JP2006528966A - モダフィニル合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
反応剤として使用されるDMSAMの濃度;
反応温度;及び
攪拌速度
である。
a)溶媒中のDMSAMの溶液を調製すること、
b)得られた溶液を所定の速度で攪拌しながら所定の温度においてNH3と接触させること、及び
c)形成したモダフィニルを単離すること
の工程を含み、前記温度及び前記攪拌が所定の粒度分布を得るように設定されている、所定の粒度分布を有するモダフィニルの製造方法に関する。
即ち、一実施例では、製法の工程a)における極性溶媒が水を、好ましくは5〜20容積%の水を含む。
0.4μmから800μmまでを一度に分析し、
72の粒度を分類し、
126の検知器を有する
水無しで使用されるレーザー回折グラニュロメータ、Beckman-Coulter model LS 100。
A. 1リットル規模
羽根型殻半期及びガス導入チューブを装着したSIMULARタイプの1リットルの反応装置に150gのDMSAM、450mlのメタノール及び33mLの水を充填した。20℃において10minに亘って懸濁液を100rpmで攪拌した後、35℃に加熱することによって固形物を溶解させた。次いで、この溶液を200rpmで10min攪拌してから25℃まで冷却させ、この温度において20minに亘り350rpmで攪拌した。
次いで、25℃において4.5時間に亘り、46.8gのアンモニアを導入した。
収率=89%、中位径=34.1μm。
例2:標準(ゼロ点)実験及び再現性
標準実験の条件は例1の条件と同じであった。
反応温度T=25℃、
攪拌速度SS=350rpm、
アンモニア導入時間t=4.5時間。
このような条件下に得られた粒度分布中位径は34μmであった。
粒度分布に対する影響を評価するため、このパラメータを種々の値に設定した。標準実験において得られた値の前後に相当する2つの値を選択し、他のパラメータは標準値のままとした。
この要因は下記の複数のレベルにおいて、モダフィニルの有効な合成及び最終的な粒度分布にとって決定的に重要な要因である。
DMSAMとアンモニアとの反応の反応速度に対する影響、
メタノール中におけるモダフィニルの溶解度曲線及び過飽和曲線を移動させることによる結晶の核形成速度に対する影響、
形成される結晶の成長速度に対する影響。
上記の実験から、粒度が低く且つ分布が均一な粒子を得る上で、高い攪拌速度と低い反応温度がそれぞれ個別に好ましいパラメータであることが判明した。
反応温度T=23℃、
攪拌速度SS=400rpm、
アンモニア導入時間t=4.5時間。
中位径=32.92μm、
平均径=42.11μm、
95%C.F.=0〜106.6μm、
%<220μm=100。
これらの実験は2つの重要な運転パラメータ及びその影響を実証した。即ち:
反応温度T:反応温度を低くすれば低く且つ均一な粒度を得ることができる。
攪拌速度SS:攪拌速度を高くすれば低く且つ均一な粒度を得ることができる。
羽根型攪拌器(De Dietrich)及びガス導入パイプを備えた100リットル容量のAE 100タイプのパイロット規模反応装置に15kgのDMSAM、45リットルのメタノール及び33mLの水を充填した。20℃において10分間に亘り懸濁液を100rpmで攪拌した後、35℃に加熱して固形物を溶解させた。次いで、この溶液wo15分間に亘り150rpmで攪拌してから、25℃まで冷却し、この温度において30分間150rpmで攪拌した。
収率=87%、中位径=46.6μm。
例7:標準実験(ゼロ点)及び再現性
製法の再現性をパイロット規模で評価するため、他の研究のための“標準”として定義した同一の条件下で3回の実験を行った。
T=25℃、
SS=150rpm、
t=4.5時間、
マスの温度を介しての調節
D=12m3/h。
このパラメータの意義を立証するため、2通りの異なる攪拌速度100rpmと150rpm(標準値)で実験を行った。その他のパラメータは標準値のままとした。
反応温度が実験室規模での結果に影響することが立証された。これをパイロット規模において立証するため、標準値の前後でこの要因の値を変化させ、その他の運転パラメータは同じままにして3回の実験を行った。
最終生成物の粒度分布の制御に関する研究を完了し、この製法に伴う結晶現象を正しく理解するため、種々の実験の過程において反応媒のサンプルを採取した。結晶による発熱の終了時に採取したサンプル(指標EXを付したサンプル)または10時間に亘るアンモニアとの接触、分離及び乾燥の終了時に採取したサンプル(指標EPを付したサンプル)をX線散乱によって粒度分析すると共に結晶分析した。
170μm超の高い粒度分布モード;
単一ポピュレーション;及び
モダフィニルの動的形態に対応する単一多形体。
はるかに低い粒度分布中位径(<60μm);及び
事実上モダフィニルの熱力学的形態に対応する単一多形体I。
サンプルとしてのパウダーP981003/EX、P981003/02(10時間接触)及びP981003/PF中に存在する粒子と凝集体とを区別するための補完的分析を実施した。
・サンプルP981003/EX中では、すべての粒子が63μmよりも大きい。分析の結果、フォームIIIであることが判明した。
・サンプルP981003/02及びP981003/PFのうち、
40μmよりも小さい部分(理論上、凝集体を含まない)と、
40μm超の部分(理論上、大きい凝集体ポピュレーションを含む)
に対して2つの分析を行った。
例11:2500リットル規模
羽根型攪拌器及びガス導入パイプを備えた2500リットル容量のBE 2500タイプ反応装置(De Dietrich)に250kgのDMSAM、750リットルのメタノール及び55リットルの水を充填した。20℃において10分間、100rpmで攪拌した後、35℃まで加熱することによって固形物を溶解させた。次いで、溶液を35分間に亘って100rpmで攪拌してから、25℃に冷却し、この温度において30分間に亘り、100rpmで攪拌した。
収率=89.5%、中位径=27μm。
A. 1リットル規模の製法
羽根型殻半期及びガス導入チューブを備えたSIMULARタイプの1リットル自動化反応装置に240gのDMSAM及び720mlのメタノールを充填した。20℃において10分間に亘り200rpmでこの懸濁液を攪拌した後、35℃に加熱することによって固形物を溶解させた。次いで、この溶液を15分間に亘り200rpmで攪拌し、25℃に冷却し、この温度において30分間に亘り、350rpmで攪拌した。
収率=94.9%、中位径=33.9μm。
例13:100リットル規模の製法
羽根型攪拌器(De Dietrich)及びガス導入パイプを備えた100リットル容量のAE100タイプ反応装置(De Dietrich)に24kgのDMSAM及び72リットルのメタノールを充填した。この懸濁液を20℃において10分間、150rpmで攪拌した後、35℃に加熱することによって固形物を溶解させた。得られた溶液を15分間に亘って150rpmで攪拌した後、25℃に冷却し、この温度において30分間、150rpmで攪拌した。
収率=91.6%、中位径=34.4μm。
プロトコル条件(攪拌速度150rpm;3に従って3vol.MeOHに3.6当量のNH3)に従って3回の実験を行った。
90%超の収率;
粒度分布:15/45μm及び多形体I;及び
0.3%を下回るDASAM。
例15:製法
羽根型攪拌器及びガス導入パイプを備えた2500容量のBE2500タイプ反応装置(De Dietrich)に500kgのDMSAM及び1500リットルのメタノールを充填した。この懸濁液を20℃において10分間、100rpmで攪拌した後、35℃に加熱することによって固形物を溶解させた。得られた溶液を35分間に亘り100rpmで攪拌した後、25℃に冷却し、この温度において3時間10分に亘って100rpmで攪拌した。
次いで、100rpmで攪拌しながら、25℃において10時間、反応媒を接触状態のままとした後、−10℃に冷却してから放出し、80リットルの氷冷メタノールで清澄化した。
収率=91%、中位径=23μm。
Claims (31)
- 以下の工程
a)溶媒中のDMSAMの溶液を調製すること、
b)得られた溶液を所定の速度で攪拌しながら所定の温度においてNH3と接触させること、及び
c)形成したモダフィニルを単離すること
を含み、前記温度及び前記攪拌が所定の粒度分布を得るように設定されている、所定の粒度分布を有するモダフィニルの製造方法。 - 前記溶媒がプロトン性極性溶媒である、請求項1記載の方法。
- 前記溶媒がアルコールである、請求項2記載の方法。
- 前記溶媒がメタノールである、請求項3記載の方法。
- DMSAMの溶液が1〜1.25mol/LのDMSAMの濃度を有する、請求項4記載の方法。
- 工程b)における温度を15〜65℃に保つ、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 工程c)において単離されるモダフィニルが2〜60μm、好ましくは15〜45μmの粒度分布中位径を有するように工程b)における所定の攪拌速度が選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)において、DMSAMの溶液を3〜6モル当量のNH3と接触させる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)において、DMSAMの溶液を3.2〜5モル当量のNH3と接触させる、請求項8記載の方法。
- 工程b)において、NH3を完全に溶解させるに十分な時間をかけてNH3を溶液に加える、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 工程b)において、NH3を2〜6時間かけて溶液に加える、請求項10記載の方法。
- 工程b)において、NH3を3〜4.5時間かけて溶液に加える、請求項11記載の方法。
- 工程b)において、NH3の導入後にフォームIIIからフォームIの多形転移を起こすに十分な時間溶液を接触させる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 接触時間が8〜12時間である、請求項13記載の方法。
- 工程b)の後に得られる溶液を、工程b)の所定の温度よりも低い温度に、モダフィニルが完全に結晶化するに十分な時間保持する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 溶液が工程b)よりも低い温度に1〜14時間保持する、請求項14記載の方法。
- 温度が−20℃〜0℃である、請求項15又は16記載の方法。
- 工程c)において濾過によりモダフィニルを単離する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 工程a)における溶媒が水を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒が5〜20体積%の水を含む、請求項19記載の方法。
- 工程b)において、NH3を4〜5時間かけて溶液に加える、請求項19又は20記載の方法。
- 工程b)において、DMSAMの溶液を5〜5.5モル当量のNH3と接触させる、請求項19〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 工程c)の後に再結晶化工程を含まない、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 工程c)の後に粉砕工程を含まない、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも
50%が45μm未満の直径、
80%が110μm未満の直径、
95%が220μm未満の直径
を有するモダフィニルフォームIの粒子が工程c)において単離されるように所定の温度及び攪拌速度を選択する、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。 - 工程c)において単離するモダフィニルがモダフィニルフォームIIIである、請求項1〜12及び15〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 工程c)において単離するモダフィニルがモダフィニルフォームIである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 1μm〜1mmの間の粒度分布中位径を有するモダフィニルが工程c)で得られる、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 工程a)においてDMSAMの左旋性光学異性体を用いる、請求項1記載の方法。
- 工程a)においてDMSAMの右旋性光学異性体を用いる、請求項1記載の方法。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法により得られるモダフィニル。
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