliares y la vesícula biliar.
9. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque,
por vía no química, un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 6 se incorpora en una o varias sustancias de
soporte y/o agentes diluyentes inertes.
10. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R_{a} y R_{c} están definidos como en las
reivindicaciones 1 a 5, con un compuesto de la fórmula general
en la
que
R_{b} está definido como en las
reivindicaciones 1 a 5 y
Z_{1} representa un grupo lábil o un grupo
hidroxi, o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R_{a} y R_{c} están definidos como en las
reivindicaciones 1 a 5, y
Z_{2} representa un grupo lábil, con un
compuesto de la fórmula general
(V),H-R_{b}
en la
que
R_{b} está definido como en las
reivindicaciones 1 a 5 y,
en caso necesario, un radical protector
utilizado en las reacciones precedentemente descritas se separa de
nuevo, y/o
en caso deseado, un compuesto de la fórmula
general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o
un compuesto de la fórmula general I, así
obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la
administración farmacéutica, en sus sales fisiológicamente
compatibles.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10063435 | 2000-12-20 | ||
DE10063435A DE10063435A1 (de) | 2000-12-20 | 2000-12-20 | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PCT/EP2001/014569 WO2002050043A1 (de) | 2000-12-20 | 2001-12-12 | Chinazolinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2326617T3 true ES2326617T3 (es) | 2009-10-16 |
ES2326617T9 ES2326617T9 (es) | 2014-09-10 |
Family
ID=7667887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01271363T Expired - Lifetime ES2326617T3 (es) | 2000-12-20 | 2001-12-12 | Derivados de quinazolina, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP2112140A1 (es) |
JP (1) | JP3827641B2 (es) |
KR (1) | KR100852102B1 (es) |
CN (1) | CN1277822C (es) |
AR (1) | AR040524A1 (es) |
AT (1) | ATE430136T1 (es) |
AU (2) | AU1917402A (es) |
BE (1) | BE2014C009I2 (es) |
BG (1) | BG66139B1 (es) |
BR (1) | BRPI0116266B8 (es) |
CA (1) | CA2432428C (es) |
CY (2) | CY1109290T1 (es) |
CZ (1) | CZ302721B6 (es) |
DE (2) | DE10063435A1 (es) |
DK (1) | DK1345910T3 (es) |
EA (1) | EA006317B1 (es) |
EE (1) | EE05244B1 (es) |
ES (1) | ES2326617T3 (es) |
FR (1) | FR14C0009I2 (es) |
HK (1) | HK1060571A1 (es) |
HR (1) | HRP20030504B1 (es) |
HU (2) | HU228874B1 (es) |
IL (2) | IL156277A0 (es) |
LT (1) | LTC1345910I2 (es) |
LU (1) | LU92370I2 (es) |
ME (1) | ME02777B (es) |
MX (1) | MXPA03005559A (es) |
MY (1) | MY136086A (es) |
NO (2) | NO325672B1 (es) |
NZ (1) | NZ526918A (es) |
PL (1) | PL214798B1 (es) |
PT (1) | PT1345910E (es) |
RS (1) | RS50860B (es) |
SI (1) | SI1345910T1 (es) |
SK (1) | SK287573B6 (es) |
TW (1) | TWI295992B (es) |
UA (1) | UA74614C2 (es) |
UY (1) | UY27078A1 (es) |
WO (1) | WO2002050043A1 (es) |
ZA (1) | ZA200304141B (es) |
Families Citing this family (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1731511E (pt) | 1999-06-21 | 2015-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
US20040044014A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
PE20040945A1 (es) * | 2003-02-05 | 2004-12-14 | Warner Lambert Co | Preparacion de quinazolinas substituidas |
DE10307165A1 (de) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
DE10334226A1 (de) * | 2003-07-28 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
NZ550796A (en) * | 2004-05-06 | 2010-07-30 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
WO2006081741A1 (fr) * | 2005-02-05 | 2006-08-10 | Piaoyang Sun | Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances |
KR100832594B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
US20090306101A1 (en) * | 2005-11-11 | 2009-12-10 | Flavio Solca | Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors |
JP5688877B2 (ja) * | 2005-11-11 | 2015-03-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体 |
JP5241513B2 (ja) * | 2006-01-26 | 2013-07-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法 |
SI2068880T1 (sl) | 2006-09-18 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
CA2677336A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof |
NZ586582A (en) | 2008-02-07 | 2012-07-27 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production |
ES2444128T3 (es) | 2008-05-13 | 2014-02-24 | Astrazeneca Ab | Nueva SAL-554 |
PE20100252A1 (es) | 2008-06-06 | 2010-04-12 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina |
US8426430B2 (en) | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
JP5539351B2 (ja) | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 |
WO2010054285A2 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
US20120157472A1 (en) | 2009-01-14 | 2012-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating colorectal cancer |
WO2010130758A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases |
JP2012526766A (ja) | 2009-05-14 | 2012-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 腫瘍性及び線維性疾患の処置における新規な併用療法 |
LT2451445T (lt) | 2009-07-06 | 2019-06-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bibw2992, jo druskų ir kietų farmacinių kompozicijų, apimančių šį aktyvųjį ingredientą, džiovinimo būdas |
WO2011069962A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer |
CN102686581B (zh) * | 2009-12-21 | 2015-08-26 | 张强 | 喹唑啉衍生物 |
US20120107304A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
EP2608792B1 (en) | 2010-08-26 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Methods of administering an egfr inhibitor |
EP2643314B1 (en) * | 2010-11-25 | 2016-07-13 | ratiopharm GmbH | Novel salts and polymorphic forms of afatinib |
EP2680850B1 (en) | 2011-03-04 | 2018-05-23 | Newgen Therapeutics, Inc. | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
CN102918029B (zh) | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
US8828391B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer |
CN102838590B (zh) * | 2011-06-21 | 2014-07-09 | 苏州迈泰生物技术有限公司 | 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 |
US20150232457A1 (en) | 2011-10-06 | 2015-08-20 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline forms of afatinib di-maleate |
CN103073539B (zh) * | 2011-10-26 | 2016-05-11 | 齐鲁制药有限公司 | 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN104080774B (zh) | 2012-01-17 | 2017-02-22 | 安斯泰来制药株式会社 | 吡嗪甲酰胺化合物 |
CN103772380A (zh) * | 2012-10-23 | 2014-05-07 | 杨子娇 | 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途 |
US20150368230A1 (en) | 2013-02-01 | 2015-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Radiolabeled quinazoline derivatives |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
EP4000608A1 (en) | 2013-04-18 | 2022-05-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
WO2014180271A1 (zh) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿法替尼及其中间体的制备方法 |
CN103254183B (zh) * | 2013-05-10 | 2015-11-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿法替尼的制备方法 |
CN103254182A (zh) * | 2013-05-10 | 2013-08-21 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种阿法替尼的制备方法 |
WO2014183560A1 (zh) * | 2013-05-16 | 2014-11-20 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿法替尼及其中间体的制备方法 |
CN103242303B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-03-25 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿法替尼的制备方法 |
CN104513229A (zh) * | 2013-09-28 | 2015-04-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 |
CN103755688B (zh) * | 2013-12-24 | 2015-11-18 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种阿法替尼化合物的制备方法 |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
EA031059B1 (ru) | 2014-01-02 | 2018-11-30 | Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх | Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба |
CN105315263B (zh) * | 2014-07-30 | 2018-11-27 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 阿法替尼中间体的合成方法 |
EP3023421A1 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-25 | Sandoz Ag | Crystalline forms of afatinib dimaleate |
CN105801568B (zh) | 2015-01-15 | 2019-07-30 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 |
US10231973B2 (en) | 2015-03-20 | 2019-03-19 | Chai Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Salts of quinazoline derivative and method for preparing the same |
CN105175400B (zh) * | 2015-09-29 | 2018-04-10 | 河北神威药业有限公司 | 一种阿法替尼中间体的制备方法 |
WO2017141271A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical composition of afatinib |
CN106442793B (zh) * | 2016-10-21 | 2019-05-24 | 河北神威药业有限公司 | 一种制备阿法替尼的中间体及其对映异构体的检测方法 |
TWI808958B (zh) | 2017-01-25 | 2023-07-21 | 美商特普醫葯公司 | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 |
WO2019126136A2 (en) * | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Sterngreene, Inc. | Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors |
CN110437163A (zh) * | 2018-05-03 | 2019-11-12 | 斯特恩格林公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶类化合物 |
SG11202102981SA (en) | 2018-09-25 | 2021-04-29 | Black Diamond Therapeutics Inc | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
CN109265449B (zh) * | 2018-11-07 | 2021-11-23 | 沈阳工业大学 | Egfr和her2双靶点酪氨酸激酶抑制剂及制备方法和用途 |
US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
CN109824657A (zh) * | 2019-03-26 | 2019-05-31 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用 |
CN110590682A (zh) * | 2019-10-14 | 2019-12-20 | 重庆医科大学 | 一种制备阿法替尼杂质的方法以及制备的杂质 |
WO2021094379A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
JP2023510426A (ja) | 2020-01-20 | 2023-03-13 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 癌を治療するための上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 |
US20210369709A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | Astrazeneca Ab | EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
WO2023209090A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer |
WO2023209084A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer |
WO2023209088A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer |
US20240116926A1 (en) | 2022-04-28 | 2024-04-11 | Astrazeneca Ab | Heteroaromatic compounds |
WO2024002938A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2249446C (en) * | 1996-04-12 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
ZA986732B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
ZA986729B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
BR0008524A (pt) * | 1999-02-27 | 2001-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicìclicos, composiçõesfarmacêuticas que contêm esses compostos, seuuso e processos para a sua prerapação |
DE19908567A1 (de) * | 1999-02-27 | 2000-08-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19911366A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PT1731511E (pt) * | 1999-06-21 | 2015-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação |
JP4939716B2 (ja) * | 2000-04-08 | 2012-05-30 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法 |
-
2000
- 2000-12-20 DE DE10063435A patent/DE10063435A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-12-12 EA EA200300671A patent/EA006317B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 SK SK771-2003A patent/SK287573B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 CN CNB018208665A patent/CN1277822C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 CA CA002432428A patent/CA2432428C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 AU AU1917402A patent/AU1917402A/xx active Pending
- 2001-12-12 RS YUP-496/03A patent/RS50860B/sr unknown
- 2001-12-12 JP JP2002551540A patent/JP3827641B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 EP EP09158964A patent/EP2112140A1/de not_active Withdrawn
- 2001-12-12 UA UA2003076821A patent/UA74614C2/uk unknown
- 2001-12-12 BR BRPI0116266A patent/BRPI0116266B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 AT AT01271363T patent/ATE430136T1/de active
- 2001-12-12 EE EEP200300300A patent/EE05244B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-12-12 KR KR1020037008246A patent/KR100852102B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-12-12 ES ES01271363T patent/ES2326617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 ME MEP-2008-595A patent/ME02777B/me unknown
- 2001-12-12 DE DE50114874T patent/DE50114874D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 MX MXPA03005559A patent/MXPA03005559A/es active IP Right Grant
- 2001-12-12 EP EP01271363.2A patent/EP1345910B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 HU HU0301852A patent/HU228874B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-12-12 PL PL361798A patent/PL214798B1/pl unknown
- 2001-12-12 WO PCT/EP2001/014569 patent/WO2002050043A1/de active Application Filing
- 2001-12-12 PT PT01271363T patent/PT1345910E/pt unknown
- 2001-12-12 CZ CZ20031930A patent/CZ302721B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 DK DK01271363T patent/DK1345910T3/da active
- 2001-12-12 IL IL15627701A patent/IL156277A0/xx unknown
- 2001-12-12 AU AU2002219174A patent/AU2002219174B2/en active Active
- 2001-12-12 NZ NZ526918A patent/NZ526918A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 SI SI200130916T patent/SI1345910T1/sl unknown
- 2001-12-17 UY UY27078A patent/UY27078A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 AR AR20010105883A patent/AR040524A1/es active Pending
- 2001-12-19 MY MYPI20015767A patent/MY136086A/en unknown
- 2001-12-19 TW TW090131520A patent/TWI295992B/zh active
-
2003
- 2003-05-28 ZA ZA200304141A patent/ZA200304141B/en unknown
- 2003-06-03 IL IL156277A patent/IL156277A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-06-16 NO NO20032726A patent/NO325672B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-06-18 HR HR20030504A patent/HRP20030504B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 BG BG107929A patent/BG66139B1/bg active Active
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103590A patent/HK1060571A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-23 CY CY20091100793T patent/CY1109290T1/el unknown
-
2014
- 2014-01-30 FR FR14C0009C patent/FR14C0009I2/fr active Active
- 2014-01-31 LU LU92370C patent/LU92370I2/fr unknown
- 2014-02-06 LT LTPA2014005C patent/LTC1345910I2/lt unknown
- 2014-02-11 NO NO2014003C patent/NO2014003I2/no not_active IP Right Cessation
- 2014-02-12 CY CY2014008C patent/CY2014008I2/el unknown
- 2014-02-12 HU HUS1400005C patent/HUS1400005I1/hu unknown
- 2014-02-18 BE BE2014C009C patent/BE2014C009I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2326617T3 (es) | Derivados de quinazolina, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. | |
ES2552813T3 (es) | Heterociclos bicíclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación | |
US7019012B2 (en) | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
ES2296812T3 (es) | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. | |
ES2314374T3 (es) | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. | |
ES2280375T3 (es) | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. | |
ES2244663T3 (es) | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos su empleo y procedimiento para su preparacion. | |
KR100862873B1 (ko) | 이환식 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이의 제조방법 | |
US20040044014A1 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof | |
CA2484395C (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof | |
CA2619037A1 (en) | Bicyclic heterocycles medicaments comprising said compounds use and method for production thereof | |
DE10042064A1 (de) | Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JP2009529511A (ja) | 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用方法及び製造方法 |