CN100558714C - 制备3-苯基(硫代)尿嘧啶和3-苯基二硫代尿嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一仲制备式(I)的3-苯基(硫代)尿嘧啶和3-苯基二硫代尿嘧啶的方法,其中将式(II)的异(硫)氰酸苯基酯与式(III)的烯胺反应,并且任选地在进一步的步骤中,将式(I)的3-苯基(硫代)尿嘧啶或3-苯基二硫代尿嘧啶,其中当R1是氢时R1=R1a,与式IV的胺化剂反应,得到其中R1=胺的式(I)的3-苯基(硫代)尿嘧啶或3-苯基二硫代尿嘧啶,其中变量R1、R1a、R2、R3、R4、X1、X2、X3、Ar、A和L1分别如权利要求1中所定义。
Description
本发明涉及一种制备式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和3-苯基二硫代尿嘧啶的方法
其中这些变量分别如下定义:
R1是氢、氰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C3-氰基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C7-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-卤代炔基或苯基-C1-C4-烷基;
R2和R3彼此独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基或C3-C6-卤代炔基;
X1、X2和X3彼此独立地是氧或硫;
Ar是苯基,其可以被以下基团单取代或多取代:氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;和
A是由伯胺或仲胺衍生的基团或NH2。
从WO 01/83459中可以大体上了解式I的3-苯基尿嘧啶和相应的硫代-或二硫代尿嘧啶。它们是按照WO 01/83459中给出的教导通过下面的路线A到C制备的。在下面的路线A到C中,变量Ar和A分别如上所定义。Hal是卤素,Q是任选被取代的尿嘧啶、硫代尿嘧啶或二硫代尿嘧啶基团:
(A)在N,N-羰基二咪唑(CDI)的存在下使取代的苯甲酸与取代的硫代二酰胺缩合,或者将羧酸转化为其酰氯,然后将酰氯与硫代二酰胺按照下面的路线A反应:
该方法的缺点是所使用的苯甲酸只能通过用三溴化硼分裂前体酯得到,并且相应地形成盐。另外,与硫代二酰胺缩合的产率仅仅为16-45%。经由预先制备的酰氯的迂回方法也导致所需要的苯甲酰基硫代二酰胺的产率只有26%,另外还必须通过色谱法除去杂质。
(B)按照下面的路线B用尿嘧啶、硫代尿嘧啶或二硫代尿嘧啶基团置换卤原子:
方法B的缺点是所使用的卤代芳烃首先必须通过Sandmeyer反应以复杂的方式制备。另外,当Ar上存在其它的卤素取代基时,与卤素基团的反应的选择性不能令人满意。
(C)按照下面的路线C将苯胺化合物与噁嗪酮反应并且然后将得到的3-苯基尿嘧啶在碱存在下烷基化:
在该路线中,变量R1如上所定义。
它的缺点是所使用的噁嗪酮首先必须通过以下反应以昂贵且麻烦的方式制备:将氨基丁烯酸酯和二烷基氨基甲酰氯反应,然后用三氯氧磷、五氯化磷或乙二酰氯环化。由于所用的起始原料和反应阶段,该方法在经济上也不是充分可行的。
已知可以通过将异氰酸苯基酯和氨基亚烷基羧酸酯反应来制备3-苯基尿嘧啶;参见,例如EP 0 831 091。然而EP 0 831 091中所使用的异氰酸苯基酯不具有酰基磺酰胺基团。
而且,已知异(硫)氰酸酯基团可以进入许多与磺酰胺基团的不同反应中。例如,异(硫)氰酸酯基团可以与氮原子上带有氢原子的磺酰胺基团反应形成磺酰脲。例如J.Cervello和T.Sastre在合成(Synthesis)1990年,221-222页中描述了甲苯基磺酰胺与异氰酸芳基酯反应形成相应的N-甲苯磺酰基脲。
US 4,309,209公开了异氰酸苯基酯与氯代甲烷-(N-甲基)磺酰胺(=ClCH2SO2NHCH3)反应形成1,2,4-噻二唑烷-1,1,3-三酮。
P.Schwenkkraus和H.-H.Otto在Arch.Pharm.(Weinheim)326,437-441页(1993)中描述了3-卤代烷基-β-磺内酰胺,即环磺酰胺,与异氰酸苯基酯反应形成氨基甲酰基化合物。
DE 3433391公开了环磺酰胺糖精与异氰酸酰基酯反应得到N-酰化的糖精衍生物。
B.A.Arbuzov、N.N.Zobova和N.R.Fedotava在JZV Akad Nauk SSSR,Ser Khim 1990,2874(英文翻译:Bulletin of the Academy of Sciences ofthe USSR,Division of Chemical Sciences,第39卷,(1990)2610页描述了通过与异氰酸三氟乙酰基酯反应使糖精N-和O-酰化。
本发明的目的是提供一种简单并且经济上可行的制备3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法,该方法能够以高产率和高纯度得到有价值的产品。
我们已经发现可以通过这样一种方法达到这个目的,其中将式II的异(硫)氰酸苯基酯
其中变量X1、X3、Ar和A分别如上定义,与式III的烯胺反应
其中
R1a如上面对R1的定义,但不是氨基;
R2、R3和X2分别如上定义;并且
R4是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷硫基-C1-C3-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-卤代炔基、C3-C7-环烷基、C1-C6-氰基烷基或苄基,所述苄基本身是未取代的或在苯环上被甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、硝基或氰基取代,优选C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-卤代炔基或C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基;
并且,在适当时,在进一步的步骤中,将得到的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶或3-苯基二硫代尿嘧啶,其中当R1是氢时R1=R1a,与式IV的胺化剂反应
H2N-L1 IV
其中L1是亲核离去基团,
得到式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶或3-苯基二硫代尿嘧啶,其中R1是氨基。
本发明相应地涉及一种制备式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶或3-苯基二硫代尿嘧啶的方法,其中R1=R1a,该方法包括将式II的异(硫)氰酸苯基酯与式III的烯胺反应。
本发明还提供了一种制备上述定义的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶或3-苯基二硫代尿嘧啶的方法,其中R1不是氢,其中根据本发明方法得到的其中R1=氢的化合物I与胺化剂或烷基化剂反应。
本发明的方法以高产率和高纯度提供了式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和3-苯基二硫代尿嘧啶。这是令人吃惊的,因为所使用的物质不但具有异(硫)氰酸酯基团还具有磺酰胺基团,这两种基团可以互相反应,并且曾经被预料会导致许多副反应,包括形成低聚物和聚合物。
在取代基的定义中或作为在苯基、萘基或杂环上的基团规定的有机分子结构部分,如卤素的定义,是对于单独基团成员的单独罗列的通用术语,Cn-Cm的表达方式规定了在分子结构部分中的可能的碳原子数目。所有的碳链,即所有的烷基、链烯基和炔基结构部分,可以是直链或支链的。除非另外说明,卤化的取代基优选具有1-6个相同或不同的卤原子。在每种情况中卤素的定义代表氟、氯、溴或碘。
定义的例子包括:
C1-C4-烷基:例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基;
C1-C10-烷基:具有1-10个碳原子的饱和脂族烃基团,例如如上定义的C1-C4-烷基,并且还有例如正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-3-甲基丙基、正庚基、正壬基、正癸基、1-甲基己基、1-乙基己基、1-甲基庚基、1-甲基辛基、1-甲基壬基;
C2-C10-链烯基:具有2-10个碳原子、优选3-6个碳原子的单不饱和的烯烃基团,例如乙烯基、丙-2-烯-1-基(=烯丙基)、丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-4-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、1-戊烯-3-基、1-戊烯-4-基、2-戊烯-4-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、1-甲基丁-3-烯-1-基、2-甲基丁-3-烯-1-基、3-甲基丁-3-烯-1-基、1,1-二甲基丙-2-烯-1-基、1,2-二甲基丙-2-烯-1-基、1-乙基丙-2-烯-1-基、1-乙基丙-1-烯-2-基、正己-1-烯-1-基、正己-2-烯-1-基、己-3-烯-1-基、己-4-烯-1-基、己-5-烯-1-基、1-甲基戊-1-烯-1-基、2-甲基戊-1-烯-1-基、3-甲基戊-1-烯-1-基、4-甲基戊-1-烯-1-基、1-甲基戊-2-烯-1-基、2-甲基戊-2-烯-1-基、3-甲基戊-2-烯-1-基、4-甲基戊-2-烯-1-基、1-甲基戊-3-烯-1-基、2-甲基戊-3-烯-1-基、3-甲基戊-3-烯-1-基、4-甲基戊-3-烯-1-基、1-甲基戊-4-烯-1-基、2-甲基戊-4-烯-1-基、3-甲基戊-4-烯-1-基、4-甲基戊-4-烯-1-基、1,1-二甲基丁-2-烯-1-基、1,1-二甲基丁-3-烯-1-基、1,2-二甲基丁-2-烯-1-基、1,2-二甲基丁-3-烯-1-基、1,3-二甲基丁-2-烯-1-基、1,3-二甲基丁-3-烯-1-基、2,2-二甲基丁-3-烯-1-基、2,3-二甲基丁-2-烯-1-基、2,3-二甲基丁-3-烯-1-基、3,3-二甲基丁-2-烯-1-基、1-乙基丁-2-烯-1-基、1-乙基丁-3-烯-1-基、2-乙基丁-2-烯-1-基、2-乙基丁-3-烯-1-基、1,1,2-三甲基丙-2-烯-1-基、1-乙基-1-甲基丙-2-烯-1-基、1-乙基-2-甲基丙-2-烯-1-基、庚-2-烯-1-基、辛-2-烯-1-基、壬-2-烯-1-基、癸-2-烯-1-基;
-C2-C10-炔基:具有2-10个碳原子、优选3-6个碳原子和三键的烃基,例如乙炔基、丙-2-炔-1-基(=炔丙基)、丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-1-炔-4-基、丁-2-炔-1-基、戊-1-炔-1-基、戊-1-炔-3-基、戊-1-炔-4-基、戊-1-炔-5-基、戊-2-炔-1-基、戊-2-炔-4-基、戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、己-1-炔-3-基、己-1-炔-4-基、己-1-炔-5-基、己-1-炔-6-基、己-2-炔-1-基、己-2-炔-4-基、己-2-炔-5-基、己-2-炔-6-基、己-3-炔-1-基、己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-2-炔-4-基、4-甲基戊-2-炔-5-基、庚-2-炔-1-基、辛-2-炔-1-基、壬-2-炔-1-基、癸-2-炔-1-基;
-C1-C4-卤代烷基:如上面详细说明的C1-C4-烷基,它部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代,即例如一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯一氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、六氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基或九氟丁基;
C1-C10-卤代烷基:如上面详细说明的C1-C10-烷基,其中1-6个氢原子被卤原子取代,优选被氟和/或氯取代,例如上面详细说明的C1-C4-卤代烷基,并且还有5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟代戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基或6-碘己基;C2-C10-卤代链烯基:如上面详细说明的C2-C10-链烯基,其中1-6个氢原子被卤原子取代,优选被氟和/或氯取代,例如2-氯代烯丙基、3-氯代烯丙基、2,3-二氯代烯丙基、3,3-二氯代烯丙基、2,3,3-三氯代烯丙基、2,3-二氯代丁-2-烯-1-基、2-溴代烯丙基、3-溴代烯丙基、2,3-二溴代烯丙基、3,3-二溴代烯丙基、2,3,3-三溴代烯丙基或2,3-二溴代丁-2-烯-1-基;
C2-C10-卤代炔基:如上面详细说明的C2-C10-炔基,其中1-6个氢原子被卤原子取代,优选被氟和/或氯取代,例如1,1-二氟代丙-2-炔-1-基、1,1-二氟代丁-2-炔-1-基、4-氟代丁-2-炔-1-基、4-氯代丁-2-炔-1-基、5-氟代戊-3-炔-1-基或6-氟代己-4-炔-1-基;
C1-C10-氰基烷基:被CN基团取代的C1-C10-烷基,例如氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基、3-氰基丙基、1-氰基丙-2-基、2-氰基丙-2-基、1-氰基丁基、2-氰基丁基、3-氰基丁基、4-氰基丁基、1-氰基丁-2-基、2-氰基丁-2-基、1-氰基丁-3-基、2-氰基丁-3-基、1-氰基-2-甲基丙-3-基、2-氰基-2-甲基丙-3-基、3-氰基-2-甲基丙-3-基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、6-氰基己-1-基、7-氰基庚-1-基、8-氰基辛-1-基、9-氰基壬-1-基、10-氰基十一烷-1-基;
C3-C10-环烷基:具有3-10个碳原子的脂环族基团,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基;
C3-C10-环烯基:具有3-10个碳原子和双键的脂环族基团,例如环丙烯-1-基、环丁烯-1-基、环戊烯-1-基、环己烯-1-基、环庚烯-1-基、环辛烯-1-基、环壬烯-1-基、环癸烯-1-基、环戊烯-2-烯-1-基、环己-2-烯-1-基、环庚-2-烯-1-基、环辛-2-烯-1-基、环壬-2-烯-1-基、环癸-2-烯-1-基、环己-3-烯-1-基、环庚-3-烯-1-基、环辛-3-烯-1-基、环辛-4-烯-1-基、环壬-3-烯-1-基、环壬-4-烯-1-基、环癸-4-烯-1-基或环癸-3-烯-1-基;
C1-C4-烷基羰基:具有1-4个碳原子并且通过羰基基团连接的烷基基团,例如乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基;
(C1-C4-烷基氨基)羰基:例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、1-甲基乙氨基羰基、丁氨基羰基、甲基丙氨基羰基、2-甲基丙氨基羰基或1,1-二甲基乙氨基羰基;
二(C1-C4-烷基)氨基羰基:例如N,N-二甲基氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N,N-二(1-甲基乙基)氨基羰基、N,N-二丙基氨基羰基、N,N-二丁基氨基羰基、N,N-二(1-甲基丙基)氨基羰基、N,N-二(2-甲基丙基)氨基羰基、N,N-二(1,1-二甲基乙基)氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-丁基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-丙基氨基羰基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-丁基-N-乙基氨基羰基、N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-乙基-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-乙基-N-(1,1-二甲基乙基)氨基羰基、N-(1-甲基乙基)-N-丙基氨基羰基、N-丁基-N-丙基氨基羰基、N-(1-甲基丙基)-N-丙基氨基羰基、N-(2-甲基丙基)-N-丙基氨基羰基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-丙基氨基羰基、N-丁基-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-(1-甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-丁基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-丁基-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-丁基-N-(1,1-二甲基乙基)氨基羰基、N-(1-甲基丙基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-(1,1-二甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基羰基或N-(1,1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基;
-C1-C4-烷氧基:具有1-4个碳原子并且通过氧原子连接的烷基基团,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基;
-C1-C4-烷氧基羰基:具有1-4个碳原子并且通过羰基基团连接的烷氧基基团,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基或1,1-二甲基乙氧基羰基;
-C1-C4-烷基硫基(C1-C4-烷基硫烷基:C1-C4-烷基-S-):具有1-4个碳原子并且通过硫原子连接的烷基基团,例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1,1-二甲基乙硫基;
-C1-C4-烷基亚硫酰基(C1-C4-烷基-S(=O)-):例如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、1-甲基乙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、1-甲基丙基亚硫酰基、2-甲基丙基亚硫酰基或1,1-二甲基乙基亚硫酰基;
-C1-C4-烷基磺酰基(C1-C4-烷基-S(=O)2-):例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、1-甲基乙磺酰基、丁磺酰基、1-甲基丙磺酰基、2-甲基丙磺酰基或1,1-二甲基乙磺酰基;
-苯基-C1-C4-烷基:例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙-1-基、2-苯基丙-1-基、3-苯基丙-1-基、1-苯基丁-1-基、2-苯基丁-1-基、3-苯基丁-1-基、4-苯基丁-1-基、1-苯基丁-2-基、2-苯基丁-2-基、3-苯基丁-2-基、4-苯基丁-2-基、1-(苯甲基)乙-1-基、1-(苯甲基)-1-(甲基)乙-1-基或-(苯甲基)-1-(甲基)丙-1-基;优选苄基;
-3-至8-元杂环基:具有3、4、5、6、7或8个环成员的杂环基团,其中的1、2或3个环成员是选自氧、硫、氮和NR7基团(其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基)的杂原子。另外,如果适当,该杂环可以具有1或2个羰基基团或硫代羰基基团作为环成员。该杂环可以是芳族的(杂芳基)或是部分或全部饱和的。
饱和杂环的例子是:
环氧乙烷-1-基、氮丙啶-1-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧戊环-4-基、1,3-氧硫杂戊环-2-基、1,3-氧硫杂戊环-4-基、1,3-氧硫杂戊环-5-基、1,3-氧氮杂环戊烷-2-基、1,3-氧氮杂环戊烷-3-基、1,3-氧氮杂环戊烷-4-基、1,3-氧氮杂环戊烷-5-基、1,2-氧氮杂环戊烷-2-基、1,2-氧氮杂环戊烷-3-基、1,2-氧氮杂环戊烷-4-基、1,2-氧氮杂环戊烷-5-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-5-基、四氢吡唑-1-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-4-基、1,3-氧硫杂环己烷-5-基、1,3-氧硫杂环己烷-6-基、1,4-氧硫杂环己烷-2-基、1,4-氧硫杂环己烷-3-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、六氢哒嗪-1-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、六氢-1,3,5-三嗪-1-基、六氢-1,3,5-三嗪-2-基、氧杂环庚烷(0xepan)-2-基、氧杂环庚烷-3-基、氧杂环庚烷-4-基、硫杂环庚烷(thiepan)-2-基、硫杂环庚烷-3-基、硫杂环庚烷-4-基、1,3-二氧杂环庚烷-2-基、1,3-二氧杂环庚烷-4-基、1,3-二氧杂环庚烷-5-基、1,3-二氧杂环庚烷-6-基、1,3-二硫杂环庚烷-2-基、1,3-二硫杂环庚烷-4-基、1,3-二硫杂环庚烷-5-基、1,3-二硫杂环庚烷-2-基、1,4-二氧杂环庚烷-2-基、1,4-二氧杂环庚烷-7-基、六氢氮杂环庚三烯(hexahydroazepin)-1-基、六氢氮杂环庚三烯-2-基、六氢氮杂环庚三烯-3-基、六氢氮杂环庚三烯-4-基、六氢-1,3-二氮杂环庚三烯-1-基、六氢-1,3-二氮杂环庚三烯-2-基、六氢-1,3-二氮杂环庚三烯-4-基、六氢-1,4-二氮杂环庚三烯-1-基和六氢-1,4-二氮杂环庚三烯-2-基;
不饱和杂环的例子是:
二氢呋喃-2-基、1,2-噁唑啉-3-基、1,2-噁唑啉-5-基、1,3-噁唑啉-2-基;
芳族杂环的例子是5-和6-元芳族杂环基团,例如呋喃基如2-呋喃基和3-呋喃基,噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基,吡咯基如2-吡咯基和3-吡咯基,异噁唑基如3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基,吡唑基如3-吡唑基、4-吡唑基和5-吡唑基,噁唑基如2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基,噻唑基如2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基,咪唑基如2-咪唑基和4-咪唑基,噁二唑如1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基和1,3,4-噁二唑-2-基,噻二唑基如1,2,4-噻二唑基-1-基、1,2,4-噻二唑基-3-基和1,3,4-噻二唑基-4-基,三唑基如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基和1,2,4-三唑-4-基、嘧啶基如2-嘧啶基、3-嘧啶基和4-嘧啶基,哒嗪基如3-哒嗪基和4-哒嗪基,嘧啶基如2-嘧啶基、4-嘧啶基和5-嘧啶基,另外是2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基,特别是吡啶基、呋喃基和噻吩基。
在本发明方法的特别优选的实施方案中,R1、R2和R3分别如下定义,在单独的情况或在组合的情况中:
R1是氢、氨基或C1-C4-烷基,特别是氢、氨基、甲基或乙基;
R2是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基,特别是氢、甲基、二氟甲基、二氟一氯甲基或三氟甲基;
R3是氢。
在本发明方法的进一步优选的实施方案中,X1、X2和X3各自是氧。
Ar基团优选是下式Ar-1的基团
其中
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或氰基;
*代表Ar与C(X3)基团连接的键;并且
**代表Ar与(硫代)尿嘧啶、二硫代尿嘧啶基团或异(硫)氰酸基团的氮原子连接的键。
在本发明的特别优选的实施方案中,变量Ra、Rb、Rc和Rd分别如下定义,在单独的情况或在组合的情况中:
Ra是卤素、氰基或C1-C4-卤代烷基,
特别是氟、氯、氰基或三氟甲基;
Rb和Rd分别是氢;
Rc是氢或卤素,
特别是氟、氯或氢。
由伯胺或仲胺衍生的基团A通常是式-NR5R6的基团,
其中变量R5和R6彼此独立地如下定义:
R5和R6分别是氢、C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基,其中每个可以是未取代的或被以下基团之一取代:
C1-C4-烷氧基,C1-C4-烷硫基,CN,NO2,甲酰基,C1-C4-烷基羰基,C1-C4-烷氧基羰基,C1-C4-烷基氨基羰基,C1-C4-二烷基氨基羰基,C1-C4-烷基亚硫酰基,C1-C4-烷基磺酰基,C3-C10-环烷基,具有1-3个选自氧、硫、氮和NR7基团的杂原子的3-至8-元杂环基,
其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基,
苯基,其本身可以具有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、C1-C3-烷基氨基、C1-C3-二烷基氨基、甲酰基、硝基或氰基的取代基;
C1-C10-卤代烷基,C2-C10-卤代链烯基,C2-C10-卤代炔基,C3-C8-环烷基,C3-C10-环烯基,具有1-3个选自氧、硫、氮和NR7基团的杂原子的3-至8-元杂环基,
其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基,
苯基或萘基,
其中C3-C8-环烷基、C3-C10-环烯基、3-至8-元杂环基、苯基或萘基,其中每个可以具有1、2、3或4个选自以下的取代基:
卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、三氟甲磺酰基、甲酰基、C1-C3-烷基氨基、C1-C3-二烷基氨基、苯氧基、硝基或氰基;或者
R5和R6一起形成饱和或部分不饱和的5-至8-元氮杂环,其可以具有1或2个羰基基团、硫代羰基基团和/或1或2个选自氧、硫、氮和NR7基团的其它杂原子作为环成员,
其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基;
并且其可以被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-卤代烷基取代。
优选的取代基R5和R6彼此独立地是氢,C1-C6-烷基,其任选被选自以下的基团取代:卤素,氰基,C1-C4-烷氧基,C1-C4-烷氧基羰基,C1-C4-烷硫基,C3-C10-环烷基,苯基,
苯基本身任选地被卤素或C1-C4-烷氧基取代,
呋喃基、噻吩基或1,3-二氧戊环基。
更优选的取代基R5和R6是C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基或苯基,
苯基任选被1或2个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、硝基或C1-C3-二烷基氨基的取代基取代,
萘基或吡啶基。
在进一步优选的实施方案中,R5和R6一起形成5-、6-或7-元的饱和或不饱和的氮杂环,所述氟杂环可以含有选自N、O和NR7基团的其它杂原子作为环成员,
其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基,
和/或
所述氮杂环可以被1、2或3个选自C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基的取代基取代。
在本发明方法的特别优选的实施方案中,R5和R6中的一个基团是氢、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基,并且另一个基团是C1-C6-烷基、C3-C8-环己基或苯基。
相应地,本发明特别涉及一种制备通式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶或3-苯基二硫代尿嘧啶的方法,其中Ar是Ar-1。这些化合物在下面被称为IA。
变量R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2、X3和A分别如上定义。
该方法包括将式IIA的异(硫)氰酸苯基酯
其中,
X1、X3分别独立地是氧或硫;
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地是氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;和
A如上定义;和
特别是NR5R6基团
其中R5和R6分别具有上面的定义,
特别是作为优选或更优选说明的定义。
本发明特别地涉及一种制备3-苯基(硫代)尿嘧啶或3-苯基二硫代尿嘧啶IA的方法
其中A是NR5R6;并且
变量R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2和X3各自独立地、但优选是相互组合地如下定义:
R1是氢、氨基或C1-C4-烷基,
特别是氢、氨基、甲基或乙基;
R2是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基,
特别是氢、甲基、二氟甲基、二氟一氯甲基或三氟甲基;
R3是氢;
Ra是卤素、氰基或C1-C4-卤代烷基,
特别是氟、氯、氰基或三氟甲基;
Rb、Rd分别是氢;
Rc是氢或卤素,
特别是氟、氯或氢;
X1、X2和X3分别独立地是氧。
根据本发明的方法包括将式II的异(硫)氰酸苯基酯与式III的烯胺反应,得到式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和3-苯基二硫代尿嘧啶,其中R1=R1a;并且在适当时,在进一步的步骤中,将得到的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶或3-苯基二硫代尿嘧啶,其中当R1是氢时R1=R1a,与式IV的胺化剂反应,得到式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶或3-苯基二硫代尿嘧啶,其中R1=氨基:
通常,烯胺III在碱存在下与异(硫)氰酸苯基酯II反应。
可以使用的碱是所有常用的有机碱和无机碱。合适的无机碱包括例如碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐,如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙;碱金属氢化物和碱土金属氢化物,如氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙。
合适的有机碱包括碱金属的烷醇盐和碱土金属的烷醇盐,如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇钙、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇钙、正丙醇钠、异丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钠、异丁醇钠、仲丁醇钠、叔丁醇钠、正丁醇钾、异丁醇钾、仲丁醇钾、叔丁醇钾,正戊醇钠、异戊醇钠、仲戊醇钠、叔戊醇钠,正戊醇钾、异戊醇钾、仲戊醇钾或叔戊醇钾(=叔戊醇盐);叔胺,如三丁基胺、吡啶、1,8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
合适的碱还可以是有机锂化合物,如正丁基锂、仲丁基锂、苯基锂,和碱金属氨化物,如二异丙基氨化锂和(二(三甲基甲硅烷基))氨化钠。其它合适的碱是氟化铯和碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物,如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙。优选的碱是碱金属的烷醇盐,特别是锂、钠和钾的上述C1-C5-链烷醇的烷醇盐,前面所提及的碱金属氢化物、碱金属碳酸盐和脒碱。在本发明方法的特别优选的实施方案中,使用的碱是氢化钠或甲醇钾。
通常,以每摩尔式II的异(硫代)氰酸苯基酯计,所使用的碱的当量为0.9-6,优选0.9-3,特别优选1.0-3,最优选1.8-2.6。
式III的烯胺的用量可以是低于化学计量的、等摩尔的或大于化学计量的,基于式II的异(硫)氰酸苯基酯计。通常,以每摩尔式II的异(硫)氰酸苯基酯计,所使用的式III的烯胺为0.9-1.3摩尔,优选0.95-1.15摩尔。
式II的异(硫)氰酸苯基酯一般与式III的烯胺在溶剂或稀释剂中反应。为了这个目的,使用的溶剂是所有惰性的有机溶剂或溶剂混合物。对于这些反应,根据温度范围,所使用的溶剂是脂族、脂环族或芳族的烃,如戊烷、己烷、环戊烷、环己烷、甲苯、二甲苯;氯化烃,如二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、氯苯、1,2-、1,3-或1,4-二氯苯;醚,如四氢呋喃、1,4-二噁烷、苯甲醚;二醇醚,如二甲基乙二醇醚、二乙基乙二醇醚、二甘醇二甲基醚;酯,如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、异丁酸甲酯、乙酸异丁酯;碳酸酯,如碳酸二甲基酯、碳酸二乙基酯和碳酸乙烯酯;羧酰胺,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮;硝基烃,如硝基苯;四烷基脲,如四乙基脲、四丁基脲,二甲基亚乙基脲、二甲基亚丙基脲;腈,如乙腈、丙腈、丁腈或异丁腈;亚砜,如二甲亚砜;或所述溶剂的混合物。
只要该碱具有溶剂特性,如吡啶和三丁胺的情况,可以用该碱或该碱与上述一种溶剂的混合物作为II和III反应的溶剂或稀释剂。
特别优选的是非质子极性溶剂体系,该体系还含有不同的非质子极性溶剂的混合物,以及不同的非质子极性溶剂与非质子非极性溶剂的混合物。在上述溶剂体系中,极性非质子溶剂的比例为至少50体积%,优选至少75体积%,特别优选至少85体积%。优选的非质子极性溶剂是所述的脂族C1-C4-羧酸的N,N-二甲基酰胺,如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺;N-甲基内酰胺,如N-甲基吡咯烷酮;碳酸酯,如碳酸二甲基酯、碳酸二乙基酯和碳酸乙烯酯;腈,如乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈;亚砜,如二甲亚砜;环醚。如四氢呋喃和二噁烷;酯,如乙酸乙酯、乙酸正丁酯,或它们的混合物。并且优选其中的二甲基羧酰胺。
在优选的实施方案中,使用至少一种非质子极性溶剂作为单独的溶剂体系(大于99体积%,基于总体积计),例如N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合物。在本发明的进一步优选的实施方案中,除了非质子极性溶剂之外,特别是除了特别优选的非质子极性溶剂之外,所使用的溶剂体系中还含有0.5-25体积%的至少一种非质子非极性溶剂,特别地是至少一种芳族或脂族的烃,尤其是甲苯或己烷。相应地,在该混合物中的非质子极性溶剂的比例为75.0-99.5体积%。优选的非质子非极性溶剂是脂族烃,如正己烷、异己烷(商用的己烷混合物)、正庚烷、癸烷、石油醚;脂环族烃,如环己烷;和芳族烃,如甲苯、苯或二甲苯。
研究已经显示出在反应混合物中存在痕量的水会降低有价值产物I的产率。在根据本发明方法的特别优选的实施方案中,所用的材料被干燥,使得非质子极性溶剂中的水含量不超过0.5重量%,通常不超过0.2重量%,优选不超过0.05重量%,并且特别优选不超过0.02重量%的水,基于反应物II、反应物III和溶剂的总量计。可以通过化学方式实现定量确定水,如通过Karl-Fischer滴定,或者以物理方式实现定量确定水,例如通过测定介电常数。或定量的HPLC。
所以,在优选的实施方案中,本发明的方法还包括预处理溶剂或稀释剂和/或反应物来干燥所用的化学品。干燥溶剂的方法对于有机合成领域的熟练技术人员是已知的,例如通过使用干燥剂。
优选的方法包括通过共沸干燥进行干燥。在共沸干燥中,将要干燥的物质与能与水(共沸试剂)形成共沸混合物的化合物混合并且随后通过蒸馏法将含水共沸物除去。一般地,共沸试剂是有机溶剂。例子是烃,如苯、甲苯、二甲苯、戊烷或己烷;氯代芳族化合物,如氯代苯;和脂族羧酸的烷基酯,如乙酸乙酯和乙酸正丁酯。
在优选实施方案中,最初将烯胺III加入非质子极性溶剂或稀释剂中,例如N,N-二甲基甲酰胺。接着加入20-200体积%、优选50-150体积%、特别优选80-130体积%的适于该目的的共沸试剂并且共沸干燥该混合物,基于非质子极性溶剂或稀释剂的体积计。所需要的干燥时间当然取决于所用物质的含水量、投料量和所用的装置,并且本领域的熟练技术人员可以通过常规方法确定。最后,将烯胺III与异(硫)氰酸苯基酯II按下面描述的方式反应。
在根据本发明的方法中,反应物和试剂在大体上可以以任何顺序混合,即可以将反应物和碱引入反应器中并且分别同时或依次反应。在所有的方法变量中,优选使用在上述的一种溶剂或溶剂混合物中稀释的烯胺III、碱和/或异(硫)氰酸苯基酯II进行反应。
有利地,最初加入烯胺III,并且在混合、例如搅拌下,将碱加入到反应混合物中。加入碱时的反应温度取决于所用的碱的反应性。通常,温度为-20℃到80℃。有利地,在相同的温度或更高温度下继续搅拌来完成反应。本领域的熟练技术人员借助常规方法可以确定所需要的反应温度。
有利地,将碱加入到烯胺III中。通常,在温度控制下加入碱。例如,将碱金属氢化物或碱土金属氢化物加入到烯胺III中,优选温度为-20℃到20℃,并且在这个温度范围内搅拌直到完成烯胺的去质子化。当使用碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐时,将碱加入到烯胺III中,通常温度不超过50℃,特别是不超过45℃,例如在20℃-50℃的范围内,并且在最高80℃的温度继续搅拌,例如35℃-80℃。当使用碱金属的烷醇盐或碱土金属的烷醇盐时,特别在-20℃到50℃、有利地为-15℃到20℃的温度加入碱,并且在-10℃到80℃的温度继续搅拌。之后,加入异(硫)氰酸苯基酯II并且进行反应直到完成。
当使用碱金属烷醇盐或碱土金属烷醇盐或碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐时,可以预料也可以最初将碱加入到干燥的极性溶剂中,然后将烯胺III加入到上述干燥的极性溶剂之一或溶剂混合物中,或者可以按照上述共沸干燥并且然后加入异(硫)氰酸苯基酯II。或者,可以最初将化合物II和III作为混合物加入到上述干燥的极性溶剂之一或溶剂混合物中,然后将碱加入到上述干燥的极性溶剂之一或溶剂混合物中。在根据本发明的一个其它变体中,最初将碱加入到上述干燥的极性溶剂或溶剂混合物中,然后将化合物II和III的混合物加入到上述干燥的极性溶剂之一或溶剂混合物中。
优选以这样的方式进行反应:将碱加入到在上述干燥的极性溶剂之一或溶剂混合物中的式III的烯胺中。连续搅拌之后,将异(硫)氰酸苯基酯II加入到上述干燥的极性溶剂之一或溶剂混合物中并且使反应继续。
异(硫)氰酸苯基酯II与烯胺III在碱存在下的反应温度通常为-20℃到80℃。
当用碱金属氢化物或碱土金属氢化物作为碱时,通常在温度为-20℃到20℃、优选-5℃到10℃将异(硫)氰酸苯基酯II加入到碱和烯胺III的混合物中,然后在最高50℃的温度继续搅拌,例如20℃-50℃。
当使用碱金属的烷醇盐或碱土金属的烷醇盐时,一般在温度为-20℃到20℃、优选-15℃到10℃将异(硫)氰酸苯基酯II加入到碱和烯胺III的混合物中,然后在最高80℃的温度继续搅拌,例如0℃-80℃。
当使用碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐时,一般在温度为至多50℃、例如20-50℃将异(硫)氰酸苯基酯II加入到碱和烯胺III的混合物中,并且为了完成反应,然后在最高80℃的温度继续搅拌,例如20-80℃,优选40-80℃。本领域的熟练技术人员通过常规方法可以确定达到所希望的转化率所需要的反应温度。
反应可以在大气压下也可以在减压下或在升压下连续或间歇进行。通常,有利的是在保护气氛如氮气下进行反应。
可以通过用于该目的的常规方法进行后处理以回收目标产物。为了这个目的,通常通过加酸将碱性反应混合物的pH调节为≤4,特别是≤2,并且然后通过加水使化合物I结晶或沉淀。酸和水的添加可以同时进行,例如通过加入稀释的酸的水溶液。在大体上,反应混合物也可以通过用水萃取进行后处理,例如在中和碱性反应混合物之后,在水和与水不混溶的有机溶剂之间将其分离(如果适当在除去大部分溶剂之后),并且然后从有机相分离化合物I。这些方法之后还可以进行其它纯化步骤,例如沉淀、结晶和/或萃取步骤。
实施本发明方法所需要的作为反应物的式III的烯胺是已知的化合物和/或可以按照类似于已知方法(例如,A.Lutz和S.Troto,J.of HeterocyclicChem.1972,9,3,513-522)的方式制备。
式II的异(硫)氰酸苯基酯及其制备方法是在前的德国专利申请102 50614.0的主题,该申请公开的内容引入这里作为参考。该方法包括将化合物VI
其中X3、Ar和A分别如上定义,
与光气化试剂如光气、硫代光气或双光气以高产率和高纯度反应。
化合物VI一般和光气化试剂在惰性有机溶剂中反应。取决于温度范围,这些反应可以使用的溶剂是烃如戊烷、己烷、环戊烷、环己烷、甲苯、二甲苯,氯化的烃如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、氯苯、1,2-、1,3-或1,4-二氯苯,醚如1,4-二噁烷、苯甲醚,二醇醚如二甲基乙二醇醚、二乙基乙二醇醚、二甘醇二甲基醚,酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、异丁酸甲酯、乙酸异丁酯,羧酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮,碳酸酯如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和碳酸乙烯酯,硝基烃如硝基苯,四烷基脲如四乙基脲、四丁基脲,二甲基亚乙基脲、二甲基亚丙基脲,腈如乙腈、丙腈、丁腈或异丁腈;或这些溶剂的混合物。
当使用光气时,优选使用基本上不含质子性杂质如水和醇的溶剂。然而,当制备异硫氰酸酯时,基于Houben-Weyl,Methoden der organischenchemie[有机化学方法],第4版,IX卷,875页,也可能在由水和不能与水混溶的有机溶剂组成的两相体系中或在水中进行II和硫代光气的反应。
该反应温度通常不超过180℃,优选120℃,特别地为100℃,并且通常为至少40℃,优选为至少50℃。经常地,在低温下在该过程加入至少大部分的光气化试剂,例如在0-40℃,特别为10-40℃,尤其为20-30℃,并且在加入过程中或加入完成后,加热到40-180℃、特别为50-120℃、尤其为70-100℃的温度,直到转化完成。
通常,以每摩尔化合物VI计使用0.9-2、优选0.95-1.5、更优选0.98-1.09摩尔当量的光气化试剂。
如果适当,在碱存在下进行VI的转化。可以使用的碱是,例如,碱性无机化合物,例如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐。然而,也可以在有机碱存在下进行该反应,例如叔胺如三乙胺、三正丙胺、N-乙基二异丙基胺、三正丁基胺、吡啶、α-、β-、γ-甲基吡啶、2,4-、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、二甲基苯胺、N,N-二甲基环己胺、喹啉或吖啶。所使用的碱(以碱的当量计算)可以是小于化学计量的、大于化学计量的或等摩尔量的,基于化合物VI计。以每摩尔化合物VI计,通常使用0.01-6摩尔、优选0.1-3摩尔的碱。
在该方法的另一个实施方案中,反应是在氯化氢的存在下进行的。以每摩尔化合物VI计,氯化氢的量一般为0.9-5.0摩尔,优选1.0-2.5摩尔,特别优选1.0-1.2摩尔。该过程通常是先将上述量的气态氯化氢引入化合物VI在上述一种溶剂中的溶液或悬浮液中,或者加入氯化氢在溶剂中形成的溶液,然后以上述方式加入光气化试剂并按上述方式继续反应。一般在温度为10-60℃、优选20-30℃引入氯化氢。
当该方法在氯化氢的存在下进行,可以使用活性碳作为催化剂。活性碳的量为1-10重量%,优选1-3重量%,基于化合物VI的重量计。
通式VI的化合物也被在前的德国专利申请102 50 614.0公开。可以通过类似于已知的制备苯胺的方法得到式VI的化合物。
式VI的苯胺化合物可以例如根据路线1制备,其中最初将式VII的芳酰基化合物与式VVIII的硫代二酰胺在缩合反应中反应得到通式IX的N-芳酰基硫代二酰胺,然后将得到的N-芳酰基硫代二酰胺IX还原得到化合物VI。
路线1:
在路线1中,变量A、Ar和X3分别如上定义。通式VII的芳酰基化合物与通式VIII的硫代二酰胺缩合得到相应的通式IX的苯甲酰基硫酰胺,是基于已知的方法,例如在WO 01/83459的31-35页,在PCT/EP 03/05126中所描述,上述文献中公开的内容引入这里作为参考。
接着将硝基化合物IX还原为苯胺VI,例如用初生氢进行。为了这个目的,将硝基化合物IX与酸在碱性金属存在下反应。根据它们的本质,碱性金属是那些随着氢气的生成从布朗斯台德酸中释放出来的那些,上述的金属通常具有<0V的标准电位,特别地小于或等于-0.1V,例如为-0.1到-1.0V(在酸性水溶液中在15℃和1巴下)。合适的金属的例子是Zn、Fe和Sn,特别是Fe。可用于这个目的的酸是无机酸,例如盐酸或稀硫酸,或是无机酸和惰性溶剂的混合物,例如气态的HCl在醚或醇或在它们的混合物中,或者有机羧酸,合适地是乙酸、丙酸或丁酸。
可以使用的还原剂还可以是金属氢化物和半金属氢化物,如氢化铝,和从它们衍生的氢化物,如氢化锂铝、二异丁基铝氢化物,硼氢化物,如乙硼烷和从它们衍生的硼氢化物如硼氢化钠或硼氢化锂。为了这个目的,将硝基化合物IX在惰性溶剂中在10-65℃、有利地为20-50℃与复合金属氢化物接触。
将化合物IX转化为苯胺VI的其它合适的还原剂是氢气,在存在催化量的过渡金属或过渡金属化合物下,特别是第八族过渡金属。
还可以用硫化钠将化合物IX还原为苯胺VI,有利地在氨的水溶液中,按照Org.Syn.,第3总卷,82(1955)中描述的方法,在氯化铵的存在下反应。
在路线1中所用的芳酰基化合物VII可以通过现有技术的方法得到或基于已知的方法制备,例如按照US 6,251,829、EP 415 641、EP 908 457、EP1176133和WO 01/087872。
本发明的方法能够以高产率和优异的纯度制备有价值的产物I,而不需要复杂的纯化方法。本发明的方法可以用比现有技术已知的方法更简单并且经济上更可行的方式进行。当用其中R1a是例如C1-C6-烷基、特别是甲基的烯胺III进行该反应时,以高产率和纯度直接得到WO 01/83459中所描述的化合物。
本发明还提供了根据本发明方法得到的其中R1=氢的化合物I的如下反应:
(A)与式IV的胺化剂反应
H2N-L1 IV
其中L1是可亲核替换的离去基团,
优选卤素、硫酸氢盐、C1-C6-烷基磺酰氧基、C1-C6-卤代烷基磺酰氧基、苯基磺酰氧基或苯氧基,
其中苯环任选地被卤素、硝基、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基单取代或多取代,
更优选卤素、硫酸氢盐、C1-C6-烷基磺酰氧基、C1-C6-卤代烷基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氯苯基磺酰氧基、对溴苯基磺酰氧基或对硝基苯基磺酰氧基,
特别优选氯、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或苯基磺酰氧基;
得到式I的化合物,其中变量R2、R3、X1、X2、X3、Ar和A分别如上定义并且优选具有优选的定义,R1是氨基,或
(B)与式V的烷基化试剂反应
R1b-L2 V
其中
R1b是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基或C3-C6-卤代炔基;并且
优选C1-C6-烷基
特别优选C1-C4-烷基;并且
L2是可亲核替换的离去基团,
优选卤素、硫酸氢盐、C1-C6-烷基磺酰氧基、C1-C6-卤代烷基磺酰氧基或苯氧基,
其中苯环任选地被卤素、硝基、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基单取代或多取代,
更优选卤素、硫酸氢盐、C1-C6-烷基磺酰氧基、C1-C6-卤代烷基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氯苯基磺酰氧基、对溴苯基磺酰氧基或对硝基苯基磺酰氧基,
特别优选氯、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或苯基磺酰氧基;得到通式I的化合物,其中变量R2、R3、X1、X2、X3、Ar和A分别如上定义并且优选具有优选的定义,R1如对于R1b所定义。
用R1烷基化或胺化化合物I的方法是令人吃惊的,因为曾经预料形成相应的N-烷基磺酰胺或N-烷基磺酰胺的混合物或N-烷基-取代的(硫代)脲嘧啶或二硫代嘧啶。已知在碱存在下用硫酸二酯或芳烃磺酸酯以简单的方式将硫代二酰胺烷基化;参见,例如R.Sowada,J.Prakt.Chem.25,88(1964)。对于三取代的硫代二酰胺,四取代硫代二酰胺的形成是已知的,参见B.Unterhalt,E.Seebach,Arch.Pharm.314,51(1981)。其中酰胺官能团上已带有酰基基团的硫代二酰胺也可以被烷基化,参见K.C.C.Bancroft等,J.Heterocycl.Chem.15,1521(1978);A.Martinez等,Bioorg.Med.Chem.Lett.9(21),3133(1999)。所以,本领域的熟练技术人员将会预料到由于磺酰胺侧链可容易地被烷基化,优先在磺酰胺的氮原子上烷基化或至少形成二烷基化的产物。
基于将氨基基团引入脲嘧啶氮上的已知方法,令人吃惊地将氨基基团引入(硫代)脲嘧啶或二硫代脲嘧啶环上。上述方法在例如DE 196 52431中描述,它所公开的关于亲电胺化的内容引入这里作为参考。合适的式IV的胺化剂包括例如1-氨氧基-2,4-二硝基苯或O-三甲苯磺酰基羟胺。
如果适当,在碱存在下进行该转化。可以使用的碱是所有常用的无机或有机碱。合适的碱是例如将II和III反应制备化合物I中所提及的碱。优选的碱是碱金属的烷醇盐,特别是钠、锂或钾的烷醇盐,例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丙醇钠、叔戊醇钾,碱金属氢化物,如氢化钠、氢化钾,碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯,或叔胺,特别是脒碱如1,8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯。通常,其中R1=氢的化合物I和碱按照大约等摩尔的量使用。
其中R1=氢的化合物I与式IV胺化剂的反应通常在惰性有机溶剂或溶剂混合物中进行。为此目的所优选的溶剂是腈如乙腈、丙腈或丁腈,酮如丙酮和甲乙酮,碳酸酯如碳酸二甲基酯、碳酸二乙基酯和碳酸乙烯酯,还有酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。其它合适的是具有碱性特性的有机溶剂,例如上述的叔胺如三烷基胺和吡啶化合物。
通常,进行反应的温度为0-80℃,优选10-60℃。为了这个目的,其中R1=氢的化合物I和式IV的胺化剂通常按照大约等摩尔的量使用。然而,也可以使用一种大量过量的成分,在这种情况中,过量优选不超过50摩尔%,基于以不足量存在的组分计。
得到的反应混合物可以用已知的方法后处理,例如通过水溶液萃取后处理。以这种方式,可以用简单并且经济上可行的方法制备苯基(硫代)尿嘧啶和苯基二硫代尿嘧啶,其中R1=NH2。
在根据本发明方法的另一个变体中,最初将其中R1a=氢的式III的烯胺在过量的碱存在下与式II的异(硫)氰酸苯基酯反应,而不需要分离或纯化其中R1=氢的化合物I。之后,将反应混合物与通式IV的胺化剂混合,从而直接得到其中R1=氨基的化合物I。
以对于尿嘧啶本身已知的方式通过将其中R1=氢的化合物I和烷基化试剂R1b-L2(V)反应,实现化合物I在自由的(硫代)尿嘧啶的氮原子上的N-烷基化,例如US 4,943,309中所描述的,它所公开的关于烷基化的内容以参考文献的方式被全部引用。
合适的可亲核替换的离去基团L1的例子是卤素,优选氯、溴或碘,硫酸盐,苯基磺酰氧基,其中苯环任选地被卤素、硝基、C1-C6-烷基单或多取代,如苯基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氯苯基磺酰氧基、对溴苯基磺酰氧基或对硝基苯基磺酰氧基,C1-C6-烷基磺酰氧基如甲基磺酰氧基,C1-C6-卤代烷基磺酰氧基如三氟甲基磺酰氧基。
R1b优选为C1-C4-烷基。
优选的烷基化试剂是C1-C4-烷基卤化物、硫酸二-C1-C4-烷基酯、苯磺酸C1-C4-烷基酯,其中苯基基团任选地被卤素、硝基或C1-C6-烷基单或多取代。特别优选的烷基化试剂是甲基化试剂或乙基化试剂,如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷、碘乙烷、溴甲烷、氯甲烷、溴乙烷、氯乙烷、C1-C6-烷基磺酸甲酯或C1-C6-烷基磺酸乙酯,或上述苯磺酸的甲酯或乙酯。非常优选的甲基化试剂是硫酸二甲酯。
在根据本发明的方法中,烷基化试剂的用量基于化合物I可以是等摩尔量或少于化学计量或大于化学计量的。一般地,基于化合物I计使用至少等摩尔量的烷基化试剂V。其中R1=氢的化合物I与烷基化试剂V的摩尔比通常为1∶1到1∶3,优选1∶1到1∶1.3。
一般地,在碱存在下进行烷基化,可以使用的碱大体上是所有能使内酰胺氮原子去质子化的化合物。合适的碱是例如与将II与III反应制备I有关的所提及的碱。该碱优选选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物,如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂,碱金属氧化物和碱土金属氧化物,如氧化钙,碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锌或碳酸钡。在根据本发明方法的特别优选的实施方案中,所用的碱是氢氧化钠或碳酸钾。
所用的碱基于化合物I可以是等摩尔或少于化学计量或大于化学计量的。优选使用至少等摩尔量的碱,基于化合物I计。碱的量通常不超过1.3摩尔,基于1摩尔化合物I计。
其中R1=氢的化合物I与式V的烷基化试剂的反应有利地在溶剂的存在下进行。取决于温度范围,上述反应可以使用的溶剂是脂族、脂环族或芳族的烃,如戊烷、己烷、环戊烷、环己烷、甲苯、二甲苯;氯化的脂族和芳族烃,如二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、氯苯、1,2-、1,3-或1,4-二氯苯,氯甲苯、二氯甲苯;开链二烷基醚,如二乙基醚、二正丙基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚;环醚,如四氢呋喃、1,4-二噁烷、苯甲醚;二醇醚,如二甲基乙二醇醚、二乙基乙二醇醚、二甘醇二甲基醚、二甘醇二乙基醚;C1-C4-醇,如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇;酮,如丙酮、甲乙酮、甲基异丙酮、甲基异丁酮、丁酮;碳酸酯,如碳酸二乙基酯和碳酸乙烯酯;N,N-二烷基酰胺,如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;N-烷基内酰胺,如N-甲基吡咯烷酮;亚砜,如二甲亚砜;四烷基脲,如四乙基脲、四丁基脲,二甲基亚乙基脲、二甲基亚丙基脲,或这些溶剂的混合物。优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或这些溶剂的混合物。
优选在温度为-5℃到100℃进行化合物I的烷基化反应,优选温度为0℃-80℃并且特别优选温度为20℃-50℃。本领域的熟练技术人员可以以本身普通的方式通过常规的方法如薄层色谱或HPLC确定反应时间。
可以分别地、同时地或连续地加入化合物I、烷基化试剂V和碱。
有利地,用于制备其中R1≠氢的化合物I的多步法可以作为“一锅法”反应进行。式II的异(硫)氰酸苯基酯与其中R1a=氢的式III的烯胺在过量碱存在下的反应最初生成尿嘧啶盐,该尿嘧啶盐不用分离或纯化就接着与烷基化试剂反应。之后,在特定的温度范围内进行并完成该反应。
在根据本发明的方法的另一个变体中,该反应还可以在水溶液多相体系中进行,优选在相转移催化剂的存在下进行,如季铵盐或磷鎓盐。合适的季铵盐包括:四(C1-C18)烷基铵的氯化物、溴化物、氟化物或四氟硼酸盐,如氯化四乙铵、溴化四丁铵、碘化四丁铵、四氟硼酸四丁铵;N-苄基三(C1-C18)烷基铵的氯化物、溴化物或氟化物,如氯化苄基三乙基铵,优选溴化四丁铵或碘化四丁铵。合适的磷鎓盐是例如四苯基磷鎓的氯化物或溴化物,四(C1-C18)烷基磷鎓的氯化物或溴化物,例如溴化四丁基磷鎓。通常,相转移催化剂的用量是至多20摩尔%,优选1-15摩尔%,特别优选2-12摩尔%,基于其中R1=氢的化合物I计。
该多相体系包括水相和至少一种有机液相。另外,在反应过程中也可能产生固相。水相优选是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐在水中的溶液。至于合适的碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐,优选在上面提到的那些。特别优选使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物,特别是氢氧化钠。对于有机相,优选脂族、脂环族或芳族的、任选被卤代的烃,环醚或开链醚,或它们的混合物,并且优选那些在前面提及的脂族、脂环族或芳族的、任选被卤代的烃,环醚或开链醚。在本发明方法的优选实施方案中,多相体系包含氢氧化钠水溶液作为水相,和包含甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷和四氢呋喃作为有机相。
当使用多相体系时,例如可以将化合物I先加入到上面所提及的有机溶剂之一或溶剂混合物中。之后,加入碱、烷基化试剂和相转移催化剂的水溶液,并且混合,然后在所提及的温度范围内完成转化。
该反应可以连续地或间歇地在常压、减压或升压下进行,如果适当在惰性气体下进行。
可以通过用于该目的的常规方法对反应混合物进行后处理来回收目标产物I。通常,可以通过常规的方法除去所用的溶剂,例如通过蒸馏。然后可以将目标化合物I在不与水混溶的有机溶剂中进行吸收,可以用水萃取任何杂质,如果适当可以酸化,并且可以干燥目标化合物I和减压除去溶剂。为了进一步纯化,可以使用常规的方法如结晶、沉淀或色谱法。当使用两相体系时,通常通过萃取进行后处理。
通过用硫化试剂处理,可以用已知的方法将式I的化合物(其中X1、X2或X3基团中的一个或X1、X2或X3基团中的每一个是氧)转化为通式I的化合物(其中X1、X2或X3基团中的一个或X1、X2或X3基团中的每一个是硫)。合适的硫化试剂例如是有机磷硫化物如Lawesson试剂,有机锡硫化物或磷(V)的硫化物(也参见J.March,Advanced OrganicSynthesis,第二版,Wiley Interscience 1985,794页和其中所引用的文献)。还可以在溶剂或在本体(substance)中进行该反应。合适的溶剂是上面提及的惰性溶剂和碱性溶剂如吡啶等。反应所需要的温度通常高于室温,特别地为50-200℃。当进行烯胺III与异硫氰酸苯基酯II(其中X1基团是硫)的反应时,直接得到相应的2-硫代尿嘧啶,其中X1基团是硫。
本发明的方法以良好的总收率和高纯度提供了式I尿嘧啶的化合物。另外,本发明方法比现有技术的方法简单。
通过下面的实施例说明本发明。
实施例1:用氢化钠作为碱制备2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺
在氮气下,在分水器中将1.70克(9.29毫摩尔)的3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯在20毫升N,N-二甲基甲酰胺和20毫升正己烷中的混合物在回流下搅拌40分钟。之后,减压除去正己烷,将剩余的混合物冷却至5-8℃并且在搅拌下将0.8克(20毫摩尔)的60%氢化钠(在矿物油中)分五部分加入。再搅拌15分钟之后,在搅拌下将2.8克(8.0毫摩尔)的N-(2-氯-4-氟-5-异氰酸酯基苯甲酰基)-N’-甲基-(1-甲基乙基)磺酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液加入到浅黄色的溶液中,并且继续搅拌2个小时,最终在22℃。
在搅拌下,将反应混合物与2.0克(33毫摩尔)的冰乙酸和80毫升的水混合。搅拌40分钟之后,开始结晶。为了完成结晶,用浓盐酸将反应混合物水溶液的pH调节到pH 2并且再加入40毫升水。得到的细微结晶的、略微浅黄色的沉淀物被抽吸过滤出来,并且用水和己烷洗涤。在二氯甲烷中用硫酸钠干燥之后,在减压下将溶剂浓缩至干,得到熔点为233-236℃(分解)的3.9克(100%的理论产量)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.8(br,NH),12.25(s,NH),7.82(d,1H),7.76(d,1H),6.4(s,1H),4.1(m,1H),2.8(s,3H),1.12(d,3H),1.12(d,6H)。
实施例2:用甲醇钾作为碱制备2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺
按照实施例1所描述的方式,用正己烷处理在20毫升N,N-二甲基甲酰胺中的1.70克(9.29毫摩尔)3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯。之后,将剩余的混合物冷却至-12℃并且在搅拌下将1.47克(19.9毫摩尔)的95%甲醇钾一次加入。该混合物在-15℃搅拌15分钟。在搅拌下在-10℃到-15℃下将2.8克(8.0毫摩尔)的N-(2-氯-4-氟-5-异氰酸酯基苯甲酰基)-N’-甲基-(1-甲基乙基)磺酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液在10分钟内加入到浅黄色的溶液中,并且在-10℃到-12℃下搅拌混合物3个小时。用薄层色谱研究反应混合物,发现在最后的2个小时内反应混合物的组成没有任何变化。
为了后处理反应混合物,将其与2.0克(33毫摩尔)的冰乙酸和120毫升的水混合,用浓盐酸将反应混合物水溶液调节到pH 2,抽吸过滤出沉淀的固体。为了更快地干燥,将湿的沉淀物在添加5重量%的甲醇下溶解在二氯甲烷中,用饱和氯化钠溶液洗涤,并且除去有机相。用硫酸钠干燥之后并在减压下浓缩,得到熔点为230-233℃(分解)的3.16克(81%的理论产量)的标题化合物。根据HPLC分析,该化合物是98.2%纯(HPLC柱:250×4毫米,RP 18 LiChrospher,100(5μm)Merck,流动相:体积比为60/40%的乙腈/水1分钟,然后:体积比为80/20%7分钟,最后体积比为60/40%);流速:1毫升/分钟,UV 254nm,RT:1.26分钟。
实施例3:用碳酸钾作为碱制备2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺
在氮气下,将3.3克(23.8毫摩尔)的碳酸钾在20毫升N,N-二甲基甲酰胺和25毫升正己烷中形成的混合物在70℃的内部温度为在分水器中在搅拌下加热至回流30分钟。在氮气下将混合物冷却至40℃,然后加入1.7克(9.29毫摩尔)的3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯,将混合物加热至回流再进行30分钟,然后减压除去正己烷。在搅拌下,将2.8克(8.0毫摩尔)的N-(2-氯-4-氟-5-异氰酸酯基苯甲酰基)-N’-甲基-(1-甲基乙基)磺酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液加入到得到的稍微有点微红色的混合物中,其中该混合物已经被冷却至22℃,并且在22℃下搅拌混合物30分钟,然后在50-55℃搅拌90分钟。用HPLC在实施例2所描述的条件下对反应混合物进行研究,发现在减压下浓缩的试样的反应混合物含有45%理论产量的标题化合物,RT=1.26分钟。
实施例4:用N-(2-氯-4-氟-5-异氰酸酯基苯甲酰基)-N’-甲基-(1-甲基乙基)磺酰胺与3-甲氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯反应制备2-氯-5-[3,6-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺
在氮气下,在分水器中将0.99克(5.021毫摩尔)的3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯在25毫升N,N-二甲基甲酰胺和50毫升正戊烷中的混合物在回流下搅拌45分钟。之后,将正戊烷蒸馏至内部温度为70℃。将混合物冷却至40℃,然后在搅拌下在至多为45℃的温度将1.13克(10.043毫摩尔)的叔丁醇钾分三部分在15分钟内加入,得到红褐色的溶液。在40℃搅拌20分钟之后,将混合物冷却,然后在2分钟内在-15℃到-10℃加入1.55g(4.419毫摩尔)的N-(2-氯-4-氟-5-异氰酸酯基苯甲酰基)-N’-甲基-(1-甲基乙基)磺酰胺,导致立刻溶解。将混合物在-10℃搅拌30分钟,然后将反应混合物加热至22℃并且在该温度再搅拌30分钟。
随着缓慢的冷却,得到的反应混合物在20-22℃用在3.1毫升二噁烷中的0.46克(12.553毫摩尔)的4N盐酸酸化,并且减压浓缩该混合物。将得到的残余物在100毫升甲基叔丁基醚和100毫升水的溶剂混合物中分层。除去有机相,用硫酸钠干燥,用Alltech现成的柱子(10克/60毫升)过滤,然后在减压下浓缩至干。得到的残余物在0℃在甲基叔丁基醚中搅拌0.5小时,用甲基叔丁基醚洗涤并且在减压下干燥,得到0.97克(41.6%的理论产量)的作为透明残余物的标题化合物,1H NMR纯度为95%。当浓缩滤液时,得到0.9克透明树脂,根据1H NMR光谱,它还合有约0.45克(20.3%的理论产量)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.5(br,NH),7.63(d,1H),7.37(d,1H),6.37(s,1H),4.29(m,1H),3.58(s,3H),2.92(s,3H),1.18(d,6H)。
实施例5:通过2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺的甲基化反应制备2-氯-5-[3,6-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺-没有相转移催化剂
将1.14克(9.04毫摩尔)的硫酸二甲酯和0.283克(2.055毫摩尔)的碳酸钾加入到在80毫升N,N-二甲基甲酰胺中的由实施例1得到的2.0克(4.11毫摩尔)的2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺中,然后将混合物在25℃搅拌16小时。接着将N,N-二甲基甲酰胺在30℃和减压下蒸馏除去,残余物在约250毫升的乙酸乙酯中吸收。反应混合物用10%的盐酸酸化,然后用水萃取两次。将有机相在硫酸镁上干燥并且蒸馏除去溶剂,得到1.95克粗产品。根据1H NMR光谱,有价值的产品的纯度为77%(相当于73%的产率)。为了纯化,将0.92克粗产品在硅胶(28×4.5cm柱)上用9/1至1/1的环己烷/乙酸乙酯进行色层法分离得到四个级分。第三个级分(0.58克;相当于59%分离的收率)含有纯形式的所需要的有价值的产品。
1H NMR数据(DMSO-d6)δ(ppm):12.2(NH),7.8(d,1H),7.7(d,1H),6.6(s,1H),4.1(sept,1H),3.5(s,3H),3.3(s,3H),2.9(s,3H),1.2(d,6H)
实施例6:通过2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺的甲基化反应制备2-氯-5-[3,6-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺-使用相转移催化剂(用四氢呋喃和甲苯作为有机相,溴化四丁基铵作为相转移催化剂)
在25℃将实施例1得到的12.45克(0.024摩尔)的2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺(93.9%)加入到135克甲苯和27克四氢呋喃的溶剂混合物中,然后将该混合物与2.3克(0.0288摩尔)氢氧化钠(50%)在57.5克水中的溶液混合。将0.77克(0.0024摩尔)的溴化四丁基铵和3.69克(0.0293摩尔)的硫酸二甲酯加入到反应混合物中。两相反应混合物在25℃强烈搅拌23个小时。
之后,除去水相并且每次用100毫升水共洗涤有机相两次。将合并的有机相干燥之后,在减压下蒸馏除去溶剂,得到13.8克粗产品,根据定量的HPLC,该粗产品含有77.5%的标题化合物(相当于88.9%的收率)。
实施例7:通过2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺的甲基化反应制备2-氯-5-[3,6-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺-使用相转移催化剂(用四氢呋喃和二氯甲烷作为有机相,碘化四丁基铵作为相转移催化剂)
将实施例1得到的5克(10.3毫摩尔)的2-氯-5-[3,6-二氢-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺加入到250毫升二氯甲烷和125毫升的四氢呋喃的溶剂混合物中,然后将混合物与0.411克(10.3毫摩尔)氢氧化钠在375毫升水中的溶液混合。将0.38克(1.03毫摩尔)的碘化四丁基铵和1.36克(10.8毫摩尔)的硫酸二甲酯加入到反应混合物中,以1000转/分钟将两相混合物搅拌14小时。
除去水相并且将有机相在减压下浓缩至干。用实施例5中所描述的方式在硅胶上进行色谱纯化得到4个级分。将溶剂除去之后,第一级分含有0.54克混合物,根据1H NMR,该混合物含有90%的有价值的所需产品,并且第二级分2含有2.4克的纯度>95%的有价值的产品。(基于两个级分的产率:56%)
实施例8:2-氯-5-[3,6-二氢-3-甲基-4-(三氟甲基)-6-氧代-2-硫代-1-(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[(1-甲基乙基)丙氨基]磺酰基]苯甲酰胺
在氮气下,在搅拌下将30毫升N,N-二甲基甲酰胺和50毫升正己烷的混合物加热至回流1小时,然后在80-90℃的内部温度蒸馏除去己烷。将混合物冷却至30℃并且在搅拌下加入0.75克(3.828毫摩尔)的3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯,将反应混合物冷却至-20℃并且在搅拌下将0.2克(7.92毫摩尔)95%的氢化钠分三部分加入,形成黄色的沉淀物。将混合物在-15℃下再搅拌15分钟,然后在-15℃将1.5克(3.828毫摩尔)的N-(2-氯-4-氟-5-异硫氰酸酯基苯甲酰基)-N,-烯丙基-(1-丙基)磺酰胺加入到该混合物中。搅拌15分钟之后,形成褐色溶液。然后在-15℃再搅拌1小时并且在22℃再搅拌8小时。在搅拌下,将反应混合物倾倒入100毫升1N的盐酸中,并用甲基叔丁基醚萃取混合物水溶液三次。将合并的有机相用1N的盐酸再萃取,然后用水洗涤有机相并且将有机相在硫酸镁上干燥。当过滤除去干燥剂之后,减压浓缩滤液。残余物用闪蒸色谱在硅胶(3×20cm柱,洗提剂:二氯甲烷)上纯化,并且在减压下浓缩洗提液之后,得到熔点为74-75℃的0.65克(31.3%的理论产量)的标题化合物。根据1HNMR谱,该旋转异构体混合物以7∶3的比率存在。根据HPLC分析,它们的产品峰分别位于5.3和5.48分钟,分别具有70和25的面积百分比。
实施例9:2-氯-5-[3,6-二氢-3-甲基-4-(三氟甲基)-6-氧代-2-硫代-1-(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-[[(甲基乙基)炔丙基氨基]磺酰基]苯甲酰胺
按照实施例8所述的方法,从1.0克N-(2-氯-4-氟-5-异硫氰酸酯基苯甲酰基)-N’-炔丙基-(1-甲基乙基)磺酰胺和0.61克(3.078毫摩尔)的3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯开始,得到0.388克(28%的理论产量)的标题化合物,其是熔点为94-105℃的6∶4旋转异构体混合物。
Claims (15)
1、一种制备式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和3-苯基二硫代尿嘧啶的方法
其中变量分别如下定义:
R1是氢、氰基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C3-氰基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C7-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-卤代炔基或苯基-C1-C4-烷基;
R2和R3彼此独立地是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基或C3-C6-卤代炔基;
X1、X2和X3彼此独立地是氧或硫;
Ar是苯基,其可以被以下基团单取代或多取代:氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;和
A基团是-NR5R6,其中变量R5和R6分别如下定义:
R5和R6分别独立地是:
氢、C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基,它们各自可以是未取代的或被以下基团中的一个取代:
C1-C4-烷氧基,C1-C4-烷硫基,CN,NO2,甲酰基,C1-C4-烷基羰基,C1-C4-烷氧基羰基,C1-C4-烷基氨基羰基,C1-C4-二烷基氨基羰基,C1-C4-烷基亚硫酰基,C1-C4-烷基磺酰基,C3-C10-环烷基,具有1-3个选自氧、硫、氮和NR7基团的杂原子的3-至8-元杂环基,其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基,
苯基,其本身可以具有1、2、3或4个选自以下的取代基:
卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、C1-C3-烷基氨基、C1-C3-二烷基氨基、甲酰基、硝基或氰基;
C1-C10-卤代烷基,C2-C10-卤代链烯基,C2-C10-卤代炔基,C3-C8-环烷基,C3-C10-环烯基,具有1-3个选自氧、硫、氮和NR7基团的杂原子的3-至8-元杂环基,其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基,
苯基或萘基,
其中C3-C8-环烷基、C3-C10-环烯基、3-至8-元杂环基、苯基或萘基,每个本身可以具有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、甲酰基、C1-C3-烷基氨基、C1-C3-二烷基氨基、苯氧基、硝基或氰基的取代基;或者
R5和R6一起形成饱和或部分不饱和的5-至8-元氮杂环,其可以具有作为环成员的1或2个羰基基团、硫代羰基基团和/或1或2个选自氧、硫、氮和NR7基团的其它杂原子,
其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基,并且其可以被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-卤代烷基取代;
该方法包括将式II的异(硫)氰酸苯基酯
其中变量X1、X3、Ar和A分别如上定义,与通式III的烯胺在按每摩尔式II的异(硫)氰酸苯基酯计1.8-2.6的碱当量的存在下反应
其中
R1a如上面对于R1的定义,但是不是氨基;
R2、R3和X2分别如上定义;并且
R4是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷硫基-C1-C3-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-卤代炔基、C3-C7-环烷基、C1-C6-氰基烷基或苄基,苄基本身是未取代的或在苯环上被甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、硝基或氰基取代,
并且,当R1a是氢时,在适当时,在进一步的步骤中,将得到的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶或3-苯基二硫代尿嘧啶与式IV的胺化剂反应
H2N-L1 IV
其中L1是亲核离去基团,
得到式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和3-苯基二硫代尿嘧啶,其中R1是氨基。
2、根据权利要求1的方法,其中该反应是在碱的存在下进行,所述碱选自碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属的烷醇盐、碱土金属的烷醇盐、碱金属氢化物、碱土金属氢化物和叔胺。
3、根据权利要求1或2的方法,其中所述反应是在至少一种非质子极性溶剂中进行,并且非质子极性溶剂具有0-0.5重量%的水含量,基于化合物II、化合物III和溶剂的总量计。
4、根据权利要求3的方法,其中所述溶剂含有至少50体积%的非质子极性溶剂,所述非质子极性溶剂选自羧酰胺、羧酸酯、碳酸酯、腈和亚砜。
5、根据权利要求4的方法,其中所述溶剂含有至少80重量%的非质子极性溶剂。
6、根据权利要求1或2的方法,其中按每摩尔化合物II计使用0.9-1.3摩尔的式III的烯胺。
7、根据权利要求1或2的方法,其中制备R1=氢的3-苯基(硫代)尿嘧啶和3-苯基二硫代尿嘧啶,并且随后使所述化合物I
(A)与式IV的胺化剂反应
H2N-L1 IV
其中L1是可亲核替换的离去基团,
得到式I的化合物,其中
R1是氨基;并且
变量R2、R3、X1、X2、X3、Ar和A分别如上所定义;或
(B)与式V的烷基化试剂反应
R1b-L2 V
其中
R1b是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基或C3-C6-卤代炔基;并且
L2是可亲核替换的离去基团;
得到通式I的化合物,其中
R1如上对于R1b所定义;并且
变量R2、R3、X1、X2、X3、Ar和A分别如上定义。
9、根据权利要求8的方法,其中在式IIA中,
Ra是卤素、氰基或三氟甲基;
Rc是氢或卤素;并且
Rb和Rd分别是氢。
10、根据权利要求1或2的方法,其中R5和R6分别如下定义:
R5和R6彼此独立地是:
氢,C1-C6-烷基,在适当时后者带有选自以下的取代基:卤素、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷硫基、C3-C8-环烷基、呋喃基、噻吩基、1,3-二氧戊环基和苯基,
其中苯基本身可以任选地被卤素或C1-C4-烷氧基取代;
C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基或苯基,
在适当时其可以带有1个或2个选自以下的取代基:卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-氟代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、硝基和C1-C3-二烷基氨基;
萘基或吡啶基;或
R5和R6一起形成5-、6-或7-元的饱和或不饱和的氮杂环,其可以含有一个选自氮、氧和NR7基团的其它杂原子作为环成员,
其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基,
和/或其可以被1、2或3个选自C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基的取代基取代。
11、根据权利要求1或2的方法,其中X1、X2和X3分别是氧。
12、根据权利要求1或2的方法,其中R1是氢、氨基或C1-C4-烷基。
13、根据权利要求1或2的方法,其中R2是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基。
14、根据权利要求1或2的方法,其中R3是氢。
15、一种制备式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和3-苯基二硫代尿嘧啶的方法
其中
R1是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基或C3-C6-卤代炔基;
R2和R3彼此独立地是
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基或C3-C6-卤代炔基;
X1、X2和X3彼此独立地是氧或硫;
Ar是苯基,其可以被以下基团单取代或多取代:氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基;并且
A基团是-NR5R6,其中变量R5和R6分别如下定义:
R5和R6分别独立地是:
氢、C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基,它们各自可以是未取代的或被以下基团中的一个取代:
C1-C4-烷氧基,C1-C4-烷硫基,CN,NO2,甲酰基,C1-C4-烷基羰基,C1-C4-烷氧基羰基,C1-C4-烷基氨基羰基,C1-C4-二烷基氨基羰基,C1-C4-烷基亚硫酰基,C1-C4-烷基磺酰基,C3-C10-环烷基,具有1-3个选自氧、硫、氮和NR7基团的杂原子的3-至8-元杂环基,其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基,
苯基,其本身可以具有1、2、3或4个选自以下的取代基:
卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、C1-C3-烷基氨基、C1-C3-二烷基氨基、甲酰基、硝基或氰基;
C1-C10-卤代烷基,C2-C10-卤代链烯基,C2-C10-卤代炔基,C3-C8-环烷基,C3-C10-环烯基,具有1-3个选自氧、硫、氮和NR7基团的杂原子的3-至8-元杂环基,其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基,
苯基或萘基,
其中C3-C8-环烷基、C3-C10-环烯基、3-至8-元杂环基、苯基或萘基,每个本身可以具有1、2、3或4个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、甲酰基、C1-C3-烷基氨基、C1-C3-二烷基氨基、苯氧基、硝基或氰基的取代基;或者
R5和R6一起形成饱和或部分不饱和的5-至8-元氮杂环,其可以具有作为环成员的1或2个羰基基团、硫代羰基基团和/或1或2个选自氧、硫、氮和NR7基团的其它杂原子,
其中R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基,
并且其可以被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-卤代烷基取代;
其中R1=氢的式I的化合物与式V的烷基化试剂反应
R1b-L2 V
其中
L2是可亲核替换的离去基团,并且
R1b是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-卤代链烯基、C3-C6-炔基或C3-C6-卤代炔基,
其特征在于所述R1=氢的式I化合物是通过权利要求1所述的方法制备的。
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