CN105315263B - 阿法替尼中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿法替尼中间体的合成方法，该方法由(S)‑N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑6‑硝基‑7‑[(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉‑4‑胺与保险粉反应得到，本发明的方法不仅获得高的产率，而且简化反应的后处理。

Description

阿法替尼中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成方法，特别涉及一种阿法替尼中间体的合成方法。

背景技术

阿法替尼(afatinib)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，具有如下结构。作为氨基喹唑啉衍生物，

该化合物具有不可逆双重抑制EGFR/HER1、HER2和HER4受体酪氨酸激酶作用。主要用于口服治疗实体瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、神经胶质瘤、前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌和头颈癌等。

(S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4,6-二胺是合成阿法替尼的关键中间体，其结构式如式Ⅰ所示。

现有技术中，合成该中间体的方法主要由其前体化合物(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4-胺(式Ⅱ)经还原得到。如CN1867564A公开了用氢气还原6位硝基得到中间体式Ⅰ的方法，CN1481370A中公开了用铁粉/冰醋酸为还原剂还原的方法。然而用此类还原剂还原的方法不仅反应后处理繁琐，而且产率低，如CN1481370用铁粉/冰醋酸还原的产率仅为70％，因此限制了其应用。

发明内容

本发明提供了(S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4,6-二胺(下称式Ⅰ化合物)的制备方法，包括：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4-胺(下称式Ⅱ化合物)在适宜的溶剂中与保险粉反应。

在本发明的一些实施方案中，式Ⅱ化合物与保险粉的摩尔比为1：2～6；在一些优选的实施方案中，式Ⅱ化合物与保险粉的摩尔比为1：3～5。在本发明的一个实施方案中，式Ⅱ化合物与保险粉的摩尔比为1：3.5。

所述适宜的溶剂包括C_1-4烷基醇与水的混合物；在本发明的一些实施方案中，适宜的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇(例如正丙醇、异丙醇)中的一种或几种与水的混合物；在本发明的一个实施方案中，所使用的适宜的溶剂为乙醇和水的混合物。

在本发明的一些实施方案中，水与C_1-4烷基醇的体积比(v/v)为1：0.25～5；在一些优选的实施方案中，水与C_1-4烷基醇的体积比(v/v)为1：1～3。在一个具体的实施方案中，水与C_1-4烷基醇的体积比(v/v)为1：2.5。

在本发明的一些实施方案中，反应的温度为30-80℃；在本发明的一些实施方案中，反应的温度为45-70℃。在一个具体的实施方案中，反应的温度为55℃。

在本发明的一个具体的实施方案中，提供了式Ⅰ化合物的制备方法，包括：在乙醇与水的混合溶剂中，式Ⅱ化合物与保险粉在45-70℃温度下反应。其中，式Ⅱ化合物与保险粉的摩尔比为1：3～5；水与乙醇的体积比(v/v)为1：1～3。

另一方面，本发明提供一种阿法替尼或其盐的制备方法，包括：(1)(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4-胺(式Ⅱ化合物)在适宜的溶剂中与保险粉反应，制备得到(S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4,6-二胺(式Ⅰ化合物)；(2)一定条件下，式Ⅰ化合物转变为阿法替尼或其盐。

其中，步骤(1)中，在一些实施方案中，式Ⅱ化合物与保险粉的摩尔比为1：2～6；在一些优选的实施方案中，式Ⅱ化合物与保险粉的摩尔比为1：3～5；在一个实施方案中，式Ⅱ化合物与保险粉的摩尔比为1：3.5。

步骤(1)中，所述适宜的溶剂包括C_1-4烷基醇与水的混合物；在一些实施方案中，适宜的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇(例如正丙醇、异丙醇)中的一种或几种与水的混合物；在一个具体的实施方案中，所使用的适宜的溶剂为乙醇和水的混合物。

步骤(1)中，在一些实施方案中，水与C_1-4烷基醇的体积比(v/v)为1：0.25～5；在一些优选的实施方案中，水与C_1-4烷基醇的体积比(v/v)为1：1～3。在一些实施方案中，反应的温度为30-80℃；在一些实施方案中，反应的温度为45-70℃。

步骤(2)中，式Ⅰ化合物转变为阿法替尼时，可按照本领域公知的方法进行，例如CN1481370A中公开的方法。

本发明使用保险粉作为还原剂制备式Ⅰ化合物时，发明人意外发现，不仅大大简化了后处理的方法，避免了繁琐的后处理程序，而且大大提高了收率，制备得到的产品的纯度也非常高，从而非常适合工业化大生产。

本文中，所述的保险粉为连二亚硫酸钠。

本文中，所述的C_1-4烷基醇包括甲醇、乙醇、丙醇(例如正丙醇、异丙醇)、丁醇(例如正丁醇、异丁醇、叔丁醇)。

本文中，测定纯度时使用液相条件：

色谱柱：Waters XBridge C18(5μm，4.6×150mm)；流动相A：0.01M甲酸铵水溶液，加入0.1％甲酸，氨水调节pH7.4，流动相B：乙腈；检测波长：260nm，流速：1.0ml/min，柱温：40℃，进样量：10μl，溶剂：乙腈-水(1：1)。

线性梯度洗脱，程序如下：

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不局限于下述实施例。本发明中使用的反应原料、溶剂等如无特殊说明可以是市售产品未经处理直接使用，或者是按照现有技术公开的方法制备得到。

实施例1(S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4,6-二胺的合成

在250ml反应瓶中加入(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4-胺(50g，0.124mol)，加入保险粉(75g，0.432mol)，乙醇250ml，水100ml，升温至55℃反应1h，停止加热，降至室温，冰浴冷却下加入50％的NaOH 60ml调碱性，固体析出，过滤，烘干得淡绿色固体41.2g，收率89％，液相纯度98％。

¹H-NMR(300Hz,DMSO-d6)δ：9.39(s，1H，NH)，8.38(s，1H，ArH)，8.18～8.20(m，1H，ArH)，7.80～7.82(m，1H，ArH)，7.36～7.41(m，2H，ArH)，7.06(s，1H，ArH)，5.38(s，2H，NH₂)，5.23(s，1H，1/2CH₂)，3.89～4.03(m，3H，CH₂,1/2CH₂),3.76～3.83(m，1H，1/2CH₂),2.29～2.38(m，1H,1/2CH₂)，2.10～2.15(m，1H,1/2CH₂).

实施例2

于3L反应瓶中加入(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4-胺(100.0g，0.247mol)、乙醇(1600ml)、水(400ml)及冰醋酸(140ml)，加热至回流后加入还原铁粉(55.0g，0.99mol)，继续回流反应2h后，TLC检测原料反应完全；停止加热，降温至50℃左右(外温)，反应液过硅藻土抽滤，滤液再过硅胶(100～200目)抽滤一次；将滤液旋干，向剩余物中加入1L二氯甲烷，搅拌均匀后，抽滤；旋干滤液，向剩余物中加入约400ml乙醚，搅拌30min，抽滤；滤饼50℃鼓风干燥，收率70％，液相纯度97％。

实施例3

在100ml反应瓶中加入(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4-胺(5g，0.012mol)，氯化铵(0.89g，0.0168mol)，DMF50ml，再加入Raney-Ni0.5g，室温下常温氢化反应2h，反应毕硅藻土过滤，将反应液倒入水中，固体析出，过滤，得淡绿色固体，液相纯度31.8％。

Claims (6)

1.式Ⅰ化合物(S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4,6-二胺的制备方法，包括：

式Ⅱ化合物(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4-胺在乙醇和水的混合溶剂中与保险粉在45℃-70℃下反应，其中水与乙醇的体积比为1：1～3，式Ⅱ化合物与保险粉的摩尔比为1：3～5。

2.权利要求1的制备方法，其中式Ⅱ化合物与保险粉的摩尔比为1：3.5。

3.权利要求1的制备方法，其中水与乙醇的体积比为1：2.5。

4.权利要求1的制备方法，其中反应的温度为55℃。

5.阿法替尼或其盐的制备方法，包括：

(1)(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4-胺在乙醇和水的混合溶剂中与保险粉在45℃-70℃下反应，制备得到(S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4,6-二胺，其中水与乙醇的体积比为1：1～3；

(2)一定条件下，(S)-4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4,6-二胺转变为阿法替尼或其盐。

6.权利要求5的制备方法，其中步骤(1)中(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4-胺与保险粉的摩尔比为1：3.5。