SK281716B6

SK281716B6 - Spôsob výroby bisnoraldehydu

Info

Publication number: SK281716B6
Application number: SK761-96A
Authority: SK
Inventors: Bradley Dee Hewitt
Original assignee: Pharmacia + Upjohn Company
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-10-27
Publication date: 2001-07-10
Also published as: FI115914B; CN1137800A; EP0734392B1; HUT74942A; PL314965A1; DK0734392T3; CZ284649B6; CA2175906A1; KR100355516B1; ES2124990T3; RU2131437C1; HU220871B1; DE69415345T2; JP3778927B2; SK76196A3; JPH09506613A; WO1995016698A1; NO962524L; CA2175906C; NO306163B1

Abstract

Spôsob premeny bisnoralkoholu vzorca (I) na bisnoraldehyd vzorca (II) spočíva v tom, že sa bisnoralkohol uvedie do kontaktu s katalytickým množstvom 4-hydroxy-2,2,6,6-tetrametylpiperidín-1-oxidu a stechiometrickým množstvom chlórnanu pri vhodnom pH a vhodnej teplote.ŕ

Description

Vynález sa týka spôsobu premeny bisnoralkoholu vzorca (I) na bisnoraldehyd vzorca (II), čo je známy medziprodukt pri syntéze progesterónu.

Doterajší stav techniky

Oxidácia bisnoralkoholu vzorca (I) na bisnoraldehyd vzorca (II) je dobre známym procesom.

4-Hydroxy-TEMPO (4-hydroxy-2,2,6,6-tetrametylpiperidín-l-oxyl) je dobre známy, pozri Synthesis, 190 - 202 a 401 -414(1071).

J. Org. Chem., 52, 2559 (1987) opisuje TEMPO a 4-metoxy-TEMPO katalyzované, dvojfázovou oxidáciou primárnych, pripadne sekundárnych alkoholov na aldehydy, resp. ketóny, s použitím bromidu draselného a 0,35 mólov chlómanu sodného, tlmeného na pH 8,5 hydrogenuhličitanom sodným.

J. Org. Chem., 56, 6110 (1991) opisuje použitie stechiometrických množstiev oxamóniových solí, generovaných spracovaním TEMPO-a alebo 4-acetylamino-TEMPO organickými sulfónovými kyselinami, na selektívnu oxidáciu primárnych, prípadne sekundárnych alkoholov na aldehydy, respektíve ketóny.

J. Am. Chem. Soc., 106, 3374 (1984) opisuje použitie TEMPO alebo 4-hydroxy-TEMPO na katalyzovanie oxidácie primárnych, prípadne sekundárnych alkoholov na aldehydy, respektíve ketóny, kyslíkom alebo meďnatými soľami.

US patent 5,136,102 opisuje použitie TEMPO alebo 4-substituovaných TEMPO-derivátov a bromidov, obsahujúcich soľ, na katalyzovanie oxidácie sekundárnych alkoholov na ketóny kyselinou dusičnou a kyslíkom.

US patent 5,155,278 opisuje použitie TEMPO alebo 4-substituovaných TEMPO derivátov na katalyzovanie oxidácie primárnych alkoholov na aldehydy kyselinou dusičnou a kyslíkom.

US patent 5,155,279 opisuje použitie TEMPO alebo 4-substituovaných TEMPO derivátov na katalyzovanie selektívnej oxidácie primárnych alkoholov na aldehydy kyselinou dusičnou v neprítomnosti kyslíka.

US patent 5,155,280 opisuje použitie TEMPO alebo 4-substituovaných TEMPO derivátov a nitrózodisulfónanovej soli alkalických kovov na katalyzovanie selektívnej oxidácie primárnych alkoholov na aldehydy kyslíkom v neprítomnosti kyseliny dusičnej.

Japonský patent JP 6152498 opisuje oxidáciu bisnoralkoholu na bisnoraldehyd s použitím dimetylsulfidu a N-chlórsukcínimidu a chlóru.

Podstata vynálezu

Je podaný spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II)

ktorý zahrnuje

1. vytvorenie zmesi

a) bisnoralkoholu vzorca (I)

b) katalytického množstva 4-hydroxy-2,2,6,6-tetrametylpiperidín-l-oxylu v rozsahu pH približne od 8,5 do 10,5, v rozsahu teplôt približne od -10 °C do 15 °C, a

2. pridanie stechiometrického množstva chlómanu do zmesi z kroku 1.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Je známe, že bisnoraldehyd vzorca (II) je použiteľný ako medziprodukt pri syntéze progesterónu a hydrokortizónu, pozri J. Am. Chem., 74, 5933 (1952).

Vynález je uskutočnený 1. vytvorením zmesi bisnoralkoholu vzorca (I) a katalytického množstva 4-hydraxy-TEMPO v rozsahu pH približne od 8,5 do 10,5 a v rozmedzí teplôt približne od -10 °C do 15 °C, a 2. pridaním stechiometrického množstva chlómanu do zmesi z kroku 1. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti bromidu, najlepšie katalytického množstva bromidu. Zmes sa môže ochladiť v ktoromkoľvek okamihu pred pridaním chlómanu.

Pracovné množstvá 4-hydroxy-TEMPO sú približne v rozpätí od 0,025 percent molových do 15 percent molových, výhodne sú množstvá 4-hydroxy-TEMPO približne v rozpätí od 0,025 do 2,5 percent molových. Pracovné množstvá bromidu sú približne v rozmedzí od 5 do 25 molových percent, výhodne je množstvo bromidu približne v rozmedzí od 10 do 15 percent molových. pH je výhodne regulované pomocou hydrogenuhličitanu. Pracovné množstvá hydrogenuhličitanu sú približne v rozmedzí od 5 do 30 percent molových, výhodne je množstvo hydrogenuhličitanu približne v rozsahu od 10 do 20 percent molových. Katión bromidu alebo hydrogenuhličitanu nie je dôležitý, pokiaľ je rozpustný; výhodnými katiónmi sú sodík, draslík a lítium, najvýhodnejší sodík a draslík. Vhodnými rozpúšťadlami sú dichlóretán, toluén, etylacetát, metyl-terc-butyléter, dichlórmetán, o-dichlórbenzén, chlórbenzén a chloroform, výhodne sa ako rozpúšťadlo použije metylénchlorid. Aj keď sú vhodnými rozpúšťadlami organické rozpúšťadlá nemiešateľné s vodou, malé množstvo vody je možné a dokonca vhodné, ako je známe odborníkom v danej oblasti. Okrem toho sa chlóman pridáva ako vodná zmes. Je výhodné, keď teplota reakcie je približne v rozmedzí od -5 °C do 5 °C. Je výhodné pridávať chlóman počas približne v rozsahu od 1 do 6 hodín. Je výhodné, keď množstvo chlómanu je v rozmedzí od 95 do 125 percent molových.

Nasledujúci krok 2 výhodne zháša reakčnú zmes. Vhodnými zhášadlami sú bisulfit, tiosíran, dimetylsulfid, trimetylfosfát a trietyl fosfát, výhodne tiosulfát sodný alebo tiosulfát draselný.

Spôsob výroby podľa vynálezu môže byť uskutočnený dávkovým spôsobom (vsádzkovo) alebo kontinuálne, ako je odborníkom v oblasti známe.

Reakčná zmes sa spracováva spôsobmi, ktoré sú odborníkom v oblasti dobre známe.

Bisnoraldehyd vzorca (II) sa môže transformovať na progesterón známymi spôsobmi, pozri J. C. S. Chem. Com., 314 (1969) a tet. Letí, 985 (1969).

SK 281716 Β6

Definície a dohody

Definície a vysvetlenia termínov používaných v celom dokumente sú uvedené.

Definície

Všetky teploty sa udávajú v stupňoch Celzia. 4-Hydroxy-TEMPO znamená 4-hydroxy-2,2,6,6tetramety 1-piperidín-1 -oxyl.

TEMPO znamená 2,2,6,6-tetrametylpiperidín-l-oxyl.

Príklady

Predpokladá sa, že odborník v danej oblasti je bez ďalšieho rozoberania, pomocou predchádzajúceho opisu, schopný uskutočniť vynález v plnom rozsahu.

Nasledujúce podrobné príklady opisujú, ako sa dajú pripraviť rôzne zlúčeniny a/alebo uskutočňovať rôzne spôsoby výroby podľa vynálezu; je potrebné považovať ich len za ilustratívne, v žiadnom prípade akýmkoľvek spôsobom obmedzujúce predchádzajúci opis. Odborník v danej oblasti na prvý pohľad pozná vhodné alternatívy uvedených procesov, tak z hľadiska reagujúcich látok, ako aj z hľadiska reakčných podmienok a techník.

Príklad 1

Bisnoralkohol vzorca (I) na bisnoraldehyd vzorca (II) pri 1 °C s 4-hydroxy-TEMPO

Zmes bisnoralkoholu vzorca (I), (4 g), 4-hydroxy-2,2,6,6-tetrametylpiperidín-1 -oxyl (4-hydroxy-TEMPO, 10 mg), bromid draselný (133 mg), hydrogenuhličitan sodný (133 mg), dichlórmetán (14 ml) a voda (2,2 ml) sa schladí na 1 °C. Pri dodržiavaní tejto teploty sa vodný chlôman sodný (14%, 6,3 ml) pridáva počas 5 hodín. Reakcia je úplná a pridá sa vodný tiosíran sodný, tieto dve fázy sa oddelia a bisnoraldehydový produkt sa nechá kryštalizovať nahradením dichlórmetánu heptánom, čím sa získa titulná zlúčenina, s teplotou topenia 153-154 °C;

NMR (CDClj) 9,56, 5,73 , 2,2-2,5, 1,2-2,1, 1,20, 1,10, 0,79 δ;

[a]_D ²² = + 83,4° (metylénchlorid, c=l).

Príklad 2

Bisnoralkohol vzorca (I) na bisnoraldehyd vzorca (II) pri 10 °C s 4-hydroxy-TEMPO

S nevýznamnými odchýlkami od všeobecného postupu v príklade 1 sa tento postup zopakoval pri teplote 10 °C a získala sa titulná zlúčenina.

Príklad 3

Bisnoralkohol vzorca (I) na bisnoraldehyd vzorca (II) pri -10 °C s 4-hydroxy-TEMPO

S nevýznamnými odchýlkami od všeobecného postupu v príklade 1 sa tento postup zopakoval pri teplote -10 °C a získala sa titulná zlúčenina.

Príklad 4

S nevýznamnými odchýlkami od všeobecného postupu v príklade 1 sa tento postup zopakoval, pričom sa použije 500 mg 4-hydroxy-TEMPO a získa sa titulná zlúčenina.

Príklad 5

S nevýznamnými odchýlkami od všeobecného postupu v príklade 1 sa tento postup zopakoval, pričom sa použije 5 mg 4-hydroxy-TEMPO a získa sa titulná zlúčenina.

Príklad 6

Bisnoralkohol vzorca (I) na bisnoraldehyd vzorca (II) s 4-oxo-TEMPO

Zmes bisnoralkoholu (I), (6,6 g), 4-oxo-2,2,6,6-tetrametylpiperidín-l-oxylu (18 mg), dichlórmetánu (30 ml), hydrogenuhiičitanu sodného (180 mg), bromidu draselného (238 mg) a vody (5 ml) sa ochladí na 1 °C. Potom sa vodný chlóman sodný (14,6%, 11,4 ml) pridáva do zmesi počas 15 minút. Reakciou sa získa titulná zlúčenina, ale len 7% konverzia bisnoralkoholu s 58% selektivitou pre bisnoraldehyd.

Schéma A

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) ktorý zahrnuje

1. vytvorenie zmesi

a) bisnoralkoholu vzorca (I) a

b) katalytického množstva 4-hydroxy-2,2,6,6-tetrametylpiperidín-l-oxylu v rozmedzí pH od 8,5 do 10,5, v rozmedzí teplôt od -10 °C do 15 °C, a

2. pridanie stechiometrického množstva chlómanu do zmesi z kroku (1).

2. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že sa uskutočňuje v prítomnosti katalytického množstva bromidu.

3. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že katalytické množstvo 4-hydroxy-2,2,6,6-tetrametylpiperidín-l-oxylu je v rozmedzí približne od 0,025 % molových do 15 % molových.

4. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že katalytické

SK 281716 Β6 množstvo 4-hydroxy-2,2,6,6-tetrametylpiperidín-l-oxylu je v rozmedzí približne od 0,025 % molových do 2,5 % molových.

5. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že katalytické množstvo bromidu je približne v rozmedzí od 5 % molových do 25 % molových.

6. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že katalytické množstvo bromidu je približne v rozmedzí od 10 % molových do 15 % molových.

7. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pH je regulované prítomnosťou hydrogenuhličitanu.

8. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že množstvo hydrogenuhličitanu je približne v rozmedzí od 5 % molových do 30 % molových.

9. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že množstvo hydrogenuhličitanu je približne v rozmedzí od 10 % molových do 20 % molových.

10. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje v prítomnosti rozpúšťadla vybraného zo skupiny zahrnujúcej dichlóretán, toluén, etylacetát, metyl-ŕerc-butyléter, dichlórmetán, o-dichlórbenzén, chlórbenzén a chloroform.

11. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je metylénchlorid.

12. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým,žc teplota je v rozmedzí od -5 °C do 5 °C.

13. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že množstvo chlómanu je približne v rozmedzí od 95 % molových do 120 % molových.

14. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že bisnoralkohol vzorca (I), katalytické množstvo 4-hydroxy-2,2,6,6-tetrametyl-piperidín-l-oxylu, katalytické množstvo bromidu a hydrogenuhličitan sa zmiešajú skôr, ako sa ochladia na -10 °C až 15 °C.

15. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakčná zmes z kroku 2 sa zháša.

16. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakčná zmes z kroku 2 sa zháša zhášadlom, vybraným zo skupiny, ktorú tvorí bisulfit, tiosulfát, dimetylsulfid, trimetylfosfát a trietylfosfát.

17. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že zhášadlom je tiosíran sodný alebo tiosíran draselný.

18. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje diskontinuálne alebo vsádzkovo.

19. Spôsob výroby bisnoraldehydu vzorca (II) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje kontinuálne.