JP2000001498A - N―グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形 - Google Patents
N―グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形Info
- Publication number
- JP2000001498A JP2000001498A JP10412599A JP10412599A JP2000001498A JP 2000001498 A JP2000001498 A JP 2000001498A JP 10412599 A JP10412599 A JP 10412599A JP 10412599 A JP10412599 A JP 10412599A JP 2000001498 A JP2000001498 A JP 2000001498A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tyrosine
- glycyl
- formula
- haloacetyl
- diffraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
の粉末X線回折パターンを示すN-グリシル-L-チロシン二
水和物の結晶とその製造方法を提供すること。 【解決手段】有機溶媒の存在下または非存在下、チロシ
ンまたはその塩の水懸濁液中に2当量以上のハロアセチ
ルハロゲン化物及び無機塩基水溶液を、同時に滴下して
N-ハロアセチルチロシンとし、これにアンモニウムイ
オンを反応させることを特徴とする式 で表される N-グリシルチロシン、その塩、またはそれ
らの溶媒和物の製造方法、N-グリシル-L-チロシンをエ
タノール−水の混合溶媒あるいは水から再結晶すること
を特徴とする2種の二水和物の結晶の製造方法及び該水
和物の新規な結晶を提供する。
Description
有用なジペプチドの一つである N-グリシル-L-チロシン
二水和物を含む N-グリシルチロシンの効率的製造方法
と N-グリシル-L-チロシン二水和物における特定の結晶
形及びその製造方法に関する。
来から輸液用成分として用いられている。N-グリシル-L
-チロシンはアミノ酸の中で非常に水溶性の低い L-チロ
シンの溶解性を改善するために誘導体化されたものであ
る。
リヒテ・デァ・ドイチェン・ケミッシェン・ゲゼルシャ
フト(Berichte der Deutschen Chemischen Gesellscha
ft)、2486頁(1904年)に開示されている。同文献によ
れば、L-チロシンに対して1.1当量のクロロアセチルク
ロリドと水酸化ナトリウム水溶液を用いて N-クロロア
セチル-L-チロシンを取得した後に、アンモニア水と反
応させることで N-グリシル-L-チロシンが製造されてい
る。N-グリシル-L-チロシン製造時の合成中間体である
N-クロロアセチル-L-チロシンの製造に関して、上記の
方法での収率は50%である。また、同文献において、L-
チロシンエチルエステルに対して、1.0当量のクロロア
セチルクロリドを用いて N-クロロアセチル-L-チロシン
エチルエステルを調製した後に、エステルを加水分解し
N-クロロアセチル-L-チロシンを製造する方法が報告さ
れている。この時の L-チロシンエチルエステルから N-
クロロアセチル-L-チロシンへの合計収率は91%であり、
L-チロシンからL-チロシンエチルエステルへの収率が85
%であることを考慮すると、L-チロシンを出発原料した
通算収率は77%である。このように L-チロシンエチルエ
ステルを経由する N-グリシル-L-チロシンの製造方法の
方が、L-チロシンを直接クロロアセチル化する製造方法
に比べ収率が優れ有利であるが、工業的スケールでの製
造において、 L-チロシンエチルエステルを経由する製
造方法は、エステル化とその加水分解の工程を必要と
し、直接クロロアセチル化を行う場合に比べ工程数が増
え、効率的な製造方法とはいえない。
よる N-ハロアセチル-L-チロシンに関する上記以外の製
造方法は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー(Journal of Organic Chemistry)、18巻、127頁
(1953年)及び、同、18巻、1546頁(1953年)に記載さ
れている。しかしながら、同文献における N-ハロアセ
チル-L-チロシンの製造方法は、酢酸エチル中、L-チロ
シンと1〜2当量のクロロアセチルクロリドを還流下反応
させるもので、過酷な反応条件が必要である。また、そ
の際の収率は59 %であり、効率的な製造方法とはいえな
い。
結晶構造については、クリスタル・ストラクチャー・コ
ミニュケーション(Crystal Structure Communicatio
n)、1巻、301頁(1972年)に開示されている。
製造する際、その合成中間体であるN-ハロアセチルチロ
シンの製造方法に関して、チロシンから1工程でかつ収
率よく取得する製造方法が求められている。本発明の目
的は、N-ハロアセチルチロシンを効率的に製造し、かつ
該N-ハロアセチルチロシンをアンモニアを添加するアン
モノリシス(必要により種々の無機塩を添加してもよ
い)に付すことにより、N-グリシルチロシンを効率的に
製造することにある。また、N-グリシル-L-チロシン二
水和物を医薬原体として用いる場合に必要な特定の結晶
形の製造方法を与えることにある。
在下または非存在下、チロシンまたはその塩の水懸濁液
中に式(I)
て、塩素、臭素またはヨウ素を表す)で表される2当量
以上のハロアセチルハロゲン化物及び無機塩基水溶液
を、同時に滴下して式(II)
れる N-ハロアセチルチロシンとし(ハロアセチル
化)、これにアンモニウムイオンを反応させることを特
徴とする式(III)
またはそれらの溶媒和物の製造方法に関する。上記製造
方法において、チロシンのハロアセチル化工程における
反応の温度を-20〜30℃に、またpHを8〜14の範囲に保つ
のが好ましい。本発明は、有機溶媒の存在下または非存
在下、チロシンまたはその塩の水懸濁液中に上記の式
(I)で表される2当量以上のハロアセチルハロゲン化
物及び無機塩基水溶液を、同時に滴下することを特徴と
する上記の式(II)で表されるN-ハロアセチルチロシ
ン、その塩またはそれらの溶媒和物の製造方法に関す
る。
〜30℃に、またpHを8〜14の範囲に保つのが好ましい。
また、本発明は、エタノール含量が10〜99%(体積%)
である水−エタノール混合溶媒から結晶化することを特
徴とする、粉末X線回折において回折角2θ°及び回折
相対強度[()内に%I/I0で表す]の回折パターンが
実験誤差の範囲内で:7.96 (22), 15.20 (26), 15.86
(16), 18.92 (26), 19.96 (14), 21.16 (54), 21.52 (2
4), 23.08 (17), 23.84 (100), 26.44 (17), 27.08 (2
2), 28.88(20), 31.64 (20), 33.72 (9), 35.28 (11)、
である N-グリシル-L-チロシン二水和物の結晶(以後、
上記の結晶形を結晶形Aという)の製造方法に関する。
角2θ°及び回折相対強度[()内に%I/I0で表す]
の回折パターンが実験誤差の範囲内で:7.36 (16), 9.4
8 (17), 10.12 (23), 11.24 (100), 13.80 (14), 14.72
(19), 15.32 (58), 22.16 (59), 22.56 (37), 23.08
(56), 25.56 (31), 26.84 (28), 28.76 (39), 29.72 (3
8), 33.12 (22), 34.16 (23)、である N-グリシル-L-チ
ロシン二水和物の結晶(以後、上記の結晶形を結晶形B
という)及び水溶液から本結晶を得る製造方法に関す
る。
て、用いられるチロシンは D-体、L-体、DL-体のいずれ
でもよい。輸液用成分として有用なジペプチドは N-グ
リシル-L-チロシンであり、それを得るためには L-チロ
シンが用いられる。チロシンはそのまま、あるいは塩と
して用い、好ましい塩としては二ナトリウム塩、一塩酸
塩等が挙げられる。
る有機溶媒としては、好ましくは芳香族炭化水素、ハロ
ゲン化炭化水素、脂肪酸エステル、環状または非環状の
エーテル化合物及びケトンからなる群より選択される溶
媒もしくはそれらの混合溶媒が用いられる。またその際
にハロアセチルハロゲン化物と同時に滴下される無機塩
基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カ
リウムからなる群より選択される塩基またはそれらの塩
基の混合物であることが望ましい。該反応で用いられる
ハロアセチルハロゲン化物の量は好ましくはチロシンに
対して2当量以上、より好ましくは2〜6当量である。
反応温度は-20〜30℃が保たれることが望ましいが、さ
らに好ましくは-10〜10℃が適温である。反応液のpHは8
〜14の範囲で一定に保たれることが望ましい。さらに好
適なpHの範囲は 11〜13である。
好ましいハロアセチルハロゲン化物の一つである。
炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン
等)、ハロゲン化炭化水素(例えば、クロロホルム、塩
化メチレン、1,2-ジクロロエタン等)、脂肪酸エステル
(例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等)、環状ま
たは非環状エーテル化合物(例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等)及びケトン(例えば、アセト
ン、エチルメチルケトン等)のうち単独もしくは混合し
た有機溶媒の存在下もしくは非存在下に行われるが、有
機溶媒はチロシンに対し、0.5〜30倍量(重量/重
量)、好ましくは0.5〜5倍量用いる。また、水はチロシ
ンに対し 1〜30倍量(重量/重量)、好ましくは3〜5倍
量(重量/重量)溶媒として使用する。反応温度は-20
〜30℃、好ましくは-10〜10℃で行い、pHを8〜14、好ま
しくは11〜13に保ちながら行う。反応後、水層の pH を
3以下、好ましくは1〜2に調整することで結晶化させ
る。その後に濾過により結晶を単離し、N-ハロアセチル
チロシンを高収率で取得する。この製造方法は、これま
でに報告されている製造方法と比較し、チロシンから1
工程で取得でき、かつ高収率での取得が可能である。出
発物質のチロシンの光学純度が生成物において保たれる
ことは言うまでもない。
チロシンへの製造は、ベリヒテ・デァ・ドイチェン・ケ
ミッシェン・ゲゼルシャフト(Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft)、2486頁(1904年)及びジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journa
l of Organic Chemistry)、18巻、127頁(1953年)記
載の方法に準じて行う。
イオンソースとしてはアンモニア水、アンモニア、炭酸
水素アンモニウム、炭酸アンモニウム等が挙げられ、N-
ハロアセチルチロシンに対し10〜100当量、好ましくは2
0〜100当量が用いられる。また、上述した製造方法にお
ける目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法
(例えば、再結晶、クロマトグラフィー、レジン処理
等)により精製することができる。遊離のN-グリシルチ
ロシンまたはN-ハロアセチルチロシンだけでなく、それ
らの塩としても、またこれらの水和物を含む溶媒和物と
しても有機合成化学で常用される方法によって得ること
ができる。エタノール含量が10〜99%(体積%)、好まし
くは15〜50%である水−エタノール混合溶媒を N-グリシ
ル-L-チロシンに対して8〜30倍量(重量/重量)、好ま
しくは9〜15倍量用いて、0〜5℃で1分〜100時間かけて
結晶化すれば、N-グリシル-L-チロシン二水和物とし
て、IR、粉末 X線粉末回折、TG-DTA(示差熱・熱重量同
時測定)等の結晶形の区別に用いる分析方法で再現性よ
く特定のスペクトルを示す結晶(結晶形A)が取得され
る。一方、N-グリシル-L-チロシンに対して、水を5〜30
倍量(重量/重量)、好ましくは5〜10倍量用いて0〜5
℃で20時間以上かけて、好ましくは20〜100時間かけて
結晶化する場合、N-グリシル-L-チロシン二水和物とし
て、IR、粉末 X線回折、TG-DTA(示差熱・熱重量同時測
定)等の結晶形の区別に用いる分析方法で、水−エタノ
ール混合溶媒を用いた場合とは異なる特定のスペクトル
を示す結晶(結晶形B)が再現性よく取得される。
L)及びトルエン(600mL)を混合した後に、L-チロシン
(600g,3.31mol)を添加し懸濁させ、-5〜0 ℃まで冷
却した。この懸濁液にクロロアセチルクロリド(792m
L,9.93 mol)とトルエン(792mL)の混合溶液と10 N水
酸化ナトリウム水溶液を、pH12〜12.6、反応温度5℃以
下に保つように同時滴下を行った。滴下終了後、濃塩酸
によりpH8.5に調整し、分液により水層を取得した。こ
の水層でのN-クロロアセチル-L-チロシンの生成率は92.
6%であった。この水層を濃塩酸でpH1.5に調整すること
で析出する結晶を濾取した。得られた結晶を蒸留水(60
0mL)で懸濁させ、氷冷した後に析出結晶を濾取し、標
記化合物(707g,2.74mol,82.8%)を得た。
9, 1556, 1516, 1452, 1231, 1105 プロトン核磁気共鳴スペクトル (DMSO-d6, δppm): 2.
80(dd, J=8.6, 3.9Hz,1H), 2.95(dd, J=5.0, 13.9Hz,
1H), 4.06(s, 2H), 4.37(ddd, J=5.0, 8.2,8.3Hz, 1
H), 6.65(d, J=8.4Hz, 2H), 6.99(d, J=8.4Hz, 2H),
8.40(d, J=7.9Hz, 1H), 9.21(br, 1H).
クロリドの当量数の比較 4N水酸化ナトリウム水溶液(15mL)とトルエン(10mL)
を混合した後に、L-チロシン(10g,55.2mmol)を添加
し懸濁させ、-5〜0℃まで冷却した。この懸濁液にクロ
ロアセチルクロリドとトルエンの1:1の混合溶液と4N水
酸化ナトリウム水溶液を、pH12〜12.5、反応温度5℃以
下に保つように同時滴下を行った。滴下終了後、分液に
より水層を取得した。この水層でのN-クロロアセチル-L
-チロシンの生成率を測定した。
水素アンモニウム(1289g)を35℃で溶解させた後に、N
-クロロアセチル-L-チロシン(700g,2.72mol)と蒸留
水(700mL)を添加し40℃で5時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮し過剰のアンモニアを除去した後に、45℃で
濃塩酸を用いてpHを5.5に調整し徐冷した。結晶析出
後、更に氷冷し、濾取することで N-グリシル-L-チロシ
ンの粗結晶(600g,脱水物含量補正値489g, 2.05mol, 7
5.4%)を得た。ここで取得した粗結晶(589g,脱水物含
量補正値480g, 2.01mol)を蒸留水(9600mL)に40℃で
溶解し、弱塩基性レジン(WA-30 OH型, 960mL)に通塔
し、目的物を含む画分を集めた。この水溶液を2667mLま
で減圧濃縮し、エタノールを1333mL添加し再結晶させ
た。得られた結晶を減圧乾燥し、標記化合物(482 g,
1.76mol, 87.5%)を得た。
7, 1458, 1421, 1389, 1240, 1148, 1115 プロトン核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6, δppm): 2.
75 (dd, J=7.4, 13.6Hz,1H), 2.96 (dd, J=4.3, 13.6H
z, 1H), 3.29 (d, J=16.4Hz, 1H), 3.43 (d, J=16.4Hz,
1H), 4.22 (m, 1H), 6.63 (d, J=7.3Hz, 2H), 6.96 (d,
J=7.7Hz, 2H), 8.21 (m, 1H) 粉末X線回折[回折角(2θ°)、()内は相対強度比
(%I/I0)を示す]: 7.96 (22), 15.20 (26), 15.8
6 (16), 18.92 (26), 19.96 (14), 21.16 (54), 21.52
(24), 23.08 (17), 23.84 (100), 26.44 (17), 27.08
(22), 28.88 (20), 31.64 (20), 33.72 (9), 35.28 (1
1)
和物(118.5g,脱水物含量補正値100.0g, 0.432mol)を
蒸留水(600mL)に25℃で懸濁し、その後、5℃で46時間
晶析した。得られた結晶を減圧乾燥し、標記化合物(10
6.4 g,0.388mol, 89.8%)を得た。 融点: 277℃ (分解) 赤外吸収スペクトル (KBr, cm-1): 3327, 1653, 154
5, 1516, 1462, 1445, 1414, 1379, 1253, 1107 粉末X線回折[回折角(2θ°)、()内は相対強度比
(%I/I0)を示す]: 7.36 (16), 9.48 (17), 10.12
(23), 11.24 (100), 13.80 (14), 14.72 (19), 15.32
(58), 22.16 (59), 22.56 (37), 23.08 (56), 25.56 (3
1), 26.84 (28), 28.76 (39), 29.72 (38), 33.12 (2
2), 34.16 (23)
なジペプチドの一つである N-グリシル-L-チロシン二水
和物を、その合成中間体である N-ハロアセチルチロシ
ンの製造を簡便にかつ収率よくすることで、これまで知
られている製造方法に比し、通算収率よく効率的に製造
できる。また本発明により、N-グリシル-L-チロシン二
水和物を、水−エタノール混合溶媒或いは水から結晶化
を行うことで、それぞれ異なる粉末 X線回折パターンを
示す特定の結晶(結晶形Aあるいは結晶形B)として得る
ことができる。
Claims (20)
- 【請求項1】 有機溶媒の存在下または非存在下、チロ
シンまたはその塩の水懸濁液中に式(I) 【化1】 (式中、X1及びX2は同一または異なって、塩素、臭素
またはヨウ素を表す)で表される2当量以上のハロアセ
チルハロゲン化物及び無機塩基水溶液を、同時に滴下し
て式(II) 【化2】 (式中、X1は前記と同義である)で表される N-ハロア
セチルチロシンとし(以下、ハロアセチル化という)、
これにアンモニウムイオンを反応させることを特徴とす
る式(III) 【化3】 で表される N-グリシルチロシン、その塩またはそれら
の溶媒和物の製造方法。 - 【請求項2】 チロシンのハロアセチル化工程におい
て、溶液の反応温度及びpHを各々-20〜30℃、8〜14に保
つ請求項1記載の製造方法。 - 【請求項3】 チロシンが L-体であり、N-ハロアセチ
ルチロシンが N-ハロアセチル-L-チロシンであり、N-グ
リシルチロシンが N-グリシル-L-チロシンである請求項
1または2記載の製造方法。 - 【請求項4】 N-グリシル-L-チロシンの溶媒和物が N-
グリシル-L-チロシン二水和物である請求項3記載の製
造方法。 - 【請求項5】 有機溶媒が芳香族炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、脂肪酸エステル、環状または非環状のエーテ
ル化合物及びケトンからなる群より選択される溶媒もし
くはそれらの混合溶媒である請求項1または2記載の製
造方法。 - 【請求項6】 無機塩基が水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム及び水酸化カリウムからなる群より選択される塩
基またはそれらの塩基の混合物である請求項1または2
記載の製造方法。 - 【請求項7】 -20〜30℃の温度においてpHを8〜14の範
囲で一定に保ちながら2〜6当量までのハロアセチルハロ
ゲン化物及び無機塩基水溶液を同時に滴下する請求項1
または2記載の製造方法。 - 【請求項8】 pHが11〜13である請求項7記載の製造方
法。 - 【請求項9】 ハロアセチルハロゲン化物がクロロアセ
チルクロリドである請求項1〜8いずれかに記載の製造
方法。 - 【請求項10】 有機溶媒の存在下または非存在下、チ
ロシンまたはその塩の水懸濁液中に式(I) 【化4】 (式中、X1及びX2は前記と同義である)で表わされる
2当量以上のハロアセチルハロゲン化物及び無機塩基水
溶液を、同時に滴下することを特徴とする式(II) 【化5】 (式中、X1は前記と同義である)で表される N-ハロア
セチルチロシン、その塩またはそれらの溶媒和物の製造
方法。 - 【請求項11】 反応溶液の反応温度及びpHを各々-20
〜30℃、8〜14に保つ請求項10記載の製造方法。 - 【請求項12】 チロシンが L-体であり、N-ハロアセ
チルチロシンが N-ハロアセチル-L-チロシンである請求
項10または11記載の製造方法。 - 【請求項13】 有機溶媒が芳香族炭化水素、ハロゲン
化炭化水素、脂肪酸エステル、環状または非環状のエー
テル化合物及びケトンからなる群より選択される溶媒も
しくはそれらの混合溶媒である請求項10または11記
載の製造方法。 - 【請求項14】 無機塩基が水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム及び水酸化カリウムからなる群より選択される
塩基またはそれらの塩基の混合物である請求項10また
は11記載の製造方法。 - 【請求項15】 -20〜30℃の温度においてpHを8〜14の
範囲で一定に保ちながら2〜6当量までのハロアセチルハ
ロゲン化物及び無機塩基水溶液を同時に滴下する請求項
10または11記載の製造方法。 - 【請求項16】 pHが11〜13である請求項15記載の製
造方法。 - 【請求項17】 ハロアセチルハロゲン化物がクロロア
セチルクロリドである請求項10〜16いずれかに記載
の製造方法。 - 【請求項18】 エタノール含量が10〜99%(体積%)
である水−エタノール混合溶媒から結晶化することを特
徴とする、粉末X線回折において回折角2θ°及び回折
相対強度[()内に%I/I0で表す]の回折パターンが
実験誤差の範囲内で:7.96 (22), 15.20 (26), 15.86
(16), 18.92 (26), 19.96 (14), 21.16 (54), 21.52 (2
4), 23.08 (17), 23.84 (100), 26.44 (17), 27.08 (2
2), 28.88(20), 31.64 (20), 33.72 (9), 35.28 (11)、
である N-グリシル-L-チロシン二水和物の結晶の製造方
法。 - 【請求項19】 粉末X線回折で、回折角 2θ°及び回
折相対強度[()内に%I/I0で表す]の回折パターン
が実験誤差の範囲内で:7.36 (16), 9.48 (17), 10.12
(23), 11.24 (100), 13.80 (14), 14.72 (19), 15.32
(58), 22.16 (59), 22.56 (37), 23.08 (56), 25.56 (3
1), 26.84 (28), 28.76 (39), 29.72 (38), 33.12 (2
2), 34.16 (23)、である N-グリシル-L-チロシン二水和
物の結晶。 - 【請求項20】 水から結晶化することを特徴とする、
請求項19記載の N-グリシル-L-チロシン二水和物の結
晶の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10412599A JP4275241B2 (ja) | 1998-04-14 | 1999-04-12 | N−グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10310098 | 1998-04-14 | ||
JP10-103100 | 1998-04-14 | ||
JP10412599A JP4275241B2 (ja) | 1998-04-14 | 1999-04-12 | N−グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000001498A true JP2000001498A (ja) | 2000-01-07 |
JP4275241B2 JP4275241B2 (ja) | 2009-06-10 |
Family
ID=26443753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10412599A Expired - Fee Related JP4275241B2 (ja) | 1998-04-14 | 1999-04-12 | N−グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4275241B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103172695A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法 |
-
1999
- 1999-04-12 JP JP10412599A patent/JP4275241B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103172695A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法 |
CN103172695B (zh) * | 2011-12-26 | 2015-03-11 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4275241B2 (ja) | 2009-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0249797A (ja) | エリスロマイシンaオキシム及びその塩の製造方法 | |
EP1224160B1 (en) | Process for the preparation of the polymorphic form II of sertraline hydrochloride | |
CN101616890A (zh) | 制备基本不含z-异构体的恩他卡朋的方法、其合成中间体和一种新的晶形 | |
JP2004534053A (ja) | 結晶性セフジニル酸付加塩及びこれを用いたセフジニルの製造方法 | |
US20050080255A1 (en) | Crystalline cefdinir potassium dihydrate | |
US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
EP2139902A1 (en) | Process for preparation of pure polymorphic form 1 of clopidogrel hydrogensulfate | |
JP4538842B2 (ja) | 新規ナテグリニド結晶 | |
JP4275241B2 (ja) | N−グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形 | |
JP4681545B2 (ja) | 血小板凝集阻害剤の結晶多形の製法 | |
TWI496789B (zh) | 表柔比星(epirubicin)鹽酸鹽之結晶 | |
CA2082472A1 (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
JP2005502651A (ja) | 高純度セフロキシムアキセチルの製造方法 | |
KR20200134928A (ko) | 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법 | |
KR20050121209A (ko) | 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(신 이성체)의 신규 결정 및이의 제조방법 | |
JP4135373B2 (ja) | 光学活性β−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
JP2002532510A (ja) | クラリスロマイシンの製造に於けるマクロライド中間体 | |
JP4749533B2 (ja) | セファロスポリン結晶 | |
US20050176999A1 (en) | Process for production of optically active 2-halogeno-carboxylic acids | |
KR101019201B1 (ko) | 덱시부프로펜 알지닌염의 제조방법 | |
KR101724301B1 (ko) | 바레니클린 살리실산염의 i형 결정 및 그 제조방법 | |
KR100917593B1 (ko) | 덱시부프로펜염의 제조방법 | |
JPH0770125A (ja) | (6r)−n(10)−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金属塩の製造方法 | |
WO2006010978A1 (en) | Cefdinir polymorphic forms, and imidazole salt | |
JP2021181407A (ja) | アミドアルコール化合物の水和物及びその製造方法、並びに、及びラクトン化合物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Effective date: 20060324 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20081017 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081217 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090113 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Effective date: 20090203 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Effective date: 20090304 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 |
|
R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120313 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |