CN1989111B

CN1989111B - 生产3-苯基(硫代)尿嘧啶和二硫代尿嘧啶的方法

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Publication number: CN1989111B
Application number: CN200580024680XA
Authority: CN
Inventors: S·勒尔; J·格布哈特; G·迈尔; M·凯尔; T·施密特; B·沃尔夫
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2004-07-22
Filing date: 2005-07-13
Publication date: 2012-12-05
Anticipated expiration: 2025-07-13
Also published as: UA83764C2; BRPI0513453B1; AU2005266622B2; AU2005266622B8; US20110152522A1; PL1773787T3; US20080033174A1; KR101238470B1; EP1773787A1; EA012035B1; EP1773787B1; MX2007000067A; DK1773787T3; AR050005A1; BRPI0513453A; AU2005266622A1; JP4860613B2; ES2465499T3; US8252925B2; IL180180A0

Abstract

本发明涉及制备式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，在式I中，各变量与说明书中定义相同。本发明还涉及用于该制备方法中的中间体。

Description

生产3-苯基(硫代)尿嘧啶和二硫代尿嘧啶的方法

本发明涉及制备式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法：

其中的变量分别定义如下：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基、苯基-C₁-C₄烷基或氨基；

R²和R³分别独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基或C₃-C₆卤代炔基；

X¹、X²和X³分别独立地为氧或硫；

Ar为苯基，它可以被部分或全部卤代和/或携有1-3个选自氰基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基的基团，

A为衍生自伯或仲胺或NH₂的基团。

在WO 04/056785中公开了这样的苯基尿嘧啶化合物，即在苯基环上在相对于尿嘧啶环的间位上携有杂环或不饱和酯、硫酯或酰胺基团，这些基团经由氧或硫原子与苯环连接。

WO 01/83459中公开了通式I的3-苯基尿嘧啶及相应的硫代-和二硫代尿嘧啶化合物。

它们可以根据WO 01/83459中所公开的下列方法A-C进行制备。

在下列流程A-C中，变量Ar和A分别如上所定义，Hal为卤素，且Q为任选取代的杂环。

方法A：

根据路线A，在N，N-羰基二咪唑(CDI)存在下，将取代的苯甲酸与取代的硫酸二酰胺缩合，或者将羧酸转化为其酰氯，并且随后将酰氯与硫酸二酰胺反应：

上述方法的缺点是所采用的苯甲酸只能通过相应的成盐反应用三溴化硼裂解前体酯得到。另外，与硫酸二酰胺的缩合的收率只有16-45％。通过预先制备的酰氯的迂回反应途径也导致目标苯甲酰硫酸二酰胺的收率只有26％。

方法B：

根据下列路线B，用尿嘧啶、硫代尿嘧啶或二硫代尿嘧啶基团置换卤素原子：

方法B的缺点是开始时使用的卤代芳烃必须通过采用Sandmeyer反应的复杂的方法进行制备。另外，当Ar上存在另外的卤素取代基时，卤素基团的反应的选择性也是令人不满意的。

方法C：

根据路线C，使苯胺化合物与

嗪酮反应，随后在碱存在下将3-苯基尿嘧啶烷基化：

其中R²⁹＝烷基、卤代烷基、环烷基、

链烯基、卤代链烯基或炔基，

其缺点是开始时使用的嗪酮必须通过下列复杂的方式制备：使氨基丁烯酯与二烷基氨甲酰氯反应，随后与磷酰氯、五氯化磷或草酰氯环合。由于采用的原料和反应步骤等原因，上述方法同样不够经济。

所以，本发明的目的是提供制备式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，它以高收率和高纯度的方法制备式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，并克服了上面所列出的现有技术的缺点。

本发明的另一个目的是提供简单易行的式II氨基甲酸酯的制备方法，它提供高收率和高纯度的式II氨基甲酸酯。

本发明的另一个目的是提供制备式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，它另外包括制备式II氨基甲酸酯的方法。

申请人令人惊奇地发现，通过下列方法可以达到上述目的：

使式II氨基甲酸酯：

其中变量X¹、X³、Ar和A分别如上文所定义，且

L¹为可亲核置换的离去基团；

与式III的烯胺反应：

其中变量X²、R¹、R²和R³分别如上文所定义，且

L²为可亲核置换的离去基团。

所以，本发明提供了制备如上所定义的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的方法，它包括使式II的氨基甲酸酯与式III的烯胺反应。

式II的氨基甲酸酯自身可以根据现有技术的方法(例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of organic chemistry]，E5，1985，第972-980页，和VIII，第655页和XI第二章，第10页；J.B.Press等，J.Het.Chem.，23，6，1986，第1821-1828页；I.Vanthey等，Tetrahedron Lett.41，33，2000，第6347-6350页；M.Belley等，Synlett，2，2001，第222-225页)，自下列反应制备：使式IV的胺：

(其中X³、Ar和A分别如上文所定义)与式V化合物反应：

其中X¹和L¹分别如上文所定义，且L³为可亲核置换的离去基团。

因此，本发明的方法优选包括通过上述途径提供式II的氨基甲酸酯。

式II的氨基甲酸酯为新的化合物，在本发明的方法中同样构成作为原料或中间体的本发明目标的一部分。

在取代基R¹-R³、Ar和A的定义中指明的或者作为苯环取代基的有机分子结构部分，如定义卤素一样，构成了各单独基团成员的每一集合的共同术语，表达式C_n-C_m指明了分子式中可能存在的碳原子的数目。所有的烃链，即所有的烷基、卤代烷基、氰基烷基、氰基烷氧基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、二烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、链烯基、卤代链烯基、链烯基氧基、卤代链烯基氧基、炔基、卤代炔基、炔基氧基、卤代炔基氧基、烷氧基烷氧基和烷硫基烷氧基，可以是直链或是支化的。除非另有说明，卤素取代的取代基优选具有1-5个相同或不同的卤素原子。在任何情况下，卤素的定义均为氟、氯、溴或碘。

定义的实例包括：

-C₁-C₄烷基：例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基；

-C₁-C₆烷基：如上所定义的C₁-C₄烷基，还有，例如，正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-3-甲基丙基；

-C₁-C₄烷基羰基：例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基或1，1-二甲基乙基羰基；

-C₃-C₈环烷基和C₃-C₈环烷氧基的环烷基结构部分：例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；

-C₃-C₈环烯基：例如环丙烯-1-基、环丙烯-2-基、环丁烯-1-基、环丁烯-2-基、环戊烯-1-基、环戊-2-烯-1-基、环戊-2，4-二烯-1-基、环己烯-1-基、环己-2-烯-1-基、环己-3-烯-1-基；环庚烯-1-基、环庚-2-烯-1-基、环庚-3-烯-1-基、环辛烯-1-基、环辛-2-烯-1-基、环辛-3-烯-1-基、环辛-4-烯-1-基；

-3-6元杂环基：饱和的、部分饱和的或芳族3-、4-、5-或6-元杂环基团，它包含选自氧、硫、氮或NR⁶基团的1-4个相同或不同的杂原子，其中R⁶为氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆链烯基或C₃-C₆炔基，如果需要，可以适当地含有作为环成员的1或2个羰基或硫代羰基，并可以通过C或N相连接：

例如2环氧乙基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氮丙啶基、3-硫杂环乙基、1-氮杂环丁二烯基、2-氮杂环丁二烯基，

例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异唑-3-基、四氢异

唑-4-基、四氢异

唑-5-基、1，2-氧杂硫杂戊环-3-基、1，2-氧杂硫杂戊环-4-基、1，2-氧杂硫杂戊环-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1，2-二硫杂戊环-3-基、1，2-二硫杂戊环-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢

唑-2-基、四氢唑-4-基、四氢

唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二氧戊环-4-基、1，3-氧杂硫杂戊环-2-基、1，3-氧杂硫杂戊环-4-基、1，3-氧杂硫杂戊环-5-基、1，3-二硫杂戊环-2-基、1，3-二硫杂戊环-4-基、1，3，2-二氧杂硫杂戊环-4-基；

例如四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异

唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢唑-3-基、四氢噻唑-3-基；

例如2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，5-二氢呋喃-2-基、2，5-二氢呋喃-3-基、4，5-二氢呋喃-2-基、4，5-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，5-二氢噻吩-2-基、2，5-二氢噻吩-3-基、4，5-二氢噻吩-2-基、4，5-二氢噻吩-3-基、2，3-二氢-1H-吡咯-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯-3-基、2，5-二氢-1H-吡咯-2-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡咯-2-基、4，5-二氢-1H-吡咯-3-基、3，4-二氢-2H-吡咯-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-3-基、3，4-二氢-5H-吡咯-2-基、3，4-二氢-5H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-4-基、4，5-二氢-1H-吡唑-5-基、2，5-二氢-1H-吡唑-3-基、2，5-二氢-1H-吡唑-4-基、2，5-二氢-1H-吡唑-5-基、4，5-二氢异唑-3-基、4，5-二氢异

唑-4-基、4，5-二氢异

唑-5-基、2，5-二氢异唑-3-基、2，5-二氢异

唑-4-基、2，5-二氢异

唑-5-基、2，3-二氢异

唑-3-基、2，3-二氢异唑-4-基、2，3-二氢异

唑-5-基、4，5-二氢异噻唑-3-基、4，5-二氢异噻唑-4-基、4，5-二氢异噻唑-5-基、2，5-二氢异噻唑-3-基、2，5-二氢异噻唑-4-基、2，5-二氢异噻唑-5-基、2，3-二氢异噻唑-3-基、2，3-二氢异噻唑-4-基、2，3-二氢异噻唑-5-基、Δ³-1，2-二硫杂环戊烯-3-基(dithiol-3-yl)、Δ³-1，2-二硫杂环戊烯-4-基、Δ³-1，2-二硫杂环戊烯-5-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，5-二氢-1H-咪唑-2-基、2，5-二氢-1H-咪唑-4-基、2，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，3-二氢-1H-咪唑-2-基、2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢唑-2-基、4，5-二氢

唑-4-基、4，5-二氢唑-5-基、2，5-二氢

唑-2-基、2，5-二氢

唑-4-基、2，5-二氢

唑-5-基、2，3-二氢-

唑-2-基、2，3-二氢唑-4-基、2，3-二氢唑-5-基、4，5-二氢噻唑-2-基、4，5-二氢噻唑-4-基、4，5-二氢噻唑-5-基、2，5-二氢噻唑-2-基、2，5-二氢噻唑-4-基、2，5-二氢噻唑-5-基、2，3-二氢噻唑-2-基、2，3-二氢噻唑-4-基、2，3-二氢噻唑-5-基、1，3-间二氧杂环戊烯-2-基、1，3-间二氧杂环戊烯-4-基、1，3-二硫杂环戊烯-2-基、1，3-二硫杂环戊烯-4-基、1，3-氧杂硫杂环戊烯-2-基、1，3-氧杂硫杂环戊烯-4-基、1，3-氧杂硫杂环戊烯-5-基、1，2，3-Δ²-二唑啉-4-基、1，2，3-Δ²-二唑啉-5-基、1，2，4-Δ⁴-

二唑啉-3-基、1，2，4-Δ⁴-二唑啉-5-基、1，2，4-Δ²-

二唑啉-3-基、1，2，4-Δ²-

二唑啉-5-基、1，2，4-Δ³-

二唑啉-3-基、1，2，4-Δ³-二唑啉-5-基、1，3，4-Δ²-

二唑啉-2-基、1，3，4-Δ²-

二唑啉-5-基、1，3，4-Δ³-二唑啉-2-基、1，3，4-二唑啉-2-基、1，2，4-Δ⁴-噻二唑啉-3-基、1，2，4-Δ⁴-噻二唑啉-5-基、1，2，4-Δ³-噻二唑啉-3-基、1，2，4-Δ³-噻二唑啉-5-基、1，2，4-Δ²-噻二唑啉-3-基、1，2，4-Δ²-噻二唑啉-5-基、1，3，4-Δ²-噻二唑啉-2-基、1，3，4-Δ²-噻二唑啉-5-基、1，3，4-Δ³-噻二唑啉-2-基、1，3，4-噻二唑啉-2-基、1，2，3-Δ²-三唑啉-4-基、1，2，3-Δ²-三唑啉-5-基、1，2，4-Δ²-三唑啉-3-基、1，2，4-Δ²-三唑啉-5-基、1，2，4-Δ³-三唑啉-3-基、1，2，4-Δ³-三唑啉-5-基、1，2，4-Δ¹-三唑啉-2-基、1，2，4-三唑啉-3-基、3H-1，2，4-二噻唑-5-基、2H-1，3，4-二噻唑-5-基、2H-1，3，4-氧杂噻唑-5-基；

例如2，3-二氢-1H-吡咯-1-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、4，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢异唑-2-基、2，3-二氢异唑-2-基、2，5-二氢异噻唑-2-基、2，3-二氢异唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢唑-3-基、2，3-二氢噻唑-3-基、1，2，4-Δ⁴-二唑啉-2-基、1，2，4-Δ²-

二唑啉-4-基、1，2，4-Δ³-二唑啉-2-基、1，3，4-Δ²-二唑啉-4-基、1，2，4-Δ⁵-噻二唑啉-2-基、1，2，4-Δ³-噻二唑啉-2-基、1，2，4-Δ²-噻二唑啉-4-基、1，3，4-Δ²-噻二唑啉-4-基、1，2，3-Δ²-三唑啉-1-基、1，2，4-Δ²-三唑啉-1-基、1，2，4-Δ²-三唑啉-4-基、1，2，4-Δ³-三唑啉-1-基、1，2，4-Δ¹-三唑啉-4-基；

例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异

唑-3-基、异唑-4-基、异

唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、唑-2-基、唑-4-基、

唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1，2，3-二唑-4-基、1，2，3-二唑-5-基、1，2，4-

二唑-3-基、1，2，4-二唑-5-基、1，3，4-

二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基；

例如吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、四唑-1-基；

例如四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1，3-二氧杂环己烷-2-基、1，3-二氧杂环己烷-4-基、1，3-二氧杂环己烷-5-基、1，4-二氧杂环己烷-2-基、1，3-二噻烷-2-基、1，3-二噻烷-4-基、1，3-二噻烷-5-基、1，4-二噻烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-4-基、1，3-氧硫杂环己烷-5-基、1，3-氧硫杂环己烷-6-基、1，4-氧硫杂环己烷-2-基、1，4-氧硫杂环己烷-3-基、1，2-二硫杂环己烷-3-基、1，2-二硫杂环己烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1，3-嗪-2-基、四氢-1，3-嗪-4-基、四氢-1，3-嗪-5-基、四氢-1，3-

嗪-6-基、四氢-1，3-噻嗪-2-基、四氢-1，3-噻嗪-4-基、四氢-1，3-噻嗪-5-基、四氢-1，3-噻嗪-6-基、四氢-1，4-噻嗪-2-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、四氢-1，4-

嗪-2-基、四氢-1，4-嗪-3-基、四氢-1，2-嗪-3-基、四氢-1，2-嗪-4-基、四氢-1，2-

嗪-5-基、四氢-1，2-

嗪-6-基；

例如哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢哒嗪-1-基、四氢-1，3-

嗪-3-基、四氢-1，3-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噻嗪-4-基、四氢-1，4-

嗪-4-基、四氢-1，2-

嗪-2-基；

例如2H-3，4-二氢吡喃-6-基、2H-3，4-二氢吡喃-5-基、2H-3，4-二氢吡喃-4-基、2H-3，4-二氢吡喃-3-基、2H-3，4-二氢吡喃-2-基、2H-3，4-二氢吡喃-6-基、2H-3，4-二氢噻喃-5-基、2H-3，4-二氢噻喃-4-基、2H-3，4-二氢吡喃-3-基、2H-3，4-二氢吡喃-2-基、1，2，3，4-四氢吡啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡啶-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，4-四氢吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-3-基、2H-5，6-二氢吡喃-4-基、2H-5，6-二氢吡喃-5-基、2H-5，6-二氢吡喃-6-基、2H-5，6-二氢噻喃-2-基、2H-5，6-二氢噻喃-3-基、2H-5，6-二氢噻喃-4-基、2H-5，6-二氢噻喃-5-基、2H-5，6-二氢噻喃-6-基、1，2，5，6-四氢吡啶-2-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，5，6-四氢吡啶-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-5-基、1，2，5，6-四氢吡啶-6-基、2，3，4，5-四氢吡啶-2-基、2，3，4，5-四氢吡啶-3-基、2，3，4，5-四氢吡啶-4-基、2，3，4，5-四氢吡啶-5-基、2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1，4-二氢吡啶-2-基、1，4-二氢吡啶-3-基、1，4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1，2-二氢吡啶-2-基、1，2-二氢吡啶-3-基、1，2-二氢吡啶-4-基、1，2-二氢吡啶-5-基、1，2-二氢吡啶-6-基、3，4-二氢吡啶-2-基、3，4-二氢吡啶-3-基、3，4-二氢吡啶-4-基、3，4-二氢吡啶-5-基、3，4-二氢吡啶-6-基、2，5-二氢吡啶-2-基、2，5-二氢吡啶-3-基、2，5-二氢吡啶-4-基、2，5-二氢吡啶-5-基、2，5-二氢吡啶-6-基、2，3-二氢吡啶-2-基、2，3-二氢吡啶-3-基、2，3-二氢吡啶-4-基、2，3-二氢吡啶-5-基、2，3-二氢吡啶-6-基、2H-5，6-二氢-1，2-嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2-嗪-6-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2-

嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2-嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-

嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-

嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-

嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-

嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-

嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-3-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-4-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-5-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-3-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-5-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-6-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-

嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3-

嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-6-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-4-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-5-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-2-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-2-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-6-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-2-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-5-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-6-基、2H-1，2-

嗪-3-基、2H-1，2-嗪-4-基、2H-1，2-嗪-5-基、2H-1，2-嗪-6-基、2H-1，2-噻嗪-3-基、2H-1，2-噻嗪-4-基、2H-1，2-噻嗪-5-基、2H-1，2-噻嗪-6-基、4H-1，2-

嗪-3-基、4H-1，2-嗪-4-基、4H-1，2-嗪-5-基、4H-1，2-嗪-6-基、4H-1，2-噻嗪-3-基、4H-1，2-噻嗪-4-基、4H-1，2-噻嗪-5-基、4H-1，2-噻嗪-6-基、6H-1，2-嗪-3-基、6H-1，2-

嗪-4-基、6H-1，2-

嗪-5-基、6H-1，2-嗪-6-基、6H-1，2-噻嗪-3-基、6H-1，2-噻嗪-4-基、6H-1，2-噻嗪-5-基、6H-1，2-噻嗪-6-基、2H-1，3-

嗪-2-基、2H-1，3-

嗪-4-基、2H-1，3-嗪-5-基、2H-1，3-

嗪-6-基、2H-1，3-噻嗪-2-基、2H-1，3-噻嗪-4-基、2H-1，3-噻嗪-5-基、2H-1，3-噻嗪-6-基、4H-1，3-

嗪-2-基、4H-1，3-嗪-4-基、4H-1，3-

嗪-5-基、4H-1，3-嗪-6-基、4H-1，3-噻嗪-2-基、4H-1，3-噻嗪-4-基、4H-1，3-噻嗪-5-基、4H-1，3-噻嗪-6-基、6H-1，3-嗪-2-基、6H-1，3-嗪-4-基、6H-1，3-

嗪-5-基、6H-1，3-

嗪-6-基、6H-1，3-噻嗪-2-基、6H-1，3-嗪-4-基、6H-1，3-

嗪-5-基、6H-1，3-噻嗪-6-基、2H-1，4-嗪-2-基、2H-1，4-

嗪-3-基、2H-1，4-嗪-5-基、2H-1，4-嗪-6-基、2H-1，4-噻嗪-2-基、2H-1，4-噻嗪-3-基、2H-1，4-噻嗪-5-基、2H-1，4-噻嗪-6-基、4H-1，4-嗪-2-基、4H-1，4-

嗪-3-基、4H-1，4-噻嗪-2-基、4H-1，4-噻嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-5-基、1，4-二氢哒嗪-6-基、1，4-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-3-基、1，2-二氢吡嗪-5-基、1，2-二氢吡嗪-6-基、1，4-二氢嘧啶-2-基、1，4-二氢嘧啶-4-基、1，4-二氢嘧啶-5-基、1，4-二氢嘧啶-6-基、3，4-二氢嘧啶-2-基、3，4-二氢嘧啶-4-基、3，4-二氢嘧啶-5-基或3，4-二氢嘧啶-6-基；

例如1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1，4-二氢吡啶-1-基、1，2-二氢吡啶-1-基、2H-5，6-二氢-1，2-

嗪-2-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2-嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-2-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-1-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-2-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-1-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-4-基、2H-1，2-

嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4H-1，4-嗪-4-基、4H-1，4-噻嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-1-基、1，4-二氢吡嗪-1-基、1，2-二氢吡嗪-1-基、1，4-二氢嘧啶-1-基或3，4-二氢嘧啶-3-基；

例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，2，4，5-四嗪-3-基；

-C₃-C₆链烯基：例如1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；

-C₂-C₆链烯基：如上所定义的C₃-C₆链烯基和乙烯基，

-C₃-C₆炔基：例如1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二-甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基；

-C₂-C₆炔基：如上所定义的C₃-C₆炔基和乙炔基；

-C₁-C₄卤代烷基：如上所定义的C₁-C₄烷基，它可以部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代，即，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代氟甲基、二氯代氟甲基、氯代二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基；

-C₁-C₆卤代烷基：如上所定义的C₁-C₄卤代烷基，并且，例如，5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-碘己基和十二氟己基；

-C₂-C₆卤代链烯基以及C₂-C₆卤代链烯基氧基的卤代链烯基结构部分：如上所定义的C₂-C₆链烯基，它可以部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代，例如2-氯代乙烯基、2-氯代烯丙基、3-氯代烯丙基、2，3-二氯代烯丙基、3，3-二氯代烯丙基、2，3，3-三氯代烯丙基、2，3-二氯代丁-2-烯基、2-溴乙烯基、2-溴烯丙基、3-溴烯丙基、2，3-二溴烯丙基、3，3-二溴烯丙基、2，3，3-三溴烯丙基或2，3-二溴丁-2-烯基；

-C₃-C₆卤代炔基和C₃-C₆卤代炔基氧基的卤代炔基部分：如上所定义的C₃-C₆炔基，它可以部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代，例如1，1-二氟丙-2炔-1-基、3-碘丙-2炔-1-基、4-氟丁-2炔-1-基、4-氯代丁-2炔-1-基、1，1-二氟丁-2炔-1-基、4-碘丁-3炔-1-基、5-氟戊-3炔-1-基、5-碘戊-4炔-1-基、6-氟己-4炔-1-基或6-碘己-5炔-1-基；

-C₁-C₄氰基烷基：例如氰基甲基、1氰基乙-1-基、2氰基乙-1-基、1氰基丙-1-基、2氰基丙-1-基、3氰基丙-1-基、1氰基丙-2-基、2氰基丙-2-基、1氰基丁-1-基、2氰基丁-1-基、3氰基丁-1-基、4氰基丁-1-基、1氰基丁-2-基、2氰基丁-2-基、1氰基丁-3-基、2氰基丁-3-基、1氰基-2-甲基丙-3-基、2氰基-2-甲基丙-3-基、3氰基-2-甲基丙-3-基和2氰基甲基丙-2-基；

-C₁-C₆氰基烷基和C₁-C₆氰基烷氧基的氰基烷基结构部分：如上所定义的C₁-C₄氰基烷基和5氰基戊基、6氰基己基；

-C₁-C₄烷氧基：例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基和1，1-二甲基乙氧基；

-C₁-C₆烷氧基：如上所定义的C₁-C₄烷氧基，和，例如，戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲氧基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基；

-C₂-C₆链烯基氧基：例如乙烯-1-基氧基、乙烯-2-基氧基、丙-1-烯-1-基氧基、丙-2-烯-1-基氧基、1-甲基乙烯基氧基、丁烯-1-基氧基、丁烯-2-基氧基、丁烯-3-基氧基、1-甲基丙-1-烯-1-基氧基、2-甲基丙-1-烯-1-基氧基、1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、2-甲基丙-2-烯-1-基氧基、戊烯-1-基氧基、戊烯-2-基氧基、戊烯-3-基氧基、戊烯-4-基氧基、1-甲基丁-1-烯-1-基氧基、2-甲基丁-1-烯-1-基氧基、3-甲基丁-1-烯-1-基氧基、1-甲基丁-2-烯-1-基氧基、2-甲基丁-2-烯-1-基氧基、3-甲基丁-2-烯-1-基氧基、1-甲基丁-3-烯-1-基氧基、2-甲基丁-3-烯-1-基氧基、3-甲基丁-3-烯-1-基氧基、1，1-二甲基丙-2-烯-1-基氧基、1，2-二甲基丙-1-烯-1-基氧基、1，2-二甲基丙-2-烯-1-基氧基、1-乙基丙-1-烯-2-基氧基、1-乙基丙-2-烯-1-基氧基、己-1-烯-1-基氧基、己-2-烯-1-基氧基、己-3-烯-1-基氧基、己-4-烯-1-基氧基、己-5-烯-1-基氧基、1-甲基戊-1-烯-1-基氧基、2-甲基戊-1-烯-1-基氧基、3-甲基戊-1-烯-1-基氧基、4-甲基戊-1-烯-1-基氧基、1-甲基戊-2-烯-1-基氧基、2-甲基戊-2-烯-1-基氧基、3-甲基戊-2-烯-1-基氧基、4-甲基戊-2-烯-1-基氧基、1-甲基戊-3-烯-1-基氧基、2-甲基戊-3-烯-1-基氧基、3-甲基戊-3-烯-1-基氧基、4-甲基戊-3-烯-1-基氧基、1-甲基戊-4-烯-1-基氧基、2-甲基戊-4-烯-1-基氧基、3-甲基戊-4-烯-1-基氧基、4-甲基戊-4-烯-1-基氧基、1，1-二甲基丁-2-烯-1-基氧基、1，1-二甲基丁-3-烯-1-基氧基、1，2-二甲基丁-1-烯-1-基氧基、1，2-二甲基丁-2-烯-1-基氧基、1，2-二甲基丁-3-烯-1-基氧基、1，3-二甲基丁-1-烯-1-基氧基、1，3-二甲基丁-2-烯-1-基氧基、1，3-二甲基丁-3-烯-1-基氧基、2，2-二甲基丁-3-烯-1-基氧基、2，3-二甲基丁-1-烯-1-基氧基、2，3-二甲基丁-2-烯-1-基氧基、2，3-二甲基丁-3-烯-1-基氧基、3，3-二甲基丁-1-烯-1-基氧基、3，3-二甲基丁-2-烯-1-基氧基、1-乙基丁-1-烯-1-基氧基、1-乙基丁-2-烯-1-基氧基、1-乙基丁-3-烯-1-基氧基、2-乙基丁-1-烯-1-基氧基、2-乙基丁-2-烯-1-基氧基、2-乙基丁-3-烯-1-基氧基、1，1，2-三甲基丙-2-烯-1-基氧基、1-乙基-1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、1-乙基-2-甲基丙-1-烯-1-基氧基和1-乙基-2-甲基丙-2-烯-1-基氧基；

-C₃-C₆炔基氧基：例如丙-1炔-1-基氧基、丙-2炔-1-基氧基、丁-1炔-1-基氧基、丁-1炔-3-基氧基、丁-1炔-4-基氧基、丁-2炔-1-基氧基、戊-1炔-1-基氧基、戊-1炔-3-基氧基、戊-1炔-4-基氧基、戊-1炔-5-基氧基、戊-2炔-1-基氧基、戊-2炔-4-基氧基、戊-2炔-5-基氧基、3-甲基丁-1炔-3-基氧基、3-甲基丁-1炔-4-基氧基、己-1炔-1-基氧基、己-1炔-3-基氧基、己-1炔-4-基氧基、己-1炔-5-基氧基、己-1炔-6-基氧基、己-2炔-1-基氧基、己-2炔-4-基氧基、己-2炔-5-基氧基、己-2炔-6-基氧基、己-3炔-1-基氧基、己-3炔-2-基氧基、3-甲基戊-1炔-1-基氧基、3-甲基戊-1炔-3-基氧基、3-甲基戊-1炔-4-基氧基、3-甲基戊-1炔-5-基氧基、4-甲基戊-1炔-1-基氧基、4-甲基戊-2炔-4-基氧基和4-甲基戊-2炔-5-基氧基；

-C₁-C₄卤代烷氧基：如上所定义的C₁-C₄烷氧基，它可以部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代，即，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代二氟甲氧基、溴代二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴甲氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯代-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯代乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2，3-二氯丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基和九氟丁氧基；

-C₁-C₆卤代烷氧基：如上所定义的C₁-C₄卤代烷氧基，和例如5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、5-溴戊氧基、5-碘戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基、6-溴己氧基、6-碘己氧基和十二氟己氧基；

-C₁-C₄烷氧基-C₂-C₄烷氧基：被如上所定义的C₁-C₄烷氧基取代的C₂-C₄烷氧基，即，例如，2-(甲氧基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(丙氧基)乙氧基、2-(1-甲基乙氧基)乙氧基、2-(丁氧基)乙氧基、2-(1-甲基丙氧基)乙氧基、2-(2-甲基丙氧基)乙氧基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙氧基、2-(甲氧基)丙氧基、2-(乙氧基)丙氧基、2-(丙氧基)丙氧基、2-(1-甲基乙氧基)丙氧基、2-(丁氧基)丙氧基、2-(1-甲基丙氧基)丙氧基、2-(2-甲基丙氧基)丙氧基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙氧基、3-(甲氧基)丙氧基、3-(乙氧基)丙氧基、3-(丙氧基)丙氧基、3-(1-甲基乙氧基)丙氧基、3-(丁氧基)丙氧基、3-(1-甲基丙氧基)丙氧基、3-(2-甲基丙氧基)丙氧基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丙氧基、2-(甲氧基)丁氧基、2-(乙氧基)丁氧基、2-(丙氧基)丁氧基、2-(1-甲基乙氧基)丁氧基、2-(丁氧基)丁氧基、2-(1-甲基丙氧基)丁氧基、2-(2-甲基丙氧基)丁氧基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丁氧基、3-(甲氧基)丁氧基、3-(乙氧基)丁氧基、3-(丙氧基)丁氧基、3-(1-甲基乙氧基)丁氧基、3-(丁氧基)丁氧基、3-(1-甲基丙氧基)丁氧基、3-(2-甲基丙氧基)丁氧基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丁氧基、4-(甲氧基)丁氧基、4-(乙氧基)丁氧基、4-(丙氧基)丁氧基、4-(1-甲基乙氧基)丁氧基、4-(丁氧基)丁氧基、4-(1-甲基丙氧基)丁氧基、4-(2-甲基丙氧基)丁氧基和4-(1，1-二甲基乙氧基)丁氧基；

-C₁-C₄烷氧基羰基：例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基或1，1-二甲基乙氧基羰基；

-C₁-C₄烷硫基：例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基和1，1-二甲基乙硫基；

-C₁-C₆烷硫基：如上所定义的C₁-C₄烷硫基，和，例如，戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、3，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1，2，2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基；

-C₁-C₄烷基亚磺酰基(C₁-C₄烷基-S(＝O)-)：例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、1-甲基乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基、2-甲基丙基亚磺酰基、1，1-二甲基乙基亚磺酰基；

-C₁-C₄烷基磺酰基(C₁-C₄烷基-S(＝O)₂-)：例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基、丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺酰基、1，1-二甲基乙基磺酰基；

-C₁-C₄烷基氨基：例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、1-甲基乙氨基、丁氨基、1-甲基丙氨基、2-甲基丙氨基、1，1-二甲基乙氨基；

-二-(C₁-C₄烷基)氨基：例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二(1-甲基乙基)氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二(1-甲基丙基)氨基、N，N-二-(2-甲基丙基)氨基、N，N-二-(1，1-二甲基乙基)氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-甲基氨基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-甲基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-乙基氨基、N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-乙基-N-(1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-丙基氨基、N-丁基-N-丙基氨基、N-(1-甲基丙基)-N-丙基氨基、N-(2-甲基丙基)-N-丙基氨基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-丙基氨基、N-丁基-N-(1-甲基乙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基、N-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-(1-甲基乙基)氨基、N-丁基-N-(1-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(2-甲基丙基)氨基、N-丁基-N-(1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-甲基丙基)-N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基和N-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基；

-(C₁-C₄烷基氨基)羰基：例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、1-甲基乙基氨基羰基、丁基氨基羰基、1-甲基丙基氨基羰基、2-甲基丙基氨基羰基或1，1-二甲基乙基氨基羰基；

-二-(C₁-C₄)烷基氨基羰基：例如N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N，N-二-(1-甲基乙基)氨基羰基、N，N-二丙基氨基羰基、N，N-二丁基氨基羰基、N，N-二-(1-甲基丙基)氨基羰基、N，N-二-(2-甲基丙基)氨基羰基、N，N-二-(1，1-二甲基乙基)氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基、N-甲基-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-丁基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-甲基-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-丙基氨基羰基、N-乙基-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-丁基-N-乙基氨基羰基、N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-乙基-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-乙基-N-(1，1-二甲基乙基)氨基羰基、N-(1-甲基乙基)-N-丙基氨基羰基、N-丁基-N-丙基氨基羰基、N-(1-甲基丙基)-N-丙基氨基羰基、N-(2-甲基丙基)-N-丙基氨基羰基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-丙基氨基羰基、N-丁基-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-(1-甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-(1-甲基乙基)氨基羰基、N-丁基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基、N-丁基-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-丁基-N-(1，1-二甲基乙基)氨基羰基、N-(1-甲基丙基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基、N-(1，1-二甲基乙基)-N-(1-甲基丙基)氨基羰基或N-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基。

所有的苯环均优选为未取代的或者携有下列取代基：1-3个卤素原子和/或1个硝基、1个氰基和/或1或2个甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，变量R¹、R²和R³(每一个分别或组合)如下所定义：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基，

优选氢或C₁-C₄烷基，

更优选氢、甲基或乙基，

非常优选甲基；

也优选氢、氨基或C₁-C₄烷基，

更优选氢、氨基、甲基或乙基，

非常优选氨基或甲基；

也优选氢、氨基或C₁-C₄烷基，

更优选氢或氨基，

非常优选氢；

R²为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，

更优选氢、甲基、二氟甲基或三氟甲基，

非常优选三氟甲基；

R³为氢或C₁-C₄烷基，

更优选氢。

在另一个优选的本发明方法的实施方案中，X¹、X²和X³每一个均为氧。

指定的Ar基团优选为通式Ar-1基团

其中

*代表Ar与C(X³)基团之间的键；

其中X优选为氧；

**代表Ar与直接相邻的氮原子之间的键；且

R^a、R^b、R^c和R^d分别独立地为氢、卤素、氰基或C₁-C₄卤代烷基。

在特别优选的本发明方法的实施方案中，变量R^a、R^b、R^c和R^d(每一个分别或组合)如下所定义：

R^a为氢、卤素或氰基，

特别优选为氢、氟、氯或氰基，

更优选为氢、氯或氰基，

非常优选为氢或氯；

R^b为氢；

R^c为氢或卤素，

特别优选为氢、氟或氯，

更优选为氢或氟，

非常优选为氟；

R^d为氢。

衍生自伯或仲胺的特定的A基团通常为式-NR⁴R⁵，其中变量R⁴和R⁵分别独立如下所定义：

R⁴、R⁵为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，

其中至少上述三个基团可以被选自下列的基团取代：CN、NO₂、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、甲酰基、C₁-C₄烷基羰基、C₁-C₄烷氧基羰基、(C₁-C₄烷基氨基)羰基、(C₁-C₄-二烷基氨基)羰基、C₁-C₄烷基亚磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰基、C₃-C₈环烷基，含有1-4个选自氧、硫、氮和NR⁶基团的杂原子的3-6元杂环基，

其中R⁶为氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆链烯基或C₃-C₆炔基；或者

苯基，它可以部分或全部被卤素取代，和/或可以携有1-3个选自下列基团的取代基：氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄-氟烷基、C₁-C₄烷氧基、(C₁-C₄烷基)氨基、(C₁-C₄二烷基)氨基、三氟甲基磺酰基、甲酰基或C₁-C₄烷基氧基羰基；

C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆卤代炔基；

C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环链烯基、含有1-4个选自氧、硫、氮和NR⁶基团的杂原子的3-6元杂环基，

其中R⁶为氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆链烯基或C₃-C₆炔基；

苯基或萘基；

其中，上述最后面的五个基团(C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、3-6元杂环基、苯基和萘基)自身可以部分或全部被卤素取代和/或可以携有1-3个选自下列基团的取代基：氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、C₁-C₄烷氧基、(C₁-C₄烷基)氨基、(C₁-C₄-二烷基)氨基、三氟甲基磺酰基、甲酰基、C₁-C₄烷基氧基羰基或苯氧基；或者

R⁴和R⁵一起形成饱和的或部分不饱和的5-6元氮杂环，它可以含有1或2个羰基、硫代羰基和/或作为环成员的1或2个另外的选自选自O、S、N和NR⁶基团的杂原子，

其中R⁶为氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆链烯基或C₃-C₆炔基，

且它自身可以被C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和/或C₁-C₄卤代烷基所取代。

对于本发明的方法而言，当A为式-NR⁴R⁵基团时，申请人发现它是特别有利的，其中R⁴和R⁵取代基分别独立地为：

氢或C₁-C₆烷基，所述烷基自身可以被选自下列基团的取代基所取代：卤素、氰基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷氧基羰基、苯基(它可以被1-3个选自卤素或C₁-C₄烷氧基的基团所取代)、呋喃基、噻吩基和1，3-二氧戊环基；

优选为卤素、氰基和C₁-C₄烷氧基；

非常优选为卤素。

在本发明的优选的实施方案中，A为式-NR⁴R⁵基团，其中取代基R⁴和R⁵分别独立地为氢或C₁-C₆烷基。

在本发明特别优选的实施方案中，A为式-NR⁴R⁵基团，其中

R⁴为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，

特别优选为氢或C₁-C₆烷基，

更优选为C₁-C₆烷基，

非常优选为甲基；且

R⁵为C₁-C₆烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₃-C₈环烷基或苯基，

特别优选为C₁-C₆烷基，

更优选为C₁-C₄烷基。

本发明方法的步骤可以在适当的反应容器中间歇或连续地进行。

在分步流程中，通常采用搅拌罐和搅拌反应器。这些仪器通常装配有适当的热交换器或者用于除去反应热的冷却套。

本发明反应步骤同样可以在适合该步骤的反应器中连续进行，例如，在搅拌罐、搅拌罐组和管式反应器中，优选具有较低逆向混合的反应器。

选择溶剂或稀释剂的量以使得反应混合物在反应过程中保持自由流动状态。

式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶通过下列方法制备：使式II的氨基甲酸酯与式III的烯胺反应：

变量X¹、X²、X³、R¹、R²、R³以及Ar和A分别如上文所定义，且特别优选为本说明书优选的定义。

L¹为可亲核置换的离去基团，

优选为C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷硫基，

更优选为C₁-C₆烷氧基。

L²为可亲核置换的离去基团；

优选为C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基-C₂C₄烷氧基、C₂-C₆链烯基氧基、C₂-C₆卤代链烯基氧基、C₃-C₆炔基氧基、C₃-C₆卤代炔基氧基、C₃-C₈环烷基氧基、C₁-C₆氰基烷氧基或苄基氧基，

它们自身可以在苯环上部分或全部被卤素取代和/或被1-3个选自下列基团的取代基取代：氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基；

优选为C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₄烷氧基、C₂-C₆链烯基氧基、C₂-C₆卤代链烯基氧基、C₃-C₆炔基氧基或C₃-C₆卤代炔基氧基；

更优选为C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₄烷氧基、C₂-C₆链烯基氧基或C₃-C₆炔基氧基；

非常优选为C₁-C₆烷氧基。

式II的氨基甲酸酯与式III的烯胺的反应通常可以在高于室温的温度下进行，例如自25℃-200℃，优选自90℃-190℃，更优选自100℃-140℃，该反应在惰性有机溶剂中在碱存在下进行(参见，例如，WO 99/31091)。

反应压力对本发明方法的完成为次要因素，例如，压力的范围在500毫巴-10巴之间。优选在标准压力范围内进行反应，即压力范围自0.9-1.2巴。

反应所需要的所以时间通常在1小时到24小时之间，优选在2小时到8小时之间。

反应原则上可以直接进行。然而，优选式II氨基甲酸酯与式III烯胺的反应在有机溶剂中进行。在反应条件下，原则上至少能部分溶解式II氨基甲酸酯和式III烯胺的所有溶剂都是适当的，优选全部溶解。优选的溶剂为极性质子溶剂。

适当的溶剂为脂族烃类，例如戊烷、己烷、环己烷以及C₅-C₈烃类的混合物；芳族烃类，例如甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯和对-二甲苯、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿和氯苯)；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、叔-丁基甲基醚、二氧杂环己烷、二甘醇二甲醚、苯甲醚和四氢呋喃；腈类，例如乙腈和丙腈；醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；羧酸酯，例如乙酸丁酯；以及二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；更优选二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。

也可以采用上述溶剂的混合物。

采用的碱通常为无机化合物(例如碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；碱金属和碱土金属氧化物，例如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁；碱金属和碱土金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属氨化物，例如氨化锂、氨化钠和氨化钾；碱金属和碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙和碳酸铯，；还有碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)、有机金属化合物(尤其是碱金属烷基化物，例如甲基锂、丁基锂和苯基锂；碱金属和碱土金属烷氧化物，例如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾和二甲氧基镁)和有机碱(例如叔胺，例如三甲基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶；吡啶；取代的吡啶，例如三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶和双环胺)。特别优选碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属和碱土金属碳酸盐以及碱金属和碱土金属烷氧基化物。

通常采用过量的碱，更优选采用相当于式II氨基甲酸酯的1.1-3当量的碱，它们也可以用作溶剂。最好加入碱平衡一段时间。

优选采用相当于氨基甲酸酯II的1.1-2.4当量的碱，更优选2.2-2.4当量，非常优选为2.3当量。

反应物通常以摩尔数相等的量相互反应。最好是一种成分的量超过另一种成分的量。优选采用化合物II和III的摩尔比的范围为1.5∶1到1∶1.5，更优选1∶1到1∶1.2，非常优选为1∶1。

优选部分除去在式II氨基甲酸酯与式III烯胺反应过程中形成的化合物L¹-H和L²-H，尤其是当化合物L¹-H和L²-H为C₁-C₄链烷醇(例如甲醇或乙醇)时。为此，如果适当的话，在化合物L¹-H和L²-H作为与溶剂的共沸物自反应混合物中蒸馏出来的温度和压力下，反应本身可以采用众所周知的方法进行。如果适当的话，可以向混合物中引入新鲜溶剂作为补充，或者可任选地蒸馏除去化合物L¹-H和L²-H后，将与化合物L¹-H和L²-H一起蒸馏出去的溶剂回收引入反应物。

为此，采用的溶剂的沸点最好比反应中形成的化合物L¹-H和L²-H的沸点高至少10℃，优选高至少30℃(同样在大气压下)。

式II的氨基甲酸酯与式III的烯胺的反应最好在装配有至少一个蒸馏或精馏装置的仪器中进行，所述装置如蒸馏塔，它首先使得化合物L¹-H和L²-H(可以适当的与溶剂一起)蒸馏除去，同时可以除去或回收任何与化合物L¹-H和L²-H一起蒸馏出去的溶剂。

所以，化合物II和III可以以任何需要的方式彼此接触，也就是说，反应物和碱可以分别、同时或连续引入反应容器并进行反应。例如，可以将化合物II和III在开始时先置于反应容器中，如果需要的话加入需要的溶剂，然后达到需要的反应条件。然而，也可以，如果适当的话在溶剂中，将大部分或全部化合物II和III在反应条件下引入反应器中。

在本发明优选的实施方案中，反应开始时就加入大部分、优选至少80％、更优选全部或基本上全部(＞95％)的式II氨基甲酸酯，反应过程中在反应条件下向其中加入大部分、优选至少80％、更优选全部或基本上全部(＞95％)的式III烯胺，例如在0.5-20小时的时间内(优选在1-10小时内)加入。为此，优选式III的烯胺溶于溶剂中。

在本发明另一个优选的实施方案中，开始就加入化合物II和III，然后向其中加入大部分、优选至少80％、更优选全部或基本上全部(＞95％)的碱。通过加入另外的碱可以完成反应。

式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶可以通过众所周知的方法自反应混合物中分离。当反应在溶剂中进行时，反应混合物通常被浓缩和/或冷却和/或加入沉淀剂。适当的沉淀剂为至少在低于25℃时式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶在其中只是微溶的溶剂。它们包括特别是脂族和环脂族烃类，例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、石油醚、甲苯等。沉淀或结晶之后可以进行进一步纯化。当反应如优选所述在醇类(特别是甲醇或乙醇)或烷基苯中进行时，通常无需加入沉淀剂。

为方便处理，最好采用酸将反应混合物的pH调节到pH＜7，优选采用无机酸，例如盐酸或硫酸。特别是，在反应结束时反应混合物的pH最好＜2。

用于制备式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的式III烯胺公开于文献中(例如A.Lutz，A.和S.Trotto，J.of Heterocyclic Chem.1972，9，3，513-522)，并可以根据所述的文献进行制备。

优选，可以通过下列途径制备式I.A.1的3-苯基尿嘧啶：

其中R^b和R^d均为氢，方法如下：

使相应的式II A.1的氨基甲酸酯：

其中R^b和R^d均为氢，

与式III的烯胺反应：

其中X²为氧，

L¹为可亲核置换的离去基团，

优选为C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷硫基，

更优选为C₁-C₆烷氧基，

特别优选为C₁-C₄烷氧基，

非常优选为甲氧基或乙氧基；

L²为可亲核置换的离去基团；

其自身可以在苯环上被部分或全部卤代和/或可以被1-3个选自下列的基团所取代：氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基；

非常优选为C₁-C₆烷氧基。

优选制备下列R^b和R^d＝氢的那些式I.A.1的3-苯基尿嘧啶，其中变量R¹、R²、R³、R^a、R^c以及R⁴和R⁵(分别单独或彼此结合)如下所定义：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；

优选为氢或C₁-C₄烷基，

更优选为氢、甲基或乙基，

非常优选为甲基；

同样优选为氢、氨基或C₁-C₄烷基，

更优选为氢、氨基、甲基或乙基，

非常优选为氨基或甲基；

同样优选为氢、氨基或C₁-C₄烷基，

更优选为氢或氨基，

非常优选为氢；

R²为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，

更优选为氢、甲基、二氟甲基或三氟甲基，

非常优选为三氟甲基；

R³为氢或C₁-C₄烷基，

更优选为氢。

R^a为氢、卤素或氰基，

特别优选氢、氟、氯或氰基，

更优选氢、氯或氰基，

非常优选氢或氯，

格外非常优选氢；

R^c为氢或卤素，

特别优选氢、氟或氯，

非常优选氢或氟，

格外优选氟；

R⁴和R⁵分别独立地为

氢或C₁-C₆烷基，它自身可以被选自下列的基团取代：

卤素、氰基和C₁-C₄烷氧基，优选卤素；

特别优选

R⁴为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，

优选氢或C₁-C₆烷基，

更优选C₁-C₄烷基，

非常优选甲基；且

R⁵为C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或苯基，

优选C₁-C₆烷基，

更优选C₁-C₄烷基。

特别优选，式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，其中

R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基、苯基-C₁-C₄烷基或氨基；

可以通过下列反应制备：使式II的氨基甲酸酯：

其中X¹、X³、Ar和A分别如上文所定义，L¹为可亲核置换的离去基团，

与式III的烯胺反应：

其中R¹为氢，变量X²、R²和R³分别如上文所定义，L²为可亲核置换的离去基团；

然后将所得到的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，其中R¹为氢

-与式VI的烷基化试剂反应：

R¹-L⁴ VI

其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且

L⁴为可亲核置换的离去基团；

得到式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；

或者

-与式VII的胺化试剂反应：

H₂N-L⁵ VII

其中L⁵为可亲核置换的离去基团，得到式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶，其中R¹为NH₂。对于其中R¹为氢的式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的制备，可以采用前面所述的反应条件，特别是前面所述的优选的反应条件。

式VI的烷基化试剂中的L⁴为可亲核置换的离去基团，优选为卤素、硫酸氢根(hydrogensulfate)、C₁-C₆烷基硫酸根、硫酸根、C₁-C₆烷基磺酰基氧基、C₁-C₆卤代烷基磺酰基氧基或苯基磺酰基氧基，其中苯环任选被卤素、硝基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基单取代或多取代，

更优选为卤素、硫酸氢根、C₁-C₆烷基磺酰基氧基、C₁-C₆卤代烷基磺酰基氧基、苯基磺酰基氧基、p-甲苯磺酰基氧基、p-氯苯基磺酰基氧基、p-溴苯基磺酰基氧基或p-硝基苯基磺酰基氧基，

非常优选为氯、甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基或苯基磺酰基氧基。

式VII的胺化试剂中L⁵为可亲核置换的离去基团，

优选卤素、硫酸氢根、C₁-C₆烷基磺酰基氧基、C₁-C₆卤代烷基磺酰基氧基、苯基磺酰基氧基或苯基氧基，其中苯环任选被卤素、硝基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基单取代或多取代，

更优选卤素、硫酸氢根、C₁-C₆烷基磺酰基氧基、C₁-C₆卤代烷基磺酰基氧基、苯基磺酰基氧基、p-甲苯磺酰基氧基、p-氯苯基磺酰基氧基、p-溴苯基磺酰基氧基或p-硝基苯基磺酰基氧基，

非常优选氯、甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基或苯基磺酰基氧基。

将其中R¹＝氢的化合物I烷基化或胺化的方法的令人惊奇之处在于可以形成相应的N-烷基磺酰胺或者N-烷基磺酰胺与N-烷基取代的(硫代)尿嘧啶或二硫代尿嘧啶的混合物。已经知道的是，在碱存在下，采用硫酸二酯或芳烃磺酸酯以简单的方法对硫酸二酰胺进行烷基化；参见，例如，R.Sowada，J.Prakt.Chem.25，88(1964)。在制备三取代的硫酸二酰胺的情况下，已知形成了四取代的硫酸二酰胺；参见B.Unterhalt，E.Seebach，Arch.Pharm.314，51(1981)。同样也可以将其中酰胺官能团已经携有酰基基团的硫酸二酰胺烷基化；参见K.C.C.Bancroft等，J.Teterocycl.Chem.15，1521(1978)；A.Martinex等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(21)，3133(1999)。由于硫酰胺侧链的易烷基化性能，所以，本领域技术人员应可以对磺酰胺氮原子优选烷基化或者至少形成二烷基化产物。

通过使其中R¹＝氢的化合物I与如上所述的烷基化试剂R¹-L⁴(VI)反应，可以通过众所周知的方法完成在化合物I的游离(硫代)尿嘧啶上氮原子的N-烷基化，例如，在US 4,943,309中所述，其关于烷基化的公开在此完整引入作为参考。

优选的烷基化试剂为C₁-C₄烷基卤化物、硫酸二-C₁-C₄烷基酯、苯基磺酸C₁-C₄烷基酯(其中苯基任选被卤素、硝基或C₁-C₆烷基单取代或多取代)。特别优选的烷基化试剂为甲基化试剂或乙基化试剂，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、碘甲烷、碘乙烷、溴甲烷、氯甲烷、溴乙烷、氯乙烷、C₁-C₆烷基磺酸甲基或乙基酯或前述苯磺酸的甲基或乙基酯。特别优选的甲基化试剂为硫酸二甲酯。

在本发明的方法中，烷基化试剂可以以与化合物I的相同摩尔数的量使用，或者采用低于或高于化合物I的化学当量的量。通常，至少采用烷基化试剂VI与化合物I的相等摩尔量。对于化合物I与烷基化试剂VI的比例，其中R¹＝氢的化合物I与烷基化试剂VI的摩尔比在1∶1到1∶3的范围内，优选1∶1到1∶1.3。

通常，在碱存在下进行烷基化反应。采用的碱原则上为能使内酰胺氮原子去质子化的所有的化合物。适当的碱为例如前面所提及的与通过使II与III反应制备化合物I有关的碱。所述碱优选选自：碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属和碱土金属氧化物，例如氧化钙；碱金属和碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锌或碳酸钡。在本发明方法的特别优选的实施方案中，采用的碱为氢氧化钠或碳酸钾。

可以采用低于、高于或等于化合物I的摩尔量的碱。优选采用至少与化合物I相等摩尔量的碱。如果化合物I为1mol，碱的量通常不高于1.3mol。

其中R¹＝氢的化合物I与式VI烷基化试剂的反应最好在溶剂存在下进行。根据温度范围，这些反应中采用的溶剂为：脂族、环脂族或芳族烃类，例如戊烷、己烷、环戊烷、环己烷、甲苯、二甲苯；氯化的脂族和芳族烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯代乙烷、氯苯、1，2-、1，3-或1，4-二氯苯、氯代甲苯、二氯代甲苯；开链二烷基醚类，例如乙醚、二-正-丙基醚、二-异丙基醚、甲基叔-丁基醚；环醚类，例如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、苯甲醚；二醇醚类，例如二甲基乙二醇醚、二甘醇醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚；C₁-C₄醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、丁酮；碳酸酯，例如碳酸二乙酯和碳酸乙烯酯；N，N-二烷基酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；N-烷基内酰胺类，例如N-甲基吡咯烷酮；亚砜类，例如二甲基亚砜；四烷基脲类，例如四甲基脲、四乙基脲、四丁基脲、二甲基乙烯脲、二甲基丙烯脲；或者以上这些溶剂的混合物。优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或这些溶剂的混合物。

化合物I的烷基化反应优选在温度为-5℃到100℃之间进行，优选0℃到80℃之间，非常优选在20℃到50℃之间。本领域技术人员可以通过熟知的常规方法确定反应时间，例如薄层色谱或HPLC方法。

化合物I、烷基化试剂VI和碱可以分别、同时或连续加入。

方便的是，其中R¹≠氢的化合物I的多步反应也可以采用一锅法反应完成。在过量碱存在下的式II氨基甲酸酯与其中R¹＝氢的式III烯胺的反应中，首先形成尿嘧啶盐，然后无需分离或纯化，与式VI烷基化试剂反应。随后，在特定的温度范围内完成反应。

在本发明方法的另一个变通方法中，优选在相转移催化剂(例如季铵盐或

盐)存在下，反应也可以在多相水溶液体系中进行。适当的季铵盐包括：四烷基(C₁-C₁₈)氯化铵、四烷基(C₁-C₁₈)溴化铵或四烷基(C₁-C₁₈)氟化铵或四烷基(C₁-C₁₈)四氟硼酸铵，例如四乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基四氟硼酸铵；N-苄基三烷基(C₁-C₁₈)氯化铵、溴化铵或氟化铵，例如苄基三乙基氯化铵，优选四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。适当的锛盐为，例如，四苯基氯化锛或溴化

，四烷基(C₁-C₁₈)氯化

或溴化锛，例如四丁基溴化

。通常，所采用的相转移催化剂的量相当于其中R¹＝氢的化合物I的至多20mol％，优选在1-15mol％之间，更优选在2-12mol％。

多相体系包括水相和至少一种有机液相。另外，在反应过程中也可能存在固相。水相优选为碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐在水中的溶液。适当的碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐优选前面所述的那些。特别优选采用碱金属或碱土金属氢氧化物，尤其是氢氧化钠。有机相采用的溶剂优选为脂族、环脂族或芳族并任选被卤素取代的烃类、环醚或开链醚类或其混合物，参考前述与脂族、环脂族或芳族并任选被卤素取代的烃类、环醚或开链醚类的内容。在本发明方法的优选的实施方案中，多相体系包括作为水相的氢氧化钠水溶液和作为有机相的甲苯和四氢呋喃或二氯甲烷和四氢呋喃。

当采用多相体系时，可以例如开始时在有机溶剂或溶剂混合物中先加入化合物I。然后，加入碱的水溶液、烷基化试剂VI和相转移催化剂并混和，随后在特定的温度范围内完成反应。

反应可以在标准压力、减压或加压下连续或分批进行，如果需要，可以在惰性气体下进行。

优选，可以通过下列途径制备式I.A.1的3-苯基尿嘧啶

R^b和R^d分别为氢，所述方法如下：

使相应的式II.A.1的氨基甲酸酯：

其中R^b和R^d分别为氢，

与式III的烯胺反应：

其中R¹为氢；且

X²为氧，

然后将如此得到的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶，

其中R¹、R^b和R^d分别氢，

用式VI的烷基化试剂烷基化：

R¹-L⁴ VI

其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基，且

L⁴为可亲核置换的离去基团，

优选前面优选中所定义的；

得到式I.A.1的3-苯基尿嘧啶，

R^b和R^d分别为氢：

L¹为可亲核置换的离去基团，

优选为C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷硫基，

更优选C₁-C₆烷氧基，

特别优选C₁-C₄烷氧基，

非常优选甲氧基或乙氧基；

L²为可亲核置换的离去基团；

优选为C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基-C₂-C₄烷氧基、C₂-C₆链烯基氧基、C₂-C₆卤代链烯基氧基、C₃-C₆炔基氧基、C₃-C₆卤代炔基氧基、C₃-C₈环烷基氧基、C₁-C₆氰基烷氧基或苄基氧基，

其自身在苯环上可以被部分或全部卤素取代和/或被1-3个选自下列的基团取代：氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基；

非常优选C₁-C₆烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₄烷氧基、C₂-C₆链烯基氧基或C₃-C₆炔基氧基；

格外优选C₁-C₆烷氧基。

优选制备下列那些R^b和R^d＝氢的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶，其中变量R¹、R²、R³、R^a、R^c以及R⁴和R⁵(分别单独或彼此结合)如下所定义：

R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；

优选C₁-C₄烷基，

更优选甲基或乙基，

非常优选甲基；

R²为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，

更优选氢、甲基、二氟甲基或三氟甲基，

非常优选三氟甲基；

R³为氢或C₁-C₄烷基，

更优选氢；

R^a为氢、卤素或氰基，

特别优选氢、氟、氯或氰基，

非常优选氢、氯或氰基，

格外优选氢或氯，

最格外优选氢；

R^c为氢或卤素，

特别优选氢、氟或氯，

非常优选氢或氟，

格外优选氟；

R⁴和R⁵分别独立地为

氢或C₁-C₆烷基，它自身可以被选自下列的基团所取代：

卤素、氰基和C₁-C₄烷氧基、优选卤素；

特别优选

R⁴为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，

优选氢或C₁-C₆烷基，

更优选C₁-C₄烷基，

格外优选甲基；且

R⁵为C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或苯基，

特别优选C₁-C₆烷基，

更优选C₁-C₄烷基。

可以令人惊奇地根据已知的在尿嘧啶氮上引入氨基的方法在(硫代)尿嘧啶环或二硫代尿嘧啶环上引入氨基基团。此类方法描述于例如DE 19652431中，该亲电子胺化反应的公开在此完整引入作为参考。适当的式VII的胺化试剂包括，例如，1-氨基氧基-2，4-二硝基苯或O-1，3，5-三甲基苯磺酰基羟基胺。

适当时，反应在碱存在下进行。采用的碱包括所有的常规无机或有机碱。适当的碱为例如前面所述的与通过II与III反应制备化合物I有关的碱。优选的碱为：碱金属烷氧化物，尤其是锂、钠或钾的烷氧化物，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、甲醇钾、乙醇钾、叔-丁醇钾、叔-丁醇钠、异丙醇钠、叔-戊醇钾；碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或叔胺类，特别是脒碱类，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。通常，其中R¹＝氢的化合物I和碱在使用时约为相等摩尔量。

其中R¹＝氢的化合物I与式VII的胺化试剂的反应通常在惰性有机溶剂或溶剂混合物中进行。优选的用于此目的的溶剂为：腈类，例如乙腈、丙腈或丁腈；酮类，例如丙酮和甲基乙基酮；碳酸酯类，例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和碳酸乙烯酯；还有酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。适当的溶剂还包括具有碱性的有机溶剂，例如前面所述的叔胺类，例如三烷基胺和吡啶化合物。

通常，反应在0-80℃的温度下进行，优选在10-60℃之间。为此，其中R¹＝氢的化合物I和式VII的胺化试剂通常在相等摩尔量下反应。然而，也可以使用相对过量的这些成分之一，在此情况下，优选所述过量不会超过另外少量成分的50mol％。

通过用于此目的的常规方法处理反应混合物可以得到目标产物I。通常，通过常规方法除去使用的溶剂，例如通过蒸馏。目标化合物随后可以溶于水不混溶的有机溶剂中，可以采用任选的酸化的水萃取任何杂质，将混合物干燥并减压除去溶剂。可以采用常规方法，例如结晶、沉淀或色谱法，进一步纯化。当采用两相体系时，通常通过萃取进行处理。

通过已知的方法，采用硫化试剂处理，可以将其中X¹、X²或X³基团中之一为氧或者X¹、X²和X³基团分别为氧的式I化合物转化为其中X¹X²或X³基团之一为硫或者X¹、X²和X³基团分别为硫的通式I化合物。适当的硫化试剂的实例为：有机磷的硫化物，例如Lawesson试剂；有机锡的硫化物或者磷(V)硫化物(参见：J.March，Advanced Organic Synthesis，第二版，Wiley Interscience 1985，第794页，以及其中引用的文献)。反应可以在溶剂中或者在本体中进行。适当的溶剂为上面所述的惰性溶剂，还有碱性溶剂(例如吡啶)以及类似的溶剂。反应所需要的温度通常高于室温，优选在50-200℃的范围。当进行烯胺III与其中X¹基团为硫的异硫代氰酸酯II的反应时，可以直接获得其中X¹＝硫的2-硫代尿嘧啶。

制备式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶所需要的式II的氨基甲酸酯可以通过使式IV的胺与式V化合物反应获得：

变量X¹、X³、Ar、A和L¹分别如上文所定义，且特别优选说明中所优选的定义。

L³为可亲核置换的离去基团，

优选氯或C₁-C₆烷氧基；

更优选氯。

式IV的胺与式V化合物的反应通常在惰性有机溶剂中在温度为-10℃到160℃之间进行，优选自0℃到130℃，非常优选自25℃到130℃，如果需要的话，可以有碱存在(例如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，E5，1985，第972-980页，以及VIII，第655页和XI第2部分，第10页)。

反应压力对本发明方法的完成不是太重要，压力可以例如在500毫巴-10巴之间。优选在标准压力的范围内进行反应，即在0.9-1.2巴之间进行。

反应所需要的时间通常在1-24小时的范围，优选在2-8小时的范围。

反应原则上可以直接进行。然而，优选使式IV的胺与式V化合物的反应在有机溶剂中进行。原则上在反应条件下能够至少部分溶解(优选全部溶解)化合物IV和V的所有溶剂都是适合的。

适当的溶剂包括：脂族烃类，例如戊烷、己烷、环己烷以及C₅-C₈烷烃的混合物；芳族烃类，例如甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯和对-二甲苯；卤素取代的烃类，例如二氯甲烷、氯仿和氯苯；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、叔-丁基甲醚、二氧杂环己烷、苯甲醚和四氢呋喃；羧酸酯，例如乙酸丁酯，优选卤素取代的烃类和醚类。

也可以采用上述溶剂的混合物。

式IV的胺与式V化合物的反应可以在碱存在下进行，但不是必要的。

采用的碱通常为无机化合物：例如，碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属和碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠；以及碱金属和碱土金属烷氧化物，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔-丁醇钾、叔-戊醇钾和二甲氧基镁。采用的碱通常也包括有机碱，例如叔胺类，例如三甲基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉、吡啶；取代的吡啶类，例如甲基吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶；以及双环胺类。特别优选的有机碱类为例如三乙胺、吡啶和甲基吡啶。

碱通常以等摩尔量使用，但也可以过量使用起到催化作用，或者如果需要，作为溶剂使用。

在本发明优选的变通方法中，式IV的胺与式V化合物的反应在碱存在下进行。

反应的上述变通方法的某些优点在于免除了反应结束后复杂的处理过程，因此氨基甲酸酯II可以直接进一步反应得到3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶I，优选3-苯基尿嘧啶I.A.1，在此情况下，前面所述的氨基甲酸酯II的氯化反应也可以进行，如果适当的话，可以作为一锅法反应进行，或者只需要更换一种溶剂。

反应物通常以等摩尔量彼此进行反应。相对于IV来讲，最好采用过量的V。优选采用化合物IV∶V的摩尔比在1.6∶1到1∶1.6的范围内，优选在1∶1.4到1∶1的范围内。

在反应中，优选自反应混合物中除去在式IV的胺与式V化合物反应中形成的化合物L³-H，至少除去80％的量，特别是当化合物L³-H为C₁-C₄烷醇时，例如甲醇或乙醇。

为此，如果适当的话，在化合物L³-H可以作为与溶剂的共沸物自反应混合物中蒸馏出来的温度和压力下，反应本身可以采用众所周知的方法进行。如果适当的话，可以向混合物中引入新鲜溶剂作为补充，或者可选择蒸馏除去化合物L³-H后，将与化合物L³-H一起蒸馏出去的溶剂回收引入反应。

为此，采用的溶剂的沸点最好比反应中形成的化合物L³-H的沸点高至少10℃，优选高至少30℃(同样在标准压力下)。

适当地，式IV的胺与式V化合物的反应最好在装配有至少一种蒸馏或精馏装置的仪器中进行，如蒸馏塔，它首先使得化合物L³-H(可以适当的与溶剂一起)蒸馏除去，同时可以除去和回收任何与化合物L³-H一起蒸馏出去的溶剂。

为此，式IV的胺可以以任何需要的方式与式V化合物和碱(如果需要)彼此接触，也就是说，反应物和碱(如果需要)可以分别、同时或连续引入反应容器并进行反应。例如，可以将胺IV和化合物V在开始时先置于反应容器中，如果适当的话加入需要的溶剂，然后达到需要的反应条件。

然而，如果适当的话，也可以在溶剂中，将大部分或全部胺IV和化合物V在反应条件下引入反应器中。

在特别优选的实施方案中，开始时先加入胺IV，然后，如果适当的话，加入碱，再加入化合物V。

在本发明优选的实施方案中，反应开始时就加入大部分、优选至少80％，更优选全部或基本上全部(＞95％)的式IV的胺，然后在反应过程中，例如在0.5-20小时的时间内(优选在1-10小时内)，在反应条件下向其中加入大部分、优选至少80％、更优选全部或基本上全部(＞95％)的式V化合物。为此，优选式V化合物溶于溶剂。如果适当的话，加入式V化合物后，可以延长反应时间，例如1-10小时，优选2-5小时。

式II的氨基甲酸酯可以以熟知的方法进行处理和分离。

特别的是，可以通过该途径制备式II.A.1的氨基甲酸酯：

其中R^b和R^d分别为氢：

使相应的式IV.A.1的胺：

其中R^b和R^d分别为氢，

与化合物V反应：

其中X¹为氧，

L³为可亲核置换的离去基团，

优选氯或C₁-C₆烷氧基；

更优选氯。

优选制备那些其中R^b和R^d＝氢的下列式II.A.1的氨基甲酸酯，其中变量L¹、R^a、R^c以及R⁴和R⁵(分别单独或者彼此结合)如下所定义：

L¹为可亲核置换的离去基团，

优选C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷硫基，

更优选C₁-C₆烷氧基，

特别优选C₁-C₄烷氧基，

非常优选甲氧基或乙氧基；

R^a为氢、卤素或氰基，

优选氢、氟、氯或氰基，

非常优选氢、氯或氰基，

特别优选氢或氯，

最特别优选氢；

R^c为氢或卤素，

优选氢、氟或氯，

非常优选氢或氟，

特别优选氟；

R⁴和R⁵分别独立地为氢或C₁-C₆烷基，它们可以分别被选自下列的基团取代：

卤素、氰基和C₁-C₄烷氧基，优选卤素；

特别优选

R⁴为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，

优选氢或C₁-C₆烷基，

更优选C₁-C₄烷基，

非常优选甲基；且

R⁵为C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或苯基，

优选C₁-C₆烷基，

更优选C₁-C₄烷基。

用于制备式II的氨基甲酸酯所需要的式IV的胺在文献中已公开(例如WO 04/039768)，或者可以根据引用的文献制备。

用于制备式II的氨基甲酸酯所需要的式V化合物在文献中已公开(例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，E4，1983，第6-17页)，可以自商业购买或者根据引用的文献制备。

如果适当的话，在与式III的烯胺反应之前，在反应的中间步骤，采用上述途径制备的式II的氨基甲酸酯可以在Ar基团上被卤代。

在另外的步骤中，采用上述途径制备的式II的氨基甲酸酯优选在Ar基团上被氯代或溴代，非常优选被氯代。

卤代反应通常在惰性有机溶剂中在温度为0℃-100℃时进行，优选20℃-70℃，如果需要，可以在催化剂存在下进行(例如Buehler，Peason，Survey of Organic Synthesis，Interscience Publishers 1970，第392-404页)。

对于完成本发明方法而言，反应压力为次要因素，它可以例如在500毫巴-10巴之间。优选在标准压力范围内进行反应，即在0.9-1.2巴的范围内。

反应所需要的反应时间通常在1-24小时之间，优选在3-12小时之间。

反应原则上可以直接进行。然而，优选使式V的氨基甲酸酯与卤化试剂的反应在有机溶剂中进行。原则上在反应条件下能够至少部分溶解(优选全部溶解)化合物V的所有溶剂都是适合的。

适当的溶剂包括：脂族烃类，例如戊烷、己烷、环己烷以及C₅-C₈烷烃的混合物；卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿、丁基氯和氯苯；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、叔-丁基甲醚、二氧杂环己烷、苯甲醚和四氢呋喃；腈类，例如乙腈和丙腈；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔-丁基甲基酮；羧酸类，例如甲酸或乙酸；酯类，例如乙酸丁酯或碳酸二甲酯；以及磺酰氯，更优选卤素取代的烃类和磺酰氯。

也可以采用上述溶剂的混合物。

用于卤化反应的卤化试剂在文献中已公开(例如Buehler，Peason，Survey of Organic Synthesis，Interscience Publishers 1970，第392-404页)，或者可以根据引用的文献制备。

采用的卤化试剂的实例为氯、N-氯代琥珀酰亚胺、SO₂Cl₂、HCl/H₂O₂、1，3-二氯代-5，5-二甲基乙内酰脲、溴、N-溴琥珀酰亚胺、HBr/H₂O₂或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。

根据所选择的卤化试剂，式II的氨基甲酸酯的卤化反应可以在催化剂存在下进行。可以采用的催化剂的实例为路易斯酸，例如三氟化硼、三氯化铝、氯化铁(III)、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)和氯化锌(II)。

卤化试剂通常以相等摩尔量使用，但也可以以不足量、过量使用，或者，如果适当的话，作为溶剂使用。

卤代的式II氨基甲酸酯可以按照众所周知的方法进行处理和分离。

最好通过加入适当的碱，部分或全部清除在反应中由卤化试剂形成的副产物。

优选，通过氯化相应的式II.A.1的氨基甲酸酯，

其中R^a、R^b和R^d＝氢，

可以以此方式制备对位-氯代的式II.A.1的氨基甲酸酯，

其中R^a＝氯，且R^b和R^d＝氢：

优选氯化其中R^a、R^b和R^d＝氢的那些式II.A.1的氨基甲酸酯，其中变量L¹、R^c以及R⁴和R⁵(分别单独或彼此结合)如下所定义：

L¹为可亲核置换的离去基团，

优选C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷硫基，

更优选C₁-C₆烷氧基，

特别优选C₁-C₄烷氧基，

非常优选甲氧基或乙氧基；

R^c为氢或卤素，

更优选氢、氟或氯，

非常优选氢或氟，

特别优选氟；

R⁴和R⁵分别独立地为氢或C₁-C₆烷基，其自身可以被选自下列的基团取代：卤素、氰基和C₁-C₄烷氧基，优选卤素；

特别优选

R⁴为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，

优选氢或C₁-C₆烷基，

更优选C₁-C₄烷基，

非常优选甲基；且

R⁵为C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或苯基，

优选C₁-C₆烷基，

更优选C₁-C₄烷基。

此处所述的式IV的胺与式V化合物的反应以高收率提供了式II的氨基甲酸酯。

因此，另一个优选的实施方案涉及下列方法：在第一步中式IV的胺与式V化合物反应得到式II的氨基甲酸酯，式II的氨基甲酸酯无需纯化就随后与式III的烯胺反应得到式I的3-苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶。为此，最好除去部分或全部用于制备式II的氨基甲酸酯的溶剂，并用另外一种溶剂替换它。然而，式II的氨基甲酸酯与式III的烯胺的反应原则上在用于制备式II的氨基甲酸酯的溶剂中进行。

本发明方法的下列步骤是特别优选的，优选用于每一个步骤和整个方法。下列步骤的优选实施方案如上所说明。

在本发明方法的一个实施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)可以如下制备：使相应的其中R^a为氯且R^b和R^d分别为氢的式II.A.1氨基甲酸酯与其中R¹为氢且X²为氧的式III的烯胺反应，然后采用式VI烷基化试剂(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基，且L⁴为亲核可置换离去基团)将所形成的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R^a为氯，且R¹、R^b和R^d分别为氢)烷基化，得到式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)。

在本发明方法的另一个实施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)可以如下制备：使相应的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a为氯，且R^b和R^d分别为氢)与式III的烯胺(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基，且X²为氧)反应。

在本发明方法的另一个实施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)可以如下制备：将式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a、R^b和R^d＝氢)氯化得到对位-氯代的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a＝氯，且R^b和R^d＝氢)，然后使它们与式III的烯胺(其中R¹为氢；且X²为氧)反应，然后采用式VI烷基化试剂(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基，且L⁴为亲核可置换离去基团)将所形成的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R^a为氯，且R¹、R^b和R^d分别为氢)烷基化，得到式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)。

在本发明方法的另一个实施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)可以如下制备：将式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a、R^b和R^d＝氢)氯化得到对位-氯代的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a＝氯，且R^b和R^d＝氢)，然后使它们与式III的烯胺(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基，且X²为氧)反应。

在本发明方法的另一个实施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)可以如下制备：使相应的式IV.A.1的胺(其中R^a、R^b和R^d分别为氢)与化合物V(其中X¹为氧)反应；然后氯化所获得的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a、R^b和R^d＝氢)得到对位-氯代的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a＝氯，且R^b和R^d＝氢)，并且使它们与式III的烯胺(其中R¹为氢，且X²为氧)反应，然后采用式VI烷基化试剂(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基，且L⁴为亲核可置换离去基团)将所形成的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R^a为氯，且R¹、R^b和R^d分别为氢)烷基化，得到式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)。

在本发明方法的另一个实施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)可以如下制备：使相应的式IV.A.1的胺(其中R^a、R^b和R^d分别为氢)与化合物V(其中X¹为氧)反应；然后氯化所形成的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a、R^b和R^d＝氢)得到对位-氯代的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a＝氯，且R^b和R^d＝氢)，随后使它们与式III的烯胺(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基，且X²为氧)反应。

在本发明方法的另一个实施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)可以如下制备：使相应的式IV.A.1的胺(其中R^a＝氯，且R^b和R^d分别为氢)与化合物V(其中X¹为氧)反应；然后使所获得的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a＝氯，且R^b和R^d＝氢)与式III的烯胺(其中R¹为氢；且X²为氧)反应，随后采用式VI烷基化试剂(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基，且L⁴为亲核可置换离去基团)将所形成的式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R^a为氯，且R¹、R^b和R^d分别为氢)烷基化，得到式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)。

在本发明方法的另一个实施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基；且R^b和R^d分别为氢)可以如下制备：使相应的式IV.A.1的胺(其中R^a＝氯，且R^b和R^d分别为氢)与化合物V(其中X¹为氧)反应；然后使所获得的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a＝氯，且R^b和R^d分别为氢)与式III的烯胺(其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆卤代链烯基、C₃-C₆炔基、C₃-C₆卤代炔基或苯基-C₁-C₄烷基，且X²为氧)反应。

在本发明方法的另一个实施方案中，式I.A.1的3-苯基尿嘧啶(其中R¹、R^b和R^d分别为氢)可以如下制备：使相应的式IV.A.1的胺(其中R^a＝氯，且R^b和R^d分别为氢)与化合物V(其中X¹为氧)反应；然后使形成的式II.A.1的氨基甲酸酯(其中R^a为氯，且R^b和R^d分别为氢)与式III的烯胺(其中R¹为氢)反应。

本发明的方法第一次用于制备式II的氨基甲酸酯：

其中X¹和X³以及Ar和A分别如上文所定义，且

L¹为可亲核置换的离去基团，优选为C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷硫基，更优选为C₁-C₆烷氧基。

这些化合物为新化合物，同样构成了本发明目标物的一部分。

在式II的氨基甲酸酯中，优选那些式II.A化合物(＝式II的氨基甲酸酯，其中X¹和X³分别为氧，且Ar为Ar-1)：

其中变量R^a、R^b、R^c和R^d以及A和L¹分别如上文所定义。

更优选式II.A.1的氨基甲酸酯(＝式II的氨基甲酸酯，其中X¹和X³分别为氧，Ar为Ar-I，且A为NR⁴R⁵)：

其中变量R^a、R^b、R^c和R^d以及R⁴、R⁵和L¹分别如上文所定义。

在式II.A.1的氨基甲酸酯中，特别优选其中变量L¹、R^a、R^b、R^c和R^d以及R⁴和R⁵(分别单独或结合)如下所定义的那些：

L¹为可亲核置换的离去基团，

优选C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷硫基，

更优选C₁-C₆烷氧基，

特别优选C₁-C₄烷氧基，

非常优选甲氧基或乙氧基；

R^a为氢、卤素或氰基，

特别优选氢、氟、氯或氰基，

更优选氢、氯或氰基，

非常优选氢或氯；

R^b为氢：

R^c为氢或卤素，

特别优选氢、氟或氯，

更优选氢或氟，

非常优选氟；

R^d为氢；

R⁴和R⁵分别独立地为氢或C₁-C₆烷基，其自身可以被选自下列的一个基团所取代：卤素、氰基和C₁-C₄烷氧基，优选卤素；

特别优选

R⁴为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基，

特别优选氢或C₁-C₆烷基，

更优选C₁-C₄烷基，

非常优选甲基；且

R⁵为C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或苯基，

特别优选C₁-C₆烷基，

更优选C₁-C₄烷基。

特别优选式II.A.1.a的氨基甲酸酯(相应于式II的氨基甲酸酯：其中L¹＝甲氧基，X¹、X³＝氧，Ar＝Ar-1，其中R^b和R^d＝氢，R^c＝氟，A＝NR⁴R⁵)，特别是表1中式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的氨基甲酸酯，变量R^a、R⁴和R⁵(不仅以彼此结合的方式，而且在每一种单独存在的情况下)的定义在本发明化合物中起到了重要的作用。

表1

编号	R^a	R⁴	R⁵
				II.A.1.a.1	H	H	H
II.A.1.a.2	H	H	CH₃
				II.A.1.a.3	H	H	C₂H₅
II.A.1.a.4	H	H	(CH₂)₂CH₃
				II.A.1.a.5	H	H	CH(CH₃)₂
II.A.1.a.6	H	H	(CH₂)₃CH₃
				II.A.1.a.7	H	H	CH(CH₃)CH₂CH₃
II.A.1.a.8	H	H	CH₂CH(CH₃)CH₃
				II.A.1.a.9	H	H	C(CH₃)₃
II.A.1.a.10	H	H	CH₂CH＝CH₂
				II.A.1.a.11	H	H	CH₂-C≡CH
II.A.1.a.12	H	CH₃	CH₃
				II.A.1.a.13	H	CH₃	C₂H₅
II.A.1.a.14	H	CH₃	(CH₂)₂CH₃
				II.A.1.a.15	H	CH₃	CH(CH₃)₂
II.A.1.a.16	H	CH₃	(CH₂)₃CH₃
				II.A.1.a.17	H	CH₃	CH(CH₃)CH₂CH₃
II.A.1.a.18	H	CH₃	CH₂CH(CH₃)CH₃
				II.A.1.a.19	H	CH₃	C(CH₃)₃
II.A.1.a.20	H	CH₃	CH₂CH＝CH₂
				H.A.1.a.21	H	CH₃	CH₂-C≡CH
II.A.1.a.22	H	C₂H₅	C₂H₅
				II.A.1.a.23	H	C₂H₅	(CH₂)₂CH₃
II.A.1.a.24	H	C₂H₅	CH(CH₃)₂
				II.A.1.a.25	H	C₂H₅	(CH₂)₃CH₃
II.A.1.a.26	H	C₂H₅	CH(CH₃)CH₂CH₃
				II.A.1.a.27	H	C₂H₅	CH₂CH(CH₃)CH₃

编号	R^a	R⁴	R⁵
				II.A.1.a.28	H	C₂H₅	C(CH₃)₃
II.A.1.a.29	H	C₂H₅	CH₂CH＝CH₂
				II.A.1.a.30	H	C₂H₅	CH₂-C≡CH
II.A.1.a.31	Cl	H	H
				II.A.1.a.32	Cl	H	CH₃
II.A.1.a.33	Cl	H	C₂H₅
				II.A.1.a.34	Cl	H	(CH₂)₂CH₃
II.A.1.a.35	Cl	H	CH(CH₃)₂
				II.A.1.a.36	Cl	H	(CH₂)₃CH₃
II.A.1.a.37	Cl	H	CH(CH₃)CH₂CH₃
				II.A.1.a.38	Cl	H	CH₂CH(CH₃)CH₃
II.A.1.a.39	Cl	H	C(CH₃)₃
				II.A.1.a.40	Cl	H	CH₂CH＝CH₂
II.A.1.a.41	Cl	H	CH₂-C≡CH
				II.A.1.a.42	Cl	CH₃	CH₃
II.A.1.a.43	Cl	CH₃	C₂H₅
				II.A.1.a.44	Cl	CH₃	(CH₂)₂CH₃
II.A.1.a.45	Cl	CH₃	CH(CH₃)₂
				II.A.1.a.46	Cl	CH₃	(CH₂)₃CH₃
II.A.1.a.47	Cl	CH₃	CH(CH₃)CH₂CH₃
				II.A.1.a.48	Cl	CH₃	CH₂CH(CH₃)CH₃
II.A.1.a.49	Cl	CH₃	C(CH₃)₃
				II.A.1.a.50	Cl	CH₃	CH₂CH＝CH₂
II.A.1.a.51	Cl	CH₃	CH₂-C≡CH
				II.A.1.a.52	Cl	C₂H₅	C₂H₅
II.A.1.a.53	Cl	C₂H₅	(CH₂)₂CH₃
				II.A.1.a.54	Cl	C₂H₅	CH(CH₃)₂
II.A.1.a.55	Cl	C₂H₅	(CH₂)₃CH₃
				II.A.1.a.56	Cl	C₂H₅	CH(CH₃)CH₂CH₃
II.A.1.a.57	Cl	C₂H₅	CH₂CH(CH₃)CH₃
				II.A.1.a.58	Cl	C₂H₅	C(CH₃)₃
II.A.1.a.59	Cl	C₂H₅	CH₂CH＝CH₂

编号	R^a	R⁴	R⁵
				II.A.1.a.60	Cl	C₂H₅	CH₂-C≡CH

同样特别优选的是式II.A.1.b的氨基甲酸酯，特别是式II.A.1.b.1到式II.A.1.b.60的化合物，它们不同于相应的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因为其中L¹为乙氧基。

同样特别优选的是式II.A.1.c的氨基甲酸酯，特别是式II.A.1.c.1到式II.A.1.c.60的化合物，它们不同于相应的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因为其中L¹为n-丙氧基。

同样特别优选的是式II.A.1.d的氨基甲酸酯，特别是式II.A.1.d.1到式II.A.1.d.60的化合物，它们不同于相应的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因为其中L¹为异丙氧基。

同样特别优选的是式II.A.1.e的氨基甲酸酯，特别是式II.A.1.e.1到式II.A.1.e.60的化合物，它们不同于相应的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因为其中L¹为仲-丁氧基。

同样特别优选的是式II.A.1.f的氨基甲酸酯，特别是式II.A.1.f.1到式II.A.1.f.60的化合物，它们不同于相应的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因为其中L¹为异丁氧基。

同样特别优选的是式II.A.1.g的氨基甲酸酯，特别是式II.A.1.g.1到式II.A.1.g.60的化合物，它们不同于相应的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因为其中L¹为叔丁氧基。

同样特别优选的是式II.A.1.h的氨基甲酸酯，特别是式II.A.1.h.1到式II.A.1.h.60的化合物，它们不同于相应的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60的化合物，因为其中L¹为甲硫基。

同样特别优选的是式II.A.1.i的氨基甲酸酯，特别是式II.A.1.i.1到式II.A.1.i.60化合物，它们不同于相应的式II.A.1.a.1到式II.A.1.a.60化合物，因为其中L¹为乙硫基。

合成实施例

下列实施例用于阐述本发明。

1. 式II的氨基甲酸酯的制备

实施例1.1：

N-{4-氟-3-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N′-异丙基-N′-甲基磺醚胺

(化合物II.A.1.b.15)

实施例1.1.a

于室温下，将14.13g(0.179mol)的吡啶滴加到41.0g(0.138mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺的二氯甲烷溶液中，随后将混合物冷却至0-5℃。于此温度下，分次加入19.83g(0.183mol)的氯代甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，然后将混合物搅拌60分钟。将反应混合物水解，并用H₂O和10％盐酸萃取移出的有机相。随后，洗涤并干燥有机相，除去溶剂。

获得47.9g(理论值的96％)的目标化合物(m.p.：142-144℃)。

¹H NMR(500 MHz，d-DMSO)δ[ppm]＝11.9(s，1H)，9.50(s，1H)，8.30(d，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.35(t，1H)，4.10-4.25(m，3H)，2.90(s，3H)，1.28(t，3H)，1.10(d，6H)。

与实施例1.1.a的方法相似，进行下列实施例1.1.b到1.1.e：

实施例1.1.b

6.10g(0.020mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺

3.87g(0.041mol)的甲基吡啶

2.97g(0.027mol)的氯代甲酸乙酯

获得6.1g(理论值的95％)的目标化合物。

实施例1.1.c

6.00g(0.020mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺

2.47g(0.062mol)的NaOH

2.97g(0.027mol)的氯代甲酸乙酯

获得6.4g(理论值的95％)的目标化合物。

实施例1.1.d

3.72g(0.027mol)的K₂CO₃

3.00g(0.027mol)的氯代甲酸乙酯

获得6.0g(理论值的76％)的目标化合物。

实施例1.1.e

5.90g(0.020mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺

2.47g(0.062mol)的三乙胺

0.24g(0.062mol)的二甲基氨基吡啶(DMAP)

2.89g(0.027mol)的氯代甲酸乙酯

获得6.1g(理论值的52％)的目标化合物。

实施例1.1.f

于115-125℃，将134.7g(1.22mol)的氯代甲酸乙酯分次加入300.0g(0.897mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺的氯苯溶液中，随后将混合物于125℃搅拌2小时。然后，除去溶剂和过量的氯代甲酸乙酯。

获得312.8g(理论值的96％)的目标化合物。

实施例1.2

N-{6-氯代-4-氟-3-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺

(化合物II.A.1.b.45)

于室温下，将57.7g(0.729mol)的吡啶滴加到200.0g(0.565mol)的N-(6-氯代-4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺的二氯甲烷溶液中，随后将混合物冷却到0-5℃。然后，分次加入80.99g(0.746mol)的氯代甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，将混合物搅拌60分钟。将反应混合物水解，并用H₂O和10％盐酸萃取移出的有机相。随后，洗涤并干燥有机相，除去溶剂。

得到156.4g(理论值的86％)的目标化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝8.70(s，1H)，8.45(d，1H)，7.20(d，1H)，6.90(s，1H)4.20-4.40[m，3 H]，3.00(s，3H)，1.35(t，3H)，1.20(d，6H)。

实施例1.3

N-{4-氟-3-[(甲氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺

(化合物II.A.1.a.15)

于115-125℃，将5.52g(0.057mol)的氯代甲酸甲酯分次加入12.50g(0.042mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺的氯苯溶液中，然后将混合物于125℃搅拌2小时。随后除去溶剂和过量的氯代甲酸甲酯。

得到14.9g(理论值的99％)的目标化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝9.25(s，1H)，8.55(d，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.15(t，1H)，6.95(s，1H)4.20-4.30(m，1H)，3.00(s，3H)，2.95(s，3H)，1.18 ppm(d，6H)。

实施例1.4

N-{4-氟-3-[(苯氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺

于115-125℃，将6.69g(0.057mol)的氯代甲酸苯酯分次加入12.50g(0.042mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺的氯苯溶液中，然后将混合物于125℃搅拌2小时。随后除去溶剂和过量的氯代甲酸苯酯。

得到17.7g(理论值的98％)的目标化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝9.05(s，1H)，8.55(d，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.25-7.40(m，7H)，4.20-4.30(m，1H)，3.00(s，3H)，1.20ppm(d，6H)。

实施例1.5

N-{4-氟-3-[(正丁基氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺

于115-125℃，将7.36g(0.053mol)的氯代甲酸正丁酯分次加入12.50g(0.042mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺的氯苯溶液中，然后将混合物于125℃搅拌2小时。随后除去溶剂和过量的氯代甲酸正丁基酯。

得到18.0g(理论值的93％)的目标化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝9.15(s，1H)，8.55(d，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.15(t，1H)，6.95(s，1H)，4.20-4.35(m，3H)，3.00(s，3H)，2.95(s，3H)，1.60(q，2H)，1.35(q，2H)，1.18ppm(6H)，0.95(t，3H)。

实施例1.6

N-{4-氟-3-[(异丙氢基羰基)氨基]苯甲酰基}-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺

(化合物II.A.1.d.15)

于115-125℃，将83g的1M氯代甲酸异丙基酯的甲苯溶液(相当于0.097mol的氯代甲酸异丙基酯)分次加到12.50g(0.042mol)的N-(4-氟-3-氨基苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺的甲苯溶液中，然后将混合物于125℃搅拌2小时。然后除去溶剂和过量的氯代甲酸异丙基酯。

得到16.1g(理论值的97％)的目标化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝9.10(s，1H)，8.55(d，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.10(t，1H)，6.90(s，1H)4.95-5.10(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，2.95(s，3H)，1.35(d，6H)，1.18ppm(d，6H)。

2.式II的氯代氨基甲酸酯的制备

实施例2.1：

N-{2-氯-4-氟-5-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺

(化合物II.A.1.b.45)

实施例2.1.a

将悬浮于氯苯中的150g(0.407mol)的N-(3-[(乙氧基羰基)氨基]-4-氟苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺在反应容器中减压浓缩(内部温度＜100℃)。然后，移除真空，并将悬浮液冷却至65℃。随后，分次加入760g(5.517mol)的磺酰氯，在此期间将温度保持在50℃。然后将混合物再搅拌16小时。

随后通过蒸馏除去过量的磺酰氯。将蒸馏残留物与氯苯和水混和并冷却至室温，用2N氢氧化钠溶液将所获得的悬浮液的pH调节到pH＝5。随后，过滤产物，洗涤并干燥。

得到126.5g(理论值的75％)的目标化合物(m.p.：98-100℃)。

实施例2.1.b

将40g(0.11mol)的N-{3-[(乙氧基羰基)氨基]-4-氟苯甲酰基}-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺加入179.3g(1.33mol)的磺酰氯中，于40℃搅拌10小时。随后蒸馏除去过量的磺酰氯和氯苯。残留物于75℃先与甲苯搅拌混和，然后与水混和。于80-85℃，用2N氢氧化钠溶液将pH调节至pH＝4，搅拌混合物，将其冷却至20℃。过滤出沉淀产物，洗涤并干燥。

得到33g(理论值的71％)的目标化合物(m.p.：98-100℃)。

实施例2.2：

N-{2-氯-4-氟-5-[(甲氧基羰基)氨基]苯甲酰基}-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺(化合物II.A.1.b.45)

将悬浮于氯苯中的40g(0.112mol)的N-(3-[(甲氧基羰基)氨基]-4-氟苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺在反应容器中减压浓缩。移除真空，将悬浮液冷却至65℃。随后，分次加入197g(1.430mol)的磺酰氯，在此期间将温度保持在50℃。随后再搅拌16小时。

得到14.6g(理论值的34％)的目标化合物。

¹H NMR(500MHz，d-DMSO)：δ＝11.1(s，1H)，9.80(s，1H)，7.90-7.95(m，1H)，7.60-7.70(m，1H)，4.25-4.30(m，1H)，3.80(s，3H)，2.85(s，3H)，1.15(d，6H).

3.式I的苯基(硫代)尿嘧啶和-二硫代尿嘧啶的制备

实施例3.1：

2-氯-5-[3，6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-{[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺

实施例3.1.a

于室温下将9.13g(0.049mol)的3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯先加到DMF中。加入12.84g(0.059mol)的甲醇钾溶液(32％的甲醇溶液)，将混合物再搅拌30分钟。随后加入20g(0.049mol)的N-(2-氯-4-氟-5-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺。将反应混合物加热并蒸馏出足量的醇以达到温度119℃。蒸馏醇的同时，在几小时内分次加入11.75g(0.054mol)的甲醇钾溶液(32％的甲醇溶液)。为方便处理，将反应混合物冷却滴加到稀盐酸中，最终pH＜2。过滤沉淀产物，洗涤并干燥。

得到22.5g(理论值的92.7％)的目标化合物。[m.p.238℃(分解)]。

实施例3.1.b

于室温下将1.2g(6.8 mmol)的3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯先加到DMF中。加入1.9g(13.7mmol)的碳酸钾并将混合物于50℃搅拌1小时。随后加入2.4g(5.7mmol)的N-(2-氯-4-氟-5-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酰基)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺，将温度提高到120℃，将混合物再搅拌4.5小时。为方便处理，将反应混合物冷却滴加到稀盐酸中，最终pH＜2。过滤出沉淀产物，洗涤并干燥。

得到2.3g(理论值的73％)的目标化合物。

实施例3.2：

2-氯-5-[3，6-二氢-3-甲基-2，6-二氢代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟 -N-[[甲基-（1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺

将1.14g(9.04mmol)的硫酸二甲酯和0.283g(2.055mmol)的K₂CO₃加到2.0g(4.11mmol)的由实施例1制备的2-氯-5-[3，6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)嘧啶基-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺在80mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，然后将混合物于25℃搅拌16小时。随后，于30℃将N，N-二甲基甲酰胺减压蒸馏除去，将残留物溶于约250ml的乙酸乙酯中。用10％HCl酸化反应混合物，然后用水萃取两次。有机相经硫酸镁干燥并蒸馏除去溶剂得到1.95g的粗品产物。根据¹H NMR和HPLC结果，目标产物的纯度为77％(相应的收率为73％)。为进一步纯化，将0.92g的上述粗品产物经9/1-1/1环己烷/乙酸乙酯的硅胶色谱层析(28×4.5cm柱)，得到四个级分，第三级分(0.58g；相当于59％的分离产率)含有纯的目标产物。

¹H NMR数据(DMSO-d₆)δ(ppm)：12.2(NH)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，6.6(s，1H)，4.1(sept，1H)，3.5(s，3H)，3.3(s，3H)，2.9(s，3H)，1.2(d，6H)。

实施例3.3：

2-氯-5-[3，6-二氢-3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟 -N-[[甲基-(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺

于25℃将实施例1制备的12.45g(0.024mol)的2-氯-5-[3，6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)嘧啶基-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺(纯度93.9％)加到135g甲苯和27g四氢呋喃的溶剂混合物中，然后将混合物与2.3g(0.0288mol)氢氧化钠(50％)在57.5g水中的溶液混合。将0.77g(0.0024mol)四丁基溴化铵和3.69g(0.0293mol)硫酸二甲酯加入反应混合物。将两相反应混合物于25℃剧烈搅拌23小时。

然后移除水相，有机相用水洗涤2次，每次100ml。干燥合并的有机相后，减压蒸馏除去溶剂得到13.8g粗品产物，定量HPLC测定含有77.5％的目标化合物(收率相当于88.9％)。

实施例3.4：

将实施例1制备的5g(10.3mmol)2-氯-5-[3，6-二氢-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)嘧啶基-4-氟-N-[[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯甲酰胺加到250ml二氯甲烷和125ml四氢呋喃的溶剂混合物中，然后与0.411g(10.3mmol)NaOH在375ml水中的溶液混合。将0.38g(1.03mmol)四丁基碘化铵和1.36g(10.8mmol)硫酸二甲酯加入反应混合物中。将两相混合物以1000转/分钟的转速搅拌14小时。

除去水相，将有机相减压浓缩至干。按照实施例5所述的方法进行硅胶色谱纯化得到4个组分。除去溶剂后，根据¹H NMR检测，含有0.54g混合物的第1级分包含90％的目标产物，第2级分含有2.4g目标产物，纯度为＞95％(基于两个级分的收率为56％)。

Claims

1.一种制备式I的3-苯基尿嘧啶的方法：

在式I中，各变量如下所定义：

R¹为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R²和R³分别独立地为氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

X¹、X²和X³分别独立地为氧；

Ar为苯基，其可以被部分或完全卤代和/或携有1-3个选自氰基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基的基团，且

A为NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵分别独立地为氢或C₁-C₆烷基；

所述方法包括：使式II的氨基甲酸酯：

其中变量X¹、X³、Ar和A分别如上文所定义，且L¹为C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷硫基，

与式III的烯胺在基于式II氨基甲酸酯而言过量的碱的存在下反应：

其中变量X²、R¹、R²和R³分别如上文所定义，且L²为C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₄烷氧基-C₂-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基-C₂-C₄烷氧基、C₂-C₆链烯氧基、C₂-C₆卤代链烯氧基、C₃-C₆炔氧基、C₃-C₆卤代炔氧基、C₃-C₈环烷基氧基、C₁-C₆氰基烷氧基或苄基氧基，其进而可以在苯环上被部分或完全卤代和/或可以被选自氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基中的1-3个基团取代，

其中采用相当于式II氨基甲酸酯的1.1-3当量的碱。

2.权利要求1的制备式I的3-苯基尿嘧啶的方法，其中R¹为氢或C₁-C₄烷基。

3.权利要求1或2的制备式I的3-苯基尿嘧啶的方法，其中R²为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基。

4.权利要求1或2的制备式I的3-苯基尿嘧啶的方法，其中R³为氢或C₁-C₄烷基。

5.权利要求1或2的方法，其中Ar为通式Ar-1基团：

其中

＊代表Ar与C(X³)基团之间的键；

＊＊代表Ar与直接相邻的氮原子之间的键；且

R^a和R^c分别独立地为氢、卤素、氰基或C₁-C₄卤代烷基；和

R^b和R^d分别独立地为氢。

6.权利要求1或2的制备式I的3-苯基尿嘧啶的方法，其中式II的氨基甲酸酯如下制备：使式IV的胺：

其中X³、Ar和A分别如权利要求1所定义，

与式V化合物反应：

其中X¹和L¹分别如权利要求1所定义，且

L³为氯或C₁-C₆烷氧基。

7.权利要求1或2的制备式I的3-苯基尿嘧啶的方法，其中在反应中间步骤采用卤化试剂使式II的氨基甲酸酯在Ar基团上被卤代。

8.式II的氨基甲酸酯：

其中X¹、X³、Ar、A和L¹如权利要求1所定义。

9.根据权利要求1的制备式I的3-苯基尿嘧啶的方法：

其中R¹如下所定义：

R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基或C₁-C₆卤代烷基；

且变量R²、R³、X¹、X²、X³、Ar和A分别如权利要求1所定义，所述方法包括：使式II的氨基甲酸酯：

其中变量X¹、X³、Ar和A分别如权利要求1所定义，且L¹为C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷硫基，

与式III的烯胺反应：

其中R¹为氢，变量X²、R²、R³和L²分别如权利要求1所定义；

然后使所获得的其中R¹为氢的式I的3-苯基尿嘧啶与式VI的烷基化试剂反应：

R¹-L⁴ VI

其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基或C₁-C₆卤代烷基；且

L⁴为卤素、硫酸氢根、C₁-C₆烷基硫酸根、C₁-C₆烷基磺酰基氧基、C₁-C₆卤代烷基磺酰基氧基或苯基磺酰基氧基，其中苯环任选被卤素、硝基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基单取代或多取代；

得到式I的3-苯基尿嘧啶，其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₄氰基烷基或C₁-C₆卤代烷基。

10.权利要求9的制备式I的3-苯基尿嘧啶的方法，其中R¹为C₁-C₆烷基。