JP3778927B2 - ビスノルアルコールのビスノルアルデヒドへの転換 - Google Patents
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Description
発明の背景
１．発明の分野
本発明はビスノルアルコール（Ｉ）のプロゲステロンの合成における公知中間体であるビスノルアルデヒド（II）への転換方法に関する。
２．関連する技術の記載
ビスノルアルコール（Ｉ）のビスノルアルデヒド（II）への酸化はよく知られた方法である。
４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）は公知である、シンセシス（Synthesis）、１９０−２０２および４０１−４１４（１９７１）参照。
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.)、５２、２５５９（１９８７）には、臭化カリウムおよび、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８．５に緩衝化した０．３５Ｍ次亜塩素酸ナトリウムを用いたＴＥＭＰＯおよび４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ触媒の第一級アルコールおよび第二級アルコールのアルデヒドおよびケトンのそれぞれへの二相酸化が開示されている。
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.)、５６、６１１０（１９９１）には、第一級および第二級アルコールのそれぞれアルデヒドおよびケトンへの選択的酸化のための、ＴＥＭＰＯまたは４−アセチルアミノ−ＴＥＭＰＯの有機スルホン酸による処理によって生じたオキシアンモニウム塩の化学量論的量の使用が開示されている。
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（J. Am. Chem. Soc.)、１０６、３３７４（１９８４）には、酸素および銅（II）塩のそれぞれによる、第一級または第二級アルコールのアルデヒドまたはケトンへの酸化を触媒するＴＥＭＰＯまたは４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの使用が開示されている。
米国特許第５，１３６，１０２号には、硝酸および酸素による第二級アルコールのケトンへの酸化を触媒するためのＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥＭＰＯ誘導体および臭素含有塩の使用が開示されている。
米国特許第５，１５５，２７８号には、硝酸および酸素による第一級アルコールのアルデヒドへの酸化を触媒するＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥＭＰＯ誘導体の使用が開示されている。
米国特許第５，１５５，２７９号には、硝酸で、酸素の存在なしに、第一級アルコールのアルデヒドへの選択的酸化を触媒するＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥＭＰＯ誘導体の使用が開示されている。
米国特許第５，１５５，２８０号には、酸素で、硝酸の存在なしに、第一級アルコールのアルデヒドへの選択的酸化を触媒するＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥＭＰＯ誘導体およびアルカリ金属ニトロソジスルホナート塩の使用が開示されている。
日本国特許Ｊ５ ６１５２４９８には、ジメチルスルフィドおよびＮ−クロロスクシンイミドまたは塩素を用いた、ビスノルアルコールのビスノルアルデヒドへの酸化が開示されている。
発明の概要
（１）
（ａ）ビスノルアルコール（Ｉ）：
（ｂ）約−１０°ないし約−１５°の範囲の温度における、約８．５ないし約１０．５のｐＨ範囲での触媒量の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの混合物を形成し、
（２）工程（１）の混合物を、次亜塩素酸の化学量論的量と接触させることを特徴とする：
ビスノルアルデヒド（II）：
の製造方法を開示する。
発明の詳細な説明
ビスノルアルデヒド（II）はプロゲステロンおよびヒドロコルチゾンの合成において中間体として有用であることが公知である、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（J. Am. Chem. Soc.)、７４、５９３３（１９５２）参照。
本発明は、（１）ビスノルアルコール（Ｉ）および（ｂ）約−１０°ないし約１５°の範囲の温度における、約８．５ないし約１０．５のｐＨ範囲での触媒量の４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの混合物を形成し、
（２）工程（１）の混合物を、次亜塩素酸の化学量論的量と接触させることによって行う。臭素存在下、好ましくは触媒量の臭素存在下で反応を行うことが好ましい。反応混合物は次亜塩素酸の添加に先立ちどの時点においても冷却することが出来る。
４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの実施可能な量は約０．０２５ｍｏｌｅパーセントないし約１５ｍｏｌｅパーセントであり；４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの量は、約０．０２５ｍｏｌｅパーセントないし約２．５ｍｏｌｅパーセントであることが好ましい。臭素の実施可能な量は約５ｍｏｌｅパーセントないし約２５ｍｏｌｅパーセントであり；臭素の量は約１０ｍｏｌｅパーセントないし約１５ｍｏｌｅパーセントであることが好ましい。ｐＨは好ましくは炭酸水素塩の使用によって制御される。炭酸水素塩の実施可能な量は約５ｍｏｌｅパーセントないし約３０ｍｏｌｅパーセントであり；炭酸水素塩の量は約１０ｍｏｌｅパーセントないし約２０ｍｏｌｅパーセントであることが好ましい。臭素または炭酸水素塩のカチオンはそれが可溶である限り重要ではなく；好ましいカチオンはナトリウム、カリウムおよびリチウムであり、より好ましくはナトリウムまたはカリウムである。実施可能な溶媒はジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンおよびクロロホルムである；溶媒が塩化メチレンであることが好ましい。実施可能な溶媒は有機の水に混和しない溶媒であるが、少量の水は実施可能であり、当業者に公知であるように好ましくさえある。加えて、次亜塩素酸は水性混合物として添加する。反応温度は約−５℃ないし約５℃の範囲であることが好ましい。次亜塩素酸は約１時間ないし約６時間の時間で添加するのが好ましい。次亜塩素酸は約９５ｍｏｌｅパーセントないし約１２０ｍｏｌｅパーセントであることが好ましい。工程（２）に従い、反応混合物を冷却することが好ましい。実施可能な冷却剤は亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、硫化ジメチル、トリメチルリン酸およびトリエチルリン酸であり；冷却剤はチオ硫酸ナトリウムまたはチオ硫酸カリウムであることが好ましい。
本発明の方法は、当業者に公知であるように、バッチ様式でも連続様式でも行うことが出来る。
反応混合物は当業者によく知られた方法によって仕上げ処理される。
ビスノルアルデヒド（II）は公知の方法によってプロゲステロンに変換される、ジェイ・シー・エス・ケム・コム（J. C. S. Chem. Comm.)、３１４（１９６９）およびテトラヘドロン・レターズ（Tet. Lett.）、９８５（１９６９）参照。
定義および約束
以下の定義と説明は明細書および請求の範囲の両方を含むこの全明細書を通して使用される用語に対するものである。
定義
全ての温度は摂氏で表される。
４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯは４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルを意味する。
ＴＥＭＰＯは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルを意味する。
実施例
これ以上の推敲なしに、当業者が、以下の明細書の記述を用いて、本発明を十分な広がりをもって実行できることが信じられる。以下の詳細な実施例は、種々の化合物の調製法および／または本発明の様々なプロセスの実施法を記述し、単に実例になると解釈されるべきで、決して以下の開示の制限であると解されるべきではない。当業者は本手順から反応物についても反応条件および技術についても迅速に適当な変法を理解するであろう。
実施例１ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１°におけるビスノルアルコール（Ｉ）からのビスノルアルデヒド（II）
ビスノルアルコール（Ｉ，４ｇ）、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ，１０ｍｇ）、臭化カリウム（１３３ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１３３ｍｇ）、ジクロロメタン（１４ｍｌ）および水（２．２ｍｌ）を１°にまで冷却する。この温度を維持しながら、水性次亜塩素酸ナトリウム（１４％，６．３ｍｌ）を５時間にわたり添加する。反応が完結し、水性チオ硫酸ナトリウムを添加し、二相が分離し、ビスノルアルデヒド生成物を、ヘプタンでジクロロメタンを置換することにより結晶化し、標題の化合物を得る、融点＝１５３−１５４°；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）９．５６，５．７３，２．２−２．５，１．２−２．１，１．２０，１．１０，０．７９δ；［α］D 22＝＋８３．４°（塩化メチレン，ｃ＝１）。
実施例２ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１０°におけるビスノルアルコール（Ｉ）からビスノルアルデヒド（II）
実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、１０°にて実施例１の方法を繰り返し、標題の化合物を得る。
実施例３ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの−１０°におけるビスノルアルコール（Ｉ）からビスノルアルデヒド（II）
実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、−１０°にて実施例１の方法を繰り返し、標題の化合物を得る。
実施例４ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１°におけるビスノルアルコール（Ｉ）からビスノルアルデヒド（II）
実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、５００ｍｇの４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯを用いて実施例１の方法を繰り返し、標題の化合物を得る。
実施例５ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１°におけるビスノルアルコール（Ｉ）からビスノルアルデヒド（II）
実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、５ｍｇの４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯを用いて実施例１の方法を繰り返し、標題の化合物を得る。
実施例６ ４−オキソ−ＴＥＭＰＯでのビスノルアルコール（Ｉ）からビスノルアルデヒド（II）
ビスノルアルコール（Ｉ，６．６ｇ）、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１８ｍｇ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１８０ｍｇ）、臭化カリウム（２３８ｍｇ）および水（５ｍｌ）の混合物を１°にまで冷却する。次いで水性次亜塩素酸ナトリウム（１４．６％，１１．４ｍｌ）を該混合物に１５分間にわたり添加する。反応によりビスノルアルデヒドに対し５８％の選択性をもってビスノルアルコールの７％の転換のみで、標題の化合物を得る。
１．発明の分野
本発明はビスノルアルコール（Ｉ）のプロゲステロンの合成における公知中間体であるビスノルアルデヒド（II）への転換方法に関する。
２．関連する技術の記載
ビスノルアルコール（Ｉ）のビスノルアルデヒド（II）への酸化はよく知られた方法である。
４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）は公知である、シンセシス（Synthesis）、１９０−２０２および４０１−４１４（１９７１）参照。
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.)、５２、２５５９（１９８７）には、臭化カリウムおよび、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８．５に緩衝化した０．３５Ｍ次亜塩素酸ナトリウムを用いたＴＥＭＰＯおよび４−メトキシ−ＴＥＭＰＯ触媒の第一級アルコールおよび第二級アルコールのアルデヒドおよびケトンのそれぞれへの二相酸化が開示されている。
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.)、５６、６１１０（１９９１）には、第一級および第二級アルコールのそれぞれアルデヒドおよびケトンへの選択的酸化のための、ＴＥＭＰＯまたは４−アセチルアミノ−ＴＥＭＰＯの有機スルホン酸による処理によって生じたオキシアンモニウム塩の化学量論的量の使用が開示されている。
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（J. Am. Chem. Soc.)、１０６、３３７４（１９８４）には、酸素および銅（II）塩のそれぞれによる、第一級または第二級アルコールのアルデヒドまたはケトンへの酸化を触媒するＴＥＭＰＯまたは４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの使用が開示されている。
米国特許第５，１３６，１０２号には、硝酸および酸素による第二級アルコールのケトンへの酸化を触媒するためのＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥＭＰＯ誘導体および臭素含有塩の使用が開示されている。
米国特許第５，１５５，２７８号には、硝酸および酸素による第一級アルコールのアルデヒドへの酸化を触媒するＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥＭＰＯ誘導体の使用が開示されている。
米国特許第５，１５５，２７９号には、硝酸で、酸素の存在なしに、第一級アルコールのアルデヒドへの選択的酸化を触媒するＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥＭＰＯ誘導体の使用が開示されている。
米国特許第５，１５５，２８０号には、酸素で、硝酸の存在なしに、第一級アルコールのアルデヒドへの選択的酸化を触媒するＴＥＭＰＯまたは４−置換のＴＥＭＰＯ誘導体およびアルカリ金属ニトロソジスルホナート塩の使用が開示されている。
日本国特許Ｊ５ ６１５２４９８には、ジメチルスルフィドおよびＮ−クロロスクシンイミドまたは塩素を用いた、ビスノルアルコールのビスノルアルデヒドへの酸化が開示されている。
発明の概要
（１）
（ａ）ビスノルアルコール（Ｉ）：
（２）工程（１）の混合物を、次亜塩素酸の化学量論的量と接触させることを特徴とする：
ビスノルアルデヒド（II）：
発明の詳細な説明
ビスノルアルデヒド（II）はプロゲステロンおよびヒドロコルチゾンの合成において中間体として有用であることが公知である、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（J. Am. Chem. Soc.)、７４、５９３３（１９５２）参照。
本発明は、（１）ビスノルアルコール（Ｉ）および（ｂ）約−１０°ないし約１５°の範囲の温度における、約８．５ないし約１０．５のｐＨ範囲での触媒量の４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの混合物を形成し、
（２）工程（１）の混合物を、次亜塩素酸の化学量論的量と接触させることによって行う。臭素存在下、好ましくは触媒量の臭素存在下で反応を行うことが好ましい。反応混合物は次亜塩素酸の添加に先立ちどの時点においても冷却することが出来る。
４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの実施可能な量は約０．０２５ｍｏｌｅパーセントないし約１５ｍｏｌｅパーセントであり；４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯの量は、約０．０２５ｍｏｌｅパーセントないし約２．５ｍｏｌｅパーセントであることが好ましい。臭素の実施可能な量は約５ｍｏｌｅパーセントないし約２５ｍｏｌｅパーセントであり；臭素の量は約１０ｍｏｌｅパーセントないし約１５ｍｏｌｅパーセントであることが好ましい。ｐＨは好ましくは炭酸水素塩の使用によって制御される。炭酸水素塩の実施可能な量は約５ｍｏｌｅパーセントないし約３０ｍｏｌｅパーセントであり；炭酸水素塩の量は約１０ｍｏｌｅパーセントないし約２０ｍｏｌｅパーセントであることが好ましい。臭素または炭酸水素塩のカチオンはそれが可溶である限り重要ではなく；好ましいカチオンはナトリウム、カリウムおよびリチウムであり、より好ましくはナトリウムまたはカリウムである。実施可能な溶媒はジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンおよびクロロホルムである；溶媒が塩化メチレンであることが好ましい。実施可能な溶媒は有機の水に混和しない溶媒であるが、少量の水は実施可能であり、当業者に公知であるように好ましくさえある。加えて、次亜塩素酸は水性混合物として添加する。反応温度は約−５℃ないし約５℃の範囲であることが好ましい。次亜塩素酸は約１時間ないし約６時間の時間で添加するのが好ましい。次亜塩素酸は約９５ｍｏｌｅパーセントないし約１２０ｍｏｌｅパーセントであることが好ましい。工程（２）に従い、反応混合物を冷却することが好ましい。実施可能な冷却剤は亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、硫化ジメチル、トリメチルリン酸およびトリエチルリン酸であり；冷却剤はチオ硫酸ナトリウムまたはチオ硫酸カリウムであることが好ましい。
本発明の方法は、当業者に公知であるように、バッチ様式でも連続様式でも行うことが出来る。
反応混合物は当業者によく知られた方法によって仕上げ処理される。
ビスノルアルデヒド（II）は公知の方法によってプロゲステロンに変換される、ジェイ・シー・エス・ケム・コム（J. C. S. Chem. Comm.)、３１４（１９６９）およびテトラヘドロン・レターズ（Tet. Lett.）、９８５（１９６９）参照。
定義および約束
以下の定義と説明は明細書および請求の範囲の両方を含むこの全明細書を通して使用される用語に対するものである。
定義
全ての温度は摂氏で表される。
４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯは４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルを意味する。
ＴＥＭＰＯは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルを意味する。
実施例
これ以上の推敲なしに、当業者が、以下の明細書の記述を用いて、本発明を十分な広がりをもって実行できることが信じられる。以下の詳細な実施例は、種々の化合物の調製法および／または本発明の様々なプロセスの実施法を記述し、単に実例になると解釈されるべきで、決して以下の開示の制限であると解されるべきではない。当業者は本手順から反応物についても反応条件および技術についても迅速に適当な変法を理解するであろう。
実施例１ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１°におけるビスノルアルコール（Ｉ）からのビスノルアルデヒド（II）
ビスノルアルコール（Ｉ，４ｇ）、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ，１０ｍｇ）、臭化カリウム（１３３ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１３３ｍｇ）、ジクロロメタン（１４ｍｌ）および水（２．２ｍｌ）を１°にまで冷却する。この温度を維持しながら、水性次亜塩素酸ナトリウム（１４％，６．３ｍｌ）を５時間にわたり添加する。反応が完結し、水性チオ硫酸ナトリウムを添加し、二相が分離し、ビスノルアルデヒド生成物を、ヘプタンでジクロロメタンを置換することにより結晶化し、標題の化合物を得る、融点＝１５３−１５４°；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）９．５６，５．７３，２．２−２．５，１．２−２．１，１．２０，１．１０，０．７９δ；［α］D 22＝＋８３．４°（塩化メチレン，ｃ＝１）。
実施例２ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１０°におけるビスノルアルコール（Ｉ）からビスノルアルデヒド（II）
実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、１０°にて実施例１の方法を繰り返し、標題の化合物を得る。
実施例３ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの−１０°におけるビスノルアルコール（Ｉ）からビスノルアルデヒド（II）
実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、−１０°にて実施例１の方法を繰り返し、標題の化合物を得る。
実施例４ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１°におけるビスノルアルコール（Ｉ）からビスノルアルデヒド（II）
実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、５００ｍｇの４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯを用いて実施例１の方法を繰り返し、標題の化合物を得る。
実施例５ ４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯでの１°におけるビスノルアルコール（Ｉ）からビスノルアルデヒド（II）
実施例１の一般的方法に従い問題とならない変形を行って、５ｍｇの４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯを用いて実施例１の方法を繰り返し、標題の化合物を得る。
実施例６ ４−オキソ−ＴＥＭＰＯでのビスノルアルコール（Ｉ）からビスノルアルデヒド（II）
ビスノルアルコール（Ｉ，６．６ｇ）、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１８ｍｇ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１８０ｍｇ）、臭化カリウム（２３８ｍｇ）および水（５ｍｌ）の混合物を１°にまで冷却する。次いで水性次亜塩素酸ナトリウム（１４．６％，１１．４ｍｌ）を該混合物に１５分間にわたり添加する。反応によりビスノルアルデヒドに対し５８％の選択性をもってビスノルアルコールの７％の転換のみで、標題の化合物を得る。
Claims (19)
- （１）約８．５ないし約１０．５のｐＨ範囲かつ約−１０°ないし約１５°の範囲の温度において、
（ａ）ビスノルアルコール（Ｉ）：
および
（ｂ）触媒量の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの混合物を形成し、
（２）工程（１）の混合物を、次亜塩素酸の化学量論量と接触させることを特徴とする、
ビスノルアルデヒド（II）：
の製造方法。 - 触媒量の臭素の存在下行われる請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 触媒量の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルが約０．０２５ｍｏｌｅパーセントから約１５ｍｏｌｅパーセントである請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 触媒量の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルが約０．０２５ｍｏｌｅパーセントから約２．５ｍｏｌｅパーセントである請求項３記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 触媒量の臭素が約５ｍｏｌｅパーセントから約２５ｍｏｌｅパーセントである請求項２記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 触媒量の臭素が約１０ｍｏｌｅパーセントから約１５ｍｏｌｅパーセントである請求項５記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- ｐＨが炭酸水素塩の存在によって制御される請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 炭酸水素塩の量が約５ｍｏｌｅパーセントないし約３０ｍｏｌｅパーセントである請求項７記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 炭酸水素塩の量が約１０ｍｏｌｅパーセントないし約２０ｍｏｌｅパーセントである請求項８記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンおよびクロロホルムよりなる群から選択される溶媒の存在下行われる請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 溶媒がジクロロメタンである請求項１０記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 温度範囲が約−５°ないし５°である請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 次亜塩素酸の量が約９５ｍｏｌｅパーセントないし約１２０ｍｏｌｅパーセントである請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- ビスノルアルコール（Ｉ）、触媒量の４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、触媒量の臭素および炭酸水素塩の全てを、約−１０°ないし約１５°に冷却する前に混合する請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 工程（２）の反応混合物を冷却する請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 工程（２）の反応混合物を、亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、硫化ジメチル、トリメチルリン酸およびトリエチルリン酸よりなる群から選択される冷却剤で冷却する、請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 冷却剤がチオ硫酸ナトリウムまたはチオ硫酸カリウムである請求項１６記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 非−連続またはバッチ法で行われる請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
- 連続法で行われる請求項１記載のビスノルアルデヒド（II）の製造方法。
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