KR20060017600A

KR20060017600A - 모다피닐 합성 방법

Info

Publication number: KR20060017600A
Application number: KR1020057020878A
Authority: KR
Inventors: 세바스찬 로즈
Original assignee: 오가니제이션 드 신세스 몬디알레 오시몬드
Priority date: 2003-05-16
Filing date: 2004-05-05
Publication date: 2006-02-24
Also published as: EP1477476B1; ATE442352T1; TWI334861B; CN1791571A; DE60329167D1; JP4825673B2; HK1071125A1; TW200510287A; US7541493B2; EP1477476A8; WO2004101503A1; KR101054262B1; AU2004238636A1; US20070015836A1; NZ543237A; MXPA05012213A; ES2330321T3; CA2525317C; JP2006528966A; CN100400507C

Abstract

본 발명은 정의된 입자크기(granulometry)를 가지는 모다피닐을 제조하는 방법으로서: a) DMSAM 용액을 준비하는 단계; b) 수득한 상기 용액을 사전에 정해진 온도 및 사전에 정해진 교반 하에 NH₃와 접촉시키는 단계; 및 c) 형성된 모다피닐을 분리하는 단계;를 포함하고, 상기 온도 및 상기 교반은 상기 정의된 입자크기를 얻기 위해 사전에 정해지는, 모다피닐을 제조하는 방법에 관한 것이다.

모다피닐, DMSAM, 입자크기, 기면발작, 라세믹 형태, 다형체.

Description

모다피닐 합성 방법{MODAFINIL SYNTHESIS PROCESS}

본 발명은 정의된 입자크기(graunometry)를 가진 모다피닐을 제조하는 방법에 관한 것이다.

식 I의 모다피닐(C₁₅H₁₅NO₂S), 2-(벤즈히드릴술피닐)-아세트아미드는 각성 상태 촉진 활성을 가지는 합성 아세트아미드 유도체이며, 그 구조는 미국 특허 제 4,177,290호에서 개시되었고 그 라세믹 형태는 기면발작의 치료를 위한 용도에 관해 특허등록 당국의 승인을 얻었다.

미국 특허 제 4,177,290호(라폰)의 실시예 1 (도표 1)은 제 1 단계에서 벤즈히드릴티오아세트산을 티오닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는 모다피닐 제조 방법을 개시한다. 그 후 수득된 산염화물(acid chloride)을 암모니아와 반응시켜 상응하는 아세트아미드를 생성한다. 마지막으로, 최종 단계에서, 이 중간체의 황 원자를 아세트산에서 히드로페록사이드의 존재 하에 산화시켜 모다피닐을 생성 한다.

도표 1

본 방법의 단점은 과산화수소의 존재 하에 2-[(디페닐메틸)티오]아세트아미드 중간체의 황을 산화시키는 단계는 제어하기 어렵고 모다피닐로부터 분리가 어려운 술폰 부산물(II)의 생성을 초래할 수 있다는 점이다.

특허 출원 WO 02/10125 (TEVA)는 동일한 종류의 접근방법을 취하는 모다피닐 제조 방법을 개시한다. 그러나, 이 출원에서 2-[(디페닐메틸)티오]아세트아미드의 황을 산화시키는 단계는 H₂SO₄, HClO₄ 또는 H₃PO₄와 같은 무기산 및 선형, 가지형 또는 고리형 알코올 또는 상전이 촉매(phase transfer catalyst)의 존재 하에, 선택적으로는 비활성 유기 용매에서 과산화수소를 이용하여 수행된다.

본 발명자들에 따르면, 이와 같은 조건들은 모다피닐과 같은 입체장해성(sterically hindered) 술피드류의 산화에 특히 적합하고 그 산화 단계가 제어될 수 있게 하며 특히 술폰 부산물(II)의 생성이 방지될 수 있게 한다.

미국 특허 제 4,177,290호의 실시예 1a(도표 2)는 산업적 규모의 모다피닐 제조를 위한 상당히 다른 접근방법을 제안한다. 따라서, 과산화수소의 존재 하에 벤즈히드릴티오아세트산의 황 원자의 산화가 제 1 단계에서 일어난다. 그 후, 수득된 중간체가 디메틸 술페이트와의 반응에 의해 메틸 에스테르, 즉, 메틸 디페닐메틸술피닐아세테이트(DMSAM)로 전환된다. 최종적으로, 기체 상태의 암모니아를 1시간 동안 DMSAM의 메탄올 용액으로 버블링(bubble)한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 접촉 상태에서 방치한다. 그렇게 하여 수득한 모다피닐을 2 단계들을 통해 분리하고 재결정화한다.

도표 2

그러나, 이 제조 방법은 단점들을 가진다. 특히, 이는 수득된 모다피닐의 복 수의 재결정화 단계들을 포함하고 보통 정도의 수율을 제공한다.

미국 특허 제 4,927,855호(라폰)는 실온에서 (-)-DMSAM 0.3몰/L 용액과 암모니아의 반응에 의한 좌선성(levorotary) 모다피닐의 합성을 개시한다. 그러나, 재결정화 후에 좌선성 모다피닐은 그다지 높지 않은 수준의 수율로 얻어진다.

또한, 연구들은 모다피닐의 입자 크기가 그 화합물의 약학적 효능에 지대한 영향을 미친다는 것을 보여주었다.

따라서, 국제공개특허 WO 96/11001 (세팔론)에 따르면, 크기가 보다 큰 입자들에 비해 크기가 작은 모다피닐 입자들은 대체로 그 흡수를 촉진하여 약학적 효능의 증가를 유도한다.

그와 같은 배경에서, 상기 출원은 정의된 입자 크기(평균값 (2 ㎛ 내지 19 ㎛), 중앙값 (2 ㎛ 내지 60 ㎛))의 모다피닐 입자들의 균일한 혼합물을 포함하는 약학적 조성물들을 개시한다. 이 입자들은 입자들 또는 집합체들의 크기를 감소시키기 위해 통상적인 방법에 의해 제조된 모다피닐을 분쇄하고 정의된 입자 크기 분포를 생성하기 위해 결과물인 입자들을 선별하여 얻어진다.

또한, 라세믹 모다피닐은 적용된 운영 조건들에 따라, 다양한 다형체들의 형태로 또는 이와 같은 다형체들의 혼합물의 형태로 얻어질 수 있다(WO 02/10125 (TEVA)).

모다피닐의 다양한 다형체들은 매우 상이한 물리적, 약학적, 생리적 및 생물학적 물성들을 가질 수 있으므로, 간단하고 신속하게 하나의 단일한 다형체를 생성할 수 있는 제조 방법을 개발하는 것이 중요하다.

발명의 요약

본 발명의 목적들 중 하나는 직접 정의된 입자 크기를 가지는 입자들의 형태로 모다피닐을 수득할 수 있게 하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 모다피닐이 단일한 다형체로 수득될 수 있게 하는 방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 특히 모다피닐의 상이한 다형체들을 선택적으로 수득할 수 있게 한다.

본 발명의 추가적인 목적은 후속 정제 단계 없이, 직접 99.5%보다 높은 순도 및 고수율들로 모다파닐이 수득될 수 있게 하는 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

라세믹 모다피닐의 결정화 과정에서 두 개의 다형체들의 존재가 발견되었다. 이와 같은 두 가지 다형체들은 동일한 화학적 조성인 반면에, 상이한 결정 망상구조 에너지들(crystalline network energies)을 가지며, 결과적으로 주어진 결정화 용매에서 상이한 용해도들을 가진다.

보다 구체적으로, 다형체들 중 하나는 동력학적인(kinetic) 이유들 때문에, 높은 핵형성 빈도(nucleation frequency)를 가지며, 따라서 먼저 결정화된다. 평형 조건들 하에서, 이 동력학적 다형체는 열역학적으로 보다 안정적인 제 2의 다형체로 사라지는 경향이 있는 것으로 발견되었다.

또한, 동력학적 형태의 열역학적 형태로의 다형적 변환은 모다피닐의 입자 크기의 변화를 수반하는 것으로 파악되었다.

라세믹 모다피닐의 동력학적 형태 및 열역학적 형태들은 이하에서 각각 형태 III 및 형태 I로 지칭될 것이다. 이 형태들은 국제 공개 특허 WO 2004/014846에서와 파악된 바와 같다. 사실상 등록 당국의 승인을 받은 모다피닐 다형체에 해당하는 것은 형태 I이다.

모다피닐 제조 방법을 최적화하는 것을 목표로 하는 연구들의 과정에서, 본 발명자들은 최종 생성물의 입자 크기 및 그 다형성이 제어될 수 있고 이에 따라 합성된 모다피닐의 후속 처리 단계들을 피할 수 있게 하는 조작 조건들을 발견했다.

따라서, 그 방법에서 사용되는 조작 파라미터들을 제어하여, 본 발명자들은 명확하게 정의된 다형성 및 크기를 가지는 모다피닐을 얻을 수 있다는 것을 입증했다.

구체적으로, 최종 생성물의 입자 크기 분포가 제어될 수 있게 하는 세 개의 조작 파라미터들이 있고, 이들은:

- 반응물로서 사용되는 DMSAM의 농도;

- 반응 온도; 및

- 교반 속도;이다.

실제로, 세 개의 파라미터들 중 하나, 예들 들면, DMSAM 용액의 농도가 제 1 단계에서 고정되고, 나머지 두 개의 파라미터들, 즉, 온도 및 교반 속도는 원하는 모다피닐의 입자 크기의 함수로서 사전에 결정된다.

본 발명에서 입자 크기 분포는 입자 크기의 평균값, 중앙값, 최빈값(mode), 및 프로파일에 의해 정의된다.

모든 입자 크기 측정(입자측정) 기법들은 "모집단(population)"으로 지칭되는 것을 구성하는 다수의 입자들에 대해 수행된다. 모집단은 크기 등급들(횡좌표)로 분류되고 그들의 상대적인 비율들은 빈도(좌표)로 표현된다.

본 발명의 설명에서 "입자크기 평균값(granulometric mean)"이라는 용어는 측정가능한 모다피닐 입자 모집단의 측정된 크기들의 합을 측정된 입자들의 총 수로 나눈 값을 의미한다. 예를 들면, 측정에 의해 각각 20㎛, 23㎛, 20㎛, 35㎛ 및 20㎛의 직경을 가지는 것으로 파악된 다섯 개의 측정가능한 입자들의 경우, 평균 직경은 23.6㎛가 될 것이다.

본 발명에서 "입자크기 최빈값(granulometric mode)"이라는 용어는 분포에서 가장 빈도가 높은 입자크기 값을 의미한다. 예를 들면, 전술된 다섯 개의 입자들의 경우, 최빈값은 20㎛가 될 것이다. 하나의 분포는 하나의 최빈값 또는 수개의 최빈값들을 가질 수 있다. 이에 따라, 하나의 입자크기 최빈값을 가지는 분포는 단정(monomodal) 분포이다. 두 개의 입자크기 최빈값들을 가지는 분포는 이정(bimodal) 분포라고 불린다.

본 발명에서 "입자크기 중앙값(granulometric median)"은 그 누적 분포값(cumulative distribution value)이 50%에 상응하는 직경에 해당한다. 다시 말하면, 이는 측정대상 입자 모집단의 50%는 정의된 직경 중앙값보다 낮은 입자 직경을 가지며 측정된 측정대상 입자 모집단의 약 50%는 정의된 직경 중앙값보다 큰 직경을 가진다는 것을 의미한다. 예를 들면, 전술된 다섯 개의 입자들의 경우, 직경 중앙값은 20㎛가 될 것이다.

본 발명의 설명에서, "입자크기 프로파일(granulometric profile)"은 그들의 상대적인 비율의 함수로서 입자 크기들의 분포에 관한 것이고 입자들의 모집단들의 수가 정의될 수 있게 한다.

일반적으로 최빈값 또는 평균값들과 비교할 때, 중앙값 측정이 보다 중요한 것으로 간주되는데, 이는 중앙값이 주어진 모집단 내에서 측정된 입자들의 분포에 대한 암시를 제공하기 때문이다.

간단히 설명하면, 본 발명자들은 주어진 농도 및 일정한 온도에서 높은 교반 속도는 두 개의 입자 모집단들의 형성을 촉진하고 입자크기 중앙값을 낮추는 경향이 있다는 것을 입증했다.

반대로, 주어진 농도 및 일정한 교반 속도에서, 고온의 반응 온도, 특히, 24℃보다 높은 온도는 이정(bimodal) 입자크기 프로파일을 조장하고 크기가 보다 큰 입자들의 모집단의 증가를 가져오며 결과적으로 입자크기 중앙값의 증가를 초래한다. 반면에, 보다 낮은 반응 온도(T < 24℃)은 보다 일정한(단정) 입자크기 프로파일 및 보다 높은 최빈값을 조장하고, 입자크기 중앙값의 증가가 수반될 수 있다.

본 발명자들은 사실상 DMSAM과 암모니아의 반응에서 온도 및 교반 속도의 제어는 다형적 변환, 이 경우, 형태 III으로부터 형태 I로의 전환 및 모다피닐의 입자크기 프로파일이 제어될 수 있게 한다는 점을 입증했다.

따라서, 본 발명의 목적은 DMSAM으로부터 출발하여, 정의되고 제어된 입자크기 및 다형성(polymorphism)을 가진 모다피닐 입자들을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 모다피닐과 관련하여 사용될 때, "정의된 입자크기를 가지는(having a defined granulometry)"이라는 용어는 균일한 입자크기 분포로 이해된다. 반드시 한정하는 것은 아니며, 오히려 측정된 모집단의 점조도(consistency)의 지표로서, 중앙값:평균값:최빈값의 비는 바람직하게는 1:1:1 이나, 1:3 내지 3:1의 중앙값:평균값의 비는 허용가능하며 1:3 내지 1:0.3의 중앙값:평균값의 비가 허용가능하다.

보다 구체적으로, 본 발명은 모다피닐 제조 방법으로서:

a) 용매에 용해된 DMSAM 용액을 준비하는 단계;

b) 준비된 용액을 사전에 정해진 온도 및 사전에 정해진 교반 하에 NH₃와 접촉시키는 단계; 및

c) 형성된 모다피닐을 분리하는 단계;를 포함하고,

상기 온도 및 상기 교반은 상기 정의된 입자크기를 얻기 위해 사전에 결정되는, 모다피닐 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법은 바람직하게는 라세믹 DMSAM으로부터 라세믹 모다피닐의 제조에 관한 것이다.

DMSAM 용액의 농도가 본 방법에 의해 수득되는 모다피닐의 입자크기에 대해 영향을 미친다.

일반적으로 말해서, 주어진 온도 및 교반 속도에서, 매질(medium)의 희석도가 클수록, 수득되는 모다피닐의 입자크기 중앙값이 더 크다. 반대로, 매질의 농도가 높을수록, 입자크기 중앙값은 더 크게 감소되는 경향을 보일 것이다.

실제로, 반응 매질이 응고되는 것을 방지하기 위해 DMSAM 용액의 농도는 해당되는 용매에서의 DMSAM의 포화 농도에 근접하나 그 농도보다는 높지 않은 수준에서 고정된다.

이와 같은 배경에서, DMSAM 용액은 1 몰/리터 내지 1.25 몰/리터의 DMSAM 농도를 가진다.

본 명세서에서 청구되는 방법의 반응은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행되고, 그 적합한 용매는 일반적으로 그 반응이 수행되는 온도 및 압력에서 출발 물질들, 중간체들 및 생성물들과 실질적으로 반응하지 않는다.

적합한 용매는 바람직하게는 모다피닐보다 반응물들인, DMSAM 및 NH₃를 더 잘 용해화시킨다.

그와 같은 용매들은 특히 극성 양성자성 용매들을 포함한다.

적합한 극성 양성자성 용매들은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, i-부틸 알코올, t-부틸 알코올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 펜탄올, 네오펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 시클로헥산올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 벤질 알코올, 페놀 및 글리세롤을 포함하고, 메탄올이 바람직하다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "NH₃"는 기체 또는 액체 상태의 암모니아, 암모늄 히드록시드를 의미하고, 확대 해석하면, 반응 혼합물에서 암모니아를 생성할 수 있는 임의의 화합물을 의미하며, 기체 상태의 암모니아가 바람직하다.

단계 b)에서 온도 및 교반 속도의 파라미터들을 조정하는 것에 의해, 본 발명의 방법은 고정된 농도에서, 각각의 중앙값들이 1 ㎛와 1 mm, 특히 1 ㎛와 900㎛, 1 ㎛와 500㎛, 1 ㎛와 300㎛, 1 ㎛와 200㎛, 및 바람직하게는 2㎛와 60㎛, 보다 바람직하게는 15㎛와 45㎛ 사이에서 변할 수 있는 특정 입자크기의 모다피닐 배치들을 얻는 것을 가능하게 한다.

실제로, 원하는 입자크기가 주어지면, 교반 속도 전에 온도를 정할 수 있고 이에 따라 교반 속도를 조정하거나, 또는 그 반대가 가능하다. 따라서, 온도 및 교반 속도 모두가 얻어지는 입자크기를 결정한다.

온도는 실온에서 용매 내에서 모다피닐 입자들의 형성이 여전히 관찰될 수 있는 보다 높은 온도까지 변할 수 있다. 그 점에 있어서, 본 발명자들은 주어진 반응 조건들에서, 한계 온도가 있어서 그 온도 이상에서는 모다피닐의 용해도가 너무 높아서 입자 형성이 가능하지 않다는 점을 입증했다. 이 한계는 특히 용매의 속성에 의해 좌우되는 것으로 이해된다.

온도는 DMSAM과 NH₃의 반응 속도를 촉진할 수 있을 정도로 충분히 높으나, 너무 높지는 않아서 모다피닐이 용매에서 낮은 용해도를 갖게 되도록 선택된다.

단계 b)에서 온도는 바람직하게는 15℃와 65℃ 사이에서, 보다 바람직하게는 20℃와 30℃ 사이에서, 가장 바람직하게는 23℃와 27℃ 사이에서 유지된다.

발명의 실현에 적합한 교반 속도는 특히 반응기의 형상 및 크기와 교반 요소의 종류의 함수로서 변할 수 있다는 점을 유의해야 한다.

따라서, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 본 발명에 의해 제공되는 암시들을 고려하여, 사용되는 장치의 함수로서(특히, 기구의 한계들 및 조작의 규모의 함수로서) 및 원하는 입자크기의 함수로서 교반 속도를 결정하는 것이 적합할 것이다.

특정한 일실시예에서, 단계 b)의 교반 속도는 2 내지 60㎛, 보다 바람직하게는 15 내지 45㎛ 범위의 입자크기 중앙값을 가지는 모다피닐 형태 I의 입자들을 얻을 수 있게 한다.

예로서, 포화에 가까운 DMSAM 용액과 25℃ 의 온도에서 임펠러형의 삼분 교반 요소(three-branched stirring element)를 갖춘, 100리터 용량의 AE 100(디 디트리치)형 반응기로 2㎛와 60㎛ 사이의 입자크기 중앙값을 가지는 모다피닐 배치들을 얻기 위해서는, 125 rpm과 175 rpm 사이의 교반 속도가 바람직할 것이고, 보다 바람직한 교반 속도는 150 rpm일 것이다.

여기에서 임펠러 교반기는 난류 영역(turbulent regime)에서 다음의 무차원 파라미터들에 의해 특징지워지는 3개의 가지들을 가지는 교반 요소를 의미한다: 동력수(power number) Np = 0.5; 유동 계수(flow number) Nq = 0.29; 넛셀(Nusselt) 상수 A = 0.36.

또 다른 실시예에서, 1 리터 용량의 시뮬라(Simular)(HEL: Hazard Evaluation Laboratory)형 반응기와 포화에 가까운 DMSAM 용액 및 25℃의 온도의 조건에 대해, 2 ㎛와 60 ㎛ 사이의 입자크기 중앙값을 가지는 모다피닐 입자들의 배치들을 생성하기 위해서 바람직하게는 300 내지 400 rpm 범위의 교반 속도로, 보다 바람직하게는 350 rpm으로 조작한다.

DMSAM 용액은 3 내지 6 몰당량의 NH₃, 보다 바람직하게는 3.2 내지 5 몰당량의 NH₃, 및 가장 바람직하게는 3.6 몰당량의 NH₃와 접촉된다.

일반적으로, 본 방법은 기체 상태의 암모니아로 수행된다. 이는 특히, 암모니아가 반응 매질 내로 버블링될 수 있게 하는 통상적인 장치들을 이용하여 도입될 수 있다. 추가적으로, 기계적 교반 없이, 버블링만으로는 모다피닐의 입자크기에 영향을 미치지 않는다는 점이 파악되었다.

NH₃는 단계 b)에서 NH₃의 완전한 용해를 얻기에 충분한 시간 동안, 바람직하게는 2 시간 내지 6 시간 동안, 보다 바람직하게는 3 시간 내지 4.5시간 동안 용액에 도입된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, NH₃와 관련하여 사용될 때 "완전한 용해(complete dissolution)"는 도입된 암모니아 가스량의 95% 내지 100%의 용해, 보다 바람직하게는 98%보다 높은, 가장 바람직하게는 99%보다 높은 양의 용해를 의미한다.

반응 매질에서 암모니아의 불완전한 용해는 반응의 수율 및 수득되는 생성물의 순도에 부정적인 영향을 가지게 된다.

이 때 모다피닐은 형태 III으로 얻어지고, 특히 단정(monomodal)의 입자크기 프로파일을 가진다. 모다피닐은 선택적으로 직접 단계 c)로 진행하여 이 다형체의 형태로 분리될 수 있다.

따라서, 본 발명의 방법은 모다피닐 형태 III의 제조, 특히 단정의 프로파일을 가지는 모다피닐 형태 III의 제조를 가능하게 한다.

바람직한 일실시예에서, NH₃의 도입 후에, 단계 b)의 용액은 사전에 정해진 온도 및 사전에 정해진 교반 속도에서 형태 III에서 형태 I로의 다형적 변환을 허용하기에 충분한 시간 동안 접촉된다.

8 시간 내지 12 시간 사이의 접촉 시간을 사용하는 것이 바람직하다.

그 중앙값은 NH₃의 도입 완료 후에 얻어지는 값보다 낮다.

따라서, 본 발명의 방법은 모다피닐 형태 I의 제조를 가능하게 한다.

바람직한 일변형(variant)에서, 단계 b)후 얻어지는 용액은 또한 단계 b)의 온도보다 낮은 온도에서, 바람직하게는 -20℃ 내지 0℃에서, 모다피닐의 완전한 결정화를 얻기에 충분한 시간 동안, 바람직하게는 1 시간 내지 4 시간 동안 더 유지된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "완전한 결정화(complete crystallization)"는 모다피닐에 대하여 사용될 때 용액 내에서 형성된 모다피닐의 양의 85% 내지 100%의 결정화, 보다 바람직하게는 90%보다 높은 비율의 결정화, 가장 바람직하게는 92%보다 높은 비율의 결정화를 의미한다.

모다피닐 입자들은 유리하게는 단계 c)에서 여과에 의해 용액으로부터 분리되고 그 후 일반적으로 건조 단계를 바람직하게는 40℃와 50℃ 사이의 온도에서 거치게 된다.

본 방법은 또한 물의 존재 하에 수행될 수 있다.

따라서, 특정한 일실시예에서, 본 방법의 단계 a)에서의 극성 용매는 물, 바람직하게는 부피 기준으로 5 내지 20%로 물을 포함한다.

이와 같은 배경에서, NH₃가 단계 b)에서 바람직하게는 4시간과 5시간 사이의 시간에 걸쳐 용액으로 도입된다.

이와 같은 특정 변형에서, DMSAM-용액은 바람직하게는 5 내지 5.5 몰당량의 NH₃와 접촉된다.

구체적으로, 단계 b)에서 반응 매질의 온도 및 교반 속도는 물을 포함하는 방법에서 입자크기 중앙값에 훨씬 더 민감한 영향력을 가진다.

유리하게는, 본 발명의 방법은 수득되는 모다피닐의 입자크기 프로파일이 제어되는 다형적 변환을 통해 조절될 수 있게 한다.

흥미롭게도, 본 발명의 방법은 단계 c)후에 재결정화를 수행할 필요없이, 하나의 다형체를 얻는 것을 가능하게 한다.

따라서, 단계 b)의 결과 중간체로서 얻어지는 형태 III은 직접 분리되거나 형태 I을 생성하기에 충분한 시간 동안 암모니아와 접촉된 상태로 유지되고, 그 후 형태 I이 분리될 수 있다.

유리하게는, 본 발명의 방법은 분쇄 또는 선별의 후속 단계 없이, 적용된 조작 조건들에 따라 제어된 입자크기의 중앙값들을 가지는 입자들을 얻을 수 있게 한다.

물론, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 입자들의 크기를 더 줄여서, 나노미터-크기의 입자들을 얻기 위해서 후속 분쇄 단계를 수행할 수 있다.

특히, 본 방법은 특정의 입자크기 중앙값들, 바람직하게는 2㎛와 60㎛, 특히, 15㎛와 45㎛ 사이의 중앙값들을 가지는 입자들의 배치들의 간단하고 직접적인 제조를 가능하게 한다.

바람직한 일실시예에서, 사전에 정해지는 교반 및 온도는 적어도 50%는 45㎛ 미만의 직경을 가지며, 적어도 80%는 110㎛ 미만의 직경을 가지며, 적어도 95%는 220㎛ 미만의 직경을 가지는 형태 I의 입자들이 단계 c)에서 분리되도록 선택된다.

라세믹 모다피닐의 제조에 의해 전술된 본문에서 구체적인 방법으로 예시된, 본 발명의 방법은 또한 좌선성 모다피닐의 제조에도 적용될 수 있다. 좌선성 모다피닐은 특히 미국 특허 제 4,927,855호에서 기술되고, 절대 배열(absolute configuration) R을 보이는 것으로 파악되었다. 이와 같은 배경에서, DMSAM은 단계 a)에서 좌선성 거울상 이성질체 형태로 사용될 수 있고, 이는 특히 미국 특허 제 4,927,855호에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 방법은 또한 우선성(dextrorotary) 모다피닐의 제조에 적용될 수 있다. 이와 같은 배경에서, DMSAM은 단계 a)에서 우선성 거울상 이성질체 형태로 사용될 수 있고, 이는 특히 미국 특허 제 4,927,855호에 따라 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 본 방법에 의해 수득될 수 있는 모다피닐에 관한 것이고, 이는 특징적이고 재현성 있는 입자크기 분포 및 불순도 프로파일을 보이는 것으로 입증되었다.

장비들 및 방법들

레이저 회절 입자측정장치(laser diffraction granulometer), 베크만-쿨터 모델(Beckman-Coulter model) LS 100:

- 일분석(one analysis)에서 0.4 ㎛ 내지 800 ㎛

- 72개의 입자크기 등급들

- 126개의 감지기들(detectors)

건조되어 사용됨

I. 물을 포함한 모다피닐 합성 방법

A. 1-리터 규모

실시예 1: 1-리터 규모 절차

임펠러 교반기 및 기체 인입관이 장착된 시뮬라(Hazard Evaluation Laboratory, HEL)형 1-리터 반응기에 150g의 DMSAM, 450ml의 메탄올 및 33ml의 물을 채웠다. 그 현탁액을 100rpm으로 20℃에서 10분간 교반하고 고형물들을 용해시키기 위해 35℃까지 가열했다. 이어서 그 용액을 200rpm으로 10분간 교반하고 25℃까지 냉각시키고 이 온도에서 350rpm으로 20분간 교반하였다.

그 후, 46.8g의 암모니아를 25℃에서 4.5 시간 동안 도입했다.

반응 매질을 350 rpm으로 교반하면서 25℃에서 10시간 동안 접촉된 상태로 방치하고 최종적으로 -10℃까지 냉각시키고 다공도(porosity) 3의 프릿 상에서 여 과시켰다.

그 후, 축축한 상태의 생성물을 진공 하에 45℃에서 건조시켰다.

수율 = 89%, 중앙값 = 34.1 ㎛.

실시예 2 내지 5: 온도 및 교반 속도가 입자크기에 미치는 영향

실시예 2: 표준 (영점)실험 및 재현성

표준 실험의 조건들은 실시예 1의 조건들과 동일했다.

암모니아가 투입되는 시점, 재킷 온도, 냉각 속도 및 -10℃에서의 접촉 시간은 다양한 실험들 동안 일정하게 유지하였고, 이는 이와 같은 파라미터들이 합성되는 모다피닐의 입자크기를 제어하는데 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않았기 때문이다.

표준 실험은 15-45 ㎛ 범위에 있는 최종적인 입자크기 중앙값을 얻고 후속 실험들을 위한 비교의 영점을 구성하도록 하기 위해 필요했다.

본 조사는 다음과 같은 조건들에서 완결된다:

- 반응 온도 T = 25 ℃,

- 교반 속도 SS = 350 rpm,

- 암모니아 도입 시간 t = 4.5 시간.

이와 같은 조건들 하에서, 얻어진 입자크기 중앙값, G는 34 ㎛였다.

그 후, 그 재현성을 평가하기 위해 본 표준 실험을 반복하였다: 즉, T = 25 ℃에서 수행된 3 건의 실험들(물질(mass)의 온도를 통한 조절 방식을 취한 두 건의 실험들 및 재킷 온도를 통한 조절 방식을 취한 한 건의 실험을 포함함), SS = 350 rpm, 및 t = 4. 5 시간.

3㎛ 밴드 내에서 유사한 입자크기 프로파일들을 가지는 동일한 결과들을 얻었다.

따라서, 이 조건들은 임의의 비교를 위한 기초로 사용될 수 있는 표준 실험을 나타낸다. 반응 시스템 (장비 + 합성)의 재현성도 보장되었다. 또한, 이 실험들은 본 방법에서 온도 조절 선택의 미약한 역할을 입증했다: 따라서, 결정화 발열반응(exotherm)의 제어는 최종적인 입자크기 결과에 결정적이지 않다.

실시예 3: 교반 속도의 효과 연구

이 파라미터가 입자 크기 분포에 미치는 영향을 평가하기 위해서 이를 변화시켰다. 표준 실험에서 발견된 값의 양쪽에 위치한 두 개의 값들을 선택했고, 그 나머지 파라미터들은 그들의 표준 값에서 유지시켰다.

얻은 결과들은 다음과 같았다:

이 결과들은 교반 속도가 수득된 생성물의 입자크기 분포에 상당한 영향을 가진다는 것을 보여주었다. 속도가 높을수록, 입자크기 중앙값은 더 작았다. 입자크기 곡선은 60㎛를 초과한, 제 2의 보다 작은 모집단을 보여주었다.

반대로, 보다 낮은 교반 속도는 큰 입자들의 형성을 촉진했다.

따라서, 교반 속도를 증가시키는 것은 보다 용이하게 작고 균일한 입자 크기를 얻을 수 있게 했다.

실시예 4: 반응 온도의 효과

이 인자는 다양한 수준들에서 모다피닐의 성공적인 합성 및 최종 입자크기에 결정적일 수 있다:

- DMSAM 및 암모니아간 반응의 화학적 반응속도(kinetics)에 미치는 효과,

- 메탄올에 대한 모다피닐의 용해도 곡선들 및 과포화 곡선들의 이동에 의해 결정들의 핵형성(nucleation) 반응속도에 미치는 효과,

- 형성된 결정들의 성장 속도에 미치는 효과.

전술된 바와 같이, 그 표준값의 양 쪽에서 이 인자의 값을 변화시키고, 그 나머지 파라미터들은 동일하게 유지하면서 두 건의 실험들을 수행하였다.

얻어진 결과들은 다음과 같다:

23℃에서, 중앙값은 25℃에서 얻어진 값에 근사하나, 입자크기 프로파일은 상이했다: 60㎛를 초과하는 제 2의 모집단이 보다 약화되어, 그 분포가 보다 가우스 분포에 가깝게 되었다.

반대로, 27℃에서 얻어진 결과들은 보다 높은 입자크기 중앙값 및 훨씬 더 큰 제 2의 모집단을 가지는 특징을 보였다.

따라서, 반응 온도를 감소시키는 것은 보다 용이하게 작고 균일한 입자 크기를 얻을 수 있게 했다.

실시예 5: 효과들의 결합

전술된 실험들은 교반 속도의 증가 및 반응 온도의 감소가 작은 크기 및 균일한 분포의 입자들을 얻는 데 있어서, 각각 두 개의 유리한 파라미터들이라는 것을 보여주었다.

이 두 개의 파라미터들이 모다피닐의 최종 입자크기에 미치는 결합된 영향이 연구되었다. 이 목적을 위해서, 다음과 같은 조건들에서 최종 실험을 수행하였다:

- 반응 온도 T = 23℃,

- 교반 속도 SS = 400 rpm,

- 암모니아 도입 시간 t = 4.5 시간.

얻어진 곡선은 다음과 같은 특징들을 보였다:

- 중앙값 = 32.92㎛,

- 평균값 = 42.11㎛,

- 95% 신뢰구간(C. F.)= 0 내지 106.6㎛,

- % < 220㎛ = 100.

입자크기 분포는 매우 일정했고 중앙값은 매우 만족스러웠다.

결론:

이 실험들은 두 개의 결정적인 조작 파라미터들 및 그들의 효과들을 보여 주었다:

- 반응 온도 T: 이를 감소시키면 작고 균일한 입자크기를 얻을 수 있게 하고,

- 교반 속도 SS: 이를 증가시키면 작고 균일한 입자크기를 얻을 수 있게 한다.

이 두 개의 파라미터들은 균일하게 작거나, 중간 크기 또는 큰 특정한 입자 크기의 배치들을 생성하기 위해 각각 또는 함께 변한다. 예시를 위해서, 중앙값이 2㎛와 60㎛ 사이, 60㎛와 120 ㎛, 120㎛와 200㎛ 사이, 200㎛와 300㎛ 사이, 300㎛와 500㎛ 사이, 500㎛와 700㎛ 사이, 700㎛와 900㎛ 사이인 배치들을 이와 같은 방식으로 준비할 수 있다.

B. 100-리터 규모

실시예 6: 100-리터 규모 절차

임펠러 교반기(디 디트리치) 및 기체 인입관이 장착된, 100리터 용량의 AE 100(디 디트리치)형 파일럿-규모의 반응기에 15kg의 DMSAM, 45리터의 메탄올 및 33mL의 물을 채웠다. 그 현탁액을 100rpm으로 20℃에서 10분간 교반하고 고형물들을 용해시키기 위해 35℃까지 가열했다. 이어서 그 용액을 150rpm으로 15분간 교반 하고 25℃까지 냉각시키고 150rpm으로 이 온도에서 30분간 교반하였다.

그 후, 4.68kg의 암모니아를 25℃에서 4.5 시간 동안 도입했다.

반응 매질을 150 rpm으로 교반하면서 25℃에서 10시간 동안 접촉된 상태로 방치하고 최종적으로 -10℃까지 냉각시키고 배수시킨 후 20리터의 냉각된 메탄올로 정화시켰다(clarify).

수율 = 79%, 중앙값 = 46.6 ㎛.

실시예 7 내지 9: 조작 파라미터들의 연구

실시예 7: 표준 실험 (영점) 및 재현성

파일럿 규모에서 본 방법의 재현성을 평가하기 위해서, 세 개의 실험들을 본 연구의 나머지들에 대해 "표준"으로 정의된, 동일한 조건들 하에서 수행하였다:

- T = 25 ℃,

- SS = 150 rpm,

- t = 4.5 시간,

- 물질의 온도를 통한 조절,

- D = 12 m³/시.

얻어진 결과들은 다음과 같았다:

이는 계산된 평균값들을 기준으로, 다음과 같은 표준 실험의 정의를 제공했다:

파일럿 규모(100L)에서 얻어진 결과들이 균일했기 때문에, 따라서 본 방법의 재현성이 입증되었다. 이 조건들은 본 연구의 나머지에서 임의의 비교를 위한 기준으로 작용하는 표준 실험을 대표했다.

실시예 8: 교반 속도의 효과 연구

이 파라미터의 중요성을 확인하기 위해, 두 개의 상이한 교반 속도들에서 실험들을 수행하였다: 100 rpm 및 150 rpm (표준 값). 나머지 파라미터들은 그들의 표준 값에서 유지하였다.

얻어진 결과들은 다음과 같았다:

이 파라미터가 최종 생성물의 입자크기에 미치는 효과는 1-리터 규모에서 입증되었던 효과와 동일했다: 교반 속도를 증가시키는 것은 보다 낮은 중앙값들을 보다 용이하게 얻을 수 있게 했다.

실시예 9: 반응 온도의 효과 연구

반응 온도는 실험실 규모에서의 결과들에 영향을 미치는 것으로 입증되었다. 파일럿 규모에서 이를 확인하기 위해서, 그 표준 값의 양쪽에서 이 인자의 값을 변화시키고, 그 나머지 모든 조작 파라미터들은 동일하게 유지시키면서 세 개의 실험들을 수행하였다.

얻어진 결과들은 다음과 같았다:

이 결과들은 실험실 규모(1 리터)에서 얻어진 결과들과 동일했다: 반응 온도를 증가시키는 것은 보다 큰 입자들의 제 2 모집단의 성장을 가져왔고 결과적으로 중앙값의 증가를 가져왔다.

반대로, 보다 낮은 반응 온도 (T < 24℃)는 보다 균일한 입자크기 프로파일을 얻을 수 있게 했다. 그러나, 입자크기 최빈값은 보다 높았고, 이는 중앙값에 대해 영향들을 초래했을 수도 있다(완전한 가우스 프로파일의 경우, 중앙값 및 최빈값은 병합되기 때문에, 증가의 가능성이 있음).

어느 경우이든, 그 사양들(specifications)에 따른 입자크기 중앙값을 얻기 위해서, 교반 속도를 175 rpm으로 증가시킬 필요가 있을 것이다.

전술된 실시예의 경우처럼, 파일럿 규모에서, 입자크기는 두 개의 파라미터들의 초기 정의에 의존했다: 온도 및 교반 속도. 그 평균값 또는 중앙값이 1㎛ 및 1 mm 한계들 사이에 있는 값에서 중심에 오는 특정의, 균일하게 작거나, 중간 크기 또는 큰 크기의 입자 크기를 가진 완성된 생성물의 배치들을 얻을 수 있었다.

실시예 10: 결정화에 관한 추가적인 연구

최종 생성물의 입자 크기 분포의 제어에 관한 연구를 완료하고 이 방법에 포함된 결정화 방법에 대한 보다 높은 이해를 얻기 위해서, 다양한 실험들 동안 반응 매질의 표본들을 추출했다. 결정화에 의한 발열반응(exotherm)의 완료시((EX)로 색인됨) 또는 암모니아와의 10시간 접촉, 분리 및 건조의 완료시(최종 생성물을 의미하는 EP로 색인됨) 취해진 표본들을 대상으로 입자크기 분석 및 X-레이 산란에 의한 결정 분석을 수행했다.

이 결과들은 사실상 모다피닐의 결정화에 의해 생성되는 발열반응의 완료에 해당되는, 암모니아의 도입 완료 시에 표본들은:

- 170 ㎛를 초과하는, 높은 입자크기 최빈값;

- 단일 모집단; 및

- 모다피닐의 동역학적 형태에 해당하는, 단일한 다형체(III)로 특징지워졌다는 것을 보여 주었다.

최종 생성물에 해당하는 표본들은:

- 보다 작은 입자크기 중앙값(< 60㎛m); 및

- 사실상 모다피닐의 열역학적 형태에 해당하는, 단일한 다형체 I;로 특징지워졌다.

또한, 암모니아와의 10시간 접촉 완료시 얻어진 다형체는 실제로 최종 생성물 EP의 다형체와 동일했다.

보완적인 분석들:

표본들 내에 존재하는 입자들과 덩어리들(agglomerates)을 구별하기 위해서 P981003/EX, P981003/02 (10시간 접촉) 및 P981003/PF를 대상으로 보완적인 분석을 수행하였다.

표본 P981003/EX에서, 모든 입자들은 63㎛보다 컸다.

본 분석은 형태 III을 암시했다.

표본 P981003/02 및 P981003/PF를 대상으로, 다음에 대한 두 개의 분석들이 수행되었다:

- 40㎛보다 작은(이론적으로 덩어리들이 없는) 분류(fraction), 및

- 40㎛보다 큰(이론적으로 덩어리들의 큰 비율을 포함하는) 분류.

결과들은 그 두 개의 분류들이 동일한 결정 구조를 가지며 덩어리들이 없었다는 것을 보여주었다.

표본 P981004/EX는 또한 결정 형태 III이 용매화합물 또는 수화물의 츨현의 결과로 발생했는지 여부를 확인하기 위해 용매들의 미량들에 대해 분석을 수행하였다.

관찰된 결과들은 다음과 같았다:

이 분석에서 얻어진 저함량-수치들은 용매화합물 또는 수화된 형태가 반박되는 가설을 허용했다. 관찰된 다형체 III은 생성물에만 고유한 결정 구조에 해당했다.

100-리터 규모에서 얻어진 결과들은 실험실 규모(1 L)에서 얻어진 모든 결과들의 정성적인(qualitative) 확인을 제공한다.

C. 2500-리터 규모

실시예 11: 2500-리터 규모

임펠러 교반기 및 기체 인입관이 장착된, 2500리터 용량의 BE 2500(디 디트리치)형 반응기에 250kg의 DMSAM, 750리터의 메탄올 및 55리터의 물을 채웠다. 그 현탁액을 100rpm으로 20℃에서 10분간 교반하고 고형물들을 용해시키기 위해 35℃까지 가열했다. 이어서 그 용액을 100rpm으로 35분간 교반하고 25℃까지 냉각시키고 100rpm으로 이 온도에서 30분간 교반하였다.

그 후, 78kg의 암모니아를 25℃에서 4.5 시간 동안 도입했다.

반응 매질을 100 rpm으로 교반하면서 25℃에서 10시간 동안 접촉된 상태로 방치하고 최종적으로 -10℃까지 냉각시키고 배수시킨 후 40리터의 냉각된 메탄올로 정화시켰다(clarify).

수율 = 89.5%, 중앙값 = 27㎛.

II. 물을 포함하지 않는 모다피닐 합성 방법

A. 1-리터 규모

실시예 12: 1-리터 규모 절차

임펠러 교반기 및 기체 인입관이 장착된, 시뮬라(Hazard Evaluation Laboratory, HEL)형의 1-리터 자동화된 반응기에 240g의 DMSAM 및 720 ml의 메탄올을 채웠다. 그 현탁액을 200rpm으로 20℃에서 10분간 교반하고 고형물들을 용해시키기 위해 35℃까지 가열했다. 이어서 그 용액을 200rpm으로 15분간 교반하고 25℃까지 냉각시키고 350rpm으로 이 온도에서 30분간 교반하였다.

그 후, 50.9g의 암모니아를 25℃에서 3시간 10분 동안 도입했다.

반응 매질을 350 rpm으로 교반하면서 25℃에서 10시간 동안 접촉된 상태로 방치하고 최종적으로 -10℃까지 냉각시키고 다공성 3의 프릿 상에서 여과시켰다.

수율 = 94.9%, 중앙값 = 33.9㎛.

유리하게도, 사양에 따른 입자크기 중앙값 및 입자크기 프로파일을 유지하면서, 동일한 유량으로 첨가된 (4.0 당량이 아닌) 3.6 당량의 NH₃만으로 작업이 가능했다.

B.100-리터 규모

실시예 13: 100-리터 규모 절차

임펠러 교반기(디 디트리치) 및 기체 인입관이 장착된, 100리터 용량의 AE 100(디 디트리치)형 반응기에 24kg의 DMSAM 및 72리터의 메탄올을 채웠다. 그 현탁액을 150rpm으로 20℃에서 10분간 교반하고 고형물들을 용해시키기 위해 35℃까지 가열했다. 이어서 그 용액을 150rpm으로 15분간 교반하고 25℃까지 냉각시키고 150rpm으로 이 온도에서 30분간 교반하였다.

그 후, 5.1kg의 암모니아를 25℃에서 3시간 10분 동안 도입했다.

반응 매질을 150 rpm으로 교반하면서 25℃에서 10시간 동안 접촉된 상태로 방치하고 최종적으로 -10℃까지 냉각시키고 배수시킨 후 20리터의 냉각된 메탄올로 정화시켰다.

수율 = 91.6%, 중앙값 = 34.4㎛.

실시예 14: 교반 속도의 효과

5회의 실험들을 수행하였고, 이중 3회는 프로토콜 조건들(150 rpm의 교반 속도; 3 부피부(3 vol.)의 메탄올에 용해된 3.6 당량의 NH₃)을 따랐다.

125 및 175 rpm의 교반 속도들에서 수행된 실험들은 보다 낮은 교반 속도인 125 rpm은 150rpm에서 얻은 것보다는 높으나, 여전히 사양과 일치되는 입자크기 중앙값을 가져온다는 것을 보여주었다.

반면에, 175 또는 150rpm에서는 거의 또는 전혀 차이가 없었다.

이 실험들은 허용 기준, 즉:

- 90% 보다 높은 수율;

- 입자크기: 15/45 ㎛ & 다형체 I; 및

- 0.3% 미만의 DMSAM 함량;을 만족시켰다.

C. 2500-리터 규모

실시예 15: 절차

임펠러 교반기 및 기체 인입관이 장착된, 250리터 용량의 BE 2500(디 디트리치)형 반응기에 500kg의 DMSAM 및 1500리터의 메탄올을 채웠다. 그 현탁액을 100rpm으로 20℃에서 10분간 교반하고 고형물들을 용해시키기 위해 35℃까지 가열했다. 이어서 그 용액을 100rpm으로 35분간 교반하고 25℃까지 냉각시키고 100rpm으로 이 온도에서 30분간 교반하였다.

그 후, 106kg의 암모니아를 25℃에서 3시간 10분 동안 도입했다.

반응 매질을 100 rpm으로 교반하면서 25℃에서 10시간 동안 접촉된 상태로 방치하고 최종적으로 -10℃까지 냉각시키고 배수시킨 후 80리터의 냉각된 메탄올로 정화시켰다.

수율 = 91%, 중앙값 = 23 ㎛.

Claims

정의된 입자크기(granulometry)를 가지는 모다피닐을 제조하는 방법으로서:

a) 용매에 용해된 DMSAM 용액을 준비하는 단계;

b) 수득한 상기 용액을 사전에 정해진 온도 및 사전에 정해진 교반 하에 NH₃와 접촉시키는 단계; 및

c) 형성된 모다피닐을 분리하는 단계;를 포함하고,

상기 온도 및 상기 교반은 상기 정의된 입자크기를 얻기 위해 사전에 정해지는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서,

상기 용매는 양성자성 극성 용매인, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 2항에 있어서,

상기 용매는 알코올인, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 3항에 있어서,

상기 용매는 메탄올인, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 4항에 있어서,

상기 DMSAM 용액은 1 몰/리터와 1.25 몰/리터 사이의 DMSAM 농도를 가지는, 모다피닐을 제조하는 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 b)에서 온도는 15℃와 65℃ 사이에서 유지되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 b)에서 사전에 정해진 교반 속도는 단계 c)에서 분리되는 모다피닐이 2㎛와 60㎛ 사이, 바람직하게는 15㎛와 45㎛ 사이의 입자크기 중앙값을 가지도록 선택되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 b)에서, DMSAM 용액은 3 몰당량 내지 6 몰당량의 NH₃와 접촉되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 8항에 있어서,

상기 단계 b)에서, DMSAM 용액은 3.2 몰당량 내지 5 몰당량의 NH₃와 접촉되 는, 모다피닐을 제조하는 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 b)에서, NH₃는 NH₃의 완전한 용해를 얻기에 충분한 시간에 걸쳐 상기 용액으로 도입되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 10항에 있어서,

상기 단계 b)에서, NH₃는 2시간 내지 6시간 사이의 시간에 걸쳐 상기 용액으로 도입되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 11항에 있어서,

상기 단계 b)에서, NH₃는 3시간 내지 4.5시간 사이의 시간에 걸쳐 상기 용액으로 도입되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 b)에서 용액은 NH₃의 도입 후, 형태 III에서 형태 I로의 다형적 변환을 허용하기에 충분한 접촉 시간 동안 접촉되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 13항에 있어서,

상기 접촉 시간은 8시간과 12시간 사이인, 모다피닐을 제조하는 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 b) 후에 얻어지는 용액은 모다피닐의 완전한 결정화를 얻기에 충분한 시간 동안, 상기 단계 b)의 사전에 정해진 온도보다 낮은 온도에서 더 유지되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 15항에 있어서,

상기 용액은 1시간 내지 4시간 동안 상기 단계 b)의 온도보다 낮은 온도에서 더 유지되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 15항 및 제 16항에 있어서,

상기 온도는 -20℃와 20℃ 사이인, 모다피닐을 제조하는 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,

상기 모다피닐은 단계 c)에서 여과에 의해 분리되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,

단계 a)에서 상기 용매는 물을 포함하는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 19항에 있어서,

상기 용매는 부피 기준으로 5% 내지 20%의 물을 포함하는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 19항 또는 제 20항에 있어서,

상기 NH₃는 4시간과 5시간 사이의 시간 동안 상기 단계 b)에서 용액으로 도입되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 19항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,

단계 b)에서, 상기 DMSAM용액은 5 몰당량 내지 5.5 몰당량의 NH₃와 접촉되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 c)후에 재결정화 단계를 포함하지 않는, 모다피닐을 제조하는 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 c) 후에 분쇄 단계를 포함하지 않는, 모다피닐을 제조하는 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,

상기 사전에 정해진 온도 및 교반 속도는 단계 c)에서 적어도:

-50%는 45㎛ 미만의 직경을 가지고,

-80%는 110㎛ 미만의 직경을 가지며,

-95%는 220㎛ 미만의 직경을 가지는 형태 I의 모다피닐 입자들이 분리되도록 선택되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 1항 내지 제 12항 및 제 15항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 c)에서 분리되는 모다피닐은 모다피닐 형태 III인, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 c)에서 분리되는 모다피닐은 모다피닐 형태 I인, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 c)에서 1㎛와 1mm 사이의 입자크기 중앙값을 가지는 모다피닐이 분리되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서,

상기 단계 a)에서 DMSAM의 좌선성(levororary) 거울상 이성질체가 사용되는, 모다피닐을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서,

상기 단계 a)에서 DMSAM의 우선성(dextrorotary) 거울상 이성질체가 사용되는, 방법.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 의한 방법에 따라 얻을 수 있는 모다피닐.