CN1199948C - 吡啶衍生物、其制备方法及其作为除草剂中间体的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供下面通式(1)的吡啶衍生物、其制备方法及作为具有优良除草活性的下面通式(2)的氟代烷基吡啶磺酰脲衍生物的中间体的用途，式中，R¹，R²和Y的定义同说明书。

Description

吡啶衍生物、其制备方法及其作为除草剂中间体的用途

技术领域

本发明涉及新的下面通式(1)的吡啶衍生物、其制备方法、及其作为具有优良除草活性的下面通式(2)的氟代烷基吡啶磺酰脲衍生物的中间体的用途。

式中，R¹表示氢、氰基、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄烷羰基、C₁-C₄烷氧基甲基或-C(＝S)OEt，或者是由选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基取代1～5位的苄基或未取代的苄基，或者R¹表示SQ，在这里Q表示下述的吡啶基团：

R²表示氢或C₁-C₄烷基，Y表示卤原子。R³表示氢或C₁-C₄烷羰基。特别是R¹表示SQ时，通式(1)化合物为具有下面通式(1a)的对称结构的二硫化合物。

背景技术

本发明中涉及的通式(1)化合物，在以往技术(参考WO 92/14728，WO 96/12708，WO 97/31913)中，作为制备具有优良除草活性的、公知的下面通式(2)的氟代烷基吡啶磺酰脲衍生物的中间体所使用。

式中，R²和R³与上述同义。

如WO 92/14728，WO 96/12708及WO 97/31913所述，通过作为核心中间体的下面通式(5)的吡啶酮化合物合成通式(2)的氟代烷基吡啶磺酰脲衍生物。

式中，R²与上述同义。

但在合成作为核心中间体的通式(5)的吡啶酮化合物的过程中，出现几个问题。即，如下面反应式(I)所示，在吡啶环的2位上导入碳-碳键的过程中，因为使用正丁基锂(n-BuLi)，需要-70℃以下的限制条件和极端的无水条件。

反应式(I)

而且，因为在吡啶环的3位上预先导入了磺胺，酰胺发生脱氢反应副反应，所以需要引起注意，因此为大量生产需要开发出更容易操作的有利方法。

发明内容

为此，本发明者们为了得到作为优良除草剂化合物的核心中间体的通式(5)的吡啶酮化合物的简便制备方法，进行了深入研究，结果开发出上述通式(1)的新化合物，发现该化合物对制备通式(5)的化合物非常有用，由此完成本发明。

因此，本发明的目的是提供通式(1)的新吡啶衍生物。

本发明的另外目的是提供通式(1)化合物的制备方法。

本发明的其他目的是提供利用通式(1)化合物制备通式(5)化合物的方法。

本发明涉及下面通式(1)的新吡啶衍生物：

式中，R¹表示氢、氰基、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄烷羰基、C₁-C₄烷氧基甲基或-C(＝S)OEt，或者是由选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基取代1～5位的苄基或未取代的苄基，或者R¹表示SQ，

在这里Q表示下述的吡啶基团：

R²表示氢或C₁-C₄烷基，Y表示卤原子。特别是R¹表示SQ时，通式(1)化合物为具有下面通式(1a)的对称结构的二硫化合物。

本说明书中所述的取代基表示以下取代基。

卤素表示氟、氯、溴、碘，优选的是氟、氯、溴。

烷基表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或者是各种如丁基异构体的直链或支链饱和烃基，优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。

烷氧基表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或者是各种如丁氧基异构体的直链或支链饱和烃氧基，优选的是甲氧基或乙氧基。

环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选的是环丙基或环己基。

烷羰基表示乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基或叔丁酰基，优选的是乙酰基。

烷氧基甲基表示甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基，正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基或叔丁氧基甲基，优选的是甲氧基甲基。

上述本发明涉及的通式(1)化合物中，优选的化合物是其中的R¹表示由选自C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基取代1～5位的苄基或未取代的苄基，或者是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基甲基或-C(＝S)OEt，或者是表示SQ，在这里Q同上；R²表示氢、甲基或乙基；Y表示氟、氯、或溴原子。

更优选的化合物是其中的R¹表示4-甲氧基苄基、苄基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、-C(＝S)OEt或SQ，这里的Q同上，R²表示氢、甲基或乙基，Y表示氟、氯或溴原子。

本发明涉及的通式(1)化合物，可通过具有以下特征的方法制备：下面通式(6)化合物在溶剂中与下面通式(7)的铜盐(II)反应，制备下面通式(1c)化合物，或者得到的通式(1c)化合物在溶剂中在相转移催化剂存在的条件下与下面通式(8)化合物反应，制备下面通式(1b)化合物。因此，本发明的其他目的是提供这样的通式(1)化合物的制备方法。

CuY′₂                              (7)

MF                                  (8)

上述反应分别用反应式(II)表示，具体反应条件的详细说明如下。

反应式(II)

式中，R¹和R²与上述同义。Y’表示氯或溴原子。

通过反应式(II)的方法，通式(6)的酮化合物与2～3当量相应的铜盐(II)反应，即，当Y’为氯时，与CuCl₂反应，或Y’为溴时，与CuBr₂反应，可得到通式(1c)的目标化合物。

在此反应中，溶剂可使用自身不参与反应的普通溶剂，优选的是单独或混合使用的氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等氯代烃类，甲苯、苯、二甲苯等芳香烃类，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等乙酸酯类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环等醚类。

反应温度范围为-20～150℃，优选的是10～80℃。

作为原料物质而使用的通式(6)的吡啶酮化合物公开在文献(参照：Kevin A.Memoli，Tetrahedron Letters 37，3617(1996)；DE 4304007 A1；或者Blank，B.et al.，J.Med.Chem.1974，17，pp 1065-1071)中，或者通过这些文献中公开的方法，可容易地制备该化合物。

一方面，本发明涉及的通式(1)化合物中Y＝F的化合物，即，通式(1b)化合物，可通过下面反应式(III)所示的方法，由通式(1c)化合物与通式(8)的相应的亲核体发生取代反应而得到。

反应式(III)

式中，R¹和R²与上述同义。Y’表示氯或溴原子。M表示碱金属。

作为通式(8)的亲核体，可使用碱金属的氟化物，优选的是氟化钠、氟化钾或氟化锂等。优选通式(8)的亲核体与1～3倍当量的通式(1c)化合物反应。

作为溶剂，使用极性溶剂为好，优选的是，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类，乙二醇、聚乙二醇等乙二醇类，乙腈、丙腈等腈类。

使用冠醚和烷基季铵盐作为相转移催化剂时能够促进上述反应。烷基季铵盐可使用三乙基苄基氯化铵、四丁基氟化铵、三辛基甲基氟化铵、四丁基溴化铵等。

反应温度为20～150℃，优选的是20～130℃。

为了更明确上述方法制备的、本发明涉及的通式(1)化合物，列出每个化合物，如下面表1所示。

表1

[续表1]

通过已知化合物和从已知化合物容易得到的通式(6)吡啶酮化合物，不需要维持很低的温度或无水条件，可在非常温和的反应条件下制备本发明涉及的通式(1b)化合物，对通式(5)化合物的制备非常有用，从该方法制备的通式(5)化合物，在制备具有优良除草活性的通式(2)的氟代烷基吡啶磺酰脲衍生物中，作为核心中间体使用。

即，根据本发明，通式(1b)化合物在水或醋酸水溶液与有机溶剂的混合液中与氯气反应后，在有机溶剂中与叔丁基胺反应，由此可提供通式(5)化合物的制备方法。用反应式表示该反应，如下面反应式(IV)所示。

反应式(IV)

式中，R¹和R²与上述同义。

通过上述反应，通式(1b)化合物含有的巯醚基转换为磺胺基。

首先，第一阶段与氯气反应，使用自身不参与反应的普通溶剂，具体地讲，水或醋酸水溶液与有机溶剂以1∶1～1∶3的体积比混合使用。此时，有机溶剂优选使用甲苯、苯、二甲苯等芳香烃类，氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等氯代烃类，二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环等醚类。通过用10～30％的稀醋酸代替水，可促进上述反应。反应温度为-20～80℃，优选的是0～40℃。

第二阶段与叔丁基胺反应，溶剂优选使用氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等氯代烃类，或甲苯、苯、二甲苯等芳香烃类。或者，第一阶段反应结束后，可直接使用未经其他精制过程的有机溶剂层。缓慢滴加使用1～2当量的叔丁基胺。反应温度为-20～100℃，优选的是-20～30℃。

具体实施方式

下面通过制备例和实施例，具体说明本发明。但，这些制备例和实施例只是为了帮助理解本发明，本发明不受这些限定。

制备例1

1-(3-异丙硫基吡啶-2-基)-丙烷-1-酮的合成

2-氰基-3-异丙硫基吡啶(3.56g，20mmol)溶解在四氢呋喃(40ml)中，在0℃下向其中滴加3M溴化乙基镁的乙醚溶液(8ml)。原料物质完全消耗后，常温下搅拌1小时，添加2N盐酸将反应液的pH值调为2。反应液用二氯甲烷(200ml)提取二次，浓缩有机层后，用硅胶柱色谱分离精制，得到白色的标题化合物(3.76g，18mmol，收率90％)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)：8.38(d，1H)，7.75(d，1H)，7.40～7.32(m，1H)，3.49(quin，1H)，3.18(q，2H)，1.38(d，6H)，1.21(t，3H)

实施例1

1-(3-异丙硫基吡啶-2-基)-2-氯代丙烷-1-酮的合成

1-(3-异丙硫基吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(1.88g，9mmol)溶解在甲苯(20ml)中后，加入2.2当量氯化铜(II)(2.66g，19.9mmol)，在常温下搅拌5小时。向反应液中滴加水(25ml)后，通过赛力特硅藻土(セルライト)过滤产生的固体。分离滤液后，水层用甲苯(10ml)提取二次。浓缩得到的有机层后，用硅胶柱色谱分离精制，得到白色的标题化合物(1.76g，7.2mmol，收率80％)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)：8.43(d，1H)，7.77(d，1H)，7.43～7.37(m，1H)，6.01(q，1H)，3.51(quin，1H)，1.73(d，3H)，1.45～1.37(m，6H)

实施例2

1-(3-苄硫基吡啶-2-基)-2-氯代丙烷-1-酮的合成

按照与实施例同样的方法，1-(3-苄硫基吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(2.57g，10mmol)与氯化铜(II)(2.96g，22mmol)反应，得到标题化合物(2.62g，9mmol，收率90％)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)：8.42(d，1H)，7.74(d，1H)，7.48～7.27(m，6H)，6.01(q，1H)，4.17(s，2H)，1.73(d，3H)

实施例3

1-(3-异丙硫基吡啶-2-基)-2-溴代丙烷-1-酮的合成

1-(3-异丙硫基吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(1.88g，9mmol)溶解在甲苯(20ml)中后，加入2.2当量溴化铜(II)(4.42g，19.8mmol)，在常温下搅拌5小时。向反应液中滴加水(25ml)后，通过赛力特硅藻土过滤生成的固体。分离滤液后，水层用甲苯(10ml)提取二次。浓缩有机层后，用硅胶柱色谱分离精制，得到白色的标题化合物(2.20g，7.65mmol，收率85％)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)：8.43(d，1H)，7.79(d，1H)，7.44～7.37(m，1H)，6.06(q，1H)，3.53(quin，1H)，1.91(d，3H)，1.42(dd，6H)

实施例4

S-[2-(2-溴代丙酰基)吡啶-3-基]-二硫代碳酸乙酯的合成

按照与实施例3相同的方法，S-[2-(丙酰基)吡啶-3-基]-二硫代碳酸乙酯(2.55g，10mmol)与溴化铜(II)(4.91g，22mmol)反应，得到标题化合物(3.00g，9mmol，收率90％)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)：8.41(d，1H)，7.72(d，1H)，7.40～7.37(m，1H)，6.07(q，1H)，2.92(q，2H)，1.89(d，3H)，1.38(t，3H)

实施例5

1-(3-苄硫基吡啶-2-基)-2-溴代丙烷-1-酮的合成

按照与实施例3相同的方法，1-(3-苄硫基吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(2.57g，10mmol)与溴化铜(II)(4.91g，22mmol)反应，得到标题化合物(3.03g，9mmol，收率90％)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)：8.41(d，1H)，7.73(d，1H)，7.44～7.29(m，6H)，6.05(q，1H)，4.17(s，2H)，1.90(d，3H)

实施例6

1-(3-叔丁硫基吡啶-2-基)-2-溴代丙烷-1-酮的合成

按照与实施例3相同的方法，1-(3-叔丁硫基吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(2.57g，10mmol)与溴化铜(II)(4.91g，22mmol)反应，得到标题化合物(2.11g，7mmol，收率90％)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)：8.57(d，1H)，7.90(d，1H)，7.36～7.30(m，1H)，6.07(q，1H)，3.10(q，1H)，1.24(s，9H)，1.15(t，3H)

实施例7

双(2-(2-溴代丙酰基)吡啶-3-基)-二硫化物的合成

按照与实施例3相同的方法，双((2-丙酰基)吡啶-3-基)-二硫化物(3.32g，10mmol)与溴化铜(II)(9.82g，44mmol)反应，得到标题化合物(3.43g，7mmol，收率70％)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)：8.45(d，1H)，8.10(d，1H)，7.42～7.35(m，1H)，6.08(q，1H)，1.98(d，3H)

实施例8

1-(3-苄硫基吡啶-2-基)-2-氟代丙烷-1-酮的合成

1-(3-苄硫基吡啶-2-基)-2-氯代丙烷-1-酮(1.46g，5mmol)溶解在聚乙二醇300(3ml)中后，加入氟化钾(0.51g，8.75mmol)。在70℃加热5小时后冷却。加入甲苯(5ml)和水(5ml)后分层。用30％硫酸水溶液(1ml)洗涤有机层后，通过酸性白土过滤。浓缩滤液后，用硅胶柱色谱分离精制，得到白色标题化合物(1.10g，4mmol，收率80％)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)：8.38(d，1H)，7.75(d，1H)，7.48～7.29(m，6H)，6.28(dq，1H，J1＝51Hz)，4.16(s，2H)，1.67(dd，3H，J1＝27Hz)

实施例9

1-(3-异丙硫基吡啶-2-基)-2-氟代丙烷-1-酮的合成

1-(3-异丙硫基吡啶-2-基)-2-溴代丙烷-1-酮(1.44g，5mmol)溶解在聚乙二醇300(3ml)中后，按照与实施例8相同的方法，与氟化钾(0.51g，8.75mmol)反应，得到标题化合物(0.91g，4mmol，收率80％)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)：8.37(d，1H)，7.77(d，1H)，7.42～7.37(m，1H)，6.23(dq，1H，J1＝62Hz)，3.52(quin，1H)，1.70(d，3H)，1.50(dd，6H，J1＝65Hz)

实施例10

S-[2-(2-氟代丙酰基)吡啶-3-基]二硫代碳酸乙酯的合成

S-[2-(2-溴代丙酰基)吡啶-3-基]二硫代碳酸乙酯(1.67g，5mmol)溶解在聚乙二醇300(3ml)中后，按照与实施例8相同的方法，与氟化钾(0.51g，8.75mmol)反应，得到标题化合物(0.98g，3.6mmol，收率72％)。

¹H NMR(CDCl3，δ)：8.37(d，1H)，7.73(d，1H)，7.43～7.37(m，1H)，6.29(dq，1H，J1＝65Hz)，2.94(q，2H)，1.70(dd，3H，J1＝49Hz)，1.42(t，3H)

实施例11

N-叔丁基-[2-(2-氟代丙酰基)吡啶-3-基]磺酰胺的合成

1-(3-苄硫基吡啶-2-基)-2-氟代丙烷-1-酮(2.75g，10mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)和10％稀醋酸(10ml)中后，在0℃通入氯气鼓泡30分钟。反应液变为透明黄色时，终止通入氯气，向反应液中通入氮气鼓泡1小时除去过量的氯气。静止反应液，分层后，有机层冷却至0℃。向冷却的有机层中滴加叔丁基胺(11mmol)。向反应液中加入水(10ml)提取后，浓缩有机层，用硅胶柱色谱分离精制，得到白色标题化合物(2.33g，8.1mmol，收率81％)。

如上所述，利用本发明涉及的新的通式(1)化合物，可非常有效地制备通式(5)化合物，并且通式(5)的化合物作为制备具有优良除草活性的通式(2)化合物的核心中间体使用。

Claims (15)

1.下面通式(1)的吡啶衍生物，

式中，R¹表示氢、氰基、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄烷羰基、C₁-C₄烷氧基甲基或-C(＝S)OEt，或者是由选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基取代1～5位的苄基或未取代的苄基，或者R¹表示SQ，在这里Q表示下述的吡啶基团；

其中，R²表示氢或C₁-C₄烷基，Y表示卤原子。

2.权利要求1所述的化合物，其中R¹表示由选自C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基的取代基取代1～5位的苄基或未取代的苄基，或者是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基甲基或-C(＝S)OEt，或者表示SQ，在这里Q与权利要求1同义，

R²表示氢、甲基或乙基，Y表示氟、氯或溴原子。

3.权利要求1或2所述的化合物，其中R¹表示4-甲氧基苄基、苄基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、-C(＝S)OEt，或者表示SQ，在这里Q与权利要求1同义，

R²表示氢、甲基或乙基，Y表示氟、氯或溴原子。

4.权利要求1或2所述的化合物，其特征在于其选自以下化合物：

1-(3-异丙硫基吡啶-2-基)-2-氯代丙烷-1-酮；

1-(3-苄硫基吡啶-2-基)-2-氯代丙烷-1-酮；

1-(3-异丙硫基吡啶-2-基)-2-溴代丙烷-1-酮；

S-[2-(2-溴代丙酰基)吡啶-3-基]-二硫代碳酸乙酯；

1-(3-苄硫基吡啶-2-基)-2-溴代丙烷-1-酮；

1-(3-叔丁硫基吡啶-2-基)-2-溴代丙烷-1-酮；

双(2-(2-溴代丙酰基)吡啶-3-基)-二硫化物；

1-(3-苄硫基吡啶-2-基)-2-氟代丙烷-1-酮；

1-(3-异丙硫基吡啶-2-基)-2-氟代丙烷-1-酮；和

S-[2-(2-氟代丙酰基)吡啶-3-基]-二硫代碳酸乙酯。

5.权利要求1中定义的通式(1)化合物的制备方法，其特征在于下面通式(6)化合物在溶剂中与下面通式(7)的铜(II)盐反应，制备下面通式(1c)化合物，或者是得到的通式(1c)化合物在溶剂中在相转移催化剂存在的条件下与下面通式(8)化合物反应，制备下面通式(1b)化合物：

CuY′₂                      (7)

MF                            (8)

式中，R¹和R²与权利要求1同义，Y’表示氯或溴原子，M表示碱金属。

6.权利要求5所述的方法，其特征是在制备通式(1c)化合物的过程中使用的溶剂为选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基醚、乙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃以及二氧六环中的一种或一种以上的溶剂。

7.权利要求5所述的方法，其特征是在制备通式(1c)化合物的过程中，反应温度为-20～150℃。

8.权利要求5所述的方法，其特征是在制备通式(1b)化合物的过程中使用的溶剂为选自甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇、聚乙二醇、乙腈以及丙腈中的一种或一种以上的溶剂。

9.权利要求5所述的方法，其特征是在制备通式(1b)化合物的过程中，反应温度为20～150℃。

10.下面通式(5)的制备方法，其特征在于下式(1b)化合物在水或醋酸水溶液与有机溶剂的混合液中与氯气反应后，在有机溶剂中与叔丁基胺反应：

式中，R¹和R²与权利要求1同义。

11.权利要求10所述的方法，其特征是在第一阶段与氯气的反应中，溶剂为按1∶1～1∶3的体积比由水或醋酸水溶液与有机溶剂混合而成的。

12.权利要求11所述的方法，其中有机溶剂是选自甲苯、苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲基醚、乙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃以及二氧六环中的一种或一种以上的溶剂。

13.权利要求10所述的方法，其中第一阶段与氯气反应的反应温度为-20～80℃。

14.权利要求10所述的方法，其中在第二阶段与叔丁胺的反应中使用的有机溶剂是选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯以及二甲苯中的一种或一种以上的溶剂。

15.权利要求10所述的方法，其中第二阶段与叔丁胺反应的反应温度为-20～100℃。