CN1733738A - 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制备方法。4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法，其特征是使用3，4－二甲氧基苯甲酸(II)为原料，合成得到生产喹唑啉衍生物4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的中间体6－羟基－7－甲氧基－3，4－二氢喹唑啉－4－酮(VI)的前体——2－氨基－4－甲氧基－5－羟基苯甲酸(V)，环合得到6－羟基－7－甲氧基－3，4－二氢喹唑啉－4－酮(VI)。所使用的中间体6－羟基－7－甲氧基－3，4－二氢喹唑啉－4－酮(VI)，直接氯化得到4－氯－6－羟基－7－甲氧基－喹唑啉(VII)，并直接与3－氯－4－氟苯胺反应，胺化得到4－(3－氯－4－氟苯胺基)－6－羟基－7－甲氧基－喹唑啉(VIII)，然后与吗啉基氯丙烷反应得到吉非替尼(I)。

Description

4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法
技术领域
本发明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制备方法。
背景技术
4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼)(结构式I，商品名：易瑞沙，Iressa)是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。
曾尼卡有限公司的K·H·吉布森报道的合成路线(WO9633980，CN96193526)如下：
Figure A20051009400500042
该路线以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基，得到6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，然后经过乙酰化保护6-位羟基、氯化、3-氯-4-氟苯胺胺化、脱乙酰基，最后吗啉丙基醚化得到吉非替尼(I)。该方法需实施例5要使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸脱甲基，甲磺酸和L-蛋氨酸回收困难，环境污染大，并且反应收率较低(＜50％)。
中国药科大学的金波等(中国药科大学学报，2005，36(1)：92-94)基本采用吉布森在中国专利中所描述的方法制备得到吉非替尼(I)。
阿斯特拉曾尼卡有限公司的J·P·吉尔岱和D·莫笛对公司原合成方法进行了改进，设计了一个适合工业化的合成路线(WO2004024703)如下：
该路线从3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，首先制备得到3-羟基-4-甲氧基苯腈，再经过醚化、硝化、还原、水解、环合、和氯化，最后胺化得到吉非替尼(I)。该方法虽然克服了原路线使用大量甲磺酸和L-蛋氨酸脱甲基的缺点，但是，起始原料3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的价格昂贵，是原路线使用的3，4-二甲氧基苯甲醛的20多倍。
沈阳药科大学的袁立等(中国药物化学杂志，2005，15(1)：39-41)报道的方法虽然与J·P·吉尔岱等的方法略有不同，但是，使用的起始原料为3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，其不足与J·P·吉尔岱等的方法类似。
发明内容
本发明目的是针对上述不足之处提供一种4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制备方法。本发明使用2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(V)环合直接制备6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，避免了目前常规采用的先环合制备6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，然后用甲磺酸和L-蛋氨酸脱甲基制备6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)的方法，降低了环境污染和生产成本。
本发明是采取以下方案实现：4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制备方法，其特征是使用3，4-二甲氧基苯甲酸(II)为原料，合成得到生产喹唑啉衍生物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的中间体6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)的前体——2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(V)，环合得到6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)。而K·H·吉布森等人均用3，4-二甲氧基苯甲酸(II)为原料，经硝化、还原并环合得到6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，然后使用甲磺酸和L-蛋氨酸脱甲基制备6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，最后脱甲基反应不仅需要大量的甲磺酸和L-蛋氨酸，而且收率较低(＜50％)。
本发明所述4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制备方法的另一个特征是所使用的中间体6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，直接氯化得到4-氯-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VII)，并直接与3-氯-4-氟苯胺反应，胺化得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)，然后与吗啉基氯丙烷反应得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)。无需经过乙酰化保护及脱保护基反应程序，减少了反应步续，提高了反应效率。
4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，1)的制备方法，其特征是从2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(V)，直接环合得到6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)的制备方法所使用的环合试剂选用甲酰胺或甲脒的盐，甲脒的盐可选用醋酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐；反应温度为60～210℃。
本发明所述2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(V)的制备方法，其特征是通过3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(III)在碱性水溶液中，脱甲基并同时还原一次生成为2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(V)，使我们设计的路线更简洁，操作更方便。所使用的碱选用氢氧化钠或氢氧化钾，使用的还原剂选用铁粉、锌粉、硫化钠、二硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸铵、亚硫酸氢铵和连二亚硫酸钠；反应温度为20～100℃。
本发明所述6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)的氯化，使用的氯化试剂选用氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷；用氯化试剂或惰性溶剂选用苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、环己烷或石油醚作反应溶剂，反应温度为50-150℃。
本发明所述4-氯-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VII)直接与3-氯-4-氟苯胺反应，反应所用的溶剂选用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、特丁醇、戊醇、异戊醇、特戊醇、乙二醇、乙二醇的醚或二甲基甲酰胺，反应温度为30-150℃。
本发明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的合成路线如下：
Figure A20051009400500071
本发明的优点在于使用市场易得的原料3，4-二甲氧基苯甲酸(II)，经过硝化得到3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(III)，利用硝基对邻、对位的活化作用，选择性脱甲基后，并且不分离脱甲基产物IV，直接加入还原剂，同时将硝基还原成氨基，脱甲基和还原一次完成，一步得到的2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(V)，反应条件是在碱性水溶液中进行，所使用的碱是氢氧化钠或氢氧化钾，使用的还原剂是铁粉、锌粉、硫化钠、二硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸铵、亚硫酸氢铵和连二亚硫酸钠；反应温度为20～100℃；最好是50～60℃；
本发明的优点还在于使用2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(V)环合直接制备6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，避免了目前常规采用的先环合制备6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，然后用甲磺酸和L-蛋氨酸脱甲基制备6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)的方法，降低了环境污染和生产成本。所使用的环合试剂是甲酰胺或甲脒的盐，如醋酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐；反应温度为60～210℃；最好是在170～180℃。
本发明的另一个优点还在于环合得到合成吉非替尼的关键中间体6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)不需要进行对羟基的保护，直接进行氯化，该反应生成的4-氯-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VII)不需要纯化，直接与3-氯-4-氟苯胺进行胺化反应，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)。因此，减少了保护和脱保护基二步反应步骤，使反应路线更简洁，更实用。氯化使用的氯化试剂是氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷；反应的溶剂为过量氯化试剂或惰性溶剂如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、环己烷或石油醚作反应溶剂，反应温度为50-150℃；氨化反应所有的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、特丁醇、戊醇、异戊醇、特戊醇、乙二醇、乙二醇的醚或二甲基甲酰胺，反应温度为30-150℃。
总之本发明的优点在于，使用的所有试剂更易得，更经济，即不需要使用大量甲磺酸和L-蛋氨酸脱甲基，也不需要经过羟基保护和脱保护基的繁复过程，整个合成路线只需要5步操作，更简捷，更实用，本发明更适合工业化大生产。
具体实方式
实施例：
实施例1，3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(III)的制备：
182g的3，4-二甲氧基苯甲酸(II)在1小时内分次加到1000mL 0～5℃的浓硝酸(d，1.42)中，加毕，继续反应0.5小时，倒入激烈搅拌的碎冰中，黄色固体过滤，水洗涤，乙醇重结晶，得到黄色针晶185g，mp190～1℃，收率81.5％。
实施例2，3-羟基-4-甲氧基-6-氨基苯甲酸(V)的制备：
185g的3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(III)，加到1250mL的10％氢氧化钾水溶液中，20-100℃加热搅拌2-4小时，然后，在1小时内分次加入460g保险粉，40～70℃保持反应1小时，在冰浴冷却下用浓盐酸酸化，分离白色沉淀，稀乙醇结晶，得到3-羟基-4-甲氧基-6-氨基苯甲酸(V)，无色针晶，122.5g，mp214～5℃，收率82％。
实施例3，6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)的制备
122.5g的3-羟基-4-甲氧基-6-氨基苯甲酸(V)，与380mL的甲酰胺混合，加热到60～210℃，搅拌反应12小时，冷却，倒入冰水中，过滤，水洗涤，得到6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)针状结晶116.7g，mp＞200℃，收率90.8％。
实施例4，
122.5g的3-羟基-4-甲氧基-6-氨基苯甲酸(V)，与或122g醋酸甲脒混合物，加热到170～180℃，搅拌反应12小时，后处理同实施例3，收率92％
实施例5，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)的制备：
116.7g的6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，800mL氯化亚砜和16mL的DMF的混合物，50-150℃加热反应8小时，蒸馏除去过量氯化亚砜，加100无水苯，蒸去溶剂，加入57.5g的3-氯-4-氟苯胺和1000mL异丙醇，30-150℃搅拌加热10小时，冷却，加入浓氨水，搅拌12小时，冰冷冻4小时，过滤，甲醇洗涤，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)97.8g，mp＞270℃，收率50％。
实施例6，116.7g的6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，200mL氯化亚砜和600mL的二甲苯的混合物，也可以选用苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、环己烷或石油醚作反应溶剂，50-150℃加热反应8小时，蒸馏除去过量氯化亚砜，加入57.5g的3-氯-4-氟苯胺和1000mL异丙醇，也可以选用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、特丁醇、戊醇、异戊醇、特戊醇、乙二醇、乙二醇的醚或二甲基甲酰胺作反应溶剂，在30-150℃搅拌加热10小时，后处理同实施例5，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)。
实施例7，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(I)的制备：
97.8g的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)和138g碳酸钾，1500mL的DMF的混合物，加热到80℃左右，搅拌下滴加39g的3-吗啉基氯丙烷的140mL的DMF溶液，加毕，继续反应3-4小时，冷却，倒入水中，产物分离，甲苯-甲醇重结晶，得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(I)66.7g，白色结晶，mp192～194℃，收率48.8％。

Claims (6)

1，一种4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法，其特征是使用3，4-二甲氧基苯甲酸(II)为原料，合成得到生产喹唑啉衍生物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(I)的中间体6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)的前体——2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(V)，环合得到6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)。
2，根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(I)的制备方法，其特征是所使用的中间体6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)，直接氯化得到4-氯-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VII)，并直接与3-氯-4-氟苯胺反应，胺化得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VIII)，然后与吗啉基氯丙烷反应得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(I)。
3，根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(I)的制备方法，其特征是从2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(V)，直接环合得到6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)的制备方法所使用的环合试剂是甲酰胺或甲脒的盐，甲脒的盐可选用醋酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐；反应温度为60～210℃。
4，根据权利要求1或3所述的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(I)的制备方法，其特征是2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(V)的制备方法，是通过3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(III)在碱性水溶液中，脱甲基并同时还原一次生成为2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(V)，所使用的碱选用氢氧化钠或氢氧化钾，使用的还原剂选用铁粉、锌粉、硫化钠、二硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸铵、亚硫酸氢铵和连二亚硫酸钠；反应温度为20～100℃。
5，根据权利要求1或2所述的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(I)的制备方法，其特征是6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(VI)的氯化，使用的氯化试剂选用氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷；用氯化试剂或惰性溶剂选用苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷、环己烷或石油醚作反应溶剂，反应温度为50-150℃。
6，根据权利要求1、2或5所述的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(I)的制备方法，其特征是4-氯-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(VII)直接与3-氯-4-氟苯胺反应，反应所用的溶剂选用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、特丁醇、戊醇、异戊醇、特戊醇、乙二醇、乙二醇的醚或二甲基甲酰胺，反应温度为30-150℃。
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