PL206371B1 - Sposób wytwarzania modafinilu poprzez utlenianie - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Niniejsze zgłoszenie korzysta z pierwszeństwa z tymczasowych zgłoszeń USA nr 60/221110, złożonego 27 lipca 2000, nr 60/226491, złożonego 18 sierpnia 2000, nr 60/229160 złożonego 30 sierpnia 2000, nr 60/230088 złożonego 5 września 2000 i 60/593332, złożonego 2 stycznia 2001, które zostają niniejszym włączone jako odniesienie.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania modafinilu poprzez utlenianie. Otrzymany tym sposobem modafinil jest w istotnym stopniu wolny od zanieczyszczeń.

(±)-2-[(Difenylometylo)sulfinylo]acetamid o wzorze 1, znany także jako modafinil, działa na ludzi i zwierzę ta wywoł ują c stan czuwania.

Aktywność psychotropową modafinilu wykazano w testach na zwierzętach, takich jak opisane w opisie patentowym USA nr 4 177 290 („patent '290” i w badaniach klinicznych na ludziach. Racemiczny modafinil został zatwierdzony przez FDA do leczenia narkolepsji.

W patencie '290 opisane jest wytwarzanie modafinilu. W przykładzie 1 patentu '290, modafinil otrzymuje się w wyniku reakcji chlorku kwasu 2-[(difenylometylo)tio]octowego z amoniakiem, wyodrębnienia otrzymanego amidu, a następnie utleniania jego grupy sulfidowej nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym. W przykładzie 1 patentu '290 opisano inną metodę syntetyczną wytwarzania modafinilu na skalę przemysłową. Benzhydrol poddaje się reakcji z tiomocznikiem dla utworzenia związku pośredniego, który następnie hydrolizuje się do kwasu 2-[(difenylometylo)tio]octowego.

Z kolei kwas ten in situ utlenia się nadtlenkiem wodoru w mieszaninie skł adającej się z kwasu chlorooctowego i wody. Na otrzymany sulfotlenek działa się następnie siarczanem dimetylu, w celu zmetylowania grupy karboksylowej. Otrzymany ester przeprowadza się następnie za pomocą amoniaku w modafinil.

W każdej z powyższych metod, do utlenienia grupy sulfidowej sulfotlenku stosuje się nadtlenek wodoru. Drabowicz J. i in. w Synthesis, 1990, 37-38 opisują procedurę utleniania sulfidów z zawadą przestrzenną, do sulfotlenków. W procesie stosuje się nadtlenek wodoru jako czynnik utleniający, metanol jako rozpuszczalnik i mieszaninę kwasu siarkowego i jednego z kilku rozgałęzionych alkoholi alifatycznych jako katalizator. Procedura nadaje się do utleniania sulfidów z zawadą przestrzenną.

W chromatografii cienkowarstwowej mieszaniny poreakcyjnej nie obserwuje się produktów nadmiernego utlenienia. Zastosowanie tej metodyki do wytwarzania modafinilu nie zostało opisane w literaturze.

Sulfidy można także utleniać do sulfotlenków przy użyciu innych czynników utleniających, takich jak nadjodan sodu, podchloryn t-butylu, podchloryn wapnia, chloryn sodu, podchloryn sodu, kwas metachloronadbenzoesowy i nadboran sodu. Por. March, J. Advanced Organic Chemistry, 1201-02 (wyd. 4-te, 1992).

Stwierdziliśmy, że sposób z przykładu 1 patentu '290 nie jest pozbawiony problemów związanych z nadmiernym utlenianiem sulfidu do sulfonu 2.

PL 206 371 B1

Porównując przedstawione powyżej struktury chemiczne obu związków, łatwo można dojść do wniosku, że oddzielenie utworzonego sulfonu od modafinilu nie jest zadaniem łatwym. Zatem, konieczne jest opracowanie selektywnej metody utleniania, która umożliwiłaby otrzymanie modafinilu wolnego od sulfonu po jednej lub dwu rekrystalizacjach.

W procesie opisanym w przykładzie la, ze względu na niecałkowitą konwersję związków wyjściowych w etapach (b) i (c), powstają duże ilości związków pośrednich, kwasu 2-[(difenylometylo)-sulfinylo]octowego 3 i 2-[(difenylometylo)sulfinylo]octanu metylu 4. Becue, T., Broquaire M., J. Chromatography 1991, 557, 489-494. Związki te są również trudne do oddzielenia od modafinilu.

4

Ze względu na stosowaną w skali przemysłowej objętość rozpuszczalnika i problem ochrony środowiska podnoszony w związku z usuwaniem dużych ilości rozpuszczalników organicznych, proces przemysłowy umożliwiający uzyskanie modafinilu zasadniczo wolnego od zanieczyszczeń w granicach błędu oznaczenia i wymagający tylko jednej krystalizacji produktu końcowego, byłby znacznie bardziej korzystny od procesów alternatywnych, wymagających szeregu kolejnych krystalizacji dla uzyskania modafinilu o porównywalnej czystości. Pomimo, iż przykład 1 z patentu '290 opisany jest jako proces na skalę przemysłową, do otrzymania produktu w postaci białego krystalicznego proszku stosowane były dwie rekrystalizacje. Skład tego proszku nie został ujawniony.

Bardzo wskazane byłoby dysponowanie sposobem umożliwiającym otrzymywanie modafinilu zasadniczo pozbawionego sulfonu 2, uzyskiwanego w postaci produktu o wysokiej czystości w wyniku jednokrotnej krystalizacji. Ponadto, pożądane byłoby uniknięcie stosowania siarczanu dimetylu, jednego z reagentów z przykładu 1, ze względu na jego silną toksyczność.

Koncentrując się na efektywnym wytwarzaniu modafinilu o wysokiej czystości, stwierdziliśmy, że modafinil może krystalizować w kilku różniących się stałych postaciach polimorficznych. Postaci polimorficzne związku rozróżnia się na podstawie pozycji jąder atomów w komórce elementarnej związku w stanie stałym. Różnice te odpowiadają za róż ne własności makroskopowe, takie jak charakterystyka cieplna, przepuszczalność pary wodnej i rozpuszczalność, które mają praktyczne skutki w farmacji. Postaci krystaliczne związku najłatwiej jest rozróżnić na podstawie analizy dokonanej metodą dyfrakcji promieni rentgenowskich. Analiza dyfrakcji promieni rentgenowskich pojedynczego kryształu dostarcza danych, które można wykorzystać do określenia pozycji jąder, co z kolei można zobrazować na modelach komputerowych lub mechanicznych, uzyskując w ten sposób trójwymiarowy obraz struktury związku. Mimo iż badania struktury pojedynczego kryształu dostarczają nieocenionych informacji na temat jego budowy, są one kosztowne, a informacja ilościowa nie zawsze jest możliwa do uzyskania. W przemyś le farmaceutycznym do charakteryzowania nowych postaci krystalicznych leków znacznie częściej niż analizę rentgenowską pojedynczego kryształu stosuje się dyfrakcję proszkową promieni rentgenowskich. Dyfrakcja proszkowa promieni rentgenowskich stanowi „finger print”, niepowtarzalną cechę danej postaci krystalicznej, na podstawie której możliwe jest odróżnienie tej postaci od postaci amorficznej a nawet od innych krystalicznych postaci danego związku.

Istnieje szereg technik umożliwiających otrzymywanie różnych postaci krystalicznych związku. Przykłady obejmują krystalizację, trawienie kryształu, sublimację i obróbkę cieplną. W praktyce laboratoryjnej opisanej w przykładzie 1 opisu patentowego '290, modafinil najpierw wytrąca się dodatkiem wody do mieszaniny reakcyjnej zawierającej modafinil, wodę i nadmiar nadtlenku wodoru. Następnie modafinil rekrystalizuje się z metanolu. W przykładzie la procesu użytecznego do stosowania na skalę przemysłową, modafinil otrzymuje się w postaci białego proszku, najpierw poprzez krystalizację z mie4

PL 206 371 B1 szaniny metanolu i wody 1:4, a następnie ponowną krystalizację z mieszaniny metanol/woda 1:9. W wyniku krystalizacji z metanolu i mieszaniny metanol/woda 1:9, otrzymuje się modafinil w polimorficznej postaci I. Postać I modafinilu charakteryzuje się wzorem dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich („XRPD”) (fig. 1) z pikami przy kątach 2θ wynoszących około 9,0, 10,2, 11,2, 12,9, 15,2, 15,8, 16,3, 17,7, 18,2, 19, 3, 20, 5, 21, 6, 21, 9, 23, 2, 26, 6 ± 0,2° kąta 2θ.

W opisie patentowym USA nr 4 927 855 opisane jest wytwarzanie lewoskrę tnego enancjomeru modafinilu, polegające na rozdziale optycznym soli kwasu 2-[(difenylometylo)sulfinylo]octowego z α -metylobenzyloaminą . Po odzyskaniu i amidowaniu enancjomerycznie czystego kwasu, (-)-modafinil otrzymuje się na drodze krystalizacji z etanolu w postaci białych kryształów.

Ujawnienie nowego sposobu wytwarzania nowych postaci krystalicznych farmaceutycznie użytecznego związku stwarza możliwość ulepszenia charakterystyki produktu farmaceutycznego. Zwiększa to zakres produktów, jakie farmaceuta ma do dyspozycji opracowując przykładowo farmaceutyczną postać dawkowania leku o zaplanowanym profilu uwalniania lub o innej pożądanej charakterystyce. Korzystnie zakres ten poszerza się dzięki odkryciu nowych postaci krystalicznych użytecznego produktu.

Przedmiot niniejszego wynalazku stanowi sposób wytwarzania modafinilu poprzez utlenianie, który obejmuje etapy, w których:

a) 2-[(difenylometylo)tio]acetamid utleniania się przy użyciu H2O2 w mieszaninie kwasu mineralnego z alkoholem,

b) z mieszaniny reakcyjnej wytrąca się zawierający modafinil osad i

c) mieszaninę oddziela się od wytrąconego osadu. Zgodnie z korzystną postacią wykonania

H2O2 dodaje się do mieszaniny w postaci 10-50% wagowo roztworu w wodzie.

Równie korzystnie stosowany w sposobie według wynalazku kwas mineralny wybrany jest z grupy składającej się z kwasu siarkowego, nadchlorowego i fosforowego natomiast alkohol wybrany jest z grupy składającej się z izopropanolu, tert-butanolu i 2-metylo-1-butanolu.

W korzystnej postaci wykonania mieszanina zawiera ponadto obojętne ciekłe organiczne medium, które korzystnie wybrane jest z grupy składającej się z metanolu, etanolu, glikolu etylenowego, acetonu, węglanu dimetylu i ich mieszanin a najkorzystniej stanowi węglan dimetylu.

Korzystnie w etapie utleniania zawiesza się 1 równoważnik 2-[(difenylometylo)tio]acetamidu w oboję tnym ciekłym organicznym medium w ilości od 0,07 do 0,13 gram/mililitr, do ciekłego organicznego medium dodaje się od 0,05 do 0,2 równoważników molowych kwasu mineralnego, od 2 do 4 równoważników alkoholu i od 1,5 do 4 równoważników molowych H2O2.

W korzystnej postaci realizacji sposobu według wynalazku w etapie utleniania obojętne ciekłe medium organiczne dodatkowo ogrzewa się.

Zgodnie z korzystną postacią realizacji sposobu według wynalazku uzyskuje się modafinil, którego stopień czystości mierzy się wielkością pola powierzchni odpowiednich pików w chromatogramie otrzymanym poprzez detekcję w ultrafiolecie przy długości fali 225 nm.

W niniejszym opisie opisano również pięć nowych postaci krystalicznych modafinilu, których otrzymanie jest niemożliwe przy zastosowaniu technik krystalizacji znanych ze stanu techniki.

Krótki opis figur

Na figurze 1 przedstawiono wzór XPRD dla postaci I modafinilu.

Na fig urze2 przedstawiono wzór XPRD dla postaci II modafinilu.

Na figurze 3 przedstawiono wzór XPRD dla postaci III modafinilu.

Na figurze 4 przedstawiono wzór XPRD dla postaci IV modafinilu.

Na figurze 5 przedstawiono wzór XPRD dla postaci V modafinilu.

Na figurze 6 przedstawiono wzór XPRD dla postaci VI modafinilu.

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania modafinilu, przy czym modafinil można wyodrębnić w postaci produktu o wysokiej czystości po jednokrotnej krystalizacji. Proces obejmuje utlenianie 2-[(difenylometylo)tio]acetamidu przy użyciu H2O2 w mieszaninie kwasu mineralnego, alkoholu lub katalizatora przeniesienia fazowego i ewentualnie obojętnego ciekłego medium organicznego.

Modafinil wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej, a następnie krystalizuje z czystością > 99,5%. Metoda utleniania pozwala uzyskać modafinil zasadniczo wolny od sulfonowego produktu nadmiernego utlenienia, co umożliwia otrzymanie modafinilu pozbawionego sulfonu w granicach błędu oznaczenia metodą UV, po dwu krystalizacjach.

Niniejszym opisano ponadto postaci krystaliczne II-VI modafinilu i sposoby ich wytwarzania. Każda z tych postaci charakteryzuje się niepowtarzalnym wzorem dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich.

PL 206 371 B1

Postaci krystaliczne modafinilu II-IV i VI mogą być włączone jako składnik aktywny do kompozycji farmaceutycznej.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, mianem „wysoce czysty” modafinil określa się modafinil o łącznej zawartości zanieczyszczeń nie przekraczającej 0,1%. Czystość oznacza się na podstawie absorbancji UV przy λ = 225 nm. Związki posiadające dwa pierścienie fenylowe wykazują silną absorbcję w tym obszarze UV. Modafinil i każde ze wspomnianych zanieczyszczeń 2-4, posiada dwa chromofory UV. Modafinil zawierający poniżej 0,01% zanieczyszczeń, takich jak sulfon 2, określany jest jako „zasadniczo wolny” od zanieczyszczeń, a modafinil, który jest pozbawiony zanieczyszczeń w zakresie błędu oznaczenia czystości lub zawierający poniżej 0,0001% zanieczyszczeń, określany jest jako „wolny” od zanieczyszczeń.

Niniejszy wynalazek dostarcza ulepszonego sposobu wytwarzania modafinilu, zgodnie z którym po jednokrotnej rekrystalizacji można wyodrębnić modafinil o czystości > 99,5%, korzystnie > 99,9%. W tym ulepszonym sposobie, 2-[(difenylometylo)tio]acetamid utlenia się do modafinilu. Następnie modafinil w postaci stałej oddziela się od reagentów stosowanych w reakcji utleniania, po czym wyodrębnia w postaci związku o wysokiej czystości w wyniku jednokrotnej rekrystalizacji.

W etapie utleniania, nadtlenek wodoru poddaje się reakcji z 2-[(difenylometylo)tio]acetamidem w obecności kwasu mineralnego i liniowego, rozgałęzionego lub cyklicznego alkoholu, lub katalizatora przeniesienia fazowego, ewentualnie w obojętnym ciekłym medium organicznym. Warunki utleniania omówione są ogólnie w pracy Drabowicz J. i wsp., Synthesis, 1990, 37-38, patent USA nr 4 177 290, który włącza się niniejszym jako odnośnik literatuturowy dostarczający dodatkowych informacji odnośnie wytwarzania 2-[(difenylometylo)tio]acetamidu.

Nadtlenek wodoru korzystnie dostarczany jest w postaci 10-50% roztworu w wodzie, bardziej korzystnie w postaci około 30-33% roztworu w wodzie. Roztwory takie są dostępne w handlu (np. 1998-99 Aldrich Chemical Co. Nr kat. 42,065-4; 42,066-2; 31,698-9; 21,676-3).

Przykładowe kwasy mineralne stanowią H2SO4, HCIO4 i H3PO4.

Korzystne alkohole pochodzą od węglowodorów zawierających siedem lub mniej atomów węgla, niepodstawionych, oprócz grupy hydroksylowej. Najbardziej korzystne są alkohole rozgałęzione. Przykłady nadających się do stosowania alkoholi stanowią alkohol izopropylowy, tertbutylowy i 2-metylo-1-butanol. Odpowiednie katalizatory przeniesienia fazowego obejmują chlorek trietylobenzyloamoniowy (TEBA) i glikol polietylenowy.

Obojętne ciekłe medium reakcyjne stanowi rozcieńczalnik reakcji utleniania, który może zmniejszać szybkość utleniania, ale nie uniemożliwia utleniania grupy sulfidowej 2-[(difenylometylo)tio]acetamidu do sulfotlenki, ani nadmiernego utleniania grupy sulfidowej do sulfonu. Korzystne obojętne ciekłe rozpuszczalniki reakcji stanowią nie rozgałęzione alkohole, takie jak metanol, etanol i glikol etylenowy; ketony, takie jak aceton, który może zawierać wodę; estry, takie jak octan etylu i węglan dimetylu oraz ich mieszaniny.

W etapie utleniania 2-[(difenylometylo)tio]acetamid („sulfid”) kontaktuje się z nadmiarem nadtlenku wodoru, korzystnie w ilości od około 1,5 do około 4 równoważników molowych. Kwas mineralny stosuje się w ilościach katalitycznych, korzystnie od około 0,02 do około 0,2 równoważników molowych w stosunku do sulfidu. Alkohol lub katalizator przeniesienia fazowego korzystnie stosuje się w ilości od około 2 do około 4 równoważników w stosunku do sulfidu, bardziej korzystnie około 3 równoważników. Jeśli stosuje się obojętne ciekłe medium reakcyjne, reakcję utleniania korzystnie prowadzi się przy stężeniu sulfidu od około 0,07 do około 0,2 gram sulfidu na mililitr obojętnego ciekłego medium reakcyjnego.

Wymagane reagenty można dodawać w dowolnej pożądanej kolejności, a mieszaninę reakcyjną można utrzymywać w dowolnych warunkach, w których zachodzi utlenianie 2-[(difenylometylo)tio]-acetamidu do modafinilu. W praktyce stwierdzono, że następująca procedura umożliwia otrzymanie modafinilu o wystarczającym stopniu czystości bezpośrednio przez wytrącenie z mieszaniny reakcyjnej, tak że w rezultacie otrzymuje się modafinil o czystości > 99,5%, bardziej korzystnie o czystości powyżej 99,99%, po jednokrotnej krystalizacji. 2-[(difenylometylo)tio]acetamid zawiesza się w obojętnym ciekłym medium reakcyjnym. Następnie w temperaturze pokojowej dodaje się kwas mineralny i alkohol lub katalizator przeniesienia fazowego. Wówczas dodaje się nadtlenek wodoru. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do około 30°C, a całość miesza przez kilka godzin. Postęp reakcji można śledzić za pomocą HPLC. Po zakończeniu utleniania, mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i rozkłada nadmiar nadtlenku wodoru, na przykład pirosiarczynem sodu, tiosiarczkiem sodu, siarczkiem sodu lub siarczanem żelaza.

PL 206 371 B1

Po zakończeniu reakcji utleniania i rozłożeniu nadmiaru nadtlenku wodoru, modafinil wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej. Wytrącanie można przyspieszyć dodając wody. Następnie modafinil oddziela się od mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób, na przykład poprzez filtrację albo dekantację. Modafinil korzystnie przemywa się następnie rozpuszczalnikiem organicznym lub wodą.

Ulepszony sposób wytwarzania modafinilu pozwala uzyskać modafinil o niskiej zawartości 2-[(difenylometylo)sulfonylo]acetamidu 2, kwasu 2-[(difenylometylo)sulfinylo]octowego 3 i 2-[(difenylometylo)sulfinylo]octanu metylu 4, które można usunąć przez jednokrotną rekrystalizację. Modafinil wytrącający się z mieszaniny reakcyjnej powinien mieć czystość 98-99% lub wyższą i zazwyczaj zawiera poniżej 0,1% sulfonu 2. Modafinil wytrącano bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej, zanieczyszczony w stopniu mniejszym niż 0,01% sulfonem 2. Skład mieszaniny reakcyjnej można kontrolować ilościowo metodą HPLC w celu potwierdzenia, że reakcja przebiega w sposób czysty. Może być także stosowana metoda HPLC z odwróconymi fazami, z detekcją UV przy λ = 225 nm.

Jakkolwiek modafinil otrzymywany przez utlenianie zgodnie z wyżej opisanym sposobem może być rekrystalizowany z szeregu różnych rozpuszczalników, dostarczając produktu o wysokiej czystości, najlepszymi rozpuszczalnikami do rekrystalizacji okazały się metanol, etanol, węglan dimetylu, aceton i ich mieszaniny. Najlepszy wieloskładnikowy układ rozpuszczalników stanowią etanol/węglan dimetylu, aceton/węglan dimetylu, aceton/woda, aceton/octan etylu, aceton/węglan dimetylu/woda i metanol/wę glan dimetylu. Szczególnie korzystny rozpuszczalnik do rekrystalizacji stanowi wę glan dimetylu.

Modafinil otrzymywany po krystalizacji charakteryzuje się czystością > 99,5%, bardziej korzystnie > 99,9% i zawiera poniżej 0,02%, bardziej korzystnie poniżej 0,01% sulfonu 2. Po krystalizacji z korzystnego rozpuszczalnika rekrystalizującego, można otrzymać modafinil wolny od sulfonu 2, czyli zawierający nie więcej niż 0,0002% lub 0,0001% zanieczyszczenia. Należy zauważyć, że takie minimalne ilości zanieczyszczenia są na granicy albo poniżej granicy oznaczenia w wielu technikach analitycznych.

Poniżej opisano dodatkowo postaci krystaliczne II-VI modafinilu i sposoby ich wytwarzania.

Zasadniczo procedury prowadzące do odkrycia nowych postaci krystalicznych związku są dobrze znane specjalistom w dziedzinie. W rzeczywistości, jest to przeważnie przypadek. Techniki te obejmują krystalizację, trawienie kryształów, sublimację, obróbkę cieplną i regulację pH. Specjaliści zdają sobie sprawę, że w poszukiwaniach nowych postaci polimorficznych związku, każda z tych znanych technik może zawieść. Badanie opiera się zazwyczaj na doświadczeniach obejmujących metody prób i błędów wykorzystujące różne techniki i prowadzone w różnych warunkach. Z tego powodu nie jest możliwe określenie wszystkich technik i warunków, w których powstają postaci II-IV i VI modafinilu. Jest jednakże możliwe określenie technik i warunków, które skutecznie i selektywnie doprowadziły do otrzymania modafinilu w jednej z tych pożądanych form.

Postaci krystaliczne modafinilu charakteryzuje się na podstawie spektroskopii dyfrakcji promieni Roentgena, która stanowi „finger print” konkretnej postaci krystalicznej. Pomiary wartości kąta 2θ zazwyczaj są dokonywane z dokładnością ± 0,2 stopnia.

Zamieszczone w niniejszym opisie dyfraktogramy uzyskiwano stosując dyfraktometr proszkowy Philips, model Goniometr 1050/70 z szybkością przemiatania 2° na minutę, stosując promieniowanie Cu_Ka o długości fali λ = 1,5418 A. Próbki delikatnie mielono i napylano na uziemioną płytę kwarcową dla uzyskania cienkiej warstwy.

Postać I modafinilu

Postać I modafinilu wytwarza się przez krystalizację z acetonu, acetonitrylu, alkoholu benzylowego, dimetyloformamidu, metanolu, ketonu metylowoetylowego lub 2-pirolidonu. Korzystne rozpuszczalniki do rekrystalizacji stanowią metanol i aceton. Krystalizację można przyspieszyć oziębiając roztwór, dodając przeciwrozpuszczalnik lub zaszczepiając roztwór kryształami postaci I modafinilu. Korzystne kombinacje rozpuszczalnik/przeciwrozpuszczalnik stanowią aceton/woda, DMF/woda, acetonitryl/woda, etanol/woda i metanol/octan etylu.

Postać I modafinilu można także otrzymać zawieszając mieszaninę postaci I i II w octanie etylu na czas wystarczający do całkowitego przekształcenia. Jeśli związek wyjściowy stanowi postać II modafinilu, to dla ułatwienia konwersji w postać I, octan etylu można zastąpić wieloma innymi rozpuszczalnikami organicznymi. W szczególności, postać II modafinilu można także przekształcić w postać I modafinilu zawieszając ją w eterze metylowotertbutylowym (MTBE), wodzie lub octanie izobutylu. Szczególnie dogodnie stosuje się tę technikę wytwarzania postaci I modafinilu po prostu zawieszając

PL 206 371 B1 modafinil (w dowolnej innej formie) w octanie etylu, octanie izobutylu lub wodzie, dopóki przekształcenie nie zajdzie całkowicie.

Postaci V i VI ulegają przekształceniu w postać I przy delikatnym ogrzewaniu do temperatury około 80°C lub wyższej. Postaci V i VI można przeprowadzić w postać I bez znaczącego rozkładu, ogrzewając je do temperatury około 100°C.

Postać I modafinilu można oddzielić od rozpuszczalników przez zwykłe odfiltrowanie lub dekantację, a następnie suszenie. Postać I suszy się w temperaturze nawet 100°C, nie obserwując przekształcenia w inną Postać krystaliczną ani amorficzną i bez znaczącego rozkładu chemicznego.

Postać II modafinilu

Postać krystaliczna II modafinilu charakteryzuje się wzorem dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich (fig. 2) wykazującym refleksy przy kątach 2θ wynoszących 9,1, 10,3, 11,1, 11,9, 14,3, 15,2, 16,4, 17,5, 18,4, 20,5, 21,3, 24,6, 26,6 ± 0,2°. Szczególnie charakterystyczne są silne refleksy przy kątach 26 wynoszących 14,3, 17,5, 20,5 i 21,3°. Spośród nich najbardziej charakterystyczne są refleksy przy 14,3, 17,5 i 21,3° kąta 2θ.

Do wytwarzania modafinilu w formie krystalicznej II szczególnie skuteczne okazały się następujące techniki.

Modafinil w postaci III przekształca się w postać II poprzez zawieszenie go w wodzie. Zatem, zawieszenie postaci III w wodzie stanowi sposób uzyskania postaci II modafinilu.

Modafinil krystalizuje również selektywnie jako postać II z etanolu, izopropanolu, n-butanolu, t-butanolu, ketonu metylowoizobutylowego, glikolu etylenowego, dioksolanu i dioksanu, w wyniku ogrzewania rozpuszczonego modafinilu w rozpuszczalniku i chłodzenia w celu rekrystalizacji. Postać II modafinilu można także otrzymać przez ponowne dyspergowanie w dichloroetanie i gwałtowne chłodzenia roztworu modafinilu w mieszaninie metanolu i wody.

Postać III modafinilu

Postać krystaliczna III modafinilu charakteryzuje się wzorem dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich (fig. 3) wykazującym refleksy przy kątach 2θ wynoszących 7,4, 9,0, 10,5, 12,3, 14,2, 14,7, 15,1, 16,4, 18,3, 20,0, 20,5, 21,1, 22,1 i 24,5 ± 0,2°. Szczególnie charakterystyczne są silne refleksy przy kątach 2θ wynoszących 7,4, 10,5, 18,3, 20,0 i 20,5°. Spośród nich najbardziej charakterystyczne ze względu na intensywność i brak refleksów w odpowiednich pozycjach w dyfraktogramach XRPD zarejestrowanych dla innych postaci, są refleksy przy kątach 2θ wynoszących 7,4, 10,5, 18,3 i 20,0°.

Postać III modafinilu wytwarza się przez krystalizację z toluenu. Postać III krystalizowano także z mieszanin węglanu dimetylu i etanolu, jednak w przypadku krystalizacji z tych układów rozpuszczalników mieszanych, w pewnych przypadkach otrzymywano ją z domieszką postaci V.

Postać IV modafinilu

Postać IV modafinilu charakteryzuje się wzorem dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich (fig. 4) wykazującym refleksy przy kątach 2θ wynoszących 6,9, 10,4, 14,1, 17,2, 18,5, 20,3, 20,8, 21,6, 22,7, 25,0, 26,5, 27,6 i 28,5 ± 0,2°. Szczególnie charakterystyczne są silne refleksy przy kątach 2θ wynoszących 6,9, 10,4, 17,2, 20,3 i 22,7°. Modafinil w postaci krystalicznej IV krystalizuje z tetrahydrofuranu i sulfotlenku dimetylu.

Postać V modafinilu

Postać V modafinilu charakteryzuje się wzorem dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich (fig. 5) wykazującym refleksy przy kątach 2θ wynoszących 7,4, 9,3, 10,5, 12,4, 14,7, 16, 2, 18, 2, 19, 9, 21, 5, 22, 0, 23, 6, 24, 5, 25, 2, 28, 4, 29, 5 i 31,8 ± 0,2°. Szczególnie charakterystyczne są silne refleksy przy kątach 2θ wynoszących 9,3, 12,4, 18,2, 19,9 i 22,0°.

Postać V modafinilu wytwarza się przez krystalizację z węglanu dimetylu i mieszanin węglanu dimetylu i etanolu, węglanu dimetylu i wody oraz węglanu dimetylu i acetonu.

Analiza termograwimetryczna postaci V wykazuje około 12% utratę masy w stosunku do masy wyjściowej przy ogrzewaniu od 100°C do 150°C. Ta utrata masy podczas suszenia (LOD) potwierdza, iż postać V stanowi hemisolwat modafinilu z węglanem dimetylu. Analizę TGA prowadzono na aparacie Shimadzu DTG 60, stosując około 10 mg próbki, które ogrzewano z szybkością około 10°C na minutę od temperatury pokojowej do temperatury około 300°C.

Postać VI modafinilu

Postać krystaliczna VI modafinilu charakteryzuje się wzorem dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich (fig. 6) wykazującym refleksy przy kątach 2θ wynoszących 9,0, 9,3, 10,2, 12,4, 14,2,

PL 206 371 B1

14,5 15,3, 17,5, 18,1, 20,0, 20,5, 21,5, 22,0, 23,5, 24,5 i 25,0 ± 0,2°. Szczególnie charakterystyczne pod względem intensywności są refleksy przy kątach 29 wynoszących 9,3, 18,1 i 20,5°.

Postać VI modafinilu można otrzymać zawieszając postać V modafinilu w wodzie, etanolu lub mieszaninie woda/etanol w czasie wystarczającym do pełnego przekształcenia. Korzystnie, postać VI modafinilu dysperguje się w wodzie, etanolu lub mieszaninie woda/etanol w temperaturze około 28°C, a nastę pnie suszy pod próż nią w temperaturze 55°C.

Modafinil amorficzny

Modafinil w postaci amorficznej można otrzymać przez krystalizację z mieszanin orto-, meta- lub paraksylenów.

Po opisaniu technik najbardziej przydatnych do wytwarzania różnych postaci II-VI modafinilu w laboratorium i w skali przemysłowej, dla specjalistów powinno być zrozumiałym, że postaci te moż na otrzymać także innymi sposobami.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające postaci II-IV i VI modafinilu

Postaci II-IV i VI modafinilu mogą być formułowane w postaci różnych kompozycji farmaceutycznych mających zastosowanie do nasilenia czuwania u pacjentów dotkniętych narkolepsją.

Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać jedną lub więcej postaci II-IV i VI modafinilu, ewentualnie w postaci ich mieszanin. Kompozycje farmaceutyczne mogą także zawierać inne postaci krystaliczne modafinilu, modafinil amorficzny i/lub inne substancje aktywne w mieszaninie z jedną lub kilkoma z postaci polimorficznych modafinilu II-IV i VI. Poza substancją(ami) aktywną(ymi) kompozycje mogą zawierać jedną lub kilka substancji pomocniczych. Substancje pomocnicze dodawane do kompozycji mają spełnić wiele funkcji.

Rozcieńczalniki zwiększają masę stałej kompozycji farmaceutycznej i mogą ułatwić stosowanie i podawanie postaci dawkowania zawierają cej kompozycję przez pacjenta i opiekuna. Rozcień czalniki dla stałych kompozycji obejmują, na przykład, mikrokrystaliczną celulozę (np. Avicel^®), subtelnie rozdrobnioną celulozę, laktozę, skrobię, zżelowaną skrobię, węglan wapnia, siarczan wapnia, cukier, dekstrany, dekstrynę, dekstrozę, dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia, trizasadowy fosforan wapnia, kaolin, węglan magnezu, tlenek magnezu, maltodekstrynę, mannitol, polimetakrylany (np. Eudragit^®), chlorek potasu, sproszkowaną celulozę, chlorek sodu, sorbitol i talk.

Stałe kompozycje farmaceutyczne, które są sprasowane w postać dawkowania, taką jak tabletka, mogą zawierać substancje pomocnicze, które pełnią funkcję wspomagającą wiązanie się składnika aktywnego z innymi substancjami pomocniczymi po sprasowaniu. Substancje wiążące dla stałych kompozycji farmaceutycznych obejmują gumę arabską, kwas alginowy, karbomer (np. karbopol), sól sodową karboksymetylocelulozy, dekstrynę, etylocelulozę, żelatynę, żywicę guarową, uwodorniony olej roślinny, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę (np. Klucel^®), hydroksypropylometylocelulozę (np. Methocel^®), ciekłą glukozę, krzemian magnezowoglinowy, maltodekstrynę, metylocelulozę, polimetakrylanu, powidon (np. Kollidon^®, Plasdon^®), zżelowaną skrobię, alginian sodu i skrobię. Szybkość rozpuszczania sprasowanej stałej kompozycji farmaceutycznej w żołądku pacjenta można zwiększyć przez dodanie do kompozycji substancji ułatwiającej rozpadanie. Substancje ułatwiające rozpadanie obejmują kwas alginowy, sól wapniową karboksymetylocelulozy, sól sodową karboksymetylocelulozy (np. Ac-Di-Sol^®, Primellose^®), koloidalny ditlenek krzemu, sól sodową kroskarmelozy, krospowidon (np. Kollidon^®, Polyplasdone^®), żywicę guarową, krzemian magnezowoglinowy, metylocelulozę, mikrokrystaliczną celulozę, sól potasową poliakrylinę, sproszkowaną celulozę, zżelowaną skrobię, alginian sodu, sól sodową glikolanu skrobi (np. Explotab^®) i skrobię.

W celu poprawienia płynności i dokładności dawkowania nie sprasowanych stałych kompozycji można dodawać substancje poślizgowe. Substancje pomocnicze, które pełnią funkcję substancji poślizgowych, obejmują koloidalny ditlenek krzemu, trikrzemian magnezu, sproszkowaną celulozę, skrobię, talk i trizasadowy fosforan wapnia.

Gdy postać dawkowania, taką jak tabletka, wytwarza się przez sprasowanie sproszkowanej kompozycji, kompozycję taką poddaje się działaniu ciśnienia prasy i formy. Niektóre substancje pomocnicze i składniki aktywne mają tendencję do przywierania do powierzchni stempla i formy, co może spowodować powstanie wgłębień i innych nieregularności na powierzchni produktu. W celu zmniejszenia adhezji i dla ułatwienia wyjmowania produktu z dyszy, do kompozycji można dodawać substancje smarujące. Substancje takie obejmują stearynian magnezu, stearynian wapnia, monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, uwodorniony olej rycynowy, uwodorniony olej roślinny, olej mineralny, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, laurylosiarczan sodu, stearylofumaran sodu, kwas stearynowy, talk i stearynian cynku.

PL 206 371 B1

Substancje smakowo-zapachowe i aromatyzujące sprawiają, że postać dawkowania jest przyjemniejsza do spożycia przez pacjenta. Powszechnie stosowane w produktach farmaceutycznych substancje smakowo-zapachowe i aromatyzujące, które można wprowadzać do kompozycji według wynalazku, obejmują maltol, wanilinę, etylowanilinę, mentol, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, etylomaltol i kwas winowy.

Stałe i ciekłe kompozycję można również zabarwiać stosując dowolna farmaceutycznie dopuszczalną substancję koloryzującą, w celu poprawy wyglądu i/lub ułatwienia identyfikacji produktu i danej dawki jednostkowej przez pacjenta.

Dobór substancji pomocniczych i ich ilości odpowiednich do stosowania będzie oczywisty dla specjalistów wytwarzających preparaty w oparciu o ich doświadczenie, standardowe procedury i literaturę w tej dziedzinie techniki.

Stałe kompozycje według wynalazku obejmują proszki, granulaty, agregaty i kompozycje kompaktowe. Postaci dawkowania obejmują dawki odpowiednie do podawania pacjentowi doustnie, dopoliczkowo, pozajelitowo (w tym podskórnie, domięśniowo i dożylnie), wziewnie lub do oczu. Jakkolwiek najbardziej odpowiednia droga w każdym przypadku będzie zależała od rodzaju i zaawansowania stanu podlegającego leczeniu, najbardziej korzystną drogę według wynalazku stanowi droga doustna. Postaci dawkowania mogą dogodnie występować w jednostkowych postaciach dawkowania i mogą być przygotowywane dowolną metodą znaną farmaceutom.

Postaci użytkowe obejmują stałe postaci, takie jak tabletki, proszki, kapsułki, saszetki, pastylki ilikwetki, jak również postaci ciekłe, takie jak syropy, zawiesiny i eliksiry. Szczególnie korzystną postać dawkowania według wynalazku stanowi tabletka.

Tabletki, kapsułki, tabletki do ssania i inne postaci dawkowania korzystnie zawierają modafinil w iloś ci od okoł o 50 do okoł o 300 mg, bardziej korzystnie od okoł o 100 mg do okoł o 200 mg.

Wynalazek opisany w odniesieniu do pewnych korzystnych postaci realizacji, ilustrują następujące nie ograniczające go przykłady praktycznej realizacji sposobu według wynalazku oraz przykłady dodatkowe ilustrujące otrzymywanie różnych postaci krystalicznych modafinilu.

Przykłady

Przykłady 1-8 wykonania sposobu według wynalazku (wytwarzanie modafinilu o wysokiej czystości)

P r z y k ł a d 1

W kolbie okrągłodennej trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło, dfenylometylotio-2-acetamid (50 g) zawieszono w metanolu (550 mg). Dodano roztwór (44 ml) zawierający 1,2 ml H2SO4 rozpuszczonego w 46,7 ml izopropanolu. Następnie dodano 30% roztwór H2O2 (45 ml), powodując wzrost temperatury do 30°C. Temperaturę utrzymywano na poziomie 30°C przez

3,5 godziny. Masę reakcyjną ochłodzono do 25°C i rozcieńczono 450 ml wody. Nadmiar nie przereagowanego H2O2 zobojętniono za pomocą Na2S2O3 i dodano dodatkowe 50 ml wody. Modafinil wyodrębniono przez filtrację i ponownie zawieszono w 210 ml wody. Po wysuszeniu otrzymano 40,2 g modafinilu (wydajność: 75,7%).

P r z y k ł a d 2

W kolbie okrą g ł odennej trójszyjnej wyposa ż onej w chł odnicę zwrotną , termometr i mieszadł o, dfenylometylotio-2-acetamid (50 g) zawieszono w węglanie dimetylu (550 ml). Dodano roztwór (44 ml) zawierający 1 ml H2SO4 rozpuszczonego w 46,7 ml izopropanolu. Dodano 15% roztwór H2O2 (85 ml), powodując wzrost temperatury do 30°C. Temperaturę utrzymywano na poziomie 30°C przez 30 godzin. Masę reakcyjną ochłodzono do 25°C i rozcieńczono 450 ml wody. Nadmiar nie przereagowanego H2O2 rozłożono za pomocą Na2S2O3 i dodano dodatkowe 50 ml wody. Modafinil wyodrębniono przez filtrację i ponownie zawieszono w 210 ml wody. Po wysuszeniu otrzymano 45,1 g modafinilu (wydajność: 85%).

P r z y k ł a d 3

W kolbie okrą g ł odennej trójszyjnej wyposa ż onej w chł odnicę zwrotną , termometr i mieszadł o, 3 g modafinilu otrzymanego w przykł adzie 1 zawieszono w 32 ml acetonu zawierają cego 5% wody. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (około 58°C) w atmosferze azotu. Tak otrzymany roztwór ochłodzono do 42°C, w której to temperaturze rozpoczęła się krystalizacja. Następnie w temperaturze 25° zebrano wytrącony osad i odfiltrowano. Po wysuszeniu otrzymano 1,95 g wysoce czystego modafinilu zasadniczo wolnego od sulfonu (wydajność: 65%).

P r z y k ł a d 4

W kolbie okrą g ł odennej trójszyjnej wyposa ż onej w chł odnicę zwrotną , termometr i mieszadł o, 1 g modafinilu otrzymanego w przykładzie 2 zawieszono w 10,5 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano do

PL 206 371 B1 temperatury wrzenia w atmosferze azotu. Zawiesinę ochłodzono do 25°C i odfiltrowano. Po wysuszeniu otrzymano 0,83 g wysoce czystego modafinilu (wydajność: 83%).

P r z y k ł a d 5

W kolbie okrągłodennej trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło, difenylometylotio-2-acetamid (50 g) zawieszono w węglanie dimetylu (550 mg). Dodano roztwór (44 ml) zawierający 1,2 ml H2SO4 rozpuszczonego w 46,7 ml izopropanolu. Następnie dodano 49 ml 30% roztworu H2O2 (45 ml). Temperatura wzrosła do 30°C i utrzymywano ją na tym poziomie przez 8 godzin. Masę reakcyjną ochłodzono do 25°C i rozcieńczono 450 ml wody. Nadmiar nie przereagowanego H2O2 rozłożono za pomocą Na2S2O3 i dodano dodatkowe 50 ml wody. Modafinil wyodrębniono przez filtrację i ponownie zawieszono w 210 ml wody. Po wysuszeniu otrzymano 45,1 g modafinilu (wydajność: 85%).

P r z y k ł a d 6

W kolbie okrą g ł odennej trójszyjnej wyposa ż onej w chł odnicę zwrotną , termometr i mieszadł o, 3 g modafinilu otrzymanego w przykładzie 5 zawieszono w mieszaninie zawierającej 100 ml acetonu i 20 ml wę glanu dimetylu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (okoł o 58°C) w atmosferze azotu. Tak otrzymany roztwór ochłodzono do 47°C, w której to temperaturze rozpoczęła się krystalizacja. Następnie zawiesinę dalej chłodzono do 25°C i odsączono. Po wysuszeniu, otrzymano 2,52 g wysoce czystego modafinilu zasadniczo wolnego od sulfonu (wydaj ność: 8 4%).

P r z y k ł a d 7

W kolbie okrągłodennej trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło, 3,7 g wilgotnego modafinilu otrzymanego w przykładzie 6 zawieszono w mieszaninie zawierającej

123,5 ml acetonu i 24,7 ml węglanu dimetylu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (około 58°C) w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór ochłodzono do 25°C i odsączono. Placek filtracyjny wysuszono i zawieszono ponownie w mieszaninie 94,5 ml acetonu i 19 ml węglanu dimetylu i ogrzewano w atmosferze azotu do temperatury wrzenia. Tak otrzymany roztwór ochłodzono do 25°C i odfiltrowano. Po wysuszeniu otrzymano 2,32 g wysoce czystego modafinilu zasadniczo wolnego od sulfonu (wydajność: 67,7%).

P r z y k ł a d 8

W okrą g ł odennej kolbie trójszyjnej wyposaż onej w chł odnicę zwrotną , termometr i mieszadł o, 3 g modafinilu otrzymanego w przykładzie 5 zawieszono w mieszaninie zawierającej 1 ml acetonu i 20 ml węglanu dimetylu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (około 58°C) w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór ochłodzono do 25°C i odsączono. Wilgotny placek filtracyjny zawieszono ponownie w mieszaninie 100 ml acetonu i 20 ml węglanu dimetylu i ogrzewano w atmosferze azotu do temperatury wrzenia. Tak otrzymany roztwór ochłodzono do 25°C i odsączono. Po wysuszeniu otrzymano 2,1 g wysoce czystego modafinilu zasadniczo wolnego od sulfonu (wydajność: 70,5%).

Przykłady dodatkowe 9-13 (Wytwarzanie postaci I modafinilu)

P r z y k ł a d 9: przez zawieszenie postaci IV modafinilu w wodzie

Postać IV modafinilu (0,4 g) zawieszono w wodzie destylowanej (50 ml) o pH około 5,9. Zawiesinę mieszano przez około 24 godziny w temperaturze około 37°C, po czym odfiltrowano. Przesącz poddano analizie rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej i stwierdzono, że jest to postać I modafinilu.

P r z y k ł a d 10: przez ogrzewanie postaci V lub VI modafinilu

Małe próbki postaci V i VI modafinilu ogrzewano oddzielnie, przez około 30 minut w piecu w temperaturze oko ł o 30°C. Nastę pnie postaci V i VI modafinilu poddano rentgenowskiej analizie dyfrakcji proszkowej i stwierdzono, że obydwie stanowią postać I.

P r z y k ł a d 11: krystalizacja z acetonitrylu

Modafinil (3 g) zawieszono w acetonitrylu (23 ml) w kolbie okrągłodennej trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (około 80°C). Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury około 63°C, przy której rozpoczęła się krystalizacja. Zawiesinę dalej chłodzono do około 25°C, po czym odfiltrowano. Po wysuszeniu otrzymano wykrystalizowany modafinil (1,96 g), postać I (wydajność 65%).

P r z y k ł a d 12: krystalizacja z dimetyloformamidu

Modafinil (3 g) zawieszono w dimetyloformamidzie (5,5 ml) w kolbie okrągłodennej trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (około 60°C). Otrzymano klarowny roztwór. Do roztworu powoli wkraplano wodę (5 ml), co spowodowało początek wytrącania modafinilu. Wytrącanie zakończyło się po ochłodzeniu mieszaniny

PL 206 371 B1 do około 25°C. Produkt wydzielono przez filtrację. Po wysuszeniu otrzymano wykrystalizowany modafinil (2,54 g), postać I (wydajność 84,7%).

P r z y k ł a d 13: krystalizacja z octanu etylu

Modafinil (3 g) zawieszono w octanie etylu (50 ml) w kolbie okrągłodennej trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (około 77°C) i utrzymywano w niej około 1 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury około 25°C, po czym odfiltrowano. Po wysuszeniu otrzymano wykrystalizowany modafinil (1,9 g), postać I (wydajność 63%).

Przykłady dodatkowe 14-15 (Wytwarzanie postaci II modafinilu)

P r z y k ł a d 14: krystalizacja z izopropanolu

Modafinil (3 g) zawieszono w izopropanolu (34 ml) w kolbie okrągłodennej trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (około 85°C). Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury około 58°C, przy której rozpoczęła się krystalizacja. Zawiesinę ochłodzono do około 25°C, po czym odfiltrowano. Po wysuszeniu otrzymano wykrystalizowany modafinil (2,32 g), postać II (wydajność 77,3%).

P r z y k ł a d 15: z zawiesiny postaci III modafinilu w wodzie

Postać III modafinilu (0,4 g) zawieszono w wodzie destylowanej (50 ml) o pH około 5,9. Zawiesinę mieszano przez około 24 godziny w temperaturze około 37°C, po czym odfiltrowano. Przesącz poddano analizie rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej i określono, że jest to postać II modafinilu.

Przykład dodatkowy 16 (Wytwarzanie postaci III modafinilu)

Przykład 16: Krystalizacja z toluenu

Modafinil (3 g) zawieszono w toluenie (90 ml) w kolbie okrągłodennej trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (około 110°C). Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury około 35°C, przy której rozpoczęła się krystalizacja. Zawiesinę utrzymywano przez około 17 godzin w temperaturze około 25°C, ochłodzono do temperatury około 5°C, po czym odfiltrowano. Po wysuszeniu otrzymano wykrystalizowany modafinil (0,6 g), postać III (wydajność 19,6%).

Przykład dodatkowy 17 (Wytwarzanie postaci IV modafinilu)

P r z y k ł a d 17: krystalizacja z tetrahydrofuranu

Modafinil (3 g) zawieszono w tetrahydrofuranie (90 ml) w kolbie okrągłodennej trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia (około 63°C). Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury około 53°C, przy której rozpoczęła się krystalizacja. Zawiesinę ochłodzono do około 25°C, po czym odfiltrowano. Po wysuszeniu otrzymano wykrystalizowany modafinil (2,4 g), postać IV (wydajność 80%).

Przykład dodatkowy 18 (Wytwarzanie postaci V modafinilu)

P r z y k ł a d 18: krystalizacja z węglanu dimetylu

Modafinil (3 g) zawieszono w węglanie dimetylu (105 ml). Mieszaninę ogrzewano w kolbie okrągłodennej trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło do temperatury wrzenia (około 90°C). Po około 2 godzinach utrzymywania w temperaturze wrzenia, roztwór ochłodzono do temperatury około 79°C, przy której rozpoczęła się krystalizacja. Zawiesinę ochłodzono do około 25°C, po czym odfiltrowano. Po wysuszeniu otrzymano wykrystalizowany modafinil (3 g), postać V (wydajność około 90%).

Przykład dodatkowy 19 (Wytwarzanie postaci VI modafinilu)

P r z y k ł a d 19: z zawiesiny Postaci V w etanolu

Postać V modafinilu (3,5 g) zawieszono w etanolu (10 ml) w okrągłodennej kolbie trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło. Mieszaninę mieszano przez około 4,5 godzin w temperaturze około 25°C, po czym odfiltrowano. Po wysuszeniu otrzymano wykrystalizowany modafinil (2,9 g), postać VI (wydajność 82%).

Przykład dodatkowy 20 (Wytwarzanie modafinilu amorficznego)

PL 206 371 B1

P r z y k ł a d 20: krystalizacja z ksylenów

Modafinil (5 g) zawieszono w ksylenie (150 ml) w okrągłodennej kolbie trójszyjnej wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło. Mieszaninę ogrzewano do temperatury około 110°C, którą utrzymywano przez około 30 minut. Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury około 35°C, przy której rozpoczęła się krystalizacja. Zawiesinę utrzymywano przez około 17 godzin w temperaturze około 25°C, ochłodzono do około 5°C, po czym przefiltrowano. Po wysuszeniu otrzymano amorficzny modafinil (1,83 g), wydajność 36,6%.

Po opisaniu wynalazku w odniesieniu do niektórych korzystnych postaci realizacji, inne warianty staną się oczywiste dla specjalistów w dziedzinie. Zamierzeniem niniejszego opisu wynalazku, w tym w szczególności zamieszczonych przykładów, jest jedynie przedstawienie wynalazku.

Claims (10)

1. Sposób wytwarzania modafinilu poprzez utlenianie, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których:

a) 2-[(difenylometylo)tio]acetamid utleniania się przy użyciu H2O2 w mieszaninie kwasu mineralnego z alkoholem,

b) z mieszaniny reakcyjnej wytrą ca się zawierają cy modafinil osad i

c) mieszaninę oddziela się od wytrą conego osadu.

2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e H2O2 dodaje się do mieszaniny w postaci 10-50% wagowo roztworu w wodzie.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że kwas mineralny wybrany jest z grupy składającej się z kwasu siarkowego, nadchlorowego i fosforowego.

4. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że alkohol wybrany jest z grupy składającej się z izopropanolu, tertbutanolu i 2-metylo-1-butanolu.

5. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że mieszanina zawiera ponadto obojętne ciekłe organiczne medium.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że obojętne ciekłe organiczne medium wybrane jest z grupy składającej się z metanolu, etanolu, glikolu etylenowego, acetonu, węglanu dimetylu i ich mieszanin.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że obojętne ciekłe organiczne medium stanowi węglan dimetylu.

8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że w etapie utleniania zawiesza się 1 równoważnik 2-[(difenylometylo)tio]acetamidu w obojętnym ciekłym organicznym medium w iloś ci od 0,07 do 0,13 gram/mililitr, do ciek ł ego organicznego medium dodaje się od 0,05 do 0,2 równoważników molowych kwasu mineralnego, od 2 do 4 równoważników alkoholu i od 1,5 do 4 równoważników molowych H2O2.

9. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że dodatkowo w etapie utleniania obojętne ciekłe medium organiczne ogrzewa się.

10. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że uzyskuje się modafinil, którego stopień czystości mierzy się wielkością pola powierzchni odpowiednich pików w chromatogramie otrzymanym poprzez detekcję w ultrafiolecie przy długości fali 225 nm.