CN108503597B - 一种吉非替尼的高效制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种吉非替尼的高效制备方法，本发明以2‑硝基‑4,5‑二甲氧基苯甲腈为起始原料，经过脱甲基、取代、硝基还原、成环反应以及氨基取代等反应获得成品吉非替尼。经过本发明制备方法可获得纯度高于99.9％的吉非替尼。本发明制备方法的总收率最低为61％，最高可达75％；且本发明所用原料价格低廉；工艺路线仅为五步，操作简单；易于控制，目标产物收率高且重复性好。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种吉非替尼的高效制备方法。
背景技术
吉非替尼，化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙基)喹唑啉，是阿斯利康公司研制的一种口服表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌。该药物于2002年7月首次在日本上市，2003年5月作为三线单一治疗药物在美国及澳大利亚获准用于晚期非小细胞肺癌。2005年进入中国，用于治疗接受过铂类抗肿瘤药、多西他赛化疗无效及不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
目前合成吉非替尼的工艺路线主要有以下种：1、以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先引入丙基吗啉侧链、经氰化、硝化、还原引入氨基、再经与DMF缩合、环合、再引入氟氯苯胺侧链制得吉非替尼，该方法路线较长、液体产物较多、毒性较大、不易纯化。2、以6,7-二甲基喹唑啉-4-酮为起始原料，经6-位甲基、乙酰基保护、卤代、引入氟氯苯胺、去乙酰保护基、再引入丙基吗啉侧链，最后得到吉非替尼；该方法有多步保护、去保护反应、路线较长、操作较多、产率较低、不利于放大生产。3、以3、4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、选择性脱甲基、还原、环合、氯化、胺化、羟基化得到吉非替尼，该反应步骤长，反应过程中选择性脱5-位甲氧基副反应较多、中间体2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸，与副产物2-氨基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸难分离，且活性不够，直接与甲酰胺环合收率极低，不适宜工业化生产。4、还有文献报道以N,N-二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯反应得到的亚胺盐与3-氯-4-氟苯胺反应生成N-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒化合物，再与2-氨基-4-甲氧基-5-氯丙甲氧基苯甲腈通过Dimroth重排，最后与吗啉缩合得到吉非替尼；该方法虽然路线比较短，但是通过“一锅法”反应同时进行取代、缩合及重排反应，在大生产中发现杂质较多，很难得到纯度较高的产品。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种吉非替尼的高效制备方法，本发明工艺路线较短，操作简单，制备工程易于控制；且经济成本较低。本发明一种吉非替尼的高效制备方法，具体步骤如下：
(1)向质量分数为20％的氢氧化钾水溶液中加入2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲腈，搅拌溶解，缓慢升温至100-110℃，保温搅拌8-10h，反应完毕，将反应液冷却至20℃以下，缓慢滴加浓盐酸，析出黄色固体，继续搅拌析晶30min；抽滤，滤饼用水洗涤，于120℃干燥至恒重，得黄色粉末固体2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲腈；化学反应式如式Ⅰ所示：
(2)向2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲腈中加入乙腈，边加边搅拌，然后加入N-(3-氯丙基)吗啉、碳酸钾，碘化钾，加完后升温至85℃，搅拌回流反应；反应完毕，冷却至室温过滤反应液，用乙腈洗涤滤饼，滤液混合，减压蒸馏回收乙腈，蒸完后得黄色固体；加入无水乙醇，升温搅拌回流15min，冷却至10℃析晶30min，过滤，60℃减压干燥至恒重，得类白色固体化合物A；化学反应式如式Ⅱ所示：
化合物A如下所示：
(3)在反应瓶中，依次加入化合物A、无水乙醇、还原铁粉和氯化铵，加完后升温至回流，反应2-3h，反应结束后抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏回收乙醇，冷却至20℃析晶30min，过滤，60℃减压干燥至恒重，得棕黄色针状固体化合物B；化学反应式如式Ⅲ所示：
化合物B的结构式如下：
(4)在反应瓶中，把化合物B溶解在DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，在10℃-30℃条件加入到DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)中，滴加完毕后搅拌20min-30min，然后加入物质A、物质B和物质C，在氮气保护下加热至回流，反应2h后把反应液加入水中，过滤反应液，滤液用氯仿洗涤多次，除去反应过程生成的杂质，再用稀硫酸调节滤液pH为5-6，再次过滤反应液，滤液用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相后，加入碳酸钾调节滤液的pH为8-9，再用氯仿洗涤多次，浓缩后加入水和丙酮的混合液，水和丙酮的体积比为2:1，在10℃条件下搅拌状态下缓慢滴加盐酸溶液，有固体析出，抽滤得到化合物C的盐酸盐；其中，当物质A选自甲酸铵活乙酸铵，物质B为雷尼镍，物质C为氢氧化钡时，化合物B与物质A、物质B和物质C投料量的摩尔比为1：1:3:0.5；当物质A选自氯化铵、硝酸铵或硫酸铵中的任意一种，物质B为硼氢化钠，物质C为氢氧化钡时，化合物B与物质A、物质B和物质C投料量的摩尔比为1:2:1:0.5；优选的，稀硫酸为1mol/L的硫酸溶液；盐酸溶液为2mol/L的盐酸溶液；
化学反应式如式Ⅳ和式Ⅴ所示：
化合物C的结构式如下：
(5)在反应瓶中，把化合物C的盐酸盐溶解DMF中，加入2,4-二氯氟苯，再加入碳酸钾和碘化钾，化合物C与碳酸钾和碘化钾的投料量摩尔比为1：2：0.2；加热至回流，反应完全后，加入氨水，室温搅拌1h，过滤，滤饼依次用异丙醇、甲醇洗涤，化合物C与异丙醇和甲醇的投料量质量比为1：5：2；60℃真空干燥至恒重，得到米黄色的粉末状固体吉非替尼；化学反应式如式Ⅵ所示：
本发明与现有技术相比具有以下优点：
(1)该反应所得的原料价格低廉；(2)工艺路线较短，操作简单；(3)起始原料、催化剂和溶剂均为已工业化的化学品，价廉易得；(4)制备过程工艺简单，易于控制，目标产物收率高且重复性好。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明中所用化合物产品均为市售。
实施例1一种吉非替尼的高效制备方法
具体步骤如下：
(1)在反应瓶中，向725g质量分数为20％的氢氧化钾水溶液中加入2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲腈(104g，0.5mol)，搅拌溶解，缓慢升温至100-110℃，保温搅拌9h，反应完毕，将反应液冷却至20℃，缓慢滴加浓盐酸(230g，2.24mol)，析出黄色固体，继续搅拌析晶30min，抽滤，滤饼用水洗涤2次，于120℃干燥至恒重，得黄色粉末固体2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲腈93g，收率96％，HR MS(ESI)found for 195.0332[M+H]+；化学反应式如式Ⅰ所示：
(2)向2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲腈48g(0.25mol)中加入乙腈250g，边加边搅拌，然后加入N-(3-氯丙基)吗啉(49g，0.3mol)、碳酸钾(69g，0.5mol)，碘化钾(2.1g，0.005mol)，加完后升温至85℃，搅拌回流反应4h；反应完毕，冷却至室温过滤反应液，用乙腈洗涤滤饼，滤液混合，减压蒸馏回收乙腈，蒸完后得黄色固体。加入无水乙醇150g，升温搅拌回流15min，冷却至10℃析晶30min，过滤，60℃减压干燥至恒重，得类白色固体化合物A75g，收率为94％,HR MS(ESI)found for 322.1329[M+H]+；化学反应式如式Ⅱ所示：
化合物A如下所示：
(3)在反应瓶中，依次加入化合物A(0.2mol)、无水乙醇700g、还原铁粉45g(0.8mol)和氯化铵(4.4g，0.08mol)，加完后升温至回流，反应2-3h，反应结束后趁热抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏回收乙醇，冷却至20℃析晶30min，过滤，60℃减压干燥至恒重，得棕黄色针状固体化合物B 55g，收率为95％,HR MS(ESI)found for292.1583[M+H]+；
化学反应式如式Ⅲ所示：
化合物B的结构式如下：
(4)在反应瓶中，把化合物B 30g(0.1mol)溶解在DMF 400mL中，在10℃条件加入到DMF-DMA 12g(0.1mol)，40min滴加完毕，搅拌20min加入甲酸铵19g(0.3mol)，雷尼镍3g和氢氧化钡8g(0.05mol)，在氮气保护下加热至回流，反应2h后把反应液加入水2L中，过滤反应液，滤液用1L氯仿洗涤多次，除去反应过程生成的杂质，再用1mol/L的硫酸溶液调节滤液pH为5.5，再次过滤反应液，除去钡离子，滤液用500mL乙酸乙酯萃取多次，合并有机相后，加入碳酸钾调节滤液的pH为8，再用氯仿洗涤多次，浓缩后加入水和丙酮的混合液500mL，水和丙酮的体积比为2:1，在10℃条件下搅拌状态下缓慢滴加2mol/L的盐酸溶液，有固体析出，抽滤得到化合物C的盐酸盐33g，收率为93％，HR MS(ESI)found for 319.1697[M+H]+；化学反应式如式Ⅳ和式Ⅴ所示：
化合物C的结构式如下：
(5)在反应瓶中，把化合物C的盐酸盐35g(0.1mol)溶解在DMF1000mL中，再加入2,4-二氯氟苯:18g(0.11mol)，再加入碳酸钾27.5g(0.2mol)和碘化钾3.3g(0.02mol)，加热至回流，反应完全后，加入氨水500mL，室温搅拌1h，过滤，滤饼依次用异丙醇175g、甲醇70g洗涤，60℃真空干燥至恒重，得到米黄色的粉末状固体吉非替尼40g，收率为91％，用液相色谱检测纯度为99.9％(HPLC归一化法：色谱柱Waters Xbridge C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：甲醇-磷酸盐缓冲液(1:5)(含0.1mol/L的磷酸二氢胺和0.5％的三乙胺，磷酸调节pH至6.0)；检测波长210nm；柱温25℃；流速：0.5mL/min)；化学反应式如式Ⅵ所示：
实施例2一种吉非替尼的高效制备方法
具体步骤如下：
步骤(1)-步骤(3)同实施例1；
(4)在反应瓶中，把化合物B 30g(0.1mol)溶解在DMF400mL中，在20℃条件加入到DMF-DMA12g(0.1mol)，40min滴加完毕，搅拌20min加入甲酸铵19g(0.3mol)，雷尼镍3g和氢氧化钡8g(0.05mol)，在氮气保护下加热至回流，反应2h后把反应液加入水2000mL中，过滤反应液，滤液用氯仿1000mL洗涤多次，除去反应过程生成的杂质，再用1mol/L的硫酸溶液调节滤液pH为5，再次过滤反应液，除去钡离子，滤液用乙酸乙酯500mL萃取多次，合并有机相后，加入碳酸钾调节滤液的pH为9，再用氯仿洗涤多次，浓缩后加入水和丙酮的混合液500mL，水和丙酮的体积比为2:1，在10℃条件下搅拌状态下缓慢滴加2mol/L的盐酸溶液，有固体析出，抽滤得到化合物C的盐酸盐32.2g，收率为91％；化学反应式如式Ⅳ和式Ⅴ所示：
化合物C的结构式如下：
步骤(5)同实施例1。
实施例3一种吉非替尼的高效制备方法
具体步骤如下：
步骤(1)-步骤(3)同实施例1；
(4)在反应瓶中，把化合物B 30g(0.1mol)溶解在DMF400mL中，在30℃条件加入到DMF-DMA12g(0.1mol)，40min滴加完毕，搅拌20min加入甲酸铵19g(0.3mol)，雷尼镍3g和氢氧化钡8g(0.05mol)，在氮气保护下加热至回流，反应2h后把反应液加入水2000mL中，过滤反应液，滤液用氯仿1000mL洗涤多次，除去反应过程生成的杂质，再用稀硫酸调节滤液pH为5，再次过滤反应液，除去钡离子，滤液用乙酸乙酯500mL萃取多次，合并有机相后，加入碳酸钾调节滤液的pH为8，再用氯仿洗涤多次，浓缩后加入水和丙酮的混合液500mL，水和丙酮的体积比为2:1，在10℃条件下搅拌状态下缓慢滴加2mol/L的盐酸溶液，有固体析出，抽滤得到化合物C的盐酸盐31.8g，收率为90％；化学反应式如式Ⅳ和式Ⅴ所示：
化合物C的结构式如下：
步骤(5)同实施例1。
实施例4一种吉非替尼的高效制备方法
具体步骤如下
步骤(1)-步骤(3)同实施例1；
(4)在反应瓶中，把化合物B 30g(0.1mol)溶解在DMF400mL中，在10℃条件加入到DMF-DMA12g(0.1mol)，40min滴加完毕，搅拌20min加入乙酸铵23g(0.3mol)，雷尼镍3g和氢氧化钡8g(0.05mol)，在氮气保护下加热至回流，反应2h后把反应液加入水2000mL中，过滤反应液，滤液用氯仿1000mL洗涤多次，除去反应过程生成的杂质，再用稀硫酸调节滤液pH为6，再次过滤反应液，除去钡离子，滤液用乙酸乙酯500mL萃取多次，合并有机相后，加入碳酸钾调节滤液的pH为8，再用氯仿洗涤多次，浓缩后加入水和丙酮的混合液500mL，水和丙酮的体积比为2:1，在10℃条件下搅拌状态下缓慢滴加稀盐酸溶液，有固体析出，抽滤得到化合物C的盐酸盐29g，收率为82％。；化学反应式如式Ⅳ和式Ⅴ所示：
化合物C的结构式如下：
步骤(5)同实施例1。
实施例5一种吉非替尼的高效制备方法
具体步骤如下：
步骤(1)-步骤(3)同实施例1；
(4)在反应瓶中，把化合物B 30g(0.1mol)溶解在DMF400mL中，在20℃条件加入到DMF-DMA12g(0.1mol)，40min滴加完毕，搅拌20min加入氯化铵10g(0.2mol)，硼氢化钠4g(0.1mol)和氢氧化钡8g(0.05mol)，在氮气保护下加热至回流，反应0.5h后把反应液加入水2000mL中，过滤反应液，滤液用氯仿1000mL洗涤多次，除去反应过程生成的杂质，再用稀硫酸调节滤液pH为6，再次过滤反应液，除去钡离子，滤液用乙酸乙酯500mL萃取多次，合并有机相后，加入碳酸钾调节滤液的pH为8，再用氯仿洗涤多次，浓缩后加入水和丙酮的混合液500mL，水和丙酮的体积比为2:1，在10℃条件下搅拌状态下缓慢滴加稀盐酸溶液，有固体析出，抽滤得到化合物C的盐酸盐30g，收率为85％；化学反应式如式Ⅳ和式Ⅴ所示：
化合物C的结构式如下：
步骤(5)同实施例1。
实施例6一种吉非替尼的高效制备方法
具体步骤如下
步骤(1)-步骤(3)同实施例1；
(4)在反应瓶中，把化合物B 30g(0.1mol)溶解在DMF400mL中，在20℃条件加入到DMF-DMA12g(0.1mol)，40min滴加完毕，搅拌20min加入硝酸铵16g(0.2mol)，硼氢化钠4g(0.1mol)和氢氧化钡8g(0.05mol)，在氮气保护下加热至回流，反应0.5h后把反应液加入水2000mL中，过滤反应液，滤液用氯仿1000mL洗涤多次，除去反应过程生成的杂质，再用1mol/L的硫酸溶液调节滤液pH为6，再次过滤反应液，除去钡离子，滤液用乙酸乙酯500mL萃取多次，合并有机相后，加入碳酸钾调节滤液的pH为9，再用氯仿洗涤多次，浓缩后加入水和丙酮的混合液500mL，水和丙酮的体积比为2:1，在10℃条件下搅拌状态下缓慢滴加2mol/L的盐酸溶液，有固体析出，抽滤得到化合物C的盐酸盐34g，收率为96％；化学反应式如式Ⅳ和式Ⅴ所示：
化合物C的结构式如下：
步骤(5)同实施例1。
实施例7一种吉非替尼的高效制备方法
具体步骤如下：
步骤(1)-步骤(3)同实施例1；
(4)在反应瓶中，把化合物B 30g(0.1mol)溶解在DMF400mL中，在20℃条件加入到DMF-DMA12g(0.1mol)，40min滴加完毕，搅拌20min加入硫酸铵26g(0.2mol)，硼氢化钠4g(0.1mol)和氢氧化钡8g(0.05mol)，在氮气保护下加热至回流，反应0.5h后把反应液加入水2000mL中，过滤反应液，滤液用氯仿1000mL洗涤多次，除去反应过程生成的杂质，再用稀硫酸调节滤液pH为6，再次过滤反应液，除去钡离子，滤液用乙酸乙酯500mL萃取多次，合并有机相后，加入碳酸钾调节滤液的pH为8，再用氯仿洗涤多次，浓缩后加入水和丙酮的混合液500mL，水和丙酮的体积比为2:1，在10℃条件下搅拌状态下缓慢滴加稀盐酸溶液，有固体析出，抽滤得到化合物C的盐酸盐33.6g，收率为95％；化学反应式如式Ⅳ和式Ⅴ所示：
化合物C的结构式如下：
步骤(5)同实施例1。
本发明以“化学研究与应用”2017年9月报道的“抗肿瘤药物吉非替尼的合成工艺研究”中合成工艺为对照，结果显示，对照中整个合成路线共七步反应，总收率最高仅为50％，纯度可达99.8％，本发明以简单易得的2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲腈为起始原料，经过五步反应就能得到高纯度的吉非替尼，收率最低为61％，最高可达75％，纯度均在99.9％以上；且本发明避免了操作危险的三氯氧磷的使用。
Claims (6)
1.一种吉非替尼的高效制备方法，其特征在于，制备方法的具体步骤如下：
(1)向质量分数为20％的氢氧化钾水溶液中加入2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲腈，搅拌溶解，缓慢升温至100-110℃，保温搅拌8-10h，反应完毕，将反应液冷却至20℃以下，缓慢滴加浓盐酸，析出黄色固体，继续搅拌析晶30min；抽滤，滤饼用水洗涤，于120℃干燥至恒重，得黄色粉末固体2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲腈；化学反应式如式Ⅰ所示：
(2)向2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲腈中加入乙腈，边加边搅拌，然后加入N-(3-氯丙基)吗啉、碳酸钾，碘化钾，加完后升温至85℃，搅拌回流反应；反应完毕，冷却至室温过滤反应液，用乙腈洗涤滤饼，滤液混合，减压蒸馏回收乙腈，蒸完后得黄色固体；加入无水乙醇，升温搅拌回流15min，冷却至10℃析晶30min，过滤，60℃减压干燥至恒重，得类白色固体化合物A；化学反应式如式Ⅱ所示：
化合物A如下所示：
(3)在反应瓶中，依次加入化合物A、无水乙醇、还原铁粉和氯化铵，加完后升温至回流，反应2-3h，反应结束后抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏回收乙醇，冷却至20℃析晶30min，过滤，60℃减压干燥至恒重，得棕黄色针状固体化合物B；化学反应式如式Ⅲ所示：
化合物B的结构式如下：
(4)在反应瓶中，把化合物B溶解在DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，在10℃-30℃条件加入到DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)中，滴加完毕后搅拌20min-30min，然后加入物质A、物质B和物质C，在氮气保护下加热至回流，反应2h后把反应液加入水中，过滤反应液，滤液用氯仿洗涤多次，再用稀硫酸调节滤液pH为5-6，再次过滤反应液，滤液用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相后，加入碳酸钾调节滤液的pH为8-9，再用氯仿洗涤多次，浓缩后加入水和丙酮的混合液，水和丙酮的体积比为2:1，在10℃条件下搅拌状态下缓慢滴加盐酸溶液，有固体析出，抽滤得到化合物C的盐酸盐；其中，当物质A选自甲酸铵或乙酸铵，物质B为雷尼镍，物质C为氢氧化钡时，化合物B与物质A、物质B和物质C投料量的摩尔比为1:1:3:0.5；当物质A选自氯化铵、硝酸铵或硫酸铵中的任意一种，物质B为硼氢化钠，物质C为氢氧化钡时，化合物B与物质A、物质B和物质C投料量的摩尔比为1:2:1:0.5；
化学反应式如式Ⅳ和式Ⅴ所示：
化合物C的结构式如下：
(5)在反应瓶中，把化合物C的盐酸盐溶解DMF中，加入2,4-二氯氟苯，再加入碳酸钾和碘化钾，化合物C与碳酸钾和碘化钾的投料量摩尔比为1:2:0.2；加热至回流，反应完全后，加入氨水，室温搅拌1h，过滤，滤饼依次用异丙醇、甲醇洗涤，化合物C与异丙醇和甲醇的投料量质量比为1:5:2；60℃真空干燥至恒重，得到米黄色的粉末状固体吉非替尼；化学反应式如式Ⅵ所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中稀硫酸为1mol/L的硫酸溶液；盐酸溶液为2mol/L的盐酸溶液。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中物质A为硝酸铵，物质B为硼氢化钠。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中物质A为硫酸铵，物质B为硼氢化钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中物质A为甲酸铵，物质B为雷尼镍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中把化合物B溶解在DMF中，在10℃条件加入到DMF-DMA中。
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