ES2330321T3 - Procedimiento de sintesis de modafinilo. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar modafinilo que tiene una granulometría definida, en la que la razón de la mediana con respecto a la media es de 1:3 a 1:0,3 y la mediana con respecto a la moda es de 1:3 a 1:0,3, y que tiene una mediana granulométrica de entre 2 y 60 µm, que comprende las etapas de: a) preparar una disolución de DMSAM en metanol, que tiene una concentración de entre 1 y 1,25 mol.l -1 ; b) poner en contacto la disolución obtenida con NH3 a una temperatura de entre 15ºC y 65ºC y con una agitación predeterminada; y c) aislar el modafinilo formado, en el que dicha agitación está predeterminada como función de la geometría y el tamaño del reactor y el tipo de elemento de agitación, con el fin de obtener dichas granulometría definida y mediana granulométrica.
Description
Procedimiento de síntesis de modafinilo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar modafinilo que tiene una granulometría
definida.
El modafinilo (C_{15}H_{15}NO_{2}S) de
fórmula I, 2-(benzhidrilsulfinil)-acetamida, es un
derivado sintético de acetamida que tiene actividad promotora del
estado de vigilia, cuya estructura se ha descrito en la patente
estadounidense 4.177.290 y cuya forma racémica ha recibido la
aprobación de las autoridades de registro para su uso en el
tratamiento de la narcolepsia.
El ejemplo 1 (esquema 1) de la patente
estadounidense 4.177.290 (Lafon) describe un procedimiento para
preparar modafinilo que comprende hacer reaccionar ácido
benzhidriltioacético con cloruro de tionilo en una primera etapa.
El cloruro ácido obtenido se hace reaccionar entonces con amoníaco
dando la correspondiente acetamida. Finalmente, en una última
etapa, el átomo de azufre de este producto intermedio se oxida en
presencia de hidroperóxido en ácido acético dando modafinilo.
Esquema
1
La desventaja de este procedimiento es que la
etapa de oxidación del azufre del producto intermedio
2-[(difenilme-
til)tio]acetamida en presencia de peróxido de hidrógeno es difícil de controlar y puede conducir a la formación de un subproducto (II) sulfona que es difícil de separar del modafinilo.
til)tio]acetamida en presencia de peróxido de hidrógeno es difícil de controlar y puede conducir a la formación de un subproducto (II) sulfona que es difícil de separar del modafinilo.
La solicitud de patente WO 02/10125 (TEVA)
describe un procedimiento para preparar modafinilo que tiene el
mismo tipo de enfoque. En esta solicitud, sin embargo, la etapa de
oxidación del azufre de la
2-[(difenilmetil)tio]acetamida se lleva a cabo usando
peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido mineral tal como
H_{2}SO_{4}, HClO_{4} o H_{3}PO_{4} y un alcohol lineal,
ramificado o cíclico o un catalizador de transferencia de fase,
opcionalmente en un disolvente orgánico inerte.
Según los autores estas condiciones son
particularmente adecuadas para la oxidación de sulfuros
estéricamente impedidos tales como modafinilo y permiten controlar
la etapa de oxidación y en particular evitar la formación del
subproducto (II) sulfona.
El ejemplo 1a de la patente estadounidense
4.177.290 (esquema 2) propone un enfoque bastante diferente para la
preparación a escala industrial de modafinilo. De este modo, la
oxidación del átomo de azufre del ácido benzhidriltioacético en
presencia de peróxido de hidrógeno tiene lugar en la primera etapa.
El producto intermedio obtenido se convierte entonces en el éster
metílico, es decir difenilmetilsulfinil-acetato de
metilo (DMSAM), mediante la reacción con sulfato de dimetilo.
Finalmente, después de que se haya burbujeado el amoníaco gaseoso
en una disolución metanólica de DMSAM durante una hora, se deja la
mezcla de reacción en contacto durante cuatro horas. El modafinilo
así obtenido se aísla y recristaliza en dos fases.
Esquema
2
Este procedimiento de preparación, sin embargo,
tiene desventajas. En particular implica una pluralidad de etapas
de recristalización del modafinilo obtenido y presenta un
rendimiento mediocre.
La patente estadounidense 4.927.855 (Lafon)
describe la síntesis de modafinilo levógiro mediante la reacción de
una disolución 0,3 mol.l^{-1} de (-)-DMSAM con
amoníaco a temperatura ambiente. Tras la recristalización, sin
embargo, se obtiene el modafinilo levógiro con un rendimiento
pequeño.
Estudios han mostrado, además, que el tamaño de
partícula del modafinilo tiene una gran influencia sobre la
eficacia farmacológica del compuesto.
Por tanto, según la solicitud WO 96/11001
(Cephalon), pequeñas partículas de modafinilo inducen un aumento de
la eficacia farmacológica de modafinilo, probablemente favoreciendo
su absorción en comparación con partículas más grandes.
En ese contexto, dicha solicitud describe
composiciones farmacéuticas que comprenden una mezcla homogénea de
partículas de modafinilo de granulometría definida (media (de 2 a 19
\mum), mediana (de 2 a 60 \mum)). Estas partículas se obtienen
tras moler el modafinilo preparado mediante los métodos
convencionales, con el fin de reducir el tamaño de las partículas o
los agregados, seguido de tamizar las partículas resultantes dando
una distribución del tamaño de partícula definida.
Además, puede obtenerse modafinilo racémico en
diferentes formas polimórficas o en forma de una mezcla de estos
polimorfos, dependiendo de las condiciones de funcionamiento
empleadas (documento WO 02/10125 (TEVA)).
Puesto que los diversos polimorfos de modafinilo
pueden presentar propiedades físicas, farmacéuticas, fisiológicas y
biológicas muy diferentes es importante tener disponible un
procedimiento de preparación que permita obtener un único polimorfo
con simplicidad y rapidez.
Uno de los objetivos de la presente invención es
proporcionar un procedimiento que permita obtener modafinilo
directamente en forma de partículas de granulometría definida.
Otro objetivo de la presente invención es
facilitar un procedimiento que permita obtener modafinilo en un
único polimorfo. Este procedimiento hace posible obtener en
particular polimorfos selectivamente diferentes de modafinilo.
Un objetivo adicional de la invención es
facilitar un procedimiento que permita obtener modafinilo
directamente, sin una etapa de purificación posterior, en una
pureza de más del 99,5% y con altos rendimientos.
Se ha encontrado ahora la existencia de dos
polimorfos en el procedimiento de cristalización de modafinilo
racémico. Estos dos polimorfos, aunque son de composición química
idéntica, tienen diferentes energías de red cristalina y, por
consiguiente, diferentes solubilidades en un disolvente de
cristalización dado.
De manera más específica se ha demostrado que
uno de los polimorfos tiene una alta frecuencia de nucleación y por
tanto cristaliza primero, por motivos de cinética. En condiciones de
equilibrio este polimorfo cinético tiende a desaparecer en
beneficio de un segundo polimorfo que es termodinámicamente más
estable.
También se ha encontrado que la transformación
polimórfica de la forma cinética en la forma termodinámica va
acompañada de un cambio en la granulometría del modafinilo.
Las formas cinética y termodinámica de
modafinilo racémico se denominarán a continuación en el presente
documento formas III y I respectivamente. Es la forma I que de
hecho corresponde al polimorfo de modafinilo la que ha recibido la
aprobación de las autoridades de registro.
En el transcurso de los estudios propuestos en
la optimización del proceso de fabricación de modafinilo, los
inventores descubrieron condiciones de funcionamiento que permiten
controlar tanto la granulometría del producto final como su
polimorfismo y por tanto obvian las etapas de procesamiento
posteriores del modafinilo sintetizado.
Por tanto, dominando los parámetros de
funcionamiento empleados durante el procedimiento, los inventores
han demostrado que es posible obtener partículas de modafinilo de
tamaño y polimorfismo bien definidos.
Específicamente, existen tres parámetros de
funcionamiento que permiten controlar la distribución del tamaño de
partícula del producto final, y estos son:
- -
- la concentración de DMSAM usado como reactivo;
- -
- la temperatura de reacción; y
- -
- la velocidad de agitación.
En la práctica, uno de los tres parámetros, por
ejemplo la concentración de la disolución de DMSAM, se fija en una
primera fase y los otros dos parámetros, es decir, la temperatura y
la velocidad de agitación, están predeterminados como función de la
granulometría deseada del modafinilo.
La distribución del tamaño de partícula en el
sentido de la presente invención se define mediante el perfil, la
moda, la mediana y la media granulométricos.
Todas las técnicas de medición del tamaño de
partícula (granulometría) se aplican en un gran número de partículas
que constituyen lo que se llama una "población". La población
se divide en clases de tamaño (en el eje de abscisas) y sus
relativas proporciones se expresan como frecuencia (en el eje de
coordenadas).
La expresión "media granulométrica" en el
sentido de la presente descripción indica la suma de los tamaños
medidos de la población de partículas de modafinilo medibles
dividida entre el número total de partículas medidas. Por ejemplo,
para cinco partículas medibles que se encontró mediante medición que
tenían diámetros respectivamente de 20 \mum, 23 \mum, 20
\mum, 35 \mum y 20 \mum, el diámetro medio sería 23,6
\mum.
La "moda granulométrica" indica el valor de
tamaño de partícula más frecuente en la distribución. Por ejemplo,
para las cinco partículas enumeradas anteriormente, la moda sería 20
\mum. Una distribución puede tener una única moda o varias modas.
Por consiguiente, una distribución que tiene una única moda
granulométrica es monomodal. Una distribución que tiene dos modas
granulométricas se dice que es bimodal.
La "mediana granulométrica" en el sentido
de la presente descripción corresponde al diámetro equivalente para
el que el valor de la distribución acumulativa es del 50%. En otras
palabras, esto significa que el 50% de la población de partículas
medibles medida tiene un diámetro de partículas inferior al diámetro
de la mediana definido y que aproximadamente el 50% de la población
de partículas medibles medida tiene un diámetro mayor al diámetro
de la mediana definido. Por ejemplo, para las cinco partículas
enumeradas anteriormente, el diámetro de la mediana sería 20
\mum.
En el sentido de la presente descripción, el
"perfil granulométrico" se refiere a la distribución de los
tamaños de partícula como función de su proporción relativa y
permite definir el número de poblaciones de partículas.
La medición de la mediana se considera
generalmente como que tiene mayor importancia en comparación con los
valores de la moda o media porque el valor de la mediana
proporciona una indicación de la distribución de las partículas
medidas en una población dada.
En términos generales, los inventores han
demostrado que, para una concentración dada y a temperatura
constante, una alta velocidad de agitación favorece la formación de
dos poblaciones de partículas y tiende a disminuir la mediana
granulométrica.
A la inversa, para una concentración dada y una
velocidad de agitación constante, una alta temperatura de reacción,
en particular mayor de 24ºC, favorece un perfil granulométrico
bimodal y provoca el crecimiento de la población de partículas que
tienen mayor tamaño y, por consiguiente, un aumento del valor de la
mediana granulométrica. Una temperatura de reacción inferior (T
< 24ºC), por otra parte, tiende a favorecer un perfil
granulométrico más uniforme (monomodal) y una moda superior, que
puede ir acompañada de un aumento de la mediana granulométrica.
Los inventores han demostrado de hecho que el
control de la temperatura y la velocidad de agitación en la
reacción de DMSAM con amoníaco permite controlar la transformación
polimórfica, en este caso la conversión de la forma III en la forma
I, y el perfil granulométrico del modafinilo.
Por tanto, el objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para preparar partículas de
modafinilo de polimorfismo y granulometría controlados y definidos,
partiendo de DMSAM.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "que tiene una granulometría definida", cuando se usa
en relación con modafinilo, se entiende como una distribución del
tamaño de partícula homogénea. Aunque no necesariamente una
limitación sino más bien un indicador de la consistencia de la
población medida, la razón de mediana:media:moda sería de manera
ideal 1:1:1; sin embargo, es aceptable una razón de mediana con
respecto a media de 1:3 a 1:0,3, y es aceptable una razón de
mediana con respecto a moda de 1:3 a 1:0,3.
El objeto de la presente invención se define en
el presente documento mediante las reivindicaciones 1 a 18.
De manera más específica, la invención se
refiere a un procedimiento para preparar modafinilo que tiene una
granulometría definida, en la que la razón de la mediana con
respecto a la media es de 1:3 a 1:0,3 y la mediana con respecto a
la moda es de 1:3 a 1:0,3, y que tiene una mediana granulométrica de
entre 2 y 60 \mum, que comprende las etapas de:
- a)
- preparar una disolución de DMSAM en metanol, que tiene una concentración de entre 1 y 1,25 mol.l^{-1};
- b)
- poner en contacto la disolución obtenida con NH_{3} a una temperatura de entre 15ºC y 65ºC y con una agitación predeterminada; y
- c)
- aislar el modafinilo formado,
en el que dicha agitación está predeterminada
como función de la geometría y el tamaño del reactor y el tipo de
elemento de agitación, con el fin de obtener dichas granulometría
definida y mediana granulométrica.
El procedimiento de la invención se refiere
preferiblemente a la preparación de modafinilo racémico a partir de
DMSAM racémico.
La concentración de la disolución de DMSAM
ejerce una influencia sobre la granulometría del modafinilo obtenido
mediante este procedimiento.
En términos generales, para una temperatura y
velocidad de agitación dadas, cuanto mayor sea la dilución del
medio, es superior la mediana granulométrica del modafinilo
obtenido. A la inversa, cuanto mayor sea la concentración del
medio, más tenderá la mediana granulométrica a reducirse.
En la práctica, la concentración de la
disolución de DMSAM se fija a un nivel próximo a la concentración de
saturación de DMSAM en el disolvente en cuestión pero no mayor a
esa concentración, de modo que se previene la solidificación del
medio de reacción.
En este contexto, la disolución de DMSAM tiene
una concentración de DMSAM de entre 1 y 1,25 mol.l^{-1}.
La reacción del procedimiento descrito en el
presente documento se lleva a cabo en metanol.
"NH_{3}", tal como se usa en el presente
documento, puede referirse a amoníaco gaseoso o líquido, hidróxido
de amonio y, por extensión, prefiriéndose amoníaco gaseoso.
En virtud del ajuste de los parámetros de
temperatura y velocidad de agitación en la etapa b), el
procedimiento descrito en el presente documento hace posible, para
una concentración fijada, obtener lotes de modafinilo de
granulometría específica cuyas medianas respectivas puede variar
entre 1 \mum y 1 mm, en particular entre 1 y 900 \mum, 1 y 700
\mum, 1 y 500 \mum, 1 y 300 \mum, 1 y 200 \mum, y
preferiblemente entre 2 y 60 \mum, más preferiblemente entre 15 y
45 \mum.
En la práctica, dada la granulometría deseada,
la temperatura puede fijarse antes de la velocidad de agitación y
por consiguiente puede adaptarse la velocidad de agitación, o a la
inversa. Por tanto, tanto la temperatura como la velocidad de
agitación determinan la granulometría obtenida.
La temperatura puede variar desde temperatura
ambiente hasta la temperatura superior a la que puede observarse
todavía la formación de partículas de modafinilo en el disolvente. A
este respecto, los inventores han demostrado que, en las
condiciones dadas de la reacción, existe una temperatura límite por
encima de la cual la solubilidad de modafinilo pasa a ser demasiado
alta para permitir la formación de partículas. Se entiende que este
límite depende de manera notable de la naturaleza del
disolvente.
La temperatura se selecciona suficientemente
alta para favorecer la cinética de la reacción de DMSAM con
NH_{3}, y no demasiado alta de modo que el modafinilo tenga una
escasa solubilidad en el disolvente.
La temperatura en la etapa b) se mantiene entre
15 y 65ºC, más preferiblemente entre 20ºC y 30ºC, y lo más
preferiblemente entre 23ºC y 27ºC.
Debe observarse que la velocidad de agitación
apropiada para la realización de la invención puede variar en
particular como función de la geometría y el tamaño del reactor y
del tipo de elemento de agitación.
Por tanto será apropiado para el experto en la
técnica determinar la velocidad de agitación como función del
equipo empleado (particularmente como función de los límites del
aparato y la escala de funcionamiento) y de la granulometría
deseada, teniendo en cuenta las indicaciones proporcionadas por la
presente invención.
En una realización particular, la velocidad de
agitación en la etapa b) hace posible obtener partículas de forma I
de modafinilo con una mediana granulométrica que oscila desde 2
hasta 60 \mum, más preferiblemente desde 15 hasta 45 \mum.
A modo de ejemplo, con el fin de obtener lotes
de modafinilo con una mediana granulométrica de entre 2 y 60
\mum, para una disolución de DMSAM próxima a la saturación y para
una temperatura de 25ºC con un reactor de tipo AE 100 (De Dietrich)
con una capacidad de 100 litros, equipado con un elemento de
agitación con tres ramificaciones del tipo rueda de paletas, se
dará preferencia a una velocidad de agitación de entre 125 y 175
rpm, más preferiblemente 150 rpm.
El agitador de rueda de paletas indica en este
caso un elemento de agitación que tiene tres ramificaciones que se
caracteriza por los siguientes parámetros adimensionales en régimen
de turbulencia: índice de potencia Np = 0,5; índice de flujo Nq =
0,29; constante de Nusselt A = 0,36.
En otro ejemplo, con un reactor del tipo Simular
(HEL: Hazard Evaluation Laboratory) que tiene una capacidad de un
litro y para una disolución de DMSAM próxima a la saturación y para
una temperatura de 25ºC, se prefiere hacerlo funcionar con una
velocidad de agitación que oscila desde 300 hasta 400 rpm, más
preferiblemente 350 rpm, dando lotes de partículas de modafinilo
cuya mediana granulométrica es de entre 2 y 60 \mum.
La disolución de DMSAM se pone en contacto con
de 3 a 6, más preferiblemente de 3,2 a 5, y lo más preferiblemente
próximo a 3,6 equivalentes molares de NH_{3}.
Generalmente, el procedimiento se lleva a cabo
con amoníaco gaseoso. Éste puede introducirse en particular usando
dispositivos convencionales que permiten hacer burbujear el amoníaco
en el medio de reacción. Se ha observado adicionalmente que, en
ausencia de agitación mecánica, el burbujeo solo no tiene ningún
efecto sobre la granulometría del modafinilo.
El NH_{3} se introduce en la disolución en la
etapa b) a lo largo de un tiempo suficiente para obtener una
disolución completa de NH_{3}, preferiblemente de entre 2 h y 6 h,
más preferiblemente de entre 3 h y 4,5 h.
Tal como se usa en el presente documento, una
"disolución completa", cuando se usa en relación con NH_{3},
significa una disolución del 95% al 100% de la cantidad de gas
amoníaco introducido, más preferiblemente superior al 98% y lo más
preferiblemente superior al 99%.
\newpage
La disolución incompleta del amoníaco en el
medio de reacción es probable que tenga un efecto desfavorable
sobre el rendimiento de la reacción y sobre la pureza del producto
obtenido.
Entonces se obtiene modafinilo en la forma III,
en particular con un perfil granulométrico monomodal. El modafinilo
puede aislarse opcionalmente en esta forma polimórfica avanzando
hasta la etapa c) directamente.
Por tanto, el procedimiento descrito en el
presente documento permite la preparación de la forma III de
modafinilo, en particular monomodal.
En una realización preferida, tras la
introducción del NH_{3}, la disolución en la etapa b) se pone en
contacto a la temperatura predeterminada y a la velocidad de
agitación predeterminada, durante un tiempo suficiente para
permitir la transformación polimórfica de la forma III a la forma
I.
Se prefiere emplear un tiempo de contacto de
entre 8 h y 12 h.
La mediana tiene entonces un valor inferior al
obtenido al final de la introducción de NH_{3}.
Por tanto, el procedimiento de la invención
permite la preparación de la forma I de modafinilo.
En una variante preferida, la disolución
obtenida tras la etapa b) se mantiene además a una temperatura
inferior a la temperatura de la etapa b), preferiblemente entre
-20ºC y 0ºC, durante un periodo suficiente para obtener la
cristalización completa de modafinilo, y preferiblemente de desde 1
h hasta 4 h.
Tal como se usa en el presente documento, una
"cristalización completa" significa, cuando se usa en relación
con modafinilo, una cristalización del 85% al 100% de la cantidad de
modafinilo formado en disolución, más preferiblemente superior al
90% y lo más preferiblemente superior al 92%.
Las partículas de modafinilo se aíslan de manera
ventajosa de la disolución mediante filtración en la etapa c) y
entonces se someten en general a una etapa de secado,
preferiblemente a una temperatura de entre 40ºC y 50ºC.
Este procedimiento también puede realizarse en
presencia de agua.
Por tanto, en una realización particular, el
disolvente polar en la etapa a) del procedimiento comprende agua,
preferiblemente desde el 5 hasta el 20% en volumen de agua.
En este contexto, se introduce el NH_{3} en la
disolución a lo largo de un tiempo preferiblemente de entre 4 h y 5
h en la etapa b).
En esta variante particular, la disolución de
DMSAM se pone en contacto preferiblemente con de 5 a 5,5
equivalentes molares de NH_{3}.
Específicamente, la temperatura y la velocidad
de agitación del medio de reacción en la etapa b) tienen una
influencia mucho más sensible sobre la mediana granulométrica en el
procedimiento con agua.
De manera ventajosa, el procedimiento de la
invención permite controlar el perfil granulométrico del modafinilo
obtenido a modo de una transformación polimórfica dominada.
De manera interesante, el procedimiento de la
invención hace posible obtener un único polimorfo sin la necesidad
de llevar a cabo una recristalización tras la etapa c).
Por tanto, la forma III obtenida como producto
intermedio en el resultado de la etapa b) puede o bien aislarse
directamente o bien mantenerse en contacto con amoníaco durante un
periodo suficiente dando la forma I, que entonces se aísla.
De manera ventajosa, el procedimiento de la
invención hace posible obtener, sin ninguna etapa posterior de o
bien molienda o bien tamización, partículas que tienen medianas
granulométricas controladas, dependiendo de las condiciones de
funcionamiento empleadas.
Por supuesto es posible llevar a cabo una etapa
posterior de molienda con el fin de reducir todavía adicionalmente
el tamaño de las partículas obtenidas mediante el procedimiento de
la invención y por tanto obtener partículas de tamaño
nanométrico.
En particular, el procedimiento permite la
preparación simple y sencilla de lotes de partículas de forma I de
modafinilo que tiene medianas granulométricas específicas, de entre
2 y 60 \mum, en particular entre 15 y 45 \mum.
En una realización preferida, la agitación y la
temperatura predeterminadas se seleccionan de modo que las
partículas de modafinilo de forma I de las que al menos el 50%
tienen un diámetro inferior a 45 \mum, al menos el 80% tienen un
diámetro inferior a 110 \mum y al menos el 95% tienen un diámetro
inferior a 220 \mum, se aíslan en la etapa c).
El procedimiento de la invención, ilustrado de
manera específica en el texto anterior mediante la preparación de
modafinilo racémico, también puede aplicarse a la preparación de
modafinilo levógiro. Se describe el último en particular en la
patente estadounidense 4.927.855, y se ha identificado como que
muestra la configuración absoluta R. En este contexto, se emplea el
DMSAM en la etapa a) en su forma enantiomérica levógira, que puede
prepararse en particular de acuerdo con el documento US
4.927.855.
El procedimiento de la invención también puede
aplicarse a la preparación de modafinilo dextrógiro. En este
contexto, se emplea el DMSAM en la etapa a) en su forma
enantiomérica dextrógira, que puede prepararse en particular de
acuerdo con el documento US 4.927.855.
También se describe en el presente documento
modafinilo que puede obtenerse mediante este procedimiento, que se
ha demostrado que presenta un perfil de impureza y distribución del
tamaño de partícula reproducible y característico.
\vskip1.000000\baselineskip
Granulómetro de difracción láser, modelo LS 100
de Beckman-Coulter:
- -
- de 0,4 \mum a 800 \mum en un análisis
- -
- 72 clases de tamaño de partícula
- -
- 126 detectores
usado en seco
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se cargó un reactor de 1 litro de tipo SIMULAR
(Hazard Evaluation Laboratory, HEL) equipado con un agitador de
rueda de paletas y un tubo de introducción de gas con 150 g de
DMSAM, 450 ml de metanol y 33 ml de agua. Se agitó la suspensión a
100 rpm y 20ºC durante 10 min. y entonces se calentó hasta 35ºC para
disolver los sólidos. Se agitó posteriormente la disolución a 200
rpm durante 10 min., entonces se enfrió hasta 25ºC y se agitó a 350
rpm y a esta temperatura durante 20 min.
Entonces se introdujeron 46,8 g de amoníaco a lo
largo de 4,5 h a 25ºC.
Se dejó en contacto el medio de reacción durante
10 h a 25ºC con agitación a 350 rpm antes de enfriarse finalmente
hasta -10ºC y entonces se filtró sobre una frita de porosidad 3.
Entonces se secó el producto húmedo a vacío a
45ºC. Rendimiento = 89%, mediana = 34,1 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2 a
5
Ejemplo
2
Las condiciones del experimento patrón fueron
las mismas que las del ejemplo 1.
El punto en el que se inyectó el amoníaco, la
temperatura de la camisa, la velocidad de enfriamiento y el tiempo
de contacto a -10ºC se mantuvieron constantes durante los diversos
experimentos, puesto que estos parámetros tenían poca o ninguna
influencia sobre el control de la granulometría del modafinilo
sintetizado.
Se deseaba un experimento patrón con el fin de
obtener una mediana granulométrica final que estuviera situada en
el intervalo de 15-45 \mum y constituir de ese
modo un punto cero de comparación para los experimentos
posteriores.
Entonces esta investigación culmina en las
siguientes condiciones:
- -
- temperatura de reacción T = 25ºC,
- -
- velocidad de agitación SS = 350 rpm,
- -
- tiempo de introducción de amoníaco t = 4,5 h.
En estas condiciones la mediana granulométrica
obtenida, G, fue de 34 \mum.
Entonces se repitió este experimento patrón con
el fin de calcular su reproducibilidad: que fue, tres experimentos
realizados a T = 25ºC (incluyendo 2 experimentos con regulación por
medio de la temperatura de la masa y un experimento con regulación
por medio de la temperatura de la camisa), SS = 350 rpm y t = 4,5
h.
Se obtuvieron resultados idénticos dentro de una
banda de 3 \mum y con perfiles granulométricos similares.
Por tanto, estas condiciones representaron el
experimento patrón que pudo usarse como base para cualquier
comparación. También se garantizó la reproducibilidad del sistema de
reacción (aparato + síntesis). Además, estos experimentos
demostraron el papel minoritario de la elección del control de
temperatura en este procedimiento: por tanto, el dominio de la
exoterma de cristalización no fue crítico para el resultado
granulométrico final.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se varió este parámetro con el fin de calcular
su influencia sobre la distribución del tamaño de partícula. Se
seleccionaron dos valores situados en ambos lados del valor hallado
en el experimento patrón, manteniéndose los otros parámetros en su
valor patrón.
Los resultados obtenidos fueron tal como
sigue:
Estos resultados mostraron que la velocidad de
agitación tenía una influencia considerable sobre la distribución
del tamaño de partícula del producto obtenido. Cuanto mayor sea la
velocidad, menor es la mediana granulométrica. La curva de tamaño
de partícula mostró entonces una segunda población más pequeña más
allá de 60 \mum.
A la inversa, una velocidad de agitación
inferior facilitó la formación de partículas grandes.
Por tanto, el aumento de la velocidad de
agitación hizo más fácil obtener un tamaño de partícula bajo y
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Este factor puede ser crítico para efectuar la
síntesis de modafinilo con éxito y para obtener la granulometría
final, en varios niveles:
- -
- efecto sobre la cinética química de la reacción entre DMSAM y amoníaco,
- -
- efecto sobre la cinética de nucleación de los cristales, desplazando las curvas de solubilidad y curvas de supersaturación de modafinilo en metanol,
- -
- efecto sobre la cinética de crecimiento de los cristales formados.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como anteriormente, se llevaron a cabo dos
experimentos variando el valor de este factor en ambos lados de su
valor patrón, manteniendo iguales todos los otros parámetros.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos fueron tal como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 23ºC, aunque el valor de la mediana estaba
próximo al obtenido a 25ºC, el perfil granulométrico era diferente:
la segunda población más allá de 60 \mum era más atenuada, de modo
que hacía la distribución más gausiana.
A la inversa, los resultados obtenidos a 27ºC
mostraron tanto una mediana granulométrica superior como una
segunda población mucho mayor.
Por tanto, la reducción de la temperatura de
reacción hizo más fácil obtener un tamaño de partícula bajo y
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Los experimentos anteriores mostraron que el
aumento de la velocidad de agitación y la disminución de la
temperatura de reacción eran dos parámetros favorables, de manera
aislada, para obtener partículas de tamaño bajo y distribución
uniforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió la influencia combinada de estos dos
parámetros sobre la granulometría final del modafinilo. Para este
fin se realizó un último experimento en las siguientes
condiciones:
- -
- temperatura de reacción T = 23ºC,
- -
- velocidad de agitación SS = 400 rpm,
- -
- tiempo de introducción de amoníaco t = 4,5 h.
\newpage
La curva obtenida mostró las siguientes
características:
- -
- mediana = 32,92 \mum,
- -
- media = 42,11 \mum,
- -
- I.C. del 95% = de 0 a 106,6 \mum,
- -
- % < 220 \mum = 100.
La distribución del tamaño de partícula era
sumamente uniforme y la mediana es muy satisfactoria.
Conclusiones:
Estos experimentos demostraron dos parámetros de
funcionamiento críticos y sus efectos, concretamente:
- -
- la temperatura de reacción T: disminuyéndola se permite obtener un tamaño de partícula bajo y uniforme,
- -
- la velocidad de agitación SS: aumentándola se permite obtener un tamaño de partícula bajo y uniforme.
Estos dos parámetros varían de manera aislada o
en combinación dando lotes de tamaño de partícula específico
uniformemente bajo, medio o alto. A modo de ejemplo, los lotes cuya
mediana es de entre 2 y 60 \mum, 60 y 120 \mum, 120 y 200
\mum, 200 y 300 \mum, 300 y 500 \mum, 500 y 700 \mum, 700 y
900 \mum pueden prepararse de este modo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se cargó un reactor a escala piloto de tipo AE
100 (De Dietrich) con una capacidad de 100 litros, equipado con un
agitador de rueda de paletas (De Dietrich) y una tubería de
introducción de gas, con 15 kg de DMSAM, 45 litros de metanol y 33
ml de agua. Se agitó la suspensión a 100 rpm y 20ºC durante 10 min.
y entonces se calentó hasta 35ºC para disolver los sólidos. Se
agitó posteriormente la disolución a 150 rpm durante 15 min.,
entonces se enfrió hasta 25ºC y se agitó a 150 rpm a esta
temperatura durante 30 min.
Entonces se introdujeron 4,68 kg de amoníaco a
lo largo de 4,5 h a 25ºC.
Se dejó en contacto el medio de reacción durante
10 h a 25ºC con agitación a 150 rpm antes de enfriarse finalmente
hasta -10ºC, y entonces se drenó y se aclaró con 20 litros de
metanol enfriado con hielo.
Entonces se secó el producto húmedo a vacío a
45ºC.
Rendimiento = 87%, mediana = 46,6 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 7 a
9
Ejemplo
7
Con el fin de calcular la reproducibilidad del
procedimiento en la escala piloto, se llevaron a cabo tres
experimentos en condiciones idénticas, que se definieron como
"patrón" para el resto del estudio:
- -
- T = 25ºC,
- -
- SS = 150 rpm,
- -
- t = 4,5 h,
- -
- regulación por medio de la temperatura de la masa,
- -
- D = 12 m^{3}/h.
Los resultados obtenidos fueron tal como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esto dio la siguiente definición de un
experimento patrón, basándose en las medias calculadas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto se verificó la reproducibilidad del
procedimiento en la escala piloto (100 L), puesto que los resultados
obtenidos eran homogéneos. Estas condiciones representaron el
experimento patrón que sirvió como base para cualquier comparación
en el resto del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Con el fin de verificar la significación de este
parámetro, se realizaron experimentos a dos velocidades de
agitación diferentes: 100 rpm y 150 rpm (valor patrón). Los otros
parámetros se mantuvieron en su valor patrón.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos fueron tal como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de este parámetro sobre la
granulometría del producto final era idéntico al demostrado en la
escala de 1 litro: el aumento de la velocidad de agitación hizo más
fácil obtener una mediana inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se demostró que la temperatura de reacción tenía
efecto sobre los resultados en la escala de laboratorio. Con el fin
de verificar esto en la escala piloto, se realizaron tres
experimentos variando el valor de este factor en ambos lados de su
valor patrón, manteniéndose iguales todos los otros parámetros de
funcionamiento.
\newpage
Los resultados obtenidos fueron tal como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados fueron idénticos a los
obtenidos en la escala de laboratorio (1 litro): el aumento de la
temperatura de reacción dio lugar al crecimiento de un segunda
población de partículas mayores y, por consiguiente, un aumento del
valor de la mediana.
A la inversa, una temperatura de reacción
inferior (T < 24ºC) hizo posible obtener un perfil granulométrico
más uniforme. La moda granulométrica, sin embargo, era entonces
superior, lo que podría tener consecuencias para la mediana
(existiendo una posibilidad de aumento puesto que la mediana y la
moda se combinan en caso de un perfil perfectamente gausiano).
En cualquier caso, con el fin de obtener una
mediana granulométrica de acuerdo con las especificaciones sería
necesario elevar la velocidad de agitación hasta 175 rpm.
Tal como en el ejemplo anterior, en esta escala
piloto, la granulometría dependía de la definición inicial de dos
parámetros: temperatura y velocidad de agitación. Podrían obtenerse
lotes de producto acabado con tamaño de partícula específico y
uniformemente bajo, medio o alto cuya media o mediana se centró en
un valor entre los límites de 1 \mum y 1 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Con el fin de completar el estudio sobre el
control de la distribución del tamaño de partícula del producto
final y con el fin de obtener un mejor entendimiento del fenómeno de
cristalización implicado en este procedimiento, se tomaron muestras
del medio de reacción durante diversos experimentos. Estas muestras,
tomadas o bien al final de la exoterma producida por la
cristalización (y clasificadas (EX)) o al final de las 10 horas de
contacto con amoníaco, aislamiento y secado (y clasificadas EP para
producto final), se sometieron a un análisis de tamaño de partícula
y a un análisis cristalino mediante dispersión de rayos X.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados mostraron que, al final de la
introducción de amoníaco, que corresponde de hecho al final de la
exoterma producida por la cristalización del modafinilo, las
muestras se caracterizaron por:
- -
- una alta moda granulométrica, mayor de 170 \mum;
- -
- una única población; y
- -
- un único polimorfo (III), que corresponde a la forma cinética de modafinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las muestras que corresponden al producto final
se caracterizaron por:
- -
- una mediana granulométrica muy inferior (< 60 \mum); y
- -
- un único polimorfo I que de hecho corresponde a la forma termodinámica de modafinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se verificó, además, que el polimorfo obtenido
al final de las 10 horas de contacto con amoníaco era de hecho
idéntico al del producto final EP.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un análisis complementario, para
distinguir las partículas y los aglomerados presentes en las
muestras, en los polvos P981003/EX, P981003/02 (10 h de contacto) y
P981003/PF.
- \bullet
- En la muestra P981003/EX todas las partículas son mayores de 63 \mum. El análisis indicó la forma III.
- \bullet
- Para las muestras P981003/02 y P981003/PF, se llevaron a cabo dos análisis:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados mostraron que dos fracciones
tenían la misma estructura cristalina y que no existían
aglomerados.
También se sometió a ensayo la muestra
P981004/EX para determinar trazas de disolventes con el fin de
verificar si se había producido la forma cristalina III como
resultado de la aparición de un solvato o hidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados observados fueron tal como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Las figuras de bajo contenido obtenidas en este
análisis permitió refutar la hipótesis de una forma solvatada o
hidratada. El polimorfo III observado correspondió a una estructura
cristalina intrínseca al producto sólo.
Los resultados obtenidos en la escala de 100
litros proporcionan confirmación cualitativa de todos los resultados
obtenidos en la escala de laboratorio (1 l).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se cargó un reactor de tipo BE 2500 (De
Dietrich) con una capacidad de 2500 litros, equipado con un agitador
de rueda de paletas y una tubería de introducción de gas, con 250
kg de DMSAM, 750 litros de metanol y 55 litros de agua. Se agitó la
suspensión a 100 rpm y 20ºC durante 10 min. y entonces se calentó
hasta 35ºC para disolver los sólidos. Se agitó posteriormente la
disolución a 100 rpm durante 35 min., entonces se enfrió hasta 25ºC
y se agitó a 100 rpm a esta temperatura durante 30 min.
Entonces se introdujeron 78 kg de amoníaco a lo
largo de 4,5 h a 25ºC.
Se dejó en contacto el medio de reacción durante
10 h a 25ºC con agitación a 100 rpm antes de enfriarse finalmente
hasta -10ºC, y entonces se drenó y se aclaró con 40 litros de
metanol enfriado con hielo.
Entonces se secó el producto húmedo a vacío a
45ºC.
Rendimiento = 89,5%, mediana = 27 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se cargó un reactor automatizado de 1 litro de
tipo SIMULAR (Hazard Evaluation Laboratory, HEL) equipado con un
agitador de rueda de paletas y un tubo de introducción de gas, con
240 g de DMSAM y 720 ml de metanol. Se agitó la suspensión a 200
rpm y 20ºC durante 10 min. y entonces se calentó hasta 35ºC para
disolver los sólidos. Se agitó posteriormente la disolución a 200
rpm durante 15 min., entonces se enfrió hasta 25ºC y se agitó a 350
rpm y a esta temperatura durante 30 min.
Entonces se introdujeron 50,9 g de amoníaco a lo
largo de 3 h 10 min. a 25ºC.
Se dejó en contacto el medio de reacción durante
10 h a 25ºC con agitación a 350 rpm antes de enfriarse finalmente
hasta -10ºC y entonces se filtró sobre una frita de porosidad 3.
Entonces se secó el producto húmedo a vacío a
45ºC. Rendimiento = 94,9%, mediana = 33,9 \mum.
De manera ventajosa, fue posible trabajar con
solamente 3,6 equivalentes (y no 4,0) de NH_{3}, añadido a la
misma velocidad de flujo, mientras que se conservaba una mediana
granulométrica y un perfil granulométrico que estaban de acuerdo
con la especificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se cargó un reactor de tipo AE 100 (De Dietrich)
con una capacidad de 100 litros, equipado con un agitador de rueda
de paletas (De Dietrich) y una tubería de introducción de gas, con
24 kg de DMSAM y 72 litros de metanol. Se agitó la suspensión a 150
rpm y 20ºC durante 10 min. y entonces se calentó hasta 35ºC para
disolver los sólidos. Se agitó posteriormente la disolución a 150
rpm durante 15 min., entonces se enfrió hasta 25ºC y se agitó a 150
rpm a esta temperatura durante 30 min.
Entonces se introdujeron 5,1 kg de amoníaco a lo
largo de 3 h 10 min. a 25ºC.
Se dejó en contacto el medio de reacción durante
10 h a 25ºC con agitación a 150 rpm antes de enfriarse finalmente
hasta -10ºC, y entonces se drenó y se aclaró con 20 litros de
metanol enfriado con hielo.
Entonces se secó el producto húmedo a vacío a
45ºC.
Rendimiento = 91,6%, mediana = 34,4 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se llevaron a cabo cinco experimentos, tres de
ellos de acuerdo con las condiciones de protocolo (velocidad de
agitación a 150 rpm; 3,6 eq. de NH_{3} en 3 vol. de MeOH).
Los experimentos llevados a cabo con las
velocidades de agitación de 125 y 175 rpm mostraron que la velocidad
de agitación más lenta de 125 rpm da como resultado una mediana
granulométrica que, aunque sea superior a la obtenida a 150 rpm, no
obstante todavía estaba de acuerdo con la especificación.
Se observó poca o ninguna diferencia, por otra
parte, a 175 ó 150 rpm.
Estos experimentos cumplían los criterios de
aceptación, concretamente:
- -
- un rendimiento mayor al 90%;
- -
- una granulometría: 15/45 \mum y polimorfo I; y
- -
- un contenido en DMSAM inferior al 0,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se cargó un reactor de tipo BE 2500 (De
Dietrich) con una capacidad de 2500 litros, equipado con un agitador
de rueda de paletas y una tubería de introducción de gas, con 500
kg de DMSAM y 1500 litros de metanol. Se agitó la suspensión a 100
rpm y 20ºC durante 10 min. y entonces se calentó hasta 35ºC para
disolver los sólidos. Se agitó posteriormente la disolución a 100
rpm durante 35 min., entonces se enfrió hasta 25ºC y se agitó a 100
rpm a esta temperatura durante 30 min.
Entonces se introdujeron 106 kg de amoníaco a lo
largo de 3 h 10 min. a 25ºC.
Se dejó en contacto el medio de reacción durante
10 h a 25ºC con agitación a 100 rpm antes de enfriarse finalmente
hasta -10ºC, y entonces se drenó y se aclaró con 80 litros de
metanol enfriado con hielo.
Entonces se secó el producto húmedo a vacío a
45ºC. Rendimiento = 91%, mediana = 23 \mum.
Claims (18)
1. Procedimiento para preparar modafinilo que
tiene una granulometría definida, en la que la razón de la mediana
con respecto a la media es de 1:3 a 1:0,3 y la mediana con respecto
a la moda es de 1:3 a 1:0,3, y que tiene una mediana granulométrica
de entre 2 y 60 \mum, que comprende las etapas de:
- a)
- preparar una disolución de DMSAM en metanol, que tiene una concentración de entre 1 y 1,25 mol.l^{-1};
- b)
- poner en contacto la disolución obtenida con NH_{3} a una temperatura de entre 15ºC y 65ºC y con una agitación predeterminada; y
- c)
- aislar el modafinilo formado,
en el que dicha agitación está predeterminada
como función de la geometría y el tamaño del reactor y el tipo de
elemento de agitación, con el fin de obtener dichas granulometría
definida y mediana granulométrica.
2. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la mediana granulométrica es
de entre 15 y 45 \mum.
3. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa b), la disolución
de DMSAM se pone en contacto con de 3 a 6 equivalentes molares de
NH_{3}.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que, en la etapa b), la disolución de DMSAM se pone en contacto
con de 3,2 a 5 equivalentes molares de NH_{3}.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que, en la etapa b), el NH_{3}
se introduce en la disolución a lo largo de un tiempo suficiente
para obtener una disolución del 95% al 100% de la cantidad de gas
amoníaco introducido.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que, en la etapa b), el NH_{3} se introduce en la disolución a
lo largo de un tiempo de entre 2 h y 6 h.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que, en la etapa b), el NH_{3} se introduce en la disolución a
lo largo de un tiempo de entre 3 h y 4,5 h.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que, en la etapa b), la
disolución se pone en contacto tras la introducción del NH_{3}
durante un tiempo de contacto de entre 8 y 12 horas.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la disolución obtenida tras
la etapa b) se mantiene además a una temperatura inferior a la
temperatura predeterminada de la etapa b) durante un tiempo
suficiente para obtener una cristalización de modafinilo del 85% al
100% de la cantidad de modafinilo formado en la disolución.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la disolución se mantiene además a una temperatura inferior
a la temperatura de la etapa b) durante un tiempo de desde 1 h hasta
4 h.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 ó 10, en el que la temperatura es de entre -20ºC
y 0ºC.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el modafinilo se aísla en la
etapa c) mediante filtración.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente en la etapa a)
comprende agua.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que el disolvente contiene desde el 5% hasta el 20% en volumen
de agua.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 ó 14, en el que el NH_{3} se introduce en la
disolución en la etapa b) a lo largo de un tiempo de entre 4 h y 5
h.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 15, en el que, en la etapa b), la disolución
de DMSAM se pone en contacto con de 5 a 5,5 equivalentes molares de
NH_{3}.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el enantiómero levógiro de DMSAM se emplea en la etapa
a).
18. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el enantiómero dextrógiro de DMSAM se emplea en la etapa
a).
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