CN101570516B

CN101570516B - 一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法

Info

Publication number: CN101570516B
Application number: CN2009101036052A
Authority: CN
Inventors: 林国跃; 颜伟伟; 陈晓朋; 舒坤
Original assignee: CHONGQING WORLD HAORUI PHARM-CHEM Co Ltd
Current assignee: CHONGQING WORLD HAORUI PHARM-CHEM Co Ltd
Priority date: 2009-04-14
Filing date: 2009-04-14
Publication date: 2011-01-05
Anticipated expiration: 2029-04-14
Also published as: CN101570516A

Abstract

本发明涉及一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉式(I)的方法。该方法以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料经还原、硝化得到4-甲氧基-5-硝基-2-氨基苯甲酸，再环合得到7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮，再次还原、经重氮化反应水解得到7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮，进行醚化反应后用三氯氧磷氯化制得7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-氯喹唑啉、胺化得到式(I)化合物。该制备方法采用的起始原料方便易得、成本低、工艺路线简便合理，三废污染更小，能在大规模生产中制得高品质和高收率的最终产物，适宜工业化大生产。

Description

一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法

技术领域

本发明涉及一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法。

背景技术

4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉具有式(I)的结构：

以下都称做式(I)化合物。式(1)化合物现在称为Iressa(商品名)和Gefitinib(通用名)，代码编号为ZD1839，化学文摘登记号是1844-75-35-2，是由Astra Zeneca公司开发的一个针对EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂。2002年首次于日本上市治疗不可手术或者复发的非小细胞肺癌，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，它是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。2005年2月经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准正式在中国上市，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

目前已知的式(I)化合物制备方法主要有：

方法一：

曾尼卡有限公司的K·H·吉布森报道的合成路线在国际专利申请EP0566226，WO/96/33980(CN1182421)和WO/97/42187中公开了两条制备式(I)化合物的路线。每一条路线都包括了使用化合物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉，该路线以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基，得到6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，然后经过乙酰化保护6-位羟基，再经氯化、3-氯-4-氟苯胺胺化、脱乙酰化，最后再跟N-(3-氯丙基)吗啉发生醚化反应得到目标式(I)化合物。该方法只适宜于合成相对较小量的式(I)化合物，实施过程需要使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱6-位甲基，反应温度很高，甲磺酸和L-蛋氨酸的回收困难，环境污染大，选择性脱甲基收率收率不高(小于50％)，副反应较多，从而造成产品成本较高，不适宜工业化生产。

方法二：

中国药科大学的金波等(中国药科大学学报，2005，36(1)；92-94)；中南大学的杜鹏等，中国新药杂志，2006，Vol 15.No.21)中均报道了一种制备式(I)化合物的方法，以2-氨基藜芦酸为起始原料与盐酸甲脒发生环合反应制得6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，再经脱甲基、乙酰化、氯化、胺基化、水解脱保护、缩合等反应制得式(I)化合物，该方法基本上采用采用了吉布森在中国专利(CN1182421)中所描述的方法，同样不适宜工业化生产。

方法三：

曾尼卡有限公司的J·P·吉布森和D·莫笛对公司原合成方法进行了改进，设计了一个适合工业化生产的合成路线(详见Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters，2006，16：4102；WO2004024703，CN1681796)，该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，首先制备得到3-羟基-4-甲氧基苯睛，再直接跟N-(3-氯丙基)吗啉发生醚化，然后经过硝化、还原、水解、环合、氯化，最后与3-氯-4-氟苯胺胺化得到式(I)化合物。该方法虽然很好的克服了原路线使用大量甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基的缺点，但是起始原料3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香兰素)的价格昂贵，生产同等量的式(I)化合物需要的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛是原路线使用的3，4-二甲氧基苯甲醛的20多倍，从而使得产品的成本昂贵，故也不适宜工业化生产。

方法四：

沈阳药科大学的袁立等著(中国药物化学杂志，2005，15(1)：39-41)报道了有一种制备式(I)化合物的的方法，以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料，再直接跟N-(3-氯丙基)吗啉发生醚化，然后经过硝化、还原、环合、氯化，最后与3-氯-4-氟苯胺胺化得到式(I)化合物。该方法虽然与J·P·吉布森等的方法略有不同，但是其同样存在原料价格昂贵，从而使得产品的成本昂贵，也存在不适宜工业化生产的缺点。

方法五：

江苏吴中苏医药开发公司朱崇泉等申请的中国专利CN1733738介绍了一种式(I)化合物的制备方法，该路线以3，4-二甲氧基苯甲酸为起始原料经脱甲基、硝化、还原、环合、氯化、氨解然后烃基化得到式(I)化合物。此路线再脱甲基化过程中采用碱性水溶液直接水解3，4-二甲氧基苯甲酸然后还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸，该过程的选择性脱5-位甲氧基副反应较多，2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸与副产物2-氨基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸难以分离，导致收率很低；且在氯代一步反应对5-位羟基不进行保护，副反应较多，收率很不理想，此路线反应步骤长，不适宜工业化生产。

方法六：

浙江海正药业股份有限公司的金春华等申请的中国专利CN1850807描述了一种制备式(I)化合物的方法，该方法以6-苄氧基或取代苄氧基喹唑啉酮为起始原料，经氯化，再与3-氯-4-氟苯胺胺化，然后脱保护、醚化得到式(I)化合物。该方法虽然在一定程度上简化了反应步骤，提高了反应收率，但是最大的缺点在于起始原料价格昂贵，不适宜工业化生产。

方法七：

东南大学吉民等申请的中国专利CN101148439中介绍了一种式(I)化合物的制备方法，该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为起始原料，在第一步就在3-位引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，然后经过硝化、还原、环合、氯化、氨化得到式(I)化合物。该方法虽然直接在3-位引入3-吗啉丙氧基，简化了反应步骤，提高了反应收率，但是所使用的原料3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯价格比价昂贵，不易得到，从而导致产品生产成本较高，不适宜工业化大生产。

发明内容

针对上述技术的不足本发明提供了一种制备式(I)化合物的新方法，该方法采用的起始原料方便易得、成本低、艺路线简便合理，三废污染更小，它的优势是能在大规模生产中制得高品质和高收率的最终产物。采用的技术方案如下：

以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料，直接还原，得到4-甲氧基-2-氨基苯甲酸(VIII)，然后硝化得到4-甲氧基-5-硝基-2-氨基苯甲酸(VII)，再与环合试剂反应得到7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(VI)，再还原得到7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮(V)，再经重氮化反应水解得到7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)，进行醚化反应直接在6-位引入3-吗啉丙氧基，得到7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)酮(III)，然后用三氯氧磷氯化制得7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-氯喹唑啉(II)、胺化得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(I)化合物。

具体来讲包括以下步骤：

(1)用还原剂加盐酸将起始原料4-甲氧基-2-硝基苯甲酸还原，制得4-甲氧基-2-氨基苯甲酸(VIII)；

(2)将化合物(VIII)与硝酸反应，制得4-甲氧基-5-硝基-2-氨基苯甲酸(VII)：

(3)将化合物(VII)与环合试剂反应，制得7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(VI)；

(4)用还原剂加盐酸将化合物(VI)还原，制得7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮(V)；

(5)将化合物(V)与亚硝酸钠发生重氮化反应生成硫酸重氮盐，然后水解得到7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)；

(6)再将化合物(IV)与N-(3-氯丙基)吗啉发生醚化反应，制得7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)酮(III)。

(7)、再将化合物(III)用三氯氧磷氯化制得7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-氯喹唑啉(II)；

(8)、最后将化合物(II)与3-氯-4-氟苯胺反应制得目标化合物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(I)；

步骤(1)中使用的还原剂为铁粉、锌粉或钯碳等，优选铁粉，盐酸浓度为1％～10％，还原铁粉为工业级别，投料摩尔比为4-甲氧基-2-硝基苯甲酸∶还原铁粉∶盐酸为1∶3.5～5∶0.5～1，反应温度为60℃到85℃，制得4-甲氧基-2-氨基苯甲酸不经分离。

步骤(2)中的硝酸的浓度为65％～97％，投料摩尔比为4-甲氧基-2-氨基苯甲酸∶硝酸为1∶1.5～5，滴加硝酸过程反应温度控制在15℃到50℃，反应终点由反应时间来决定，保持所述温度下硝酸滴加完毕后反应2～10小时即到反应终点。

步骤(3)所使用的环合试剂是甲酰胺或甲脒的盐，如醋酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐；反应温度为60-200℃，优选温度是130-140℃，反应终点由反应时间来决定，保持所述温度下反应2～16小时即到反应终点。

步骤(4)中使用的还原剂为铁粉、锌粉或钯碳等，优选铁粉，盐酸浓度为1％～10％，还原铁粉为工业级别，投料摩尔比为5-硝基-4-甲氧基-2-氨基苯甲酸∶还原铁粉∶盐酸为1∶3.5～5∶0.5～1，反应温度为60℃到85℃。

步骤(5)中的所使用的重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯等，优选亚硝酸钠，无机酸为盐酸、硫酸、醋酸等，优选硫酸，投料摩尔比为7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮∶亚硝酸钠∶浓硫酸为1∶1∶1～3，反应温度为0℃到25℃，反应终点以淀粉碘化钾试纸变蓝为准。制得硫酸重氮盐不经分离，直接水蒸气水解。

步骤(6)中所使用的催化剂为碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠等，优选碳酸钾，投料摩尔比为7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮∶4-(3-氯丙基)吗啉∶碳酸钾为1∶1～2∶2～4，反应温度为50℃到100℃，反应终点由反应时间来决定，保持所述温度下反应3～10小时即到反应终点。

步骤(7)中投料比为7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-(3H)酮∶三氯氧磷为1∶3～10，反应温度为80～120℃，最优选温度为三氯氧磷的回流温度，反应在回流状态下进行。

步骤(8)中所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇或乙二醇的醚等，反应温度为50～150℃。

本发明的上述方法也即下述反应过程：

本发明的一个重要特征在于使用市场易得的原料4-甲氧基-2-硝基苯甲酸，经过还原得到2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(VIII)，利用甲氧基、氨基对邻、对位的活化作用，进行硝化反应得到2-氨基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸(VII)，再跟甲酰胺环合得到7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(VI)，经还原得到7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮(V)，然后发生重氮化反应，硫酸重氮盐水解后得到7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)，这样就避免了使用价格昂贵的原料3-羟基-4-甲氧基苯甲醛或3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，降低了生产成本。

本发明的另一个重要特征在于避免了目前常规采用的先环合制备6，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮，然后用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基制备7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)的方法，降低了环境污染和生产成本。另外在环合得到7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)时不需要进行对6-位羟基的保护，直接进行醚化反应就得到7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)酮(III)，然后进行氯化、胺化得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(I)。因此减少了保护和脱保护基两步反应步骤，使反应路线更简洁、实用。

本发明的还有一个重要特征在于氯化过程使用的氯化试剂为三氯氧磷，不需要其它介质溶媒，可直接进行反应，革除了有毒有机溶媒N，N-二甲基苯胺或高沸点N，N-二甲基甲酰胺的使用，从而简化了操作、节约了成本、提高了反应收率、保护了操作人员的健康和对环境的污染。

本发明的有益效果是所使用的原料更简单易得，降低了生产成本，反应路线更简洁、实用，提高了生产效能、减少了三废污染、保护了环境，提高了反应收率，更适宜产品工业化生产。按本发明提供的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(I)的制备方法的总收率达到了30％以上，而已公开报道的方法收率只有20％左右。本发明采用较低价格的原料，简化了工艺操作步骤，提高了生产效能，尤其是大大降低生产成本，实现了产品的工业化生产。

具体实施例

实施例1

4-甲氧基-2-氨基苯甲酸(VIII)的制备。在5000ml反应瓶中依次加入113g氯化铵、2000ml水、280g还原铁粉、39ml盐酸。搅拌升温至80～85℃，分批加入4-甲氧基-2-硝基苯甲酸163g，注意加料速度，加料完毕保温反应3h。冷却至室温，用液碱调PH＝12，保温搅拌0.5小时，过滤，滤饼用80℃以上热水分次洗至滤液接近无色。滤液冰水冷却下调PH＝5～6，析出大量白色固体，过滤，干燥得类白色固体即为4-甲氧基-2-氨基苯甲酸(VIII)127.2g，收率92.1％。

实施例2

4-甲氧基-5-硝基-2-氨基苯甲酸(VII)的制备。在干燥洁净的3000ml反应瓶中依次加入162.1g4-甲氧基-2-氨基苯甲酸、1000ml三氯甲烷，搅拌均匀。冰水冷却下，缓慢滴加90％硝酸136g，滴加过程保温在20～25℃。滴加完毕，于25～30℃保温反应3.0小时。加水500ml稀释，液碱调PH＝7左右，蒸馏除去三氯甲烷，过滤，干燥，得黄色产品176.5g，收率为85.8％。

实施例3

7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(VI)的制备。在干燥洁净的1000ml反应瓶中依次加入76.2g4-甲氧基-5-硝基-2-氨基苯甲酸、530.6g甲酰胺，搅拌升温至135～140℃保温反应16h。反应结束，冰水冷至5℃，析出大量固体，过滤、水洗、干燥得棕黄色晶体即为化合物(VI)69.6g，收率92.6％。

实施例4

7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮的(V)制备。在5000ml反应瓶中依次加入113g氯化钠、2000ml水、280g还原铁粉、39ml盐酸。搅拌升温至80～85℃，分批加入7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮150.1g，注意加料速度，加料完毕保温反应3h。冷却至室温，用液碱调PH＝12，保温搅拌0.5小时，过滤，滤饼用80℃以上热水分次洗至滤液接近无色。滤液加入5g工业活性炭，于95～100℃保温脱色0.5小时，趁热过滤，热水洗活性炭，滤液冰水冷却下调PH＝5～6，析出大量白色固体，过滤，干燥得类白色固体128.6g，收率91.7％。

实施例5

7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)的制备。在2000ml反应瓶中依次加入7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮71.6g、水400ml、浓硫酸70ml，搅拌，冰盐浴冷却至0～5℃，分批加入27.5g亚硝酸钠的88ml水溶液，过程维持体系温度在5℃以下，约需15min加完，继续搅拌10min，淀粉碘化钾试纸检测反应终点。另在5000ml烧杯中加入2000ml水，煮沸，搅拌下，将上面所得硫酸重氮盐反应液分批加入，加完约需1h，过程不时添补挥发掉的水，加完，稍微冷却，加入活性炭10g，煮沸15min，过滤。滤液冰水冷却下调PH为中性左右，析出大量固体，过滤、水洗、干燥得白色粉末状固体即为化合物(IV)66.1g，收率86％。

实施例6

7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-(3H)酮(III)的制备。在干燥洁净的1000ml反应瓶中依次加入7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮98.1g、DMF300ml、碳酸钾154.8g，搅拌均匀，升温至80℃，搅拌下缓慢滴加103.2g的1-(3-氯丙基)吗啉的200mlDMF溶液，30min加完，继续保温反应4h，冷却，将反应液倒入1000g冰水混合物中，析出大量黄色固体，过滤、水洗，粗品用乙酸乙酯重结晶，干燥得白色粉末状固体113.6g，收率69.8％。

实施例7

7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-氯喹唑啉(II)的制备。在干燥洁净的500ml反应瓶中依次加入7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-(3H)酮165.9g、三氯氧磷136g，搅拌升温回流反应4h，蒸除部分三氯氧磷，残余物迅速倾入2000ml冰水混合物中，搅拌0.5h，过滤，水洗，干燥，得淡黄色固体151.6g，收率86.4％.

实施例8

4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(I)的制备。在干燥洁净的500ml反应瓶中依次加入7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-氯喹唑啉(II)60g、3-氯-4-氟苯胺29.4g、300ml异丙醇，回流反应5～6h。反应结束，冷却至5℃以下结晶，过滤，粗品用甲苯-异丙醇重结晶，减压干燥至恒重得白色结晶69.9g即为化合物(I)，收率87.8％。

Claims

1.一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法，其特征是以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料，直接还原，得到4-甲氧基-2-氨基苯甲酸(VIII)，然后硝化得到4-甲氧基-5-硝基-2-氨基苯甲酸(VII)，再与环合试剂反应得到7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(VI)，再还原得到7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮(V)，再经重氮化反应水解得到7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)，进行醚化反应直接在6-位引入3-吗啉丙氧基，得到7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)酮(III)，然后用三氯氧磷氯化制得7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-氯喹唑啉(II)、胺化得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(I)化合物；其中所述环合试剂是甲酰胺或甲脒的盐。

2.如权利要求1所述的制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法，其中所述以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料直接还原得到4-甲氧基-2-氨基苯甲酸(VIII)和7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(VI)还原得到7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮(V)两步反应中使用的还原剂为铁粉、锌粉或钯碳中之一种，盐酸浓度为1％～10％，反应温度为60℃～85℃。

3.如权利要求2所述的制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法，其中所述以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料直接还原得到4-甲氧基-2-氨基苯甲酸(VIII)和7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(VI)还原得到7-甲氧基-6-氨基喹唑啉-4(3H)-酮(V)两步反应中使用的还原剂为铁粉。

4.如权利要求1所述的制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基 -6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法，其中所述4-甲氧基-5-硝基-2-氨基苯甲酸(VII)，与环合试剂反应环合得到7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(VI)所使用的环合试剂是甲酰胺或甲脒的盐，反应温度为60～200℃。

5.如权利要求4所述的制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法，其中所述4-甲氧基-5-硝基-2-氨基苯甲酸(VII)，与环合试剂反应环合得到7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(VI)的反应温度是130～140℃。

6.如权利要求1所述的制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法，其中所述重氮化反应所使用的重氮化试剂为亚硝酸钠，无机酸为硫酸，反应温度为0℃～25℃。

7.如权利要求1所述的制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法，在制得7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)酮(III)步骤中所使用的催化剂为碳酸钾，投料摩尔比为7-甲氧基-6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(IV)∶4-(3-氯丙基)吗啉∶碳酸钾为1∶1～2∶2～4，反应温度为50℃～100℃。

8.如权利要求1所述的制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法，其中所述用三氯氧磷氯化制得7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-氯喹唑啉(II)步骤中投料比为7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)酮(III)∶三氯氧磷为1∶3～10，反应温度为80～120℃。

9.如权利要求8所述的制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法，其中所述用三氯氧磷氯化制得 7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-氯喹唑啉(II)步骤中温度为三氯氧磷的回流温度，并且反应在回流状态下进行。

10.如权利要求8所述的制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的方法，其中所述胺化得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(I)化合物所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇中之一种，反应温度为50～150℃。