CN1100044C - 制备取代的芳基尿嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过使氨基烯酸酯与芳基氨基甲酸酯，然后与磺酰胺反应制备取代的芳基尿嘧啶的新方法，另外还涉及新的4-(烷氧羰基氨基)-2，5-二氟苯甲腈。
Description
技术领域
本发明涉及制备作为除草活性化合物而周知的取代芳基尿嘧啶的新方法。
背景技术
已知使3-氨基-4，4，4-三氟-丁烯酸乙酯与氢化钠在二甲基甲酰胺/甲苯中反应，然后与4-氰基-2，5-二氟苯基异氰酸酯反应，再使所得的1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3，6-二氢-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶与乙烷氨磺酰反应得到某些取代的芳基尿嘧啶，如例如1-(4-氰基-2-氟-5-乙基磺酰氨基-苯基)-3，6-二氢-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶(参见DE4412079)。
在此制备过程中，不很适合工业目的的氢化钠用作酸受体，而且反应以多步反应进行。
发明内容
已发现通过以下反应以高产率和高纯度得到通式(I)取代的芳基嘧啶：其中，R1表示氢或卤素，
R2表示氰基、卤素、硫代氨基甲酰基或任选取代的烷基，
R3表示分别任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，
R4表示氢、卤素或任选取代的烷基，和
R5表示任选取代的烷基；在作为酸结合剂的金属烷氧化物或金属碳酸盐存在下和在非质子传递极性溶剂的存在下，在温度为-20℃～+150℃时，使通式(II)的氨基链烯酸酯与通式(III)的芳基氨基甲酸酯(芳基氨基甲酸酯)反应(第一步)，其中R4和R5分别如上述定义，和
R表示烷基、芳基或芳烷基，其中R1和R2分别如上述定义，
R表示烷基、芳基或芳烷基，和
X表示卤素；并接着在作为酸结合剂的金属碳酸盐存在下和在非质子传递极性溶剂的存在下，在温度为20℃～200℃下，如果适合在惰性气氛中，使得到的通式(Ia)的芳基尿嘧啶中间体，如果适合在中间分离之后与通式(IV)的磺酰胺反应(第二步)，其中R1、R2、R4、R5和X分别如上述定义。
H2N-SO2-R3 (IV)，其中R3如上述定义。
令人惊奇的是，可以以比已知现有技术更简单的方式以本发明的方法以高产率和高纯度制备通式(I)的取代的芳基尿嘧啶。
因此，本发明的方法代表在现有技术基础上的有价值的进展。
本发明方法优选涉及制备下述通式(1)的化合物，其中R1表示氢、氟、氯或溴，
R2表示氰基、氟、氯、溴、硫代氨基甲酰基或任选被氟-和/或氯-取代的1-4个碳原子的烷基，
R3表示分别任选被氰基-、氟-、氯-、溴-或C1-C4-烷氧基-取代的各自具有最高达6个碳原子的烷基、烯基或炔基，表示分别任选被氰基-、氟-、氯-、溴-或C1-C4-烷基-取代的环烷基部分具有3-8个碳原子而烷基部分任选具有1～4个碳原子的环烷基或环烷基烷基，表示芳基部分具有6或10个碳原子和烷基部分任选具有1～4个碳原子的芳基或芳烷基，其中各自任选被以下基团取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基；分别任选被氟-和/或氯-取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基；二甲基氨基磺酰基或二乙基氨基磺酰基；任选被氟-、氯-、溴-、氰基-、甲氧基 或乙氧基-取代的C1-C4-烷氧-羰基或分别任选被氟-、氯-、溴-、氰基-、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-和/或三氟甲氧基-取代的苯基、苯氧基或苯硫基，
R4表示氢、氟、氯、溴或任选被氟-和/或氯-取代的1～6个碳原子的烷基，和
R5表示任选被氟-、氯-、溴-、甲氧基-或乙氧基-取代的1～6个碳原子的烷基。
本发明的方法特别涉及制备下述通式(1)的化合物，其中R1表示氢、氟或氯，
R2表示氰基、氟、氯、溴、硫代氨基甲酰基、甲基或三氟甲基，
R3表示分别任选被氰基-、氟-、氯-、甲氧基-或乙氧基-取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基或丁炔基，表示分别任选被氰基-、氟-、氯-、溴-、甲基-、乙基-、正-或异-丙基-取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环已基甲基、或表示苯基、萘基、苯甲基或苯乙基，其中分别任选被以下基团取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基；甲基、乙基、正-或异-丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正-或异-丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、正-或异-丙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正-或异-丙基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、正-或异-丙基磺酰基；二甲基氨基磺酰基或二乙基氨基磺酰基；甲氧羰基、乙氧羰基、正-或异-丙氧羰基，
R4表示氢、氟、氟、溴、甲基、乙基或三氟甲基，和
R5表示甲基、乙基、三氟甲基、一氯二氟甲基、一氟二氯甲基或五氟乙基。
例如，将甲基3-氨基-丁烯酸甲酯和N-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-O-甲基-氨基甲酸酯和甲烷磺酰胺用作起始物和碳酸钾用作酸受体，则本发明方法的反应过程可用以下示意图说明：
在一般情况下，以通式(II)定义用作按本发明方法制备通式(I)化合物的起始物氨基烯酸酯。在通式(II)中，R4和R5各自优选或特别具有上述已说明的涵义，即在说明将要按本发明制备的通式(I)化合物时，作为优选或特别优选的R4和R5涵义；R优选表示C1-C4-烷基、苯基或苯甲基，特别是甲基、乙基或苯基。
通式(II)的起始物为已知和/或可按已知方法(参见J.Hetercycl.Chem.9(1972)，513-522)制备。
在一般情况下，以通式(III)定义用作按本发明方法制备通式(I)化合物的另一起始物芳基氨基甲酸酯。在通式(III)中，R1和R2各自优选或特别具有上述已说明的涵义，即在说明将要按本发明制备的通式(I)化合物时，作为优选或特别优选的R1和R2的涵义；R优选表示C1-C4-烷基、苯基或苯甲基，特别是甲基、乙基或苯基，X优选表示氟、氯或溴，特别是氟或氯。
通式(III)的起始物为已知和/或可按已知方法(参见DE4412079，制备实施例)制备。
在一般情况下，以通式(IV)定义用作按本发明方法制备通式(I)化合物的另一起始物磺酰胺。在通式(IV)中，R3优选或特别具有上述已说明的涵义，即在说明将要按本发明制备的通式(I)化合物时，作为优选或特别优选R3的涵义。
通式(IV)的起始物是用于合成的众所周知的化学品。
将金属烷氧化物或金属碳酸盐用作酸结合剂，进行本发明方法的第一步。优选的酸结合剂为碱金属烷氧化物，如各自具有1～5个碳原子的烷氧基锂、烷氧基钠和烷氧基钾，特别是甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正-或异-丙醇钠、正-或异-丙醇钾、正-、异-、仲-、叔-丁醇钠、正-、异-、仲-或叔-丁醇钾或碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁和碳酸钙，特别是碳酸钾。
将金属碳酸盐用作酸结合剂，进行本发明方法的第二步。优选的酸结合剂为碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁和碳酸钙。碳酸钾是非常特别优选的酸结合剂。
本发明方法的两个步骤在非质子传递极性溶剂存在下进行。这些溶剂的具体实例是：酮类、如甲基乙基酮、甲基异-丙基酮和甲基异丁基酮，酯类，如乙酸乙酯、乙酸正-或异-丙酯和乙酸正-、异-或仲-丁酯，腈类，如乙腈、丙腈和丁腈，酰胺类，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，以及二甲基亚砜、四亚甲基砜(四氢噻吩砜)、N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。按本发明方法，N-甲基-吡咯烷酮是非常特别优选的溶剂。
在实施本发明方法的第一步时，反应温度可在较宽的范围内变化。一般，反应在温度为-20℃～100℃内，优选在0℃～80℃内，特别优选在0℃～60℃内进行。
在实施本发明方法的第二步时，反应温度也可在较宽的范围内变化。一般，反应优选在温度为20℃～200℃内，优选在50℃～180℃内，特别是在80℃～160℃内进行。
本发明方法的两个步骤一般在常压下进行。但是本发明的方法也可在高压或减压，一般在0.1巴～10巴下进行。
在实施本发明制备通式(I)取代的芳基尿嘧啶的方法时，每摩尔通式(II)的氨基烯酸酯一般用0.5～1.5摩尔，优选0.7～1.3摩尔的通式(III)的芳基氨基甲酸酯和0.5～2.0摩尔，优选0.8～1.5摩尔的通式(IV)磺酰胺。
在本发明方法的优选实施方案中，将通式(II)的氨基烯酸酯和碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐在非质子传递极性溶剂中，在搅拌下加热至约100℃。然后，加入通式(III)的芳基氨基甲酸酯，经一段时间，将混合物加热至稍高的温度，约120℃～150℃，通过蒸馏除去反应过程中释放的乙醇。而后，加入通式(IV)的磺酰胺和任选碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，将混合物在上述高温下进一步搅拌直至反应结束。
然后，将混合物用水稀释，用基本上与水不溶混的有机溶剂，如例如二氯甲烷洗涤，将水相用强酸，如例如盐酸酸化，用基本上与水不溶混的有机溶剂，如例如二氯甲烷萃取，将萃取液用水洗涤并用水泵抽真空浓缩。残留物用水煮解，通过抽滤分离结晶产物。
将要按本发明的方法制备的取代芳基尿嘧啶作为除草活性化合物是已知的(参见DE4412079)。
具体实施方式
制备实施例
实施例1
在氮气气氛中，将27.6g(0.15mol)3-氨基-4，4，4-三氟-丁烯酸乙基酯、27.6g(0.20mol)碳酸钾(粉末)和100ml N-甲基-吡咯烷酮的混合物在100℃下搅拌1小时。然后，加入22.8g(0.10mol)N-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-O-乙基-氨基甲酸酯，将混合物在130℃下搅拌约4小时，同时用水分离器蒸馏出乙醇。接着，在130℃下加入16.4g(0.12mol)乙烷磺酰胺(纯度80％)和13.8g(0.10mol)碳酸钾(粉末)，将混合物在130℃下搅拌2小时，再在140℃下搅拌16小时。反应结束后，将混合物倒入750ml水中，每次用250ml二氯甲烷洗涤三次。水相用约10％浓度的盐酸酸化，每次用300ml二氯甲烷萃取三次。合并有机相，每次用250ml水洗涤两次，用水泵抽真空浓缩。用250ml水搅拌残留物，通过抽滤分离出结晶产物。
得到熔点为228℃的28.3g(理论值的70％)1-(4-氰基-5-乙基磺酰氨基-2-氟苯基)-3，6-二氢-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶。
实施例2第一步：
使184g甲醇钠(纯度为97％，3.3mol)悬浮于2000ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，将其在0℃～5℃下，与617g 3-氨基-4，4，4-三氟-丁烯酸乙酯(纯度98％，3.3mol)的100ml NMP溶液混合，大约需90分钟，将混合物在室温(约20℃)下搅拌约60分钟，然后加热至约125℃，蒸馏出甲醇，使内温缓慢升至约120℃。约90分钟后，向混合物中加入632g N-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)O-乙基-氨基甲酸酯(纯度98％，2.75mol)，然后将反应混合物在135℃～140℃下搅拌约5小时，通过蒸馏除去释放出来的乙醇。然后蒸馏出大部分NMP，将残留物倒入14升水中，加入1升异丙醇后，用浓度为10％的盐酸(约750ml)缓慢酸化。将混合物在20℃下搅拌2小时，放置约15小时，然后抽滤。将粗固体产物悬浮于2750ml异丙醇中，将混合物在回流下搅拌2小时，再在约20℃下搅拌15小时。然后通过抽滤分离出纯化的产物。
得到熔点为194℃的549g(理论值的63％)1-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-3，6-二氢-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶。
实施例3第二步：
将333g 1-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-3，6-二氢-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶(1.05mol)和20lg乙烷磺酰胺(1.47mol)溶解于1050ml N-甲基-吡咯烷酮(NMP)中，再与435g碳酸钾(3.15mol)混合。然后将混合物在135℃下搅拌16小时。然后蒸馏出大部分NMP，将残留物倒入7.5升水中，再与250ml二氯甲烷混合，用浓度为10％的盐酸酸化，在约20℃下搅拌2小时。然后通过抽滤分离结晶产物。
得到熔点为228℃的355g(96.7％，理论值的80.5％)1-(4-氰基-5-乙基磺酰氨基-2-氟-苯基)-3，6-二氢-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶。
实施例4
第二步：
将190g 1-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-3，6-二氢-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶(97.2％，0.58mol)和68.5g甲烷磺酰胺(96.4％，0.70mol)溶解于800ml N-甲基-吡咯烷酮(NMP)中，再与328g碳酸钾(2.37mol)混合。将混合物在135℃下搅拌17小时。然后蒸馏出大部分NMP，将残留物倒入2.75升水中，再与1500ml二氯甲烷混合，用浓度10％的盐酸酸化。在约20℃下搅拌2小时。然后通过抽滤分离结晶产物(一级产物馏分)。
得到熔点为248℃的84.5g(纯度98.9％)1-(4-氰基-5-甲基磺酰氨基-2-氟-苯基)-3，6-二氢-2-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶。
摇动滤液，分离出有机相，将水相用二氯甲烷振摇，合并有机相，用水洗涤，然后浓缩。将残留物用1.5升水和150ml异丙醇搅拌3小时。然后通过抽滤分离结晶产物(二级产物馏分)。
得到熔点为248℃的178g(92.1％)1-(4-氰基-5-甲基磺酰氨基-2-氟-苯基)-3，6-二氢-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶。
总产率：理论值的80％。通式(III)的起始物：
实施例(III-1)
将630g 4-氨基-2，5-二氟-苯甲腈(97.8％，4.0mol)和475g吡啶(6.0mol)溶解于4000ml二氯甲烷中，再在0℃～10℃下，经约2小时与488g氯甲酸乙酯(98％，4.4mo1)混合。然后将反应混合物在约20℃下搅拌15小时。再另加入11g氯甲酸乙酯之后，将混合物在20℃下再搅拌2小时，用5升二氯甲烷稀释，每次用1250ml浓度3％的盐酸洗涤两次，再用1250ml水洗涤一次，浓缩有机相。将残留物用600ml甲基叔丁基醚(MTBE)搅拌1小时，然后通过抽滤分离结晶产物。
得到熔点为107℃的793g 4-(乙氧羰基氨基)-2，5-二氟-苯甲腈(98.5％，理论值的86％)。
以类似方法得到熔点为129℃的4-(甲氧羰基氨基)-2，5-二氟-苯甲腈。
通过实施例(III-1)的方法制备的化合物-4-(甲氧羰基氨基)-2，5-二氟-苯甲腈和4-(乙氧羰基氨基)-2，5-二氟-苯甲腈，在文献中未被公开过。它们作为新化合物也成为本申请的部分主题。
Claims (5)
1.制备通式(I)取代的芳基尿嘧啶的方法，其中，R1表示氢、氟或氯，
R2表示氰基、氟、氯、溴、硫代氨基甲酰基、甲基或三氟甲基，
R3各自独立地表示任选被氰基-、氟-、氯-、甲氧基-或乙氧基-取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基或丁炔基，各自独立地表示任选被氰基-、氟-、氯-、溴-、甲基-、乙基-、正-或异-丙基-取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基、或表示苯基、萘基、苯甲基或苯乙基，其分别任选被以下基团取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基；甲基、乙基、正-或异-丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正-或异-丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、正-或异-丙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正-或异-丙基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、正-或异-丙基磺酰基；二甲基氨基磺酰基或二乙基氨基磺酰基；甲氧羰基、乙氧羰基、正-或异-丙氧羰基，
R4表示氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基，和
R5表示甲基、乙基、三氟甲基、一氯二氟甲基、一氟二氯甲基或五氟乙基；其特征在于，在作为酸结合剂的碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钙存在下和在非质子传递极性溶剂的存在下，在温度为-20℃～+150℃时，使通式(II)的氨基链烯酸酯与通式(III)的芳基氨基甲酸酯反应，
其中R4和R5分别如上述定义，和
R表示烷基、芳基或芳烷基，其中R1和R2分别如上述定义，
R表示烷基、芳基或芳烷基，和
X表示卤素；并接着在作为酸结合剂的碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钙存在下和在非质子传递极性溶剂的存在下，在温度为20℃～200℃下，如果适合在惰性气氛中，使得到的通式(Ia)的芳基尿嘧啶中间体，不进行中间分离就与通式(IV)的磺酰胺反应其中R1、R2、R4、R5和X分别如上述定义，其中R3如上述定义。
2.根据权利要求1制备1-(4-氰基-5-乙基磺酰氨基-2-氟苯基)-3，6-二氢-2，6-二氧代-4-甲基-1(2H)-嘧啶的方法，其特征在于使3-氨基-丁烯酸甲酯和N-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-O-甲基-氨基甲酸酯以及甲烷磺酰胺作为起始物与作为酸受体的碳酸钾按照以下流程图反应：
3.根据权利要求1或2制备取代芳基尿嘧啶的方法，其特征在于第一步的反应温度为0℃～80℃，第二步的反应温度为50℃～180℃。
4.根据权利要求1或2制备取代芳基尿嘧啶的方法，其特征在于反应在大气压下进行。
5.根据权利要求1或2制备取代芳基尿嘧啶的方法，其特征在于每摩尔通式(II)的氨基链烯酸酯使用0.5～1.5mol通式(III)的芳基甲烷和0.5～2.0mol通式(IV)的磺酰胺。
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