CN1283612C - 4－苯基－4－氧代－2－丁烯酸酯衍生物的制造方法 - Google Patents

4－苯基－4－氧代－2－丁烯酸酯衍生物的制造方法 Download PDF

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Abstract

利用特征为使硫酸酯类、芳香族烃和马来酸酐衍生物同时或连续地进行反应以制造4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的方法，可以以工业化生产规模在短时间内以低成本而且高纯度地稳定地供给4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物。

Description

4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及在医药、农药、香料等制造中作为重要中间体的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法。
背景技术
4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物应用于医药、农药、香料等领域，特别是作为医药品中间体是一种重要的关键性化合物。其制造方法有各种各样的报道，例如公开了使4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸进行酯化的方法(特开昭62-103042号、特开昭63-130564号)。但是，在该方法中，作为原料的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸衍生物不市售，难以得到。在合成作为原料的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸衍生物时，尽管知道有芳香族化合物的通过马来酸酐和氯化铝进行的弗里德尔-克拉夫茨反应(J.Am.Chem.Soc.，70，3356(1948))等，但是反应需要长时间。另外，在反应结束进行后处理时，由于作为目的物的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸衍生物和氢氧化铝同时包含在水层中，因而需要利用水蒸气蒸馏等特别的操作进行分离，以工业化规模进行生产非常困难。尽管还有报道利用苯乙酮类和乙醛酸进行的醛醇缩合(特公昭52-39020号)等，但是这种情况下的反应也需要长时间，操作烦杂。而且在这些方法中，必须酯化4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸衍生物，目标物4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的收率非常低，不是有效的工业化方法。
其它方法的报道有在酸存在下，在加热条件下使芳基甲基酮类和乙醛酸烷基酯烷基缩醛类进行共沸脱水反应(特开平4-235142号)。但是乙醛酸烷基酯烷基缩醛价格非常高，而且也存在很难以工业化规模稳定供给的问题。
除此之外，报道的还有在酸性催化剂存在下，利用芳香族烃和二羧酸单酯酰卤进行的弗里德尔-克拉夫茨反应(特开平2-10816号)。但是该方法的缺点是二羧酸单酯酰卤难以得到，合成时的收率低、副产物多，难以控制，而且也存在很难以工业化规模稳定供给的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在医药、农药、香料等制造中用于作为中间体的有用的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物制造方法，该方法成本低而且得到的产品纯度高，可以稳定地在工业化规模生产中供给。
本发明者为了完成上述课题进行了深入考察和研究，结果发现下述方法，直至完成本发明。也就是本发明由下述构成。
1.一种以下述通式(III)或(IV)表示的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，在酸催化剂和烷基化剂存在下，使下述通式(I)表示的芳香族烃、和下述通式(II)表示的马来酸酐衍生物同时或连续地进行反应。
Figure C0381093100051
式中R1～R5分别独立地表示氢原子、供电子基或吸电子基。R1～R5的各相邻基团可以连结形成环。
式中R6、R7分别独立地表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、羰基、磺酰基、羰氧基、羰胺基、磺酰胺基、氨基、氰基、烷硫基、芳硫基、杂环基、卤原子。另外R6和R7可以连结形成部分饱和环、芳香环或杂环。
Figure C0381093100053
式中，R1～R7和前述意义相同。R8表示烷基。
2.如前述1所述的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，所述通式(I)中的R1～R5分别独立地为氢原子或供电子基。
3.如前述1所述的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，所述通式(I)中分别至少有一个供电子基或吸电子基，而且R1～R5的哈曼特取代基常数σ值总计为0或0以上。
4.如前述1.～3.任何一项中所述的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，所述通式(I)中的R1～R5的供电子基为介入了杂原子的基团。
5.如前述1.～4.任何一项中所述的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，酸催化剂为氯化铝。
6.如前述1.～5.任何一项中所述的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，烷基化剂为硫酸酯。
7.如前述1.～6.任何一项中所述的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其在制造由下述通式(V)或(VI)表示的4-苯基-2-丁烯-1，4-二酮衍生物时使用。
式中，R1～R7和前述意义相同。R9表示氢原子、烷基、芳基、羟基、氨基、或者羟胺基。
具体实施方式
下面更加详细地说明本发明。
本发明属于弗里德尔-克拉夫茨反应的范畴。
首先详细说明本发明的第一实施方式，但本发明的范围不限于此。
在酸催化剂和烷基化剂存在下，芳香族烃类(I)和马来酸酐衍生物(II)的反应按照下式进行，生成4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物(III)或者(IV)。
而且本发明可以利用一个步骤容易地制造目的物。
本发明中所述的同时或连续地添加各成分，是表示例如不改变反应体系进行萃取、结晶化等，在相同反应体系内将其成分供于反应。
Figure C0381093100071
式中，R1～R5各自分别独立地表示氢原子、供电子基或吸电子基。另外R1～R5的各相邻基团可以连结形成环。
R6、R7分别独立地表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、羰基、磺酰基、羰氧基、羰胺基、磺酰胺基、氨基、氰基、烷硫基、芳硫基、杂环基、卤原子。另外R6和R7可以连结形成部分饱和环、芳香环或杂环。
R8表示烷基。
本发明的反应机理认为按如下进行。首先，使用氯化铝作为酸催化剂，以E型的(E)-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物为例，说明现有方法的反应机理。在反应体系中，马来酸酐衍生物和氯化铝处于平衡状态，偏向于马来酸酐衍生物闭合环的状态。因而体系内的酰基阳离子的生成量少，故4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸的生成速度非常慢。另外，在现有方法中，为了得到目的物4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯，必须进一步酯化。
Figure C0381093100072
Figure C0381093100081
各式中，R1～R8和前述意义相同。
下面说明本发明的一个例子，其中使用硫酸二乙酯作为烷基化剂。在如本发明添加了烷基化剂时，也就是使硫酸二乙酯在马来酸酐衍生物开环时存在，在体系内马来酸酐衍生物和硫酸二乙酯的乙基基团发生反应，变换成马来酸乙基酯，形成难以脱离的状态。其结果会导致平衡失去，马来酸不闭环，酰基阳离子较多地生成于体系内，进行反应。随着反应的进行，酰基阳离子被消耗，马来酸酐衍生物的开环和闭合环的平衡再向开环的方向也就是生成酰基阳离子的方向进行，反应逐渐加速。其结果会使本发明中的反应速度显著加快。本发明中Z型的(Z)-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的情况也可以得到相同的效果。
Figure C0381093100082
通式(I)中表示的化合物中，(R1～R5)分别独立地表示氢原子、供电子基、或者吸电子基。优选R1～R5的至少一个为供电子基。
供电子基只要是具有供电子作用的取代基就可以，没有特别限定。例如有：甲基、乙基、正辛基、正十二烷基等直链烷基；异丙基、叔丁基、异癸基等支链烷基；环戊基、环己基等环状烷基；乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等链烯基；乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等炔基；苯基、萘基等芳基；甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、正己氧基、正十二烷氧基等烷氧基；苯氧基、萘氧基等的芳氧基；羟基；甲胺基、乙胺基、正己胺基、苯胺基等单取代胺基；N，N-二甲基胺基、N，N-二乙基胺基、N，N-二辛基胺基、N，N-二芳基胺基等二取代胺基；乙酰胺基、叔丁基酰胺基、苯基酰胺基等酰胺基；乙基磺酰胺基、正十二烷基磺酰胺基、苯基磺酰胺基等磺酰胺基；乙硫基、正己硫基、异十四烷硫基等烷硫基等。这些供电子基中，优选介入了杂原子的基团，具体例如有烷氧基、烷硫基、单取代胺基、双取代胺基。其中优选烷氧基、特别优选甲氧基、乙氧基。
吸电子基团只要是具有吸电子的作用的取代基就可以，没有特别限定。例如有：氯、溴、碘等卤原子；硝基；氰基；三氟甲基等氟代烷基；甲基磺酰基、异丙基磺酰基、苯基磺酰基等磺酰基；乙酰基、正己羰基、苯甲酰基、萘甲酰基等酰基；氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基N，N-二乙基氨基甲酰基等氨基甲酰基；氨磺酰、N-甲基氨磺酰、N，N-二乙基氨磺酰等氨磺酰基；2-吡啶基、4-吡啶基等杂环基。这些吸电子基中优选卤原子、氨基甲酰基、氨磺酰基等，特别优选卤原子。
这些供电子基和吸电子基可以具有取代基，取代基只要不影响反应就可以，没有特别限定。
另外R1～R5的相邻基团可以连结形成环。具体例如有环丁烷、环戊烷、环己烷、1，3-二氧杂戊环、1，3-氧氮杂戊环、1，3-氧氮杂戊环-2-酮、2-吡咯烷酮等。
在R1～R5的组合中优选R1～R5为氢原子或供电子基。
另外，在R1～R5的组合中也优选吸电子基和供电子基每种至少1个的组合。这时只要组合的R1～R5的哈曼特取代基常数σ值的总合为0或0以上就可以，没有特别限定，例如可以是烷氧基和卤原子、烷氧基和氨磺酰基、烷氧基和氨基甲酰基等。优选R1～R5的哈曼特取代基常数σ值的总合为0.5或0.5以上的组合。
通式(II)表示的化合物中R6和R7分别独立地具体表示氢原子、甲基、乙基、正辛基、正十二烷基等的直链烷基；异丙基、叔丁基、异癸基等的支链烷基；环戊基、环己基等环状烷基；乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等链烯基；乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等炔基；苯基、萘基等芳基；甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、正己氧基、正十二烷氧基等烷氧基；苯氧基、萘氧基等的芳氧基；乙酰基、正己基羰基、苯甲酰基萘酰基、甲氧基羰基、1-辛氧基羰基、苯氧基羰基等羰基；甲基磺酰基、异丙基磺酰基、苯基磺酰基等磺酰基；氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基等氨基甲酰基；氨磺酰、N-甲基氨磺酰、N，N-二乙基氨磺酰基等氨磺酰基；乙酰氧基、正辛基羰氧基、苯甲酰氧基等羰氧基；乙酰胺基、叔丁基酰胺基、苯甲酰胺基等酰胺基；甲基磺酰胺基、正辛基磺酰胺基、苯基磺酰胺基等磺酰胺基；胺基、正甲胺基、乙胺基、正己胺基、苯胺基、N，N-二甲基胺基、N，N-二乙基胺基、N，N-二辛基胺基、N，N-二苯胺基等胺基；氰基、乙硫基、正己硫基、异十四烷硫基等烷基硫基；苯硫基、萘硫基等芳基硫基；2-噻吩基、4-吡啶基、4-嘧啶基、2-呋喃基等杂环基；氯、溴、碘等卤素原子。优选氢原子、烷基、芳基、烷氧基、卤原子，更优选氢原子。这些基团也可以具有取代基，取代基只要不影响反应就可以，没有特别限定。另外R6和R7可以连结起来，和其它的碳原子一起形成部分饱和环、芳香环或杂环。具体例如有环丁烯、环戊烯、环己烯、苯、吡啶、2，3-二氢-1，4-二硫杂环己二烯、1-甲基-1H-吡咯等。
通式(III)或(IV)表示的化合物中R8表示烷基。优选1～20个碳的直链或支链烷基、更优选1～4个碳的直链或支链低碳数烷基，这些基团中也可以具有取代基，取代基只要是不影响反应就可以，没有特别限定。
通式(V)或(IV)表示的化合物中，R9表示氢原子、烷基、芳基、羟基、胺基、或者羟基胺基。这些基团中也可以有取代基，取代基只要是不影响反应就可以，没有特别限定。
本发明使用的酸催化剂只要是可以应用在弗里德尔-克拉夫茨反应中的催化剂就可以使用其中的任何一种。具体例如氯化铝、三氟化硼、氯化铋、氯化锌、氯化铁、硫酸铁、氧化铁、五氯化锑、氯化镓、氯化铟、氯化锡、四氯化钛、盐酸、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铜、多磷酸、碘、高氯酸锂、硫酸、对甲苯基磺酸、甲磺酸、三氟代甲磺酸、氟代磺酸、β沸石、H-Y沸石、Nafion-H、离子性液体(例如，1-乙基-3-甲基-1H-咪唑四氯化铝盐、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑六氟化锑盐、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑三氟甲锍盐、1-丁基-3-甲基-1H-咪唑·四氯化铝盐、1-丁基-3-甲基-1H-咪唑六氟化鏻盐、1-丁基-2，3-二甲基-1H-咪唑四氯化铝盐等)。优选氯化铝、氯化锡、三氟化硼、氯化铋、氯化铁、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸钪、β沸石、H-Y沸石、离子性液体，特别优选氯化铝。
本发明使用的酸催化剂的量只要是相对于1mol通式(I)表示的芳香烃类为0.01mol或0.01mol以上就可以，没有特别限制；在使用氯化铝的情况下优选1.0mol～10.0mol，更优选2.0mol～3.5mol，在使用其它的酸催化剂的情况下优选0.01～0.5mol，更优选0.02mol～0.2mol。
本发明使用的烷基化剂，多种有市售，可以容易地得到，可以直接使用。具体有以下物质，例如
(1)卤化烷基类：氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基等。
(2)硫酸酯类：硫酸甲酯、硫酸乙酯、硫酸丙酯、硫酸丁酯、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丙酯、硫酸二酯等。
(3)磺酸酯类：苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯、苯磺酸丁酯、对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸丙酯、对甲苯磺酸丁酯、对甲苯磺酸戊酯、对甲苯磺酸己酯、对甲苯磺酸庚酯、对甲苯磺酸辛酯、对甲苯磺酸十八酯、对甲苯磺酸-2-甲基丁基酯、对甲苯磺酸-2-甲氧基丁基酯、甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸丙酯、甲磺酸丁酯、三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯、三氟甲磺酸丙酯、三氟甲磺酸丁酯等。
(4)亚硫酸酯类：亚硫酸二甲酯、亚硫酸二乙酯、亚硫酸二丙酯、亚硫酸二丁酯、
(5)磷酸酯类：磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、磷酸三丙酯、磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三(2-乙基己基)酯、磷酸三(2-氯乙基)酯、磷酸三(2-氯-1-甲基乙基)酯、磷酸二甲酯、磷酸二乙酯、磷酸二丙酯、磷酸二丁酯等。
(6)亚磷酸酯类：亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丙酯、亚磷酸三丁酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二丙酯、亚磷酸二丁酯、亚磷酸二月桂酯等。
(7)碳酸酯类：碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯等。
(8)硼酸酯类：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三丁酯等。
(9)原酸酯类：原蚁酸甲酯、原蚁酸乙酯、原蚁酸丙酯、原蚁酸丁酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原蚁酸三丙酯、原蚁酸三丁酯、原丙酸三乙酯、原蚁酸二乙基苯基酯、原戊酸三甲酯、原硅酸四乙酯、原硅酸四丁酯、原钛酸四甲酯、原钛酸四乙酯、原钛酸四丙酯、原钛酸四丁酯等。
优选硫酸酯类、磺酸酯类，其中优选硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯、甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯。特别优选硫酸酯类，最优选硫酸二酯。
烷基化剂的使用量只要相对于通式(I)表示的芳香烃类1mol为0.5mol或0.5mol以上就可以，没有特别限制，通常使用0.5～20mol内的值，优选1.0～10.0mol，更优选1.2～3.5mol。
本发明使用的通式(II)表示的马来酸酐衍生物的量只要相对于芳香烃类1mol为1mol或1mol以上就可以，没有特别限制，通常使用1.1mol～20mol范围内的值，优选1.5mol～10.0mol，特别优选2.0～5.0mol。
本发明中也可以使用反应加速剂，为了在更短的时间内以高收率得到目的物优选添加反应加速剂。反应加速剂例如有碘化铜、碘化钾、碘、溴化铜、氯化铜等卤素化合物、四(正丁基)铵碘化物、四(正丁基)铵溴化物等季铵盐、乙腈、丙腈、苯腈等腈化合物。优选碘化铜、四(正丁基)铵碘化物、乙腈，特别优选碘化铜、乙腈。
上述反应加速剂的使用量在使用卤素化合物或季铵盐的情况下，相对于通式(I)表示的芳香烃类1mol使用0.001～0.1mol范围内的值，优选0.001～0.05mol，特别优选0.001～0.01mol。在使用腈化合物的情况下，相对于通式(I)表示的芳香烃类1mol使用0.001～2mol范围内的值，优选0.001～1mol，特别优选0.01～0.6mol。
本发明可以使用也可以不使用反应溶剂，通常对反应为惰性的溶剂都可以使用。对弗里德尔-克拉夫茨反应惰性的溶剂例如有如下几种：
(i)具有吸电子基的芳香族烃化合物：氯苯、二氯苯、三氯苯、溴苯、二溴苯、硝基苯等。
(ii)脂肪族卤化烃化合物：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二溴甲烷、1，2-二氯乙烷等。
(iii)脂肪族硝基化烃化合物：硝基甲烷、硝基乙烷等。
(iv)离子性液体：1-乙基-3-甲基-1H-咪唑四氯化铝盐、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑六氟化鏻盐、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑六氟化锑盐、1-丁基-3-甲基-1H-咪唑六氟化鏻盐、1-乙基-3-甲基-1H-咪唑三氟甲锍盐、甲基咪唑双(三氟甲砜)亚胺盐、1，2-二甲基-3-丙基咪唑六氟化鏻盐、三甲基丙基铵四氟硼酸盐、四正丁基鏻溴化物等。
这些溶剂可以单独使用1种或者将2种或2种以上组合使用。上述的溶剂中优选氯苯、硝基苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷，特别优选氯苯、二氯甲烷。通过使用这些溶剂可以在短时间内结束反应，高收率地得到目的物。
反应溶剂的使用量相对于通式(I)表示的芳香烃类0.1mol通常使用1～1000mol范围内的值，优选5～500mol，特别优选35～150mol。
反应温度通常是在-20～150℃的范围内进行，优选0～80℃，特别优选5～50℃条件下进行反应。反应时间通常为1～10小时，多数情况在1～4小时内结束反应。
反应结束后，使酸催化剂分解或过滤，然后用碳酸氢钠等碱中和有机层，除去过剩的马来酸酐衍生物。再减压浓缩溶剂之后，添加醇或己烷析出晶体，由此可以得到高纯度的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物。
而且本发明是一种特别有效的中间体制造法，该中间体是合成4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酰胺类、4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸类、氧肟酸类、4-苯基-2-丁烯-1，4-二酮类等，通过已有的酯衍生物的官能团变化容易被衍生的化合物类时的中间体。这些化合物类可以利用本发明，在得到4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物之后，在反应体系内直接或者一旦取出之后，使用各种现有的方法就可以进行衍生化。这些化合物类不限于以上所述的。
实施例
下面利用实施例更加具体地说明本发明，本发明不限于此。实施例中的纯度评价是通过高效液相色谱仪(简称为HPLC)进行的。另外实施例中记作“HPLC”的是在下述条件下进行测定的，改变条件时详细地记载其条件。
(HPLC分析的测定条件)
柱子：Inertsil ODS-2 φ4.6×250mm(GLサイェンス公司制)
检测UV波长：270nm
流动相：乙腈/10mM磷酸缓冲液(pH2.6)＝45/55
流动相流量：1.0ml/min
柱温：40℃
实施例1(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的合成
在氮气气氛中向500ml四口烧瓶中加入马来酸酐66.9g(0.682mol)、氯苯150ml、硫酸二乙酯71.6ml(0.546mol)之后，冷却至10℃以下，添加氯化铝67.6g(0.507mol)。使温度保持在10～15℃，同时滴入1，2-二甲氧基苯25ml(0.195mol)，反应4小时。通过HPLC分析确认反应停止之后，向冷却至0℃的1N盐酸水溶液200ml中滴入反应液，分解过剩的氯化铝。分液之后，用10％碳酸氢钠水溶液200ml清洗有机层，除去过剩的马来酸酐。在减压下蒸馏除去溶剂之后，从乙醇5ml中析出结晶，得到淡黄色结晶目的物36.2g(收率70.3％)。HPLC分析结果得到纯度为99.8％。
实施例2
与实施例1中不同的是，添加碘化铜0.186g(0.975mmol)作为反应加速剂；其它在实施例1相同的条件下进行合成。
比较例1(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的合成
工序1(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的合成
在氮气气氛中向500ml四口烧瓶中加入马来酸酐66.9g(0.682mol)、氯苯150ml，冷却至10℃以下，添加氯化铝67.6g(0.507mol)。使温度保持在10～15℃，同时滴入1，2-二甲氧基苯25ml(0.195mol)，在20～30℃反应48小时。通过HPLC分析确认反应停止之后，向冷却至0℃的1N盐酸水溶液200ml中滴入反应液，分解过剩的氯化铝。用醋酸乙酯400ml进行萃取，用1N盐酸水溶液200ml清洗2次。用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤3次有机层，将(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸萃取到水层，之后将水层调整至pH2.0。在5℃下搅拌24h，之后过滤，得到淡黄色结晶目的物28.6g(收率62.1％)。HPLC分析结果得到纯度为96.5％。
工序2(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的合成
在氮气气氛中向500ml四口烧瓶中，加入比较例1得到的(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸26.0g(0.11mol)、二甲基甲酰胺(DMF)260ml、硫酸二乙酯24.7(0.16mol)、碳酸钾30.4g(0.22mol)，在35～45℃下反应2小时。用HPLC分析确认反应停止之后，滴入醋酸3.6g(0.06mol)/DMF3.6g的混合溶液，在30～35℃下搅拌1小时，分解过剩的硫酸二乙酯。其后，用醋酸乙酯400ml/水400ml/盐酸23.4g的混合溶液萃取，用水400ml清洗2次有机层。减压下蒸馏除去溶剂之后，从乙醇9ml、和水19ml结晶析出，得到淡黄色结晶目的物25.3g(收率87％)。从1，2-二甲氧基苯得到的总收率54.0％，纯度为99.6％。
实施例3(E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的合成
与实施例1中不同的是，不滴入1，2-二甲氧基苯基25ml(0.195mol)而滴入1-氯-2-甲氧基苯23.2ml(0.195mol)，其它在实施例1相同的条件下进行合成。减压下蒸馏除去溶剂之后，从乙醇5ml中结晶析出，得到淡黄色结晶目的物35.7g(收率68.0％)。HPLC分析结果得到纯度为99.6％。
实施例4
与实施例3不同的是，添加碘化铜0.186g(0.975mmol)作为反应加速剂，除此之外，其它在实施例3相同的条件下进行合成。
比较例2(E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的合成
工序1(E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的合成
在氮气气氛中向500ml四口烧瓶中加入马来酸酐66.9g(0.682mol)、氯苯150ml，冷却至10℃以下，添加氯化铝67.6g(0.507mol)。使温度保持在10～15℃，同时滴入1-氯-2-甲氧基苯23.2ml(0.195mol)，在20～30℃反应51小时。通过HPLC分析确认反应停止之后，向冷却至0℃的1N盐酸水溶液200ml中滴入反应液，分解过剩的氯化铝。用醋酸乙酯400ml进行萃取，用1N盐酸水溶液200ml清洗有机层2次。然后用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤3次有机层，将(E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸萃取到水层，之后将水层调整至pH2.0。在5℃下搅拌24h，之后过滤，得到淡黄色结晶目的物28.4g(收率60.5％)。HPLC分析结果得到纯度为96.5％。
工序2(E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的合成
在氮气气氛中向500ml四口烧瓶中加入工序1得到的(E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸26.5g(0.11mol)、二甲基甲酰胺(DMF)260ml、硫酸二乙酯24.7g(0.16mol)、碳酸钾30.4g(0.22mol)，在35～45℃下反应2小时。用HPLC分析确认反应停止之后，滴入醋酸3.6g(0.06mol)/DMF3.6g的混合溶液，在30～35℃下搅拌1小时，分解过剩的硫酸二乙酯。其后，用醋酸乙酯400ml/水400ml/盐酸23.4g的混合溶液萃取，用水400ml清洗2次有机层。减压下蒸馏除去溶剂之后，从乙醇9ml、和水19ml结晶析出，得到淡黄色结晶目的物25.4g(收率86.0％)。从1-氯-2-甲氧基苯中得到总收率52.0％，纯度为99.6％。
将实施例1～4和比较例1～2的结果表示在表1中，另外比较例的反应时间记载为工序1和工序2的总和。
表1
  芳香族烃   反应加速剂   反应时间(h)   收率(％)   纯度(％)
 实施例1   1，2-二甲氧基苯   不添加   4   70.3   99.8
 实施例2   1，2-二甲氧基苯   碘化铜   2   61.2   99.7
 比较例1   1，2-二甲氧基苯   不添加   总计50   总计54.0   99.6
 实施例3   1-氯-2-甲氧基苯   不添加   4   68.0   99.6
 实施例4   1-氯-2-甲氧基苯   碘化铜   2   64.5   99.8
 比较例2   1-氯-2-甲氧基苯   不添加   总计53   总计52.0   99.6
从表1所示的结果可知，利用本发明的方法可以在显著短的时间得到高纯度的目的物(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯或者(E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯。另外在比较例中，(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的合成时反应时间为48小时，(E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸合成时反应时间为51小时，非常长，而且为了得到目的物必须再进行乙基酯化工序，和本发明方法相比成本非常高，不优选作为工业制造方法。
实施例5～10
除将实施例1中的酸催化剂从氯化铝改变成表2所示的酸催化剂之外，其它在实施例1相同的条件下进行合成。结果示于表2。
实施例11～15
除将实施例3中的酸催化剂从氯化铝改变成表2所示的酸催化剂之外，其它在实施例3相同的条件下进行合成。结果示于表2。
表2
  实施例   酸催化剂  酸催化剂的使用量(mol)   反应时间(h)   收率(％)   纯度(％)
  5   氯化铁  0.039   3   58.4   99.4
  6   对甲苯磺酸  0.020   3   55.7   99.3
  7   氯化锡  0.039   4   62.8   99.4
  8   四氯化钛  0.039   3   61.0   99.2
  9   氯化锌  0.008   4   65.9   99.2
  10   碘  0.020   4   50.3   99.0
  11   1-乙基-3-甲基-1H-咪唑·四氯化铝盐  0.005   3   66.8   99.5
  12   氯化铁  0.039   3   65.2   99.3
  13   氯化锡  0.020   3   55.9   99.3
  14   三氟化硼  0.039   4   60.3   99.4
  15   1-乙基-3-甲基-1H-咪唑·三氟甲锍盐  0.010   3   66.8   99.5
实施例16～30
除将实施例1中的烷基化剂从硫酸二乙酯改变成表3所示的烷基化剂之外，其它在实施例1相同的条件下进行合成。结果示于表3。
实施例31～37
除将实施例3中的烷基化剂从硫酸二乙酯改变成表3所示的烷基化剂之外，其它在实施例3相同的条件下进行合成。结果示于表3。
表3
  实施例   烷基化剂   烷基化剂使用量(mol)   反应时间(h)   收率(％)   纯度(％)
  16   溴代丙基   0.507   3   60.4   99.4
  17   碘化十八烷   0.507   4   55.6   99.3
  18   三氟甲磺酸乙酯   0.507   4   55.6   99.4
  19   甲磺酸乙酯   0.507   3   60.9   99.5
  20   亚硫酸二乙酯   0.507   4   68.4   99.2
  21   磷酸三辛酯   0.507   4   59.8   99.2
  22   磷酸二丁酯   0.507   4   55.6   99.0
  23   磷酸三甲酯   0.507   4   65.7   99.1
  24   亚磷酸二月桂酯   0.507   4   65.0   99.2
  25   碳酸二乙酯   0.507   4   58.1   98.9
  26   硼酸三甲酯   0.253   3   66.9   99.3
  27   原蚁酸甲酯   0.253   3   67.3   99.4
  28   原丙酸三乙酯   0.253   3   62.4   99.3
  29   原钛酸四丙酯   0.253   3   64.6   99.0
  30   原硅酸四乙酯   0.253   3   55.8   99.3
  31   苯磺酸甲酯   0.507   4   70.1   99.2
  32   硫酸二乙酯   0.507   4   70.9   99.5
  33   磷酸三(2-氯甲基)酯   0.507   3   61.1   99.2
  34   对甲苯磺酸乙酯   0.507   4   68.2   99.3
  35   亚磷酸三丁酯   0.507   3   65.7   99.2
  36   硼酸三丙酯   0.253   4   64.7   99.3
  37   原醋酸三乙酯   0.253   4   59.8   98.9
实施例38～67
除了将实施例1中的使用的1，2-二甲氧基苯、硫酸二乙酯、马来酸酐的组合分别由下表4表示的烃类、烷基化剂和马来酸衍生物代替之外，其他在和实施例1相同的条件下进行合成。结果示于表4。
表4
表4(续)
表4(续)
表4(续)
Figure C0381093100221
在实施例3中，改变1-氯-2-甲氧基苯和马来酸酐的组合，在和实施例3相同的条件下进行合成，从下述所示的III-1制造III-8的化合物。
实施例68 (E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸酰胺的合成
在氮气气氛中向500ml四口烧瓶中加入马来酸酐66.9g(0.682mol)、氯苯150ml、硫酸二乙酯71.6ml(0.546mol)，冷却至10℃以下，添加氯化铝67.6g(0.507mol)。使温度保持在10～15℃，同时滴入1-氯-2-甲氧基苯基23.2ml(0.195mol)，反应4小时。通过HPLC分析确认反应停止之后，向冷却至0℃的1N盐酸水溶液200ml中滴入反应液，分解过剩的氯化铵。分液之后，用10％碳酸氢钠水溶液200ml清洗有机层，除去过剩的马来酸酐。在减压下蒸馏除去溶剂之后，保持在0℃并同时用浓氨水200ml作用1小时，用醋酸乙酯200ml萃取之后，在减压下蒸馏除去溶剂，从乙醇5ml中析出结晶，得到目的物23.9g(收率51.1％)。利用HPLC分析，结果得到纯度为99.2％。
实施例69 N-苯基-(E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸酰胺的合成
在氮气气氛中向500ml四口烧瓶中加入马来酸酐66.9g(0.682mol)、氯苯150ml、硫酸二乙酯71.6ml(0.546mol)、碘化铜0.186g(0.975mmol)之后，冷却至10℃以下，添加氯化铝67.6g(0.507mol)。使温度保持在10～15℃，同时滴入1-氯-2-甲氧基苯23.2ml(0.195mol)，使其反应2小时。通过HPLC分析确认反应停止之后，向冷却至0℃的1N盐酸水溶液200ml中滴入反应液，分解过剩的氯化铝。分液之后，用10％碳酸氢钠水溶液200ml清洗有机层，除去过剩的马来酸酐。然后向有机层添加苯胺13.3g(0.143mol)，除去反应生成的乙醇，同时回流4小时。反应结束后，在减压下蒸馏除去溶剂，从乙醇10ml中结晶析出，得到目的物32.3g(收率52.5％)。利用HPLC分析，结果得到纯度为99.1％。
实施例70 (E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的合成
在氮气气氛中向500ml四口烧瓶中加入马来酸酐66.9g(0.682mol)、氯苯150ml、硫酸二乙酯71.6ml(0.546mol)之后，冷却至10℃以下，添加氯化铝67.6g(0.507mol)。使温度保持在10～15℃，同时滴入1-氯-2-甲氧基苯23.2ml(0.195mol)，使其反应4小时。通过HPLC分析确认反应停止之后，向冷却至0℃的1N盐酸水溶液200ml中滴入反应液，分解过剩的氯化铝。分液之后，用10％碳酸氢钠水溶液200ml清洗有机层，除去过剩的马来酸酐。然后向有机层添加碘化钠42.9g(0.286mol)、氯化三甲基硅烷31.1g(0.286mol)，加热回流。反应结束后，用5％硫代硫酸钠水溶液100ml、饱和碳酸氢钠水溶液100ml清洗有机层，将(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸萃取至水层之后，将水层pH调整至2.0。在5℃搅拌24h后过滤，得到目的物淡黄色结晶21.1g(收率45.0％)。利用HPLC分析，结果得到纯度为99.1％。
实施例71 (E)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-苯基-2-丁烯-1，4-二酮的合成
在氮气气氛中向200ml四口烧瓶中加入实施例3得到的(E)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯10g(0.038mol)和四氢呋喃50ml，使32％苯基镁溴化物的四氢呋喃溶液22.5ml(0.045mol)慢慢地滴入，使其内部温度保持在10℃以下。其后室温下搅拌1小时之后，再冷却，添加5％氯化铵水溶液50ml。分液，用10％碳酸氢钠水溶液50ml、然后用水50ml清洗得到的有机层，之后减压下蒸馏除去溶剂，之后从乙醇10ml中结晶析出目的物8.9g(收率78.0％)。利用HPLC分析，结果得到纯度为99.3％。
实施例72 (E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸酰胺的合成
在氮气气氛中向500ml四口烧瓶中加入马来酸酐66.9g(0.682mol)、氯苯150ml、硫酸二乙酯71.6ml(0.546mol)、碘化铜0.186g(0.975mmol)之后，冷却至10℃以下，添加氯化铝67.6g(0.507mol)。使温度保持在10～15℃，同时滴入1，2-二甲氧基苯25ml(0.195mol)，使其反应2小时。通过HPLC分析确认反应停止之后，向冷却至0℃的1N盐酸水溶液200ml中滴入反应液，分解过剩的氯化铝。分液之后，用10％碳酸氢钠水溶液200ml清洗有机层，除去过剩的马来酸酐。在减压下蒸馏除去溶剂，之后使其边保持在0℃，边与浓氨水200ml作用1小时，用醋酸乙酯200ml萃取之后，减压下蒸馏除去溶剂，从乙醇5ml中结晶析出目的物28.9g(收率63.2％)。利用HPLC分析，结果得到纯度为99.1％。
实施例73 N-苯基-(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸酰胺的合成
在氮气气氛中向500ml四口烧瓶中加入马来酸酐66.9g(0.682mol)、氯苯150ml、硫酸二乙酯71.6ml(0.546mol)之后，冷却至10℃以下，添加氯化铝67.6g(0.507mol)。使温度保持在10～15℃，同时滴入1，2-二甲氧基苯25ml(0.195mol)，使其反应4小时。通过HPLC分析确认反应停止之后，向冷却至0℃的1N盐酸水溶液200ml中滴入反应液，分解过剩的氯化铝。分液之后，用10％碳酸氢钠水溶液200ml清洗有机层，除去过剩的马来酸酐。然后向有机层中添加苯胺13.3g(0.143mol)，边除去反应生成的乙醇，边回流4小时。反应结束后，在减压下蒸馏除去溶剂，之后从乙醇10ml中析出结晶得到目的物34.8g(收率57.4％)。利用HPLC分析，结果得到纯度为99.0％。
实施例74 (E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸的合成
在氮气气氛中向500ml四口烧瓶中加入马来酸酐66.9g(0.682mol)、氯苯150ml、硫酸二乙酯71.6ml(0.546mol)、碘化铜0.186g(0.975mmol)之后，冷却至10℃以下，添加氯化铝67.6g(0.507mol)。使温度保持在10～15℃，同时滴入1，2-二甲氧基苯25ml(0.195mol)，使其反应2小时。通过HPLC分析确认反应停止之后，向冷却至0℃的1N盐酸水溶液200ml中滴入反应液，分解过剩的氯化铝。分液之后，用10％碳酸氢钠水溶液200ml清洗有机层，除去过剩的马来酸酐。然后向有机层中添加碘化钠42.9g(0.286mol)、氯化三甲基硅烷31.1g(0.286mol)，使其加热回流。反应结束后，用5％硫代硫酸钠水溶液100ml、饱和碳酸氢钠水溶液100ml清洗有机层，将(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸萃取至水层之后，将水层调整至pH2.0。在5℃下搅拌24h后过滤，得到目的物淡黄色结晶24.9g(收率54.2％)。利用HPLC分析，结果得到纯度为98.5％。
实施例75 (E)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-2-丁烯-1，4-二酮的合成
在氮气气氛中向200ml四口烧瓶中加入实施例1得到的(E)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸乙酯10g(0.038mol)和四氢呋喃50ml，慢慢地加入32％苯基镁溴化物的四氢呋喃溶液22.5ml(0.045mol)以使其内部温度保持在10℃以下。其后室温下搅拌1小时之后，再冷却，添加5％氯化铵水溶液50ml，使其水解。分液，使有机层结束反应后用10％碳酸氢钠水溶液50ml、其后用水50ml清洗之后，在减压下蒸馏除去溶剂，之后从乙醇10ml中析出结晶，得到目的物8.8g(收率78.0％)。利用HPLC分析，结果得到纯度为99.2％。
工业上利用的可能性
利用本发明的方法，可以使作为医药、农药、香料等的中间体的有用的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物，以短时间、低成本而且高纯度地在工业化规模中稳定地供给，该方法在工业中具有非常高的实用性。

Claims (6)

1.一种以下述通式(III)或(IV)表示的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，在酸催化剂和烷基化剂存在下，使下述通式(I)表示的芳香族烃和下述通式(II)表示的马来酸酐衍生物同时或连续地进行反应；
式中R1～R5分别独立地表示氢原子、供电子基或吸电子基；另外R1～R5的相邻基团可以连结形成环；
Figure C038109310002C2
式中R6、R7分别独立地表示氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、羰基、磺酰基、羰氧基、羰胺基、磺酰胺基、氨基、氰基、烷硫基、芳硫基、杂环基、卤原子；另外R6和R7可以连结形成部分饱和环、芳香环或杂环；
Figure C038109310002C3
式中，R1～R7和前述意义相同；R8表示烷基。
2.如权利要求1所述的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，所述通式(I)中的R1～R5分别独立地为氢原子或供电子基。
3.如权利要求1所述的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，所述通式(I)中分别至少有一个供电子基或吸电子基，而且R1～R5的哈曼特取代基常数σ值总计为0或0以上。
4.如权利要求1所述的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，所述通式(I)中的R1～R5的供电子基为介入了杂原子的基团。
5.如权利要求1所述的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，酸催化剂为氯化铝。
6.如权利要求1所述的4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，烷基化剂为硫酸酯。
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