CN1466570A - 晶体和纯莫达非尼及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备莫达非尼的改进方法，其中通过一次结晶可将其以高纯度分离。该方法生成无过度氧化产生的砜产物和其它副产物的莫达非尼。本发明进一步提供了莫达非尼的新晶型II－VI及它们的制备方法。各种新晶型通过独特的粉末X－射线衍射花样进行区分。本发明进一步提供了含有莫达非尼的II－IV和VI新晶型的药用组合物。

Description

晶体和纯莫达非尼及其制备方法
相关申请的相互参照
本申请要求下面的美国临时申请号的权益：2000年7月27日申请的60/221,110、2000年8月18日申请的60/226,491、2000年8月30日申请的60/229,160、2000年9月5日申请的60/230,088和2001年1月2日申请的60/593,332，在此加入它们作为参考。
发明领域
本发明涉及一种制备无杂质的莫达非尼的方法、以及莫达非尼新晶型和它们的制备方法。
发明背景
也称为莫达非尼的式1的(±)2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酰胺对人和动物具有促进不眠的效果。
Figure A0181621000081
如在美国专利号4,177,290(“’290专利”)所述的动物测试和对人类患者的临床实验中证明了莫达非尼的治疗精神病的活性。FDA批准将莫达非尼消旋体用于治疗发作性睡眠。
’290专利描述了莫达非尼的制备。在’290专利的实施例1中，通过使2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰氯与氨反应，分离产物酰胺，然后在乙酸中用过氧化氢氧化它的硫基团(sulfide group)，从而制得莫达非尼。’290专利的实施例1a描述了以工业规模制备莫达非尼的另一种合成方法。使二苯基甲醇与硫脲反应形成一种中间体，然后将其水解成2-[(二苯基甲基)硫代]乙酸。然后在含有氯乙酸和水的混合物中用过氧化氢原位氧化该酸。随后用硫酸二甲酯处理所得的亚砜从而甲基化羧酸基团。用氨衍生化所得的酯得到莫达非尼。
这些方法中的每一种都采用过氧化氢氧化硫基团成亚砜。Drabowicz，J等人在Synthesis，1990，37-38页中描述了一种氧化位阻硫化物成为亚砜的方法。这种方法使用过氧化氢作为氧化剂，甲醇作为溶剂，硫酸和几种支链脂族醇中的一种的混合物作为催化剂。该方法可以很好地用于氧化位阻硫化物。由反应混合物的薄层色谱法未观察到过度氧化的产物。在以前的文献中没有描述过将这种方法用于制备莫达非尼。
也可以采用其它氧化剂如高碘酸钠、次氯酸叔丁酯、次氯酸钙、亚氯酸钠、次氯酸钠、间氯过苯甲酸和过硼酸钠，将硫化物氧化为亚砜。March J.Advanced Organic Chemistry 1201-02(第4版，1992)。
我们发现’290专利实施例1的方法存在将硫化物过度氧化成砜2的问题。
Figure A0181621000091
通过比较上面所示的化学结构，可以容易地认识到将这样形成的砜从莫达非尼中分离出来是一项困难的任务。
因此，需要开发一种选择性氧化法从而在一次或多次重结晶后获得无砜的莫达非尼。
在实施例1a所述的方法中，因为在Becue，T；Broquaire，M.J.Chromatography 1991，557，489-494页的步骤(b)和(c)中的原料的不完全转化，获得显著量的中间体2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酸3和2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酸甲酯4。这些化合物也难于从莫达非尼中分离出来。
Figure A0181621000101
由于工业法所用溶剂的体积以及由于处理大量有机溶剂而引起的环境问题，生成基本无杂质并且只需要一次结晶终产物从而获得在检测限制的范围内没有杂质的莫达非尼的工业制备法大大优于需要反复重结晶以获得相当纯度的莫达非尼的其它方法。尽管’290专利的实施例1a描述了一种工业法，但采用两次重结晶以获得白色结晶粉末的产物。没有报导该粉末的组成。
非常需要一种改进的方法来生产基本没有砜2的莫达非尼，这样可以由一次结晶即获得高纯度。另外，也非常需要避免使用实施例1a中的一种试剂：硫酸二甲酯，因为它是剧毒物。
在追求有效生产高纯度莫达非尼这一目标的过程中，我们发现莫达非尼可以结晶成为几种不同的固态结晶多晶型。化合物的晶型通过固化化合物的晶胞中原子核的位置来区分。这种差别导致了不同的宏观特性如热行为、蒸气渗透性和溶解性，这些特性在药学上具有实际的重要性。化合物的晶型最容易通过X射线分析来区分。单晶X-射线晶形学得到的数据可以用于确定核的位置，它又可以由计算机或力学模型进行可视化，由此提供所述化合物的三维图形。尽管单晶X-射线研究提供了不匹配的结构信息，但它们是珍贵的并且定性数据有时难于获得。与单晶X-射线分析相比，粉末X-射线衍射谱图更多地用于制药工业来表征药物的新晶型。粉末X-射线衍射花样提供了一种指纹，这种指纹对于晶型是独一无二的并且能够将其与无定形化合物和这种化合物的所有其它晶型区分开来。
存在许多种有可能用于生产化合物的不同晶型的技术。例子包括结晶、晶体溶出(digestion)、升华和热处理。在’290专利实施例1的实验室制备中，首先通过将水加入到含有莫达非尼、水和过量过氧化氢的混合物中，沉淀出莫达非尼。然后在甲醇中重结晶莫达非尼。在工业制备的实施例1a中，通过首先在1∶4的甲醇和水的混合物中结晶，然后在1∶9的甲醇/水混合物中再次结晶，获得白色粉末状莫达非尼。在甲醇和1∶9的甲醇/水混合物中结晶生成多晶型I型莫达非尼。莫达非尼I型通过在9.0、10.2、11.2、12.9、15.2、15.8、16.3、17.7、18.2、19.3、20.5、21.6、21.9、23.2、26.6±0.2度2θ反射的粉末X-射线衍射(“PXRD”)花样(图1)进行表征。
美国专利号4,927,855描述了通过采用α-甲苄胺对2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酸进行手性拆分，制备莫达非尼的左旋对映异构体。在回收和酰胺化对映异构体的纯酸后，通过在乙醇中结晶获得白色晶体的(-)莫达非尼。
药用化合物的新晶型的发现为改进药品的性能特征提供了可能。它增加了材料的全部内容，使得制剂技术人员可以设计如具有靶向释放性能或其它所需特性的药物的药用剂型。明显有利的是发现有用化合物的新晶型来增加这些内容。现已发现通过本领域以前所述结晶法不能得到的五种莫达非尼新晶型。
附图简述
图1表示I型莫达非尼的粉末X-射线衍射花样。
图2表示II型莫达非尼的粉末X-射线衍射花样。
图3表示III型莫达非尼的粉末X-射线衍射花样。
图4表示IV型莫达非尼的粉末X-射线衍射花样。
图5表示V型莫达非尼的粉末X-射线衍射花样。
图6表示VI型莫达非尼的粉末X-射线衍射花样。
发明综述
本发明提供了一种制备莫达非尼的方法，由此可以通过一次结晶以高纯度将其分离出来。所述方法包括在无机酸、醇或相转移催化剂以及任选的惰性液体有机介质的混合物中采用H2O2氧化2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺。将莫达非尼从反应混合物中沉淀出来，随后以大于等于99.5％的纯度进行结晶。所述氧化法生成基本没有过度氧化的砜产物的莫达非尼，这使得在两次结晶后可以获得在UV检测限内基本无砜的莫达非尼。
本发明进一步提供了莫达非尼的II-VI新晶型以及制备它们的方法。这些新晶型的每一种都通过独特的粉末X-射线衍射花样来区分。
本发明进一步提供了含有莫达非尼II-IV和VI新晶型的药用组合物。
优选实施方案的详述
在本公开中，将杂质总含量小于0.1％的莫达非尼称为“高纯”莫达非尼。通过在λ＝225nm处的UV吸收定纯度。含有苯环的化合物在UV光谱的该区域中具有强烈吸收。莫达非尼和存在问题的杂质2-4各自具有两个苯基UV发色团。含有小于0.01％的杂质如砜2的莫达非尼称为“基本无”杂质，在纯度分析检测限内没有杂质或含有小于0.0001％杂质的莫达非尼称为“无”杂质。
本发明提供了一种改进的莫达非尼合成制备法，由此可在一次重结晶后以≥99.5％，优选≥99.9％的纯度分离出莫达非尼。在这种改进的方法中，将2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺氧化成莫达非尼。然后从用于氧化的试剂中分离出固体形式的莫达非尼，此后通过一次重结晶将其以高纯度分离出来。
在氧化步骤中，在无机酸和直链、支链或环状醇或者相转移催化剂的存在下，任选在惰性液体有机介质中，使过氧化氢与2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺反应。Drabowicz，J等人在Synthesis，1990，37-38页中对氧化条件进行了综述。加入美国专利号4,177,290作为参考，它描述了制备2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺。
优选提供的过氧化氢为10-50％(重量)的水溶液，更优选约30-33％(重量)的水溶液。这些溶液有商品供应(如1998-99 AldrichChemical Co.Cat.Nos.42，065-4；42，066-2；31，698-9；21，676-3)。
可以使用的示例性的无机酸为H2SO4、HClO4和H3PO4。
优选的醇衍生自具有7个或更少碳原子的除羟基以外无取代基的烃。最优选支链醇。异丙醇、叔丁醇和2-甲基-1-丁醇为可以使用的示例性的醇。合适的相转移催化剂包括三乙基苄基氯化铵(TEBA)和聚乙二醇。
惰性液体有机介质为一种用于氧化反应的稀释剂，它可以降低氧化速率，但不会阻止2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺的硫基团被氧化成亚砜基团或过度氧化硫基团至砜。优选的惰性液体有机介质为非支链的醇如甲醇、乙醇和乙二醇；酮如可以含有水的丙酮；酯如乙酸乙酯和碳酸二甲酯；以及它们的混合物。
在氧化步骤中，使2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺(“硫化物”)与过量的过氧化氢，优选约1.5-约4摩尔当量的过氧化氢接触。只需要使用催化量的无机酸，优选为硫化物的约0.02-约0.2摩尔当量。优选使用量为硫化物的约2-约4当量，更优选约3当量的醇或相转移催化剂。当使用惰性液体有机介质时，优选在约0.07-约0.2克硫化物/毫升惰性液体有机介质的硫化物浓度下实施氧化反应。
可以按所需次序加入所需的试剂并且将所述反应混合物保持在使2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺氧化成莫达非尼的任何条件下。在实践中已经找到下面的方法来生成足够高纯度的莫达非尼：直接从反应混合物中沉淀出来，这样可以在此后通过一次结晶获得≥99.5％纯度，更优选大于99.9％纯度的莫达非尼。将2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺悬浮在惰性液体有机介质中。然后在室温下加入无机酸和醇或相转移催化剂。随后加入过氧化氢。将反应混合物的温度升至约30℃并搅拌几小时。可以通过HPLC监测反应进程。氧化完成后，将反应混合物冷却至室温，用如焦亚硫酸钠、硫代硫化(thiosulfide)钠、硫化钠或硫酸亚铁来分解过量的过氧化氢。
在完成氧化并且分解过量的过氧化氢后，将莫达非尼从反应混合物中沉淀出来。可以通过加入水来加速沉淀。然后通过常规方法如过滤或滗析将莫达非尼从反应混合物分离出来。随后优选用有机溶剂和水洗涤莫达非尼。
制备莫达非尼的改进方法生成具有低含量2-[(二苯基甲基)磺酰基]乙酰胺2、2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酸3和2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酸甲酯4的莫达非尼，这些杂质可以通过一次结晶去除。从反应混合物沉淀出来的莫达非尼应当具有98-99％或更高的纯度并且通常含有少于0.1％的砜2。将莫达非尼直接从反应混合物中沉淀出来，其含有低于0.01％的污染物砜2。氧化反应混合物的组成可以通过HPLC进行定量监测从而确认所述反应清楚地进行。可以采用反相HPLC法和λ＝225nm下的UV监测。
尽管通过上述方法氧化获得的莫达非尼可以在各种溶液中以高纯度重结晶，但发现最佳的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、碳酸二甲酯、丙酮及其混合物。最佳的多组分溶剂体系为乙醇/碳酸二甲酯、丙酮/碳酸二甲酯、丙酮/水、丙酮/乙酸乙酯、丙酮/碳酸二甲酯/水和甲醇/碳酸二甲酯。尤其优选的重结晶溶剂为碳酸二甲酯。
在结晶后获得的莫达非尼的纯度为≥99.5％，优选≥99.9％并且含有低于0.02％，更优选低于0.01％的砜2。在优选的重结晶溶剂中结晶后，可以获得无砜2，即不超过0.0002％或0.0001％污染物的莫达非尼。可以理解为这样微量的杂质处于或超过许多分析技术的检测范围。
在第二个方面，本发明提供了莫达非尼新晶型II-VI以及它们的制备方法。
导致发现化合物的新晶型的通用技术为本领域技术人员所熟知。事实上，这是一个常用的例子。这些技术包括结晶、晶体溶出、升华、热处理以及pH调节。本领域技术人员应该理解在化合物的新的多晶型研究中，这些技术中的任何一种都不会生成化合物的新晶型。这项研究是实验性工作，涉及不同技术和条件下的试验性实验和误差实验。由于这些原因，不可能确定生成莫达非尼晶型II-VI的所有技术和条件。但是可以提供已经成功并且选择性生成为这些所需晶形之一的莫达非尼的方法。
莫达非尼的新晶型已经通过粉末X-射线衍射花样进行了表征，所述衍射花样生成特定晶型的指纹。测量2θ值通常精确到±0.2度。
采用Philips粉末X-射线衍射仪获得X-射线衍射数据。以2度/分钟的扫描速度采用1050/70型的测角仪，CuKα辐射，λ＝1.5418。将样品在水平(zero)背景石英板上轻微研磨并且涂抹从而得到薄层。
I型莫达非尼
本发明提供了制备I型莫达非尼的方法。
可以通过在丙酮、乙腈、苄醇、二甲基甲酰胺、甲醇、甲乙酮或2-吡咯烷酮中结晶来制备I型莫达非尼。优选的重结晶溶剂为甲醇和丙酮。可以通过冷却溶液，加入反溶剂或在溶液中用I型莫达非尼晶体作晶种来促进结晶。优选的溶剂/反溶剂组合为丙酮/水、DMF/水、乙腈/水、乙醇/水和甲醇/乙酸乙酯。
也可以通过在乙酸乙酯中悬浮I型和II型莫达非尼足够时间至完成所述转化来制备I型莫达非尼。如果初始莫达非尼晶型为II型，那么可以用几种其它有机液体代替乙酸乙酯从而促进向I型的转化。具体而言，通过将其悬浮于甲基叔丁醚(“MTBE”)、水或乙酸异丁酯中也可以将II型莫达非尼转化为I型莫达非尼。尤其便利的是通过简单地用乙酸乙酯、乙酸异丁酯或水使莫达非尼(为任何晶型)淤浆化直至完成所述转化来实施这种技术以制备I型莫达非尼。
当轻微加热至约80℃或更高时，V和VI型可以转变成I型莫达非尼。通过加热至约100℃，在没有明显分解的条件下可以将V和VI型转变为I型。
常规经过滤或滗析，然后干燥可以从溶液中分离出I型莫达非尼。在高至100℃的温度下对I型进行干燥，而没有转变为另一种晶体或无定形，并且没有经历明显的化学分解。
II型莫达非尼
本发明还提供II型莫达非尼。II型莫达非尼在9.1、10.3、11.1、11.9、14.3、15.2、16.4、17.5、18.4、20.5、21.3、24.6、26.6±0.2度2θ下反射生成粉末X-射线衍射花样(图2)。在14.3、17.5、20.5和21.3度2θ下的强反射是特别明显的特征。在这些当中，14.3、17.5和21.3度2θ下的反射是最大的特征。
已证实下面的技术可有效生成II型莫达非尼晶体。
悬浮于水中时，III型莫达非尼转化为II型莫达非尼。因此，在水中悬浮III型提供了一种制备II型莫达非尼的方法。
通过加热至在溶剂中溶解莫达非尼并冷却至重结晶也可以在乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲基异丁酮、乙二醇、二氧戊环和二噁烷中选择性地结晶莫达非尼。也可以通过在二氯乙烷中二次淤浆化以及通过快速冷却莫达非尼在甲醇和水的混合物中的溶液来制备II型莫达非尼。
III型莫达非尼
本发明也提供了III型莫达非尼。III型莫达非尼生成粉末X-射线衍射花样(图3)，在7.4、9.0、10.5、12.3、14.2、14.7、15.1、16.4、18.3、20.0、20.5、21.1、22.1、24.5±0.2度2θ下反射。
在7.4、10.5、18.3、20.0和20.5度2θ下的强反射是特别明显的特征。在这些当中，在7.4、10.5、18.3和20.0度2θ下的反射是对其强度的表征，其它晶型在PXRD花样的对应位置缺少反射。
通过在甲苯中结晶生成III型莫达非尼。也可以在碳酸二甲酯和乙醇的混合物中结晶III型，尽管在这种混合溶剂系统中结晶时，它有时会以与V型的混合物的形式获得。
IV型莫达非尼
本发明也提供了IV型莫达非尼。IV型莫达非尼生成粉末X-射线衍射花样(图4)，在6.9、10.4、14.1、17.2、18.5、20.3、20.8、21.6、22.7、25.0、26.5、27.6、28.5±0.2度2θ下反射。在6.9、10.4、17.2、20.3和22.7度2θ下的强反射是特别明显的特征。
在四氢呋喃和二甲基亚砜中结晶莫达非尼获得IV型晶体。
V型莫达非尼
本发明也提供了V型莫达非尼。V型莫达非尼生成粉末X-射线衍射花样(图5)，在7.4、9.3、10.5、12.4、14.7、16.2、18.2、19.9、21.5、22.0、23.6、24.5、25.2、28.4、29.5、31.8±0.2度2θ下反射。在9.3、12.4、18.2、19.9和22.0度2θ下的强反射是特别明显的特征。
在碳酸二甲酯，碳酸二甲酯和乙醇，碳酸二甲酯和水，以及碳酸二甲酯和丙酮的混合物中结晶来制备V型。
V型的热重量分析表明在约100℃至最高达150℃下质量损失为起始的约12％。该LOD与作为莫达非尼与碳酸二甲酯的半溶剂化物的V型一致。在Shimadzu DTG 60上实施TGA分析，以每分钟约10℃的速率，将约10mg的样品从约室温加热至约300℃。
VI型莫达非尼
本发明也提供了VI型莫达非尼。VI型生成粉末X-射线衍射花样(图6)，在9.0、9.3、10.2、12.4、14.2、14.5、15.3、17.5、18.1、20.0、20.5、21.5、22.0、23.5、24.5、25.0±0.2度2θ下反射。在9.3、18.1和20.5度2θ下的反射是它们强度的明显特征。
可以通过在水、乙醇或水/乙醇混合物中悬浮V型莫达非尼足够时间从而完成所述转化来制备VI型莫达非尼。优选在约28℃的水、乙醇或乙醇/水混合物中淤浆化VI型莫达非尼，然后在55℃的真空下干燥。
无定形莫达非尼
通过在邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯中结晶制备无定形的莫达非尼。
已经描述了最适用于实验室和工业设备生产不同的II-VI型莫达非尼的技术，本领域技术人员应该理解也可通过其它方法来制备这些晶型。
含有II-IV和VI型莫达非尼的药用组合物
可以将II-IV和VI型莫达非尼配制成各种用于促进受narcopolepsy困扰的患者不眠的药用组合物和剂型。
本发明的药用组合物含有II-IV和VI型、任选相互混合的莫达非尼。本发明的药用组合物也可以包括与一种或多种II-IV和VI型莫达非尼混合的其它莫达非尼晶型、无定形莫达非尼和/或其它活性成分。除了活性成分外，本发明的莫达非尼药用组合物可以含有一种或多种赋形剂。加入各种赋形剂用于各种目的。
稀释剂增加固体药用组合物的体积并且可以使含有所述组合物的药物剂型易于被患者和护理者处理。用于固体组合物的稀释剂包括如微晶纤维素(如Avicel)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、dextrates、糊精、葡萄糖、二代磷酸钙二水合物、三代磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。
压制成一种剂型如片剂的固体药用组合物可以包括各种赋形剂，它们的功能包括在压制后将活性成分和其它赋形剂粘结在一起。用于固体药用组合物的粘结剂包括金合欢、海藻酸、carbomer(如卡波泊尔)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如Klucel)、羟丙甲基纤维素(如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(如Kollidon、Plasdone)、预胶凝淀粉、海藻酸钠和淀粉。
可以通过将崩解剂加入组合物中来增加压制固体药用组合物在患者胃中的溶解速率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜耳胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、polacrilin钾、粉末纤维素、预胶凝淀粉、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流剂(glidant)以促进非压制固体组合物的流动性并且改进剂量的精确性。可以充当助流剂的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石和三代磷酸钙。
当通过压制粉末组合物来制备剂型如片剂时，所述组合物受到冲压机和模头(dye)的压力。一些赋形剂和活性成分易于粘附至冲压机和模头的表面，引起产物凹陷和其它表面不规整。可以将润滑剂加入组合物中以减少粘附并易于将产物从模头中释放出来。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、甘油硬脂酸棕榈酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
矫味剂和味道改进剂可以使患者感觉剂型更适口。可以包含在本发明组合物中的药品用常规矫味剂和味道促进剂包括麦芽糖醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸乙基麦芽糖醇和酒石酸。
也可以使用任何药学上可接受的色料对组合物进行着色以改进它们的外观和/或促进患者区分产品和单元剂量水平。
基于经验和考虑本领域的标准方法和参考文献，制剂人员可以容易地决定对赋形剂的选择和用量。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒剂、聚集体和压制组合物。剂型包括各种适于口服、口腔含化、直肠、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼部给药的剂型。尽管在任何给定情况下的最适给药方式将取决于待治疗症状的性质和严重程度，但本发明的最优选给药方式是口服。剂量可以方便地存在于单元剂型中并且可通过药学领域熟知的任何方法来制备。
剂型包括固体剂型如片剂、粉末剂、胶囊、栓剂、香囊、糖锭和锭剂以及液体糖浆、悬浮剂和酏剂。本发明特别优选的剂型为片剂。
片剂、胶囊、锭剂和其它单元剂型优选含有的莫达非尼的剂量水平为约50-约300mg，更优选约100-约200mg。
已参考某些优选的实施方案对本发明进行了描述，提供下面的实施例用于解释说明，而不是用于限制本发明。
实施例
实施例1-8
(高纯莫达非尼的制备)
实施例1：在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将二苯基甲基硫代-2-乙酰胺(50g)悬浮于甲醇(550ml)中。加入溶于46.7ml异丙醇中的1.2ml硫酸的溶液(44ml)。加入30％的H2O2(45ml)溶液，使得温度升至30℃。将温度保持在30℃下3.5小时。将反应物冷却至25℃并用450ml水进行稀释。用Na2S2O5中和过量的未反应的H2O2，并另外加入50ml的水。过滤分离莫达非尼并用210ml水重新淤浆化。干燥后得到40.2g莫达非尼(收率：75.7％)。
实施例2：在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将二苯基甲基硫代-2-乙酰胺(50g)悬浮于碳酸二甲酯(550ml)中。加入溶于46.7ml异丙醇中的1.2ml硫酸的溶液(44ml)。加入15％的过氧化氢(85ml)溶液，使得温度升至30℃。将温度保持在30℃下30小时。将反应物冷却至25℃并用450ml水进行稀释。用Na2S2O5中和过量的未反应的过氧化氢并另外加入50ml的水。过滤分离莫达非尼并用210ml水重新淤浆化。干燥后得到45.1g莫达非尼(收率：85％)。
实施例3：在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将3g实施例1制备的莫达非尼悬浮于32ml含有5％水的丙酮中。在氮气气氛下将所述混合物加热至回流(～58℃)。将由此得到的溶液冷却至42℃，在此温度下结晶开始。将悬浮物进一步冷却至25℃并过滤。干燥后，得到1.95g基本无砜的高纯莫达非尼(收率：65％)。
实施例4：在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将1g实施例2制备的莫达非尼悬浮于10.5ml乙醇中。在氮气气氛下将所述混合物加热至回流。将悬浮物冷却至25℃并过滤。干燥后，得到0.83g高纯莫达非尼(收率：83％)。
实施例5：在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将二苯基甲基硫代-2-乙酰胺(50g)悬浮于碳酸二甲酯(550ml)中。加入溶于46.7ml异丙醇中的1.2ml硫酸的溶液(44ml)。另外加入49ml的30％过氧化氢，温度升至30℃并保持恒定8小时。将反应物冷却至25℃并用450ml水进行稀释。用Na2S2O5中和过量的未反应的过氧化氢并另外加入50ml水。过滤分离莫达非尼并用210ml水重新淤浆化。干燥后得到45.1g莫达非尼(收率：85％)。
实施例6：在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将3g实施例5制备的莫达非尼悬浮于包含100ml丙酮和20ml碳酸二甲酯的混合物中。在氮气气氛下将所述混合物加热至回流(～58℃)。将由此得到的溶液冷却至47℃，在此温度下结晶开始。将悬浮物进一步冷却至25℃并过滤。干燥后，得到2.52g基本无砜的高纯莫达非尼(收率：84％)。
实施例7：在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将3.7g实施例6制备的未干燥莫达非尼悬浮于包含123.5ml丙酮和24.7ml碳酸二甲酯的混合物中。在氮气气氛下将所述混合物加热至回流(～58℃)。将所得溶液冷却至25℃并过滤。干燥滤饼并再次悬浮于94.5ml丙酮和19ml碳酸二甲酯的混合物中，在氮气气氛下加热至回流。将所得溶液冷却至25℃并过滤。干燥后，得到2.32g基本无砜的高纯莫达非尼(收率：62.7％)。
实施例8：在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将3g实施例5制备的莫达非尼悬浮于包含1ml丙酮和20ml碳酸二甲酯的混合物中。在氮气气氛下将所述混合物加热至回流(～58℃)。将所得溶液冷却至25℃并过滤。将湿滤饼再次悬浮于100ml丙酮和20ml碳酸二甲酯的混合物中，在氮气气氛下加热至回流。将所得溶液冷却至25℃并过滤。干燥后，得到2.1g无砜的高纯莫达非尼(收率：70.5％)。
实施例9-13
(I型莫达非尼的制备)
实施例9：通过将IV型莫达非尼悬浮干水中。将IV型莫达非尼(0.4g)悬浮于pH约为5.9的蒸馏水(50ml)中。在约37℃下，搅拌所述悬浮物约24小时，然后过滤。通过X-射线粉末衍射分析滤液，确定为I型莫达非尼。
实施例10：通过加热V或VI型莫达非尼。在约100℃的烘箱中，分别加热小的等分量的V和VI型莫达非尼约30分钟。随后通过X-射线粉末衍射对V和VI型莫达非尼进行分析，确定两者都为I型。
实施例11：在乙腈中结晶在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将莫达非尼(3g)悬浮于乙腈(23ml)中。将所述混合物加热至回流(约80℃)。将所得溶液冷却至约63℃，此时开始结晶。将悬浮物进一步冷却至约25℃，然后过滤。干燥后，得到I型结晶莫达非尼(1.96g)(收率：65％)。
实施例12：在二甲基甲酰胺中结晶在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将莫达非尼(3g)悬浮于二甲基甲酰胺(5.5ml)中。将所述混合物加热至回流(约60℃)。得到澄清溶液。将水(5ml)滴加至所述溶液中，使莫达非尼开始沉淀。通过将所述混合物冷却至约25℃完成沉淀。过滤分离产物。干燥后，得到I型结晶莫达非尼(2.54g)(收率：84.7％)。
实施例13：在乙酸乙酯中结晶  在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将莫达非尼(3g)悬浮于乙酸乙酯(50ml)中。将所述混合物加热至回流(约77℃)并保持约1小时。将所述混合物冷却至约25℃，然后过滤。干燥后，得到I型结晶莫达非尼(1.9g)(收率：63％)。
实施例14-15
(II型莫达非尼的制备)
实施例14：在异丙醇中结晶  在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将莫达非尼(3g)悬浮于异丙醇(34ml)中。将所述混合物加热至回流(约85℃)。将所得溶液冷却至约58℃，此时开始结晶。将所述悬浮物冷却至约25℃，然后过滤。干燥后，得到II型结晶莫达非尼(2.32g)(收率：77.3％)。
实施例15：从III型莫达非尼的水悬浮液中制备将III型莫达非尼(0.4g)悬浮于pH约5.9的蒸馏水(50ml)中。在约37℃下搅拌所述悬浮物约24小时，然后过滤。通过粉末X-射线衍射分析滤液，确定为II型莫达非尼。
实施例16
(III型莫达非尼的制备)
实施例16：在甲苯中结晶在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将莫达非尼(3g)悬浮于甲苯(90ml)中。将所述混合物加热至回流(约110℃)。将所得溶液冷却至约35℃，此时开始结晶。将所述悬浮体在约25℃保持约17小时，冷却至约5℃，然后过滤。干燥后，得到III型结晶莫达非尼(0.6g)(收率：19.6％)。
实施例17
(IV型莫达非尼的制备)
实施例17：在四氢呋喃中结晶  在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将莫达非尼(3g)悬浮于四氢呋喃(90ml)中。将所述混合物加热至回流(约63℃)。将所得溶液冷却至约53℃，此时开始结晶。将悬浮体冷却至约25℃，然后过滤。干燥后，得到IV型结晶莫达非尼(2.4g)(收率：80％)。
实施例18
(V型莫达非尼的制备)
实施例18：在碳酸二甲酯中结晶  将莫达非尼(3g)悬浮于碳酸二甲酯(105ml)中。在装配有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将所述混合物加热至回流(约90℃)。在约2小时回流后，将所得溶液冷却至约79℃，此时开始结晶。将所述悬浮物冷却至约25℃，然后过滤。干燥后，得到约(3g)的V型结晶莫达非尼(收率：约90％)。
实施例19
(VI型莫达非尼的制备)
实施例19：从V型的乙醇悬浮液中制备  在装配有下行冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将V型莫达非尼(3.5g)悬浮于乙醇(10ml)中。在约25℃下将所述混合物搅拌约4.5小时，然后过滤。干燥后，得到(2.9g)的VI型结晶莫达非尼(收率：82％)。
实施例20
(无定形莫达非尼的制备)
实施例20：在二甲苯中结晶  在装配有下行冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中，将莫达非尼(5g)悬浮于二甲苯(150ml)中。将所述混合物加热至约110℃，在此温度下保持约30分钟。将所得溶液冷却至约35℃，此时开始结晶。将所述悬浮液在约25℃保持约17小时，然后冷却至约5℃，随后过滤。干燥后，得到(1.83g)无定形莫达非尼(收率：36.6％)。
已在此参照某些优选的实施方案对本发明进行了描述，从本说明书和实施例考虑，其它实施方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的。包括实施例的所述说明书只是用于举例说明，而本发明的范围和精神则由后面的权利要求书所限定。

Claims (61)

1.一种制备莫达非尼的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在无机酸与醇或相转移催化剂的混合物中，用过氧化氢氧化2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺，
b)从所述混合物中沉淀含有莫达非尼的固体，和
c)从所述沉淀的固体物中分离所述混合物。
2.权利要求1的方法，其进一步包括通过一次结晶从沉淀固体物分离出纯度大于或等于99.5％的莫达非尼。
3.权利要求2的方法，其中通过一次重结晶从沉淀固体物分离出纯度大于或等于99.9％的莫达非尼。
4.权利要求1的方法，其中以药学上可接受的纯度分离出莫达非尼。
5.权利要求1的方法，其中通过由采用225nm波长光的紫外检测所得的色谱峰的相对面积来测定莫达非尼的纯度。
6.权利要求1的方法，其中所述沉淀固体物为纯度大于或等于99％的莫达非尼。
7.权利要求6的方法，其中所述沉淀固体物为纯度大于或等于99.5％的莫达非尼。
8.权利要求1的方法，其中将过氧化氢以10-50％(重量)的水溶液形式加入到所述混合物中。
9.权利要求1的方法，其中所述无机酸选自硫酸、高氯酸和磷酸。
10.权利要求1的方法，其中所述醇选自异丙醇、叔丁醇和2-甲基-1-丁醇。
11.权利要求1的方法，其中所述混合物进一步包括惰性液体有机介质。
12.权利要求11的方法，其中所述惰性液体有机介质选自甲醇、乙醇、乙二醇、丙酮、碳酸二甲酯及其混合物。
13.权利要求11的方法，其中所述氧化包括将1当量的2-[(二苯基甲基)硫代]乙酰胺以0.07-约0.13克/毫升的量悬浮于惰性液体有机介质中，向该液体有机介质中加入约0.05-约0.2摩尔当量的无机酸、约2-约4当量的醇和约1.5-约4摩尔当量的过氧化氢。
14.权利要求13的方法，其中氧化进一步包括加热惰性液体有机介质。
15.由权利要求2的方法制备的莫达非尼。
16.含有少于0.02％的2-[(二苯基甲基)磺酰基]乙酰胺的莫达非尼。
17.权利要求16的基本无2-[(二苯基甲基)磺酰基]乙酰胺的莫达非尼。
18.权利要求17的无2-[(二苯基甲基)磺酰基]乙酰胺的莫达非尼。
19.含有少于0.02％的2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酸的莫达非尼。
20.含有少于0.02％的2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酸甲酯的莫达非尼。
21.一种制备I型莫达非尼的方法，该方法包括以下步骤：
a)将莫达非尼溶于选自丙酮、乙腈、苄醇、二甲基甲酰胺、甲醇、甲乙酮、吡咯烷酮及其混合物的液体中，
b)在所述液液体中结晶，和
c)分离所述液体获得I型莫达非尼。
22.权利要求21的方法，其中所述液体为甲醇或丙酮。
23.一种制备I型莫达非尼的方法，该方法包括以下步骤：
a)将莫达非尼悬浮于乙酸乙酯中一段足够长的时间以将其转化为I型莫达非尼，和
b)分离乙酸乙酯从而获得I型莫达非尼。
24.一种制备I型莫达非尼的方法，该方法包括以下步骤：
a)将II型结晶莫达非尼悬浮于选自甲基叔丁基醚、水、乙酸异丁酯及其混合物的液体中一段足够长的时间以将II型莫达非尼转化为I型莫达非尼，和
b)分离所述液体获得I型莫达非尼。
25.一种制备I型莫达非尼的方法，其为将V型莫达非尼加热至约80℃或更高的温度一段足够长的时间以将V型莫达非尼转化为I型莫达非尼。
26.一种制备I型莫达非尼的方法，其为将VI型莫达非尼加热至约80℃或更高的温度一段足够长的时间以将V型莫达非尼转化为I型莫达非尼。
27.一种莫达非尼晶型，该晶型在14.3、17.5、20.5和21.3±0.2度2θ反射产生粉末X-射线衍射花样。
28.权利要求27的命名为II型莫达非尼的莫达非尼晶体。
29.权利要求27的莫达非尼晶型，其中在14.3、17.5、20.5和21.3±0.2度2θ为的反射包括高强度的首批反射，并且其中所述晶型进一步通过在9.1、10.3、11.9、15.2、18.4、24.6和26.6±0.2度2θ的较小强度的反射来表征。
30.权利要求27的莫达非尼晶型，其产生在9.1、10.3、11.1、11.9、14.3、15.2、16.4、17.5、18.4、20.5、21.3、24.6、26.6±0.2度2θ反射的粉末X-射线衍射花样。
31.一种制备权利要求27的莫达非尼的方法，该方法包括以下步骤：
a)将III型莫达非尼悬浮于水中一段足够长的时间从而将III型莫达非尼转化为权利要求27的莫达非尼，和
b)分离水从而获得权利要求27的莫达非尼。
32.一种制备权利要求27的莫达非尼的方法，该方法包括以下步骤：
a)将莫达非尼溶于选自乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲基异丁基酮、乙二醇、二氧戊环、二噁烷及其混合物的液体中，
b)在所述液体中结晶莫达非尼，和
c)分离所述液体从而获得权利要求27的莫达非尼。
33.一种莫达非尼晶型，其产生在7.4、10.5、20.0和20.5±0.2度2θ反射的粉末X-射线衍射花样。
34.权利要求33的命名为III型莫达非尼的莫达非尼晶体。
35.权利要求33的莫达非尼晶型，其中在7.4、10.5、20.0和20.5±0.2度2θ的反射包括高强度的首批反射，并且其中所述晶型进一步通过在9.0、12.3、22.1和24.5±0.2度2θ的较小强度的反射所表征。
36.权利要求35的莫达非尼晶型，其产生在7.4、9.0、10.5、12.3、14.2、14.7、15.1、16.4、18.3、20.0、20.5、21.1、22.1、24.5±0.2度2θ反射的粉末X-射线衍射花样。
37.一种制备权利要求33的莫达非尼的方法，该方法包括以下步骤：
a)将莫达非尼溶于选自甲苯和乙醇与碳酸二甲酯的混合物的液体中，
b)在所述液体中结晶莫达非尼，和
c)分离所述液体从而获得权利要求33的莫达非尼。
38.一种莫达非尼晶型，其产生在6.9、10.4、17.2、20.3和22.7±0.2度2θ反射的粉末X-射线衍射花样。
39.权利要求38的命名为IV型莫达非尼的莫达非尼晶体。
40.权利要求38的莫达非尼晶型，其中在6.9、10.4、17.2、20.3和22.7±0.2度2θ的反射包括首批高强度反射，并且其中所述晶型进一步通过在14.1、18.5、20.8、21.6和25.0±0.2度2θ的较小强度的反射所表征。
41.权利要求40的莫达非尼晶型，其产生在6.9、10.4、14.1、17.2、18.5、20.3、20.8、21.6、22.7、25.0、26.5、27.6、28.5±0.2度2θ反射的粉末X-射线衍射花样。
42.一种制备权利要求38的莫达非尼的方法，该发包括以下步骤：
a)将莫达非尼溶于选自四氢呋喃和二甲基亚砜的液体中，
b)在所述液体中结晶莫达非尼，和
c)分离所述液体从而获得权利要求38的莫达非尼。
43.一种莫达非尼和碳酸二甲酯的结晶半溶剂化物。
44.权利要求43的莫达非尼和碳酸二甲酯的结晶半溶剂化物，其产生在9.3、12.4、18.2、19.9和22.0±0.2度2θ反射的粉末X-射线衍射花样。
45.权利要求43的命名为V型莫达非尼的莫达非尼与碳酸二甲酯的结晶半溶剂化物。
46.权利要求44的莫达非尼晶型，其中在9.3、12.4、18.2、19.9和22.0±0.2度2θ的反射包括首批高强度反射，并且其中所述晶型进一步通过在7.4、24.7、26.2、21.5、23.6、24.5和25.2±0.2度2θ的较小强度的反射所表征。
47.权利要求46的莫达非尼晶型，其产生在7.4、9.3、10.5、12.4、14.7、16.2、18.2、19.9、21.5、22.0、23.6、24.5、25.2、28.4、29.5、31.8±0.2度2θ反射的粉末X-射线衍射花样。
48.一种制备权利要求43的莫达非尼的方法，该方法包括以下步骤：
a)将莫达非尼溶于选自碳酸甲酯、乙醇与碳酸二甲酯的混合物、水与碳酸二甲酯的混合物以及丙酮与碳酸二甲酯的混合物的液体中，
b)在所述液体中结晶莫达非尼，和
c)分离所述液体从而获得权利要求43的莫达非尼。
49.一种莫达非尼晶型，其产生在9.3、18.2和20.5±0.2度2θ反射的粉末X-射线衍射花样。
50.权利要求49的命名为VI型莫达非尼的莫达非尼晶体。
51.权利要求49的莫达非尼晶型，其中在9.3、18.2和20.5±0.2度2θ的反射包括首批高强度反射，并且其中所述晶型进一步通过在9.0、10.2、12.4、15.3和20.0±0.2度2θ的较小强度的反射所表征。
52.权利要求51的莫达非尼晶型，其产生在9.0、9.3、10.2、12.4、14.2、14.5、15.3、17.5、18.1、20.0、20.5、21.5、22.0、23.5、24.5、25.0±0.2度2θ反射的粉末X-射线衍射花样。
53.一种制备权利要求49的莫达非尼的方法，该方法包括以下步骤：
a)将V型莫达非尼悬浮于选自水、乙醇、乙醇与水的混合物的液体中一段足够长的时间从而将V型莫达非尼转化为权利要求49的莫达非尼，和
b)分离所述液体从而获得权利要求49的莫达非尼。
54.一种药用组合物，该组合物含有权利要求27的莫达非尼和药学上可接受的赋形剂。
55.一种包含权利要求54的组合物的药用剂型。
56.一种药用组合物，该组合物含有权利要求33的莫达非尼和药学上可接受的赋形剂。
57.一种包含权利要求56的组合物的药用剂型。
58.一种药用组合物，该组合物含有权利要求38的莫达非尼和药学上可接受的赋形剂。
59.一种包含权利要求58的组合物的药用剂型。
60.一种药用组合物，该组合物含有权利要求49的莫达非尼和药学上可接受的赋形剂。
61.一种包含权利要求60的组合物的药用剂型。
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