KR100203233B1 - 아스타크산틴의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 칸타크산틴의 디에놀에테르, 디엔아민 또는 디에놀레이트 음이온을 옥사지리딘 산화제로 산화시켜 일반식(II)의 아스타크산틴 디헤미아미날을 제조하고 이 디헤미아미날을 분해시켜 아스타크산틴을 제조하는 단계를 포함하여, 구조식(I)으로 표시되는 아스타크산틴의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서,
R1및 R2는 본 명세서에서 정의한 바와 동일하다.
본 방법은 선행 기술 분야의 방법중 구조식(I)의 아스타크산틴을 제조하는 최선의 방법으로 공지된 것보다 2 단계를 단축하여 포함하는 장점을 갖는다.
또한, 본 발명은 그 자체가 어류 산업분야의 중요한 첨가제인 아스타크산틴 제조시의 중간 생성물, 그중에서도 가장 중요한 중간 생성물인 일반식(II)의 아스타크산틴 디헤미아미날에 관한 것이다.

Description

아스타크산틴의 제조방법
본 발명은 하이드록시사이클로헥세논 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이고, 보다 상세하게는, 아스타크산틴의 제조방법 및 이의 중간체에 관한 것이다. 아스타크산틴은 널리 사용되고 있으며, 어업 분야에서 첨가제로서 중요한 가치를 갖는다.
아스타크산틴을 칸타크산틴으로부터 아스타신 및 크러스타크산틴을 거쳐 저수율로 제조할 수 있다는 것은 이미 오래 전에 공지되어 있다[참조: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 49 (1967)]. 이러한 방법은 상업적 목적에는 적합하지 않다.
아스타크산틴을 칸타크산틴으로부터 4단계 합성순서를 통해 제조할 수 있다는 것은 미합중국 특허 제4,585,885호로부터 공지되어 있다. 이러한 방법은 상업적 가치가 있는 것으로 입증되었다. 그러나, 이러한 방법은 다소 수고스러우며 생성물의 손실이 상당하고 수율이 낮은 것으로 밝혀졌다.
미합중국 특허 제4,585,885호에 기술된 이러한 반응 순서는 산성 산화제를 사용하는 후속적인 산화반응 동안 초기 생성된 금속 에놀레이트가 파괴되는 것을 방지하는데 필요한 알킬에테르 또는 트리알킬실릴에테르의 생성을 포함한다.
트랜스-2-(페닐설포닐)-3-페닐-옥사지리딘이 특정한 금속 에놀레이트를 산화 시킬 수 있다고 최근 기술되었다[참조: J. Org. Chem. 49, 3241-3243 (1984)]. 또한, 이러한 산화제는 알켄 이중 결합을 에폭시화하는 것으로도 공지되어 있다[참조: Tetrahedron Letters, p.917 (1981)].
또한, 카로테노이드 화합물은 산소 및 다른 산화제에 매우 민감하므로, 임의의 목적하는 단일 최종 생성물보다는 다양한 생성물로 수득된다는 것도 널리 공지되어 있다. 따라서, 본 발명 이전에는 이러한 산화제가 매우 민감한 카로테노이드 화합물, 및 특히 칸타크산틴 화합물, 특히 본 발명의 방법에 따르는 바람직한 중간체로서 사용되는 칸타크산틴 디에놀레이트에 어떠한 영향을 미치는가에 대해서는 공지된 바 없었다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 칸타크산틴의 금속 디에놀레이트, 디엔아민 또는 디에놀에테르를 옥사지리딘 산화제로 산화시킴으로써 아스타크산틴을 칸타크산틴으로부터 매우 간단하고 선택적인 방법으로 제조할 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명 이전까지의 아스타크산틴의 최선의 공지된 제조방법은 4단계 반응순서, 즉 리튬 에놀레이트를 제조하는 단계, 리튬 에놀레이트로부터 알킬실릴 에놀에테르를 산화시키는 단계, 퍼카복실산을 이용하여 알킬실릴 에놀에테르를 산화시키는 단계, 및 최종적으로, 가수분해에 의해 알킬실릴 보호 그룹을 제거하는 단계를 포함하는 반응 순서에 의해 아스타크산틴을 제조하는 미합중국 특허 제4,585,885호 (1986년 4월 29일에 허여됨)의 방법이다. 본 발명의 방법은 선행 방법의 중간체와는 완전히 상이한 중간체를 포함하고, 알킬실릴 보호 그룹의 사용 및 이의 제거를 포함하지 않음으로, 결과적으로 2단계를 제거시킴으로써 공정을 단축시키고, 특히 반응을 원-포트 반응(one-pot reaction)으로서 수행하기에 편리하기 때문에 이로써 본 방법을 경제적 측면에서 더욱 효율적으로 만든다. 게다가, 본 발명의 공정에서 사용되는 산화제는, 반응의 완료시 산화제 자체의 제조를 위한 사실상 1단계 제거된 출발물질인 화합물의 형태로 존재하므로, 사용된 산화제의 전환 생성물을 간단히 재순환시켜 추가의 출발 산화제를 제조함으로써 더욱 크게 비용절감할 기회를 제공한다.
본 발명의 목적은 보호 그룹을 사용하지 않고 칸타크산틴의 에놀레이트 또는 다른 출발 칸타크산틴 유도체를 산화시킴으로서 칸타크산틴으로부터 아스타크산틴을 제조하는 신규한 방법을 제공할 뿐만 아니라 위에서 언급한 공정의 주요 중간체를 제공하는 것이다. 추가의 목적들은 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백할 것이며, 기타 목적은 후술될 설명을 통해 명백해질 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 특히, 다음을 단독으로 또는 함께 포함한다:
일반식(II)의 아스타크산틴 디헤미아미날을 분해시키는 단계로 본질적으로 이루어진 구조식(I)의 아스타크산틴의 제조방법.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서,
R1은 페닐, 반응 조건하에 안정한 치환체에 의해 치환된 페닐, C3-7사이클로알킬, 캄포릴, 또는 알킬, 케토 또는 반응 조건하에 안정한 다른 치환체를 함유할 수 있는 또다른 사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼이고,
R2는 독립적으로 수소 또는 R1과 동일한 라디칼이거나,
R1과 R2는 함께 사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼(bicyclic radical)을 형성한다.
예를 들면, 다음과 같다:
- R1및 R2가 모두 페놀인 방법,
-칸타크산틴 알칼리 금속 디에놀레이트를 일반식(III)의 화합물로 산화시킴으로써 아스타크산틴 디헤미아미날을 제조하는 방법.
Figure kpo00005
상기식에서,
R1은 페닐, 반응 조건하에 안정한 치환체에 의해 치환된 페닐, C3-7사이클로알킬, 캄포릴, 또는 알킬, 케토 또는 반응 조건하에 안정한 다른 치환체를 함유할 수 있는 또다른 사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼(bicyclic radical)이고,
R2는 독립적으로 수소 또는 R1과 동일한 라디칼이거나,
R1과 R2는 함께 사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 형성한다.
-칸타크산틴 알칼리 금속 디에놀레이트를 일반식(III)의 화합물로 산화시킴으로써 아스타크산틴 디헤미아미날을 제조하는 방법.
Figure kpo00006
상기식에서,
R1및 R2는 모두 페닐이거나,
R1과 R2는 함께 캄포릴이다.
추가로, 일반식(II)의 아스타크산틴 디헤미아미날.
Figure kpo00007
상기식에서,
R1은 페닐, 치환된 페닐, C3-7사이클로알킬, 캄포릴, 또는 알킬, 케토 또는 다른 치환체를 함유할 수 있는 또다른 사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼이고,
R2는 독립적으로 수소 또는 R1과 동일한 라디칼이거나,
R1과 R2는 함께 사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 형성한다.
예를 들면, 다음과 같다:
- R1및 R2가 모두 페닐이거나, R1과 R2가 함께 캄포릴인 화합물.
- 유기 용매중에 존재하는 화합물.
- 유기 용매가 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 방향족 용매인 조성물.
추가로, 산화 반응을 반응 조건하에서 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기 용매의 존재하에 수행하는 방법.
예를 들면, 다음과 같다;
- 용매가 테트라하이드로푸란, 디옥한 또는 방향족 용매인 방법.
- 산화 반응을 약 -78 내지 -20℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 산화 반응을 불활성 대기중에서 수행하는 방법.
- 분해 반응을 약 30℃이하의 온도에서 양성자 공여체(proton donor)에 의해 수행하는 방법.
- 약 30℃이하의 온도에서 반응 조건하에 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기 용매의 존재하에서 양성자 공여체를 사용하여 수행하는 방법.
- 양성자 공여체가 아세트산 또는 염화암모늄인 방법.
- 분해 반응을 약 30℃이하의 온도에서 반응 조건하에 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기 용매, 및 양성자 공여체의 존재하에 수행하고, 산화 반응을 약 -78 내지 -20℃의 온도에서 불활성 기체의 존재하에, 및 반응 조건하에서 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기 용매의 존재하에 수행하는 방법.
- 과량의 산화제를 사용하는 방법.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 의해 제공된 방법에 따라, 이전에 공지된, 예를 들면, 미합중국 특허 제4,585,885호에 공지된 것보다 훨씬 더 적은 단계를 통해 칸타크산틴으로부터 아스타크산틴을 제조할 수 있다.
다음의 반응도식은 원-포트 반응으로서 편리하게 수행되는, 본 발명의 신규한 방법을 나타낸 것이다;
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서,
R1및 R2는 하기에 정의한 바와 같다.
위에서 예시한 본 발명의 반응은 반드시 필요한 것은 아니지만, 유기 용매중에서 수행한다. 바람직한 유기 용매 또는 이의 혼합물은 에테르, 특히 사이클릭 에테르[예: 테트라하이드로푸란(THF) 및 디옥산] 및 방향족 용매(예: 벤젤, 톨루엔 및 크실렌)로부터 선택한다. 기타 적합한 용매로는 글라임 및 디메틸포름아미드(DMF)를 언급할 수 있다. THF 및 톨루엔이 특히 적합한 용매이다.
위에서 나타낸 반응도식의 단계(1)에서 초기 생성된 금속 에놀레이트를 제조하기에 바람직한 알칼리 금속 염기로는 리튬 디이소프로필아미드 및 알칼리 금속 비스(트리메틸실릴)아미드를 언급할 수 있다. 기타의 알칼리 금속 강염기를 대신 사용할 수 있다. 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 3급 부타놀레이트가 적합하다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 위에서 나타낸 반응도식의 제1단계의 반응성 칸타크산틴 디알칼리 금속 에놀레이트의 제조에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
위의 반응도식에 나타낸 바와 같은 분해 단계는 아스타크산틴의 디헤미아미날 화합물의 제조에 따르는 불가피한 결과이다. 분해 반응은, 알칼리 금속 디헤미아미날의 자체 분해에 의해 아스타크산틴 디알칼리 금속 알콜레이트[이를 급냉(quenching)시켜 아스타크산틴을 수득한다] 및 설폰이민을 생성하는 형태 또는 급냉제를 가하여 알칼리 금속 디헤미아미날을 양성자화시킨 다음, 디헤미아미날을 분해하여 아스타크산틴을 수득하는 형태로서 발생한다.
본 발명에 따라 사용되는 급냉제는 어떠한 양성자 공여체라도 가능하다. 그러므로, 어떠한 양성자성 화합물이라도 사용할 수 있다. 양성자성 화합물에는 물, 알콜 및 수소 공여산이 대표적으로 언급될 수 있다. 급냉 단계 동안 강염기가 생성되는 것을 막기 위해 급냉 양성자 공여체가 적어도 약간은 산성인 것이 바람직하다.
칸타크산틴으로부터 아스타크산틴을 원-포트 반응으로 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 아스타크산틴의 바람직한 제조방법에서는, 칸타크산틴을 유기 용매에 용해시키고, 반응을 불활성 대기하에 하강된 온도에서 수행한다. 예를 들면, 용매가 THF이고 불활성 대기가 질소인 경우, 온도는 약 -78 내지 약 -20℃일 수 있다. 이어서, 유기 용매중의 알칼리 금속 염기를 칸타크산틴 용액에 적가하여 알칼리 금속 디에놀레이트를 제조한다. 이어서, 유기 용매중의 선택된 산화제를 용액 또는 현탁액중의 알칼리 금속 디에놀레이트를 포함하는, 미리 제조한 칸타크산틴과 알칼리 금속 염기와의 혼합물에 직접 가한다. 분해 반응 후, 목적하는 아스타크산틴을 통상의 기술에 의해 직접 분리할 수 있다.
본 발명의 방법을 수행하기 위한 또다른 매우 바람직한 공정에서는, 산화제 및 칸타크산틴을 불활성 대기하에 하강된 온도에서 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물중에서 혼합한다. 그후, 유기 용매중의 알칼리 금속 염기를 중량적으로 가하여 알칼리 금속 디에놀레이트로 중량적으로 전환시키고 동시에 아스타크산틴으로 산화시킨다. 이러한 방법은 아스타크산틴의 대규모 제조에 특히 적합하며, 또한 중간체인 알칼리 금속 디에놀레이트의 침전을 막는다.
본 발명의 반응을 수행하기 위해, 다소 과량의 알칼리 금속 염기와 산화제를 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 염기 1.2당량 및 산화제 1.3당량을 사용하면, 최종 생성물(아스타크산틴)을 탁월한 수율로 수득한다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 당량 또는 거의 당량의 염기 및 산화제로도 목적하는 양의 최종 생성물을 만족스러운 정도로 수득한다.
본 발명에 따라 사용되는 바람직한 옥사지리딘 산화제는 공지되어 있으며 일반식(III)의 화합물이다.
Figure kpo00012
상기식에서,
R1라디칼은 페닐, 치환된 페닐, 예를 들면, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 치환된 페닐; C3-7사이클로알킬; 또는 캄포릴, 또는 알킬, 케토 또는 다른 치환체를 함유할 수 있는 또다른 사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼이고, 단 모든 치환체가 반응 조건하에 안정해야 한다는 것을 제외하고는 제한되지 않으며,
R2는 독립적으로 수소 또는 R1과 동일한 라디칼이거나,
R1과 R2는 함께 사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 형성한다.
본 발명에 따라 아스타크산틴을 제조하는 경우, 이의 제조 비용을 경감시키기 위해서, R1및 R2가 모두 페닐인 위에서 정의한 산화제를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 산화제로 본 발명의 방법에 의해 칸타크산틴으로부터 아스타크산틴을 제조하는 경우, 아스타크산틴을 매우 높은 수율로 수득한다.
본 발명에 따르는 아스타크산틴의 높은 수율 및 순도(실시예 1의 경우, 분리된 수율은 71%이고 순도는 95%를 초과함)를 미합중국 특허 제4,585,885호(컬럼 8)의 공정에 따르는 순도 약 90%인 아스타크산틴의 분리되지 않은 수율 67.5% 및 분리된 수율 48%(컬럼 10, 라인 19)와 비교해 보면 만족스럽다.
이제, 본 발명은 다음의 실시예를 참조하여 보다 상세하게 기술되며, 이러한 실시예는 본 발명을 단지 설명하기 위해 제공되었고, 제한한다고 해석하지 않아야 한다.
[실시예 1]
칸타크산틴(제조원: Fluka, Basel, Switzerland, 사전 정제없이 사용함) 2.82g(5mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 150ml에 용해시키고, 질소하에 -20℃로 냉각시킨다. (테트라하이드로푸란 중의) 나트륨-헥사메틸-디실라잔(12mmol)의 1M 용액 12ml를 5분에 걸쳐 가한 다음, 불균질한 혼합물을 30분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켜 알칼리 금속 디에놀레이트를 수득한다. 무수 테트라하이드로푸란 30ml 중의 트랜스-2-(페닐 설포닐)-3-페닐옥사지리딘 3.40g(13mmol)의 용액을 5분이내에 가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하여, 아스타크산틴의 디헤미아미날을 수득한 다음, 분해시켜 설폰이민 및 아스타크산틴디에놀레이트 음이온을 수득한다. 이어서, 빙초산 698㎕(12.2mmol)를 가하여 반응물을 급냉시키고, 0℃가 되도록 한다. 진공하에 30℃에서 증발시킨 후, 조 반응 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르(9:1)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 아스타크산틴을 함유하는 분획을 진공하에서 농축시켜 아스타크산틴을 보라색 결정으로 수득한다. 아스타크산틴을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 펜탄으로 침전시킨 다음, 보라색 결정 2.12g(출발 칸타크산틴을 기준으로 하여 71%)을 여과하여 수집한다. TLC[디에틸 에테르/펜탈(2:1)]에 의해 측정한 순도는 95%를 초과하고,13C-NMR에 의해 아스타크산틴의 확실한 샘플과 비교하여 확인한다.
[실시예 2]
[동일 반응계 내에서 생성된 알칼리 금속 디에놀레이트의 산화]
칸타크산틴 113mg(0.2mmol) 및 트랜스-2-(페닐설포닐)-3-페닐옥사지리딘 157mg(0.6mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 질소하에 -78℃로 냉각시킨다. 나트륨-헥사메틸-디실라잔의 1M 용액 600㎕(0.6mmol)를 20분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하여 동일 반응계 내에서 생성된 칸타크산틴 알칼리 금속 디에놀레이트를 산화시킴으로서 아스타크산틴 디헤미아미날을 제조한다. 빙초산 46㎕(0.8mmol)를 가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, TLC 디에틸 에테르/펜탄(2:1)에 의해 측정한 아스타크산틴의 수율은 출발 칸타크산틴을 기준으로 하여 20%이다.
[실시예 3]
[상이한 용매]
칸타크산틴 565mg(1mmol)을 무수 톨루엔 60ml에 용해시키고, 질소하에 -10℃로 냉각시킨다. (테트라하이드로푸란 중의) 나트륨-헥사메틸-디실라잔의 1M 용액 3ml(3mmol)를 2분에 걸쳐 가한 다음, 불균질한 혼합물을 60분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켜 알칼리 금속 디에놀레이트를 제조한다. 무수 톨루엔 20ml 중의 트랜스-2-(페닐설포닐)-3-페닐옥사지리딘 800mg(3mmol)의 용액을 5분 이내에 가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하여, 아스타크산틴 디헤미아미날을 수득한 다음, 분해시켜 설폰이민 및 아스타크산틴디에놀레이트 음이온을 수득한다. 빙초산 172㎕(3mmol)를 가하여 반응 혼합물을 급냉시킨 다음, 0℃가 되도록 한다.
진공하에 30℃에서 증발시킨 후, 조 반응 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르(9:1)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 아스타크산틴을 함유하는 분획을 진공하에서 농축시켜 아스타크산틴 80mg(13%)을 보라색 결정으로 수득한다.
[실시예 4]
[상이한 염기 및 급냉제]
칸타크산틴 1g(1.77mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시킨 다음, 질소하에 -10℃로 냉각시킨다. (톨루엔 중의)칼륨-헥사메틸-디실라잔의 0.5M 용액 10.6ml(5.31mmol)를 5분에 걸쳐 가하고, 불균질한 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켜 알칼리 금속 디에놀레이트를 제조한다. 무수 테트라하이드로푸란 20ml 중의 트랜스-2-(페닐 설포닐)-3-페닐옥사지리딘 1.39g(5.31mmol)의 용액을 5분 이내에 가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하여, 아스타크산틴 디헤미아미날을 수득한 다음, 분해시켜 설폰이민 및 아스타크산틴디에놀레이트 음이온을 수득한다. 염화암모늄 포화용액 4ml를 가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 0℃가 되도록 한다. 테트라하이드로푸란을 30℃에서 회전 증발기로 제거하고, 물 10ml를 가한 다음, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 20ml로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 염수 10ml로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 30℃에서 농축시킨다. 조 반응 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르(9:1)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 아스타크산틴을 함유하는 분획을 진공하에서 농축시켜 아스타크산틴 82mg(8%)을 보라색 결정으로 수득한다.
[실시예 5]
[리튬 디에놀레이트의 사용]
실시예 1에서 제시한 방법과 동일한 방법으로, 나트륨-헥사메틸-디실라잔 대신 리튬-헥사메틸-디실라잔을 사용하여 반응을 수행하여 본질적으로 동일한 결과를 수득한다.
[실시예 6]
[디에놀에테르의 사용]
실시예 5에서 제시한 방법과 동일한 방법으로, 칸타크산틴의 리튬 디에놀레이트를 제조한다. 이어서, 이를 통상적인 방법으로 트리메틸클로로실란과 반응시켜 칸타크산틴의 디-(트리메틸실릴에놀에테르)를 제조한 다음, 생성물을 실시예 1에서 제시한 방법과 동일한 방법으로 산화시켜 본질적으로 동일한 결과를 수득한다.
[실시예 7]
[디엔아민의 사용]
실시예 6의 방법을 반복하되, 트리메틸클로로실란 대신 2급 아민(예: 피롤리딘, 피페리딘 또는 디메틸아민)을 사용하여 칸타크산틴의 디(피페리딜렌아민) 또는 디(디메틸렌아민)을 제조한 다음, 생성물을 실시예 1에서 제시한 방법과 동일한 방법으로 산화시켜 본질적으로 동일한 결과를 수득한다.
[실시예 8]
[상이한 산화제]
실시예 1에서 제시한 방법과 동일한 방법으로, 트랜스-2-(페닐설포닐)-3-페닐옥사지리딘 대신 비사이클릭 산화제인 (+)-(2R,8aS)-캄포릴설포닐옥사지리딘을 사용하여 공정을 반복한다. 결과는 본질적으로 실시예 1의 결과와 동일하다.
[실시예 9]
[상이한 용매]
용매로서 테트라하이드로푸란 대신 디옥산을 사용한다는 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법을 그대로 반복한다. 결과는 실시예 1에서 제시된 결과와 본질적으로 동일하다.
[실시예 10]
[칸타크산틴 비스(트리메틸실릴)-에놀에테르]
a) 무수 테트라하이드로푸란 150ml 중의 칸타크산틴 2.82g(5mmol)의 용액을 -15℃로 냉각시키고, (테트라하이드로푸란 중의) 나트륨-헥사메틸-디실라잔의 1M 용액 12.5ml(12.5mmol)를 5분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 트리메틸클로로실란 1.6ml(12.5mmol)를 가한다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 200ml를 가하고, 유기 상을 빙냉시킨 20% 염화암모늄과 물 100ml로 연속적으로 세척한다. 에테르 상을 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 조 결정성 생성물을 디에틸 에테르/메탄올(4:1)로부터 재결정하여 순수한 칸타크산틴 비스(트리메틸실릴)에놀 에테르(95%)를 보라색 결정으로 수득한다.
아스타크산틴 비스(트리메틸실릴)에테르
b) 무수 테트라하이드로푸란 50ml 중의 칸타크산틴 비스(트리메틸실릴)에놀에테르 1.35g(2mmol)의 용액에 트랜스-2-(페닐설포닐)-3-페닐옥사지리딘 1.2g(4.5mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. p-톨루엔설폰산 10mg(촉매량)을 가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물(remanescene)을 메틸렌 클로라이드 20ml와 물 20ml에 용해시키고, 수 상을 메틸렌클로라이드로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에서 농축시킨 다음, 잔류물을 석유 에테르/디에틸에테르(2:1)로 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 보라색 결정으로 수득한다(융점: 191 내지 195℃).
[실시예 11]
아스타크산틴(캄포릴-옥사지리딘을 사용한 산화)
칸타크산틴 1.41g(2.5mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 200ml에 용해시킨 다음, 아르곤 하에 -20℃로 냉각시킨다. (테트라하이드로푸란 중의) 나트륨-헥사메틸-디실라잔의 1M 용액 6ml(6mmol)를 5분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시킨다. 무수 테트라하이드로푸란 30ml 중의 [문헌{참조: Organic Synthesis 69, 158-168 (1990)}에 기술되어 있는 바와 같이 제조한](+)-(2R,8aS)-10-(캄포릴설포닐)옥사지리딘 1.5g(6.5mmol)의 용액을 5분 이내에 가하고, 혼합물을 추가로 60분 동안 교반한다. 빙초산 0.35ml를 가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 25ml로 연마한 다음, 4℃에서 밤새 정치시키고, 생성된 결정을 여과한다. 조 생성물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르(9:1)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 아스타크산틴을 함유하는 분획을 진공하에서 농축시켜 아스타크산틴 0.68g(칸타크산틴을 기준으로 하여 46%)을 보라색 결정으로 수득한다. 아스타크산틴의 광학적 순도를 문헌[참조: Journal of High Resolution Chromatography Chromatography Communications 2, 195-196 (1979)]에 기술되어 있는 바와 같이 아스타크산틴의 (-)캄판산 에스테르의 HPLC 분석을 통해 측정한 결과 이성체 분포는 15%(3S,3'S), 49%(3S,3'R) 및 36%(3R,3'R)이다.
위에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 2단계를 제거시키는 공정에 따라, 즉선행 기술 분야에서 가장 널리 공지된 공정보다 2단계 덜 포함하고 신규한 중간체의 사용 및 이러한 신규한 중간체에 대한 신규한 산화제의 사용을 포함하는 공정에 의해, 칸타크산틴으로부터 아스타크산틴을 제조하는 신규하고 경제적인 방법을 제공하여, 어업 분야 및 일반적으로 식료품의 착색을 위한 식품 산업 분야에서 중요시되는 매우 바람직한 아스타크산틴 생성물을 높은 수율 및 순도로 제공하므로, 결과적으로 더욱 효과적이고 간단한 방법을 필요로 하는 기술적 및 경제적 요구를 충족시킨다는 것을 알 수 있으며, 이는 특히, 본 발명의 방법이 널리 채택되고 바람직하게는 원-포트 반응으로 수행되기 때문이다.
본 발명은, 명백한 변형 및 동등한 것들이 행해질 수 있음이 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 위에서 제시되고 기술된 정확한 세부 조작, 정확한 방법, 공정 또는 양태에 제한되지는 않으며, 따라서, 첨부된 특허청구의 범위에 의해서만 제한됨을 이해해야 한다.

Claims (22)

  1. 일반식(II)의 아스타크산틴 디헤미아미날을 분해시킴을 특징으로 하는, 구조식(I)의 아스타크산틴의 제조방법.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 페닐, 반응 조건하에 안정한 치환체에 의해 치환된 페닐, C3-7사이클로알킬, 캄포릴, 또는 알킬, 케토 또는 반응 조건하에 안정한 다른 치환체를 함유할 수 있는 기타의 사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼(bicyclic radical)이고, R2는 독립적으로 수소 또는 R1과 동일한 라디칼이거나, R1과 R2는 함께 사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 모두 페닐인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 아스타크산틴 디헤미아미날이, 칸타크산틴 알칼리 금속 디에놀레이트를 일반식(III)의 화합물로 산화시킴으로써 제조되는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제2항에 있어서, 일반식(II)의 아스타크산틴 디헤미아미날이, 칸타크산틴 알칼리 금속 디에놀레이트를 일반식(III)의 화합물로 산화시킴으로써 제조되는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1및 R2는 모두 페닐이다.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 아스타크산틴 디헤미아미날이 칸타크산틴 알칼리 금속 디에놀레이트를 일반식(III)의 화합물로 산화시킴으로써 제조되는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R1과 R2는 함께 캄포릴이다.
  6. 제1항에 있어서, 아스타크산틴 디헤미아미날이 유기 용매중에 존재하는 방법.
  7. 제2항에 있어서, 아스타크산틴 디헤미아미날이 유기 용매중에 존재하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 아스타크산틴 디헤미아미날이 유기 용매중에 존재하는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 방향족 용매인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 방향족 용매인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 방향족 용매인 방법.
  12. 제3항에 있어서, 산화 반응이, 반응 조건하에서 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기 용매의 존재하에 수행되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 방향족 용매인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 산화 반응이 -78 내지 -20℃의 온도에서 수행되는 방법.
  15. 제3항에 있어서, 산화 반응이 불활성 대기중에서 수행되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 분해 반응이 30℃이하의 온도에서 양성자 공여체(proton donor)에 의해 수행되는 방법.
  17. 제2항에 있어서, 분해 반응이 30℃이하의 온도에서 반응 조건하에 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기 용매의 존재하에 양성자 공여체에 의해 수행되는 방법.
  18. 제9항에 있어서, 양성자 공여체가 아세트산 또는 염화암모늄인 방법.
  19. 제4항에 있어서, 분해 반응이 30℃이하의 온도에서 반응 조건하에 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기 용매, 및 양성자 공여체의 존재하에 수행되고, 산화 반응이 -78 내지 -20℃의 온도에서 불활성 기체의 존재하에, 및 반응 조건하에 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기 용매의 존재하에 수행되는 방법.
  20. 제5항에 있어서, 분해 반응이 30℃이하의 온도에서 반응 조건하에 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기 용매, 및 양성자 공여체의 존재하에 수행되고, 산화 반응이 -78 내지 -20℃의 온도에서 불활성 기체의 존재하에 및 반응 조건하에 반응물 및 반응 생성물과 비반응성인 유기 용매의 존재하에 수행되는 방법.
  21. 제3항에 있어서, 과량의 산화제가 사용되는 방법.
  22. 제4항에 있어서, 과량의 산화제가 사용되는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0101597B1 (de) * 1982-08-20 1988-06-22 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin und Zwischenprodukten in der Astaxanthin-Synthese
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