FI102831B - Menetelmä astaksantiinin valmistamiseksi ja välituote - Google Patents

Description

! 102831

Menetelmä astaksantiinin valmistamiseksi ja välituote

Keksintö koskee uutta menetelmää astaksantiinin valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävää välituotetta.

5 Astaksantiinilla on laaja käyttö ja se on tärkeä lisäaine kalateollisuudessa.

On kauan tiedetty, että astaksantiini voidaan valmistaa pienin saannoin kantaksantiinista astasiinin ja krustaksantiinin kautta. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 49 10 (1967). Tämä menetelmä ei sovi kaupallisiin tarkoituk siin.

US-patentista 4 585 885 on tunnettua, että astaksantiini voidaan valmistaa nelivaiheisen synteesisarjan avulla kantaksantiinista. Menetelmällä väitetään olevan 15 kaupallista arvoa. On kuitenkin ilmeistä, että tämäkin menetelmä on melko työläs ja johtaa tuotteen huomattavaan hukkaan ja pieniin saantoihin.

US-patentissa 4 585 885 kuvatussa reaktiosarjassa muodostetaan joko alkyylieetteri tai trialkyylisilyyli-20 eetteri, jotka ovat välttämättömiä alussa muodostuneen metallienolaatin suojaamiseksi hajoamiselta seuraavassa hapetusreaktiossa, jossa käytetään hapanta hapetinta.

Hiljattain on kuvattu (J. Org. Chem. 49, 3 241 -3 243 (1984)), että trans-2-(fenyylisulfonyyli)-3-fenyy-25 lioksatsiridiini pystyy hapettamaan määrättyjä metalli- enolaatteja. On myös tunnettua, että tämä hapetin epoksi-doi alkeenikaksoissidoksia. Tetrahedron Letters, s. 917 (1981).

Tunnettu tosiasia on myöskin, että karotenoidiyh-30 disteet ovat äärimmäisen herkkiä hapelle ja muille hapet-timille siten, että hapettumisen seurauksena saadaan pikemminkin joukko tuotteita kuin yksi ainoa haluttu lopputuote. Niinpä ennen käsiteltävänä olevaa keksintöä ei ollut tietoa tällaisen hapettimen mahdollisesta vaikutuk-35 sesta äärimmäisen herkkiin karotenoidiyhdisteisiin ja 2 102831 varsinkin kantaksantiiniyhdisteeseen, erityisesti kantak-santiinidienolaattiin, jota käytetään edullisena välituotteena käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä.

5 Nyt on yllättäen havaittu, että astaksantiini voi daan valmistaa hyvin yksinkertaisella ja selektiivisellä tavalla kantaksantiinista hapettamalla kantaksantiinin metallidienolaatti oksatsiridiinihapettimella.

Ennen käsiteltävänä olevaa keksintöä parhaiten 10 tunnettu menetelmä astaksantiinin valmistamiseksi näyttää olleen US-patentin 4 585 885, julkaistu 29.4.1986, menetelmä, jolla astaksantiini saadaan neljä (4) vaihetta käsittävän sarjan avulla eli valmistetaan litiumenolaatti, valmistetaan alkyylisilyylienolieetteri litiumenolaatis-15 ta, hapetetaan alkyylisilyylienolieetteri perkarboksyyli- hapolla ja poistetaan lopuksi alkyylisilyylisuojaryhmät hydrolysoimalla. Käsiteltävänä olevassa keksinnössä käytetään täysin erilaisia välituotteita kuin aikaisemmassa menetelmässä ja siinä ei käytetä alkyylisilyylisuojaryh-20 mää ja sen poistoa, mikä merkitsee menetelmän lyhenemistä kahden (2) vaiheen eliminoituessa eli käsiteltävänä olevan menetelmän taloudellinen tehokkuus paranee, erityisesti siksi, että se voidaan toteuttaa yksiastiareaktio-na. Lisäksi käsiteltävänä olevan keksinnön menetelmässä 25 käytettävä hapetin on reaktion päätyttyä yhdisteen muodossa, joka itse asiassa muodostuu yksivaiheisesti poistetusta lähtömateriaalista itse hapettimen valmistamiseksi, jolloin tarjoutuu mahdollisuus parantaa edelleenkin taloudellisuutta yksinkertaisesti kierrättämällä käytetyn 30 hapettimen konversiotuote takaisin tuottamaan lisää hape-tinlähtöainetta.

Keksintö koskee menetelmää astaksantiinin valmistamiseksi, jonka kaava on 3 102831 hapettamalla kantaksantiinialkalimetallidienolaatti. Menetelmälle on tunnusomaista, että kantaksantiinialkali-metallidienolaatti, jonka kaava on jossa Me on alkalimetalli, hapetetaan yhdisteellä, jonka kaava on 10 1 2.

jossa R1 on fenyyli, fenyyli substituoituna substituen-15 tiliä, joka on stabiili reaktio-olosuhteissa, C3_7-syklo-alkyyli, kamforyyli tai muu syklinen tai bisyklinen radikaali, jossa voi olla alkyyli-, keto- tai muita reaktio-olosuhteissa stabiileja substituentteja, ja R2 on itsenäisesti vety tai sama radikaali kuin R1, tai R1 ja R2 20 muodostavat yhdessä syklisen tai bisyklisen radikaalin; jolloin saadaan astaksantiinidihemiaminaali, jonka kaava

0 V

2 VsOj-R1 \m· T 1 1 ^ r^-o^s -tr Me+ jossa R1, R2 ja Me tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä 30 jälkeen astaksantiinidihemiaminaali hajotetaan astaksan-tiinin saamiseksi.

Keksintö koskee myös astaksantiinidihemiaminaali, jonka kaava on 35 102831 4

Jkv0^*2 h2 VsOj-S1 /"Αν Me+ c R1-0_S -V 5 ^ ·

Me+ jossa R1 on fenyyli, fenyyli substituoituna substituen-tilla, joka on stabiili patenttivaatimuksessa 1 määritellyn menetelmän olosuhteissa, C3_7-sykloalkyyli, kamforyyli 10 tai muu syklinen tai bisyklinen radikaali, jossa voi olla alkyyli-, keto- tai muita patenttivaatimuksessa 1 määritellyn menetelmän olosuhteissa stabiileja substituentte-ja, ja R2 on Itsenäisesti vety tai sama radikaali kuin R1, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä syklisen tai bisykli-15 sen radikaalin, ja Me on alkalimetalli.

Keksintö koskee edelleen koostumusta, joka sisältää edellä määriteltyä astaksantiinidihemiaminaalia orgaanisessa liuottimessa.

Edellä esitetyissä kaavoissa sekä R1 että R2 tar-20 koittavat edullisesti fenyyliä tai R1 ja R2 tarkoittavat yhdessä kamforyyliä.

Hapetus suoritetaan sopivasti orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka ei reagoi reagenssien tai reaktio-tuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa. Esimerkkejä 25 liuottimsta ovat tetrahydrofuraani, dioksaani ja aromaat tiset liuottimet. Hapetus voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on -78 ja -20eC:n välillä. Lisäksi hapetus suoritetaan sopivasti inerttikaasukehässä.

Hajotus suoritetaan esimerkiksi protoninluovutta-30 jalla lämpötilassa enintään 30eC. Hajotus voidaan suorittaa orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka ei reagoi reagenssien tai reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa, ja lämpötilassa enintään noin 30®C ja käyttäen protoninluovuttajaa, esim. etikkahappoa tai ammoniumklo-35 ridia.

5 102831 *

Menetelmä toteutetaan sopivasti siten, että hajotus suoritetaan orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka ei reagoi reagenssien tai reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa, lämpötilassa enintään noin 30°C proto-5 ninluovuttajan läsnäollessa, ja hapetus suoritetaan inerttikaasun läsnäollessa lämpötilassa, joka on -78 ja -20°C:n välillä, ja orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka ei reagoi reagenssien tai reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa.

10 Hapetinta voidaan käyttää ylimäärin.

Kuten yllä mainittiin, käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistettava astaksantiini saadaan kantaksantiinista käyttäen vähemmän vaiheita kuin tähän saakka, esim. US-patentissa 4 585 885.

15 Keksinnön mukaista menetelmää, joka toteutetaan edullisesti yksiastiareaktiona, voidaan kuvata seuraaval-la reaktiokaaviolla: kantaksantiini Vaihe 1 alkalimetalliemäs 25 II.

alkalimetallidienolaatti 35

Oksatsiridiinihapetin Vaihe 2 6 102831 /r2 2 O\-S02-R1 *

Ilia. \ο*^Λ Me+

R1-02S -V

Me+ astaksantiinin dihemaminaali (siirtymäyhdiste) hajoaa 10 m.

15 astaksantiini (3,3'-dihydroksi-y3,^3-karotee- ni-4,4'-dioni, Merck Index, 11. painos, nro 866, s. 124) 1 2 jolloin R ja R on määritelty alla.

20 Keksinnön yllä kuvatut reaktiot suoritetaan orgaa nisessa liuottimessa, joka ei ole kriittinen. Edulliset orgaaniset liuottimet tai niiden seokset valitaan ryhmästä eetterit, erityisesti sykliset eetterit kuten tetrahydro-furaani (THF) ja dioksaani, aromaattiset liuottimet kuten 25 bentseeni, tolueeni ja ksyleeni. Muista sopivista liuotti mista mainittakoon glyymit ja dimetyyliformamidi (DMF).

THF ja tolueeni ovat erityisen sopivia liuottimia.

Edullisina alkalimetalliemäksinä alussa muodostettavan metallienolaatin valmistamiseksi yllä olevan kaavion 30 vaiheessa 1 mainittakoon litiumdi-isopropyyliamidi ja al- kalimetallibis(trimetyylisilyyli)amidi. Niiden asemasta voidaan käyttää muita vahvoja alkalimetalliemäksiä. Sopivia ovat esim. natriumhydridi, kaliumhydridi ja kalium-tert-butanolaatti. On havaittu, että natriumbis(trimetyy-35 lisilyyli)amidi on erityisen sopiva reaktiivisen kanta- : ksantiinidialkalimetallienolaatin valmistamiseksi yllä olevan kaavion vaiheessa 1.

7 102831

Yllä olevassa kaaviossa esitetty hajotusvaihe on astaksantiinidihemiaminaaliyhdisteen valmistuksen väistämätön seuraus. Hajotusreaktio tapahtuu joko itse alkali-metallidihemiaminaalin pilkkomisena, jolloin saadaan asta-5 ksantiinidialkalimetallialkoholaatti (joka tämän jälkeen pilkotaan ja saadaan astaksantiini) ja sulfonimiini, tai alkalimetallidihemiaminaali protonoidaan lisäämällä hajo-tusaine, jolloin dihemiaminaali hajoaa ja saadaan astaksantiini .

10 Keksinnön mukaisesti käytettävänä hajotusaineena voi olla mikä tahansa protoninluovuttaja. Siten voidaan käyttää mitä tahansa proottista yhdistettä. Edustavina prootti-sina yhdisteinä mainittakoon vesi, alkoholit ja vetyä luovuttavat hapot. Pilkkova protoninluovuttaja on edullisesti 15 ainakin lievästi hapan, jotta vältyttäisiin pilkkomisvai-heessa vahvan emäksen muodostumiselta.

On eduksi valmistaa astaksantiini kantaksantiinista yksiastiareaktiona.

Edullisessa menetelmässä keksinnön mukaisen astaksan-20 tiinin valmistamiseksi kantaksantiini liuotetaan orgaaniseen liuottimeen ja annetaan reagoida alennetussa lämpötilassa inerttikaasukehässä. Esim. kun liuottimena on THF ja inerttikaasukehänä on typpi, lämpötila voi olla alueella noin -78 - noin -20°C. Orgaanisessa liuottimessa oleva 25 alkalimetalliemäs lisätään sitten tipoittain kantaksantiini-liuokseen alkalimetallidienolaatin valmistamiseksi. Tämän jälkeen valittu hapetin orgaanisessa liuottimessa lisätään suoraan kantaksantiinin ja alkalimetallin edellä valmistettuun seokseen, jossa alkalimetallidienolaatti on liuen-30 neena tai suspendoituneena. Hajotuksen jälkeen haluttu astaksantiini voidaan eristää suoraan tavanomaisten tekniikkojen avulla.

Toisessa hyvin edullisessa menetelmässä käsiteltävänä olevan keksinnön menetelmän toteuttamiseksi hapetin ja 35 kantaksantiini sekoitetaan orgaanisessa liuottimessa tai 102831 orgaanisten liuottimien seoksessa alennetussa lämpötilassa inerttikaasukehässä. Tämän jälkeen orgaanisessa liuot-timessa oleva alkalimetalliemäs lisätään annoksittain siten, että alkalimetallidienolaatti muodostuu vähitellen ja 5 hapettuu rinnan tai samanaikaisesti astaksantiiniksi. Tämä menetelmä sopii erityisen hyvin astaksantiinin laajamittaiseen valmistukseen etenkin siksi, että välituotteena muodostuvan alkalimetallidienolaatin saostus ei ole tarpeen .

10 On havaittu, että keksinnön reaktioita toteutetta essa on eduksi käyttää alkalimetalliemäksen ja hapettimen lievää ylimäärää. On esim. havaittu, että käytettäessä 1,2 ekvivalenttia emästä ja 1,3 ekvivalenttia hapetinta lopputuote (astaksantiini) saadaan erinomaisin saannoin.

15 Käytettäessä ekvivalentti- tai lähes ekvivalenttimääriä emästä ja hapetinta haluttu lopputuote saadaan yhä tyydyttävinä määrinä.

Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti käytettävät edulliset oksatsiridiinihapettimet ovat tunnettuja 20 ja niillä on kaava

1 /°\ 2 R1—02SN-CH—R

25 jossa radikaali on fenyyli, substituoitu fenyyli, esim.

fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, nitrolla, sya- nolla, C14-alkyylillä tai C14-alkoksilla, C3_7~sykloal- kyyli tai kamforyyli tai muu syklinen tai bisyklinen radi- 30 kaali, jossa voi olla alkyyli-, keto- tai muita substitu- entteja, jotka kaikki substituentit eivät ole kriittisiä lukuunottamatta sitä, että niiden on oltava pysyviä reak- 2 tio-olosuhteissa, ja R on itsenäisesti vety tai sama radi-. 112 kaali kuin R , tai R ja R muodostavat yhdessä syklisen 35 tai bisyklisen radikaalin.

9 102831

Valmistuskustannusten alentamiseksi valmistettaessa astaksantiini keksinnön mukaisesti on eduksi käyttää yllä 1.2 määriteltyä hapetinta, jossa R ja R ovat kumpikin fenyyli. Tällä hapettimella astaksantiini saadaan erinomaisin saan-5 noin valmistettaessa se keksinnön mukaisesti kantaksantii-nista.

Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisen astaksantii-nin suuret saannot ja puhtaus (esimerkissä 1 saanto on 71 % eristettynä puhtautena yli 95 %) ovat erittäin vertailukel-10 poisia US-patentin 4 585 885 menetelmässä saadun astaksan-tiinin eristämättömän saanon 67,5 % kanssa (palsta 8) ja eristetyn .saannon 48 % kanssa, jonka puhtaus on noin 90 % (palstan 10 rivillä 19).

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

15 Esimerkki 1 2,82 g (5 mmol) kantaksantiinia (Fluka, Basel, Sveitsi, käytettiin lisäpuhdistamatta) liuotettiin 150 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -20°C:seen typpikehässä. Lisättiin viiden minuutin 20 aikana 12 ml natriumheksametyylidisilatsaanin 1 M tetra- hydrofuraaniliuosta (12 mmol) ja heterogeenia liuosta sekoitettiin 30 minuuttia, jäähdytettiin -78°C.seen ja saatiin alkalimetallidienolaatti.Lisättiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,40 g (13 mmol) trans-2-(fenyyli-25 sulfonyyli)-3-fenyylioksatsiridiinia 30 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia -78°C:ssa ja saatiin astaksantiinidihemiaminaali, joka todennäköisesti hajoaa sitten sulfonimiiniksi ja asta-ksantiinidienolaattianioniksi. Sitten reaktioseos hajotet-30 tiin lisäämällä 698 ^ul (12,2 mmol) jääetikkaa ja lämpötilan annettiin kohota 0° Crseen. Kun oli haihdutettu vakuumissa 30°C:ssa, epäpuhdas reaktiotuote kromatografi-oitiin silikageelillä metyleenikloridi/dietyylieetteri 10 102831 (9:1) eluenttina. Astaksantiinia sisältävä fraktio haihdutettiin vakuumissa ja saatiin astaksantiini violetteina kiteinä. Astaksantiini liuotettiin minimimäärään metyleeni-kloridia, saostettiin pentaanilla ja suodatettiin, jolloin 5 saatiin 2,12 g violetteja kiteitä (72 % lähtöaineena käytetystä kantaksantiinista laskettuna). TLC:llä määritetty puhtaus (dietyylieetteri/pentaani (2:1)) oli yli 95 %; 13 identifioitiin vertaamalla C-NMR-määrityksen avulla asta-ksantiinin autenttiseen näytteeseen.

10 Esimerkki 2 (Muodostuneen alkalimetallidienolaatin hapetus in situ)

Liuotettiin 113 mg (0,2 mmol) kantaksantiinia ja 157 mg (0,6 mmol) trans-2-(fenyylisulfonyyli)-3-fenyyli-15 oksatsiridiinia 10 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -78°C:seen typpikehässä. Lisättiin 20 minuutin aikana 600 ^ul natriumheksametyylidisilatsaanin 1 M liuosta (0,6 mmol) ja seosta sekoitettiin vielä 20 minuuttia ja saatiin astaksantiinidihemiaminaali hapettamal-20 la muodostuva kantaksantiinialkalimetallidienolaatti in situ. Reaktioseos hajotettiin lisäämällä 46 ^ul (0,8 mmol) jääetikkaa ja astaksantiinin saannoksi arvioitiin TLC:n avulla (dietyylieetteri/pentaani (2:1)) 20 % lähtöaineena käytetystä kantaksantiinista laskettuna.

25 Esimerkki 3 (Eri liuotin)

Liuotettiin 565 mg (1 mmol) kantaksantiinia 60 ml:aan absoluuttista tolueenia ja jäähdytettiin -10°C:seen typpisuojassa. Lisättiin 2 minuutin aikana 30 3 ml natriumheksametyylidisilatsaanin 1 M tetrahydrofu- raaniliuosta (3 mmol) ja heterogeenia seosta sekoitettiin 60 minuuttia, jäähdytettiin -78°C:seen ja saatiin alkali-metallidienolaatti. Lisättiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,40 g (13 mmol) trans-2-(fenyylisulfonyyli)-35 3-fenyylioksatsiridiinia 30 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia * 11 102831 -78°C:ssa ja saatiin astaksantiinidihemiaminaali, joka todennäköisesti hajoaa sitten sulfonimiiniksi ja asta-ksantiinidienolaattianioniksi. Sitten reaktioseos hajotettiin lisäämällä 172 ^ul (3 mmol) jääetikkaa ja lämpö-5 tilan annettiin kohota 0°C:seen. Kun oli haihdutettu va-kuumissa 30°C:ssa, epäpuhdas reaktiotuote kromatografioi-tiin silikageelillä metyleenikloridi/dietyylieetteri (9:1) eluenttina. Astaksantiinia sisältävä fraktio haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 80 mg (13 %) astaksantiinia 10 violetteina kiteinä.

Esimerkki 4 (Eri emäs ja hajotusaine)

Liuotettiin 1 g (1,77 mmol) kantaksantiinia 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja jäähdytet-15 tiin -10°C:seen typpisuojassa. Lisättiin viiden minuutin aikana 10,6 ml kaliumheksametyylidisilatsaanin 0,5 M to-lueeniliuosta (5,31 mmol), heterogeenia seosta sekoitettiin 30 minuuttia, jäähdytettiin -78°C:seen ja saatiin alkalime-tällidienolaatti. Lisättiin viiden minuutin aikana 20 liuos, jossa oli 1,39 g (5,31 mmol) trans-2-(fenyylisulfo-nyyli)-3-fenyylioksatsiridiinia 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia -78°C:ssa ja saatiin astaksantiinidihemiaminaali, joka todennäköisesti hajoaa sitten sulfonimiiniksi ja asta-25 ksantiinidienolaattianioniksi. Reaktioseos hajotettiin lisäämällä 4 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja lämpötilan annettiin kohota 0°C:seen. Tetrahydrofuraani poistettiin kiertohaihduttimessa 30°C:ssa, lisättiin 10 ml vettä ja seos uutettiin kolmasti 20 ml:11a metylee-30 nikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 10 ml:11a keittosuolaliuosta, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja haihdutettiin vakuumissa 30°C:ssa. Epäpuhdas reaktio-tuote kromatografioitiin silikageelillä metuleenikloridi/ dietyylieetteri (9:1) eluenttina. Astaksantiinia sisältä-35 vä fraktio haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 82 mg (8 %) astaksantiinia violetteina kiteinä.

102831

Esimerkki 5 (Litiumdienolaatin käyttö)

Menetelmä toteutettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 käyttäen litiumheksametyylidisilatsaania nat-5 riumheksametyylidisilatsaanin asemasta olennaisesti sa moin tuloksin.

Esimerkki 6 (Eri hapetin)

Menetelmä toistettiin samalla tavoin kuin esimer-10 kissä 1 sillä erolla, että trans-2-(fenyylisulfonyyli)-3- fenyylioksatsiridiinin asemasta käytettiin bisyklistä ha-petinta (+)-(2R,8aS)-kamforyylisulfonyylioksatsiridiinia. Tulokset olivat olennaisesti samat kuin esimerkissä 1.

Esimerkki 7 15 (Eri liuotin)

Esimerkin 1 menetelmä toistettiin tarkoin lukuunottamatta sitä, että liuottimena käytetty tetrahydrofu-raani korvattiin dioksaanilla. Tulokset olivat olennaisesti samat kuin esimerkissä 1.

20 Esimerkki 8

Astaksantiini (hapettina kamforyylioksatsiridiini) Liuotettiin 1,41 g (2,5 mmol) kantaksantiinia 200 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -20°C:seen typpisuojassa. Lisättiin viiden minuutin 25 aikana 6 ml natriumheksametyylidisilatsaanin 1 M tetrahydro- furaaniliuosta (6 mmol), seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja jäähdytettiin -78°C:seen. Lisättiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 1,5 g (6,5 mmol) (+)-(2R,8aS)- 10-(kamforyylisulfonyyli)oksatsiridiinia (valmistettu ar-30 tikkelissa Organig Synthesis 69, 158 - 168 (1990) kuvatulla tavalla 30 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia. Reaktioseos hajotettiin lisäämällä 0,35 ml jääetikkaa ja seos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä hierrettiin 25 ml:ssa metanolia, 35 seisotettiin yli yön 4°C:ssa ja muodostuneet kiteet eris- i i i 13 102831 tettiin suodattamalla. Epäpuhdas tuote kromatografioitiin silikageelillä metyleenikloridi/dietyylieetteri (9:1) eluenttina. Astaksantiinia sisältävät fraktiot haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 0,68 g astaksantiinia violetteina 5 kiteinä (46 % kantasantiinista laskettuna). Astaksantiinin optinen puhtaus määritettiin astaksantiinin (-)-kamfaani-happoesterien HPLC-analyysin avulla, kuten on kuvattu artikkelissa Journal of High Resolution Chromatography & Chromatography Communications 2, 195 - 196 (1979) ja iso-10 meerijakauma oli 15 % (3S, 3'S), 49 % (3S,3'R) ja 36 % (3R, 3'R).

Voidaan siis todeta, että käsiteltävänä oleva keksintö on uusi ja taloudellinen menetelmä astaksantiinin valmistamiseksi kantaksantiinista menetelmän avulla, joka 15 mahdollistaa kahden (2) vaiheen eliminoinnin, eli menetelmän avulla, jossa on kaksi vaihetta vähemmän kuin tekniikan tason tunnetuimmassa menetelmässä, käyttämällä uusia välituotteita ja soveltamalla uusia hapettimia mainittuihin uusiin välituotteisiin, jolloin saadaan suurin saan-20 noin ja hyvin puhtaana erittäin haluttu astaksantiinituote, jolla on suuri kysyntä kalateollisuudessa ja yleensä elintarviketeollisuudessa elintarvikkeiden värjäämiseksi eli voidaan tällä tavoin täyttää teknologinen ja taloudellinen tarve tehokkaamman ja yksinkertaisemman menetelmän saami-25 seksi erityisesti siksi, että käsitetlävänä oleva keksinnön menetelmä soveltuu hyvin vksiastiareaktioon ja toteutetaan edullisesti sellaisena.

Claims (18)

102831

1. Menetelmä astaksantiinin valmistamiseksi, jonka kaava on 5 hapettamalla kantaksantiinialkalimetallidienolaatti, 10 tunnettu siitä, että kantaksantiinialkalimetalli-dienolaatti, jonka kaava on 15 jossa Me on alkalimetalli, hapetetaan yhdisteellä, jonka kaava on i /°\ 2. 20 *1-o2sn —CH—R jossa R1 on fenyyli, fenyyli substituoituna substituentil-la, joka on stabiili reaktio-olosuhteissa, C3.7-sykloalkyy-li, kamforyyli tai muu syklinen tai bisyklinen radikaali, 25 jossa voi olla alkyyli-, keto- tai muita reaktio-olosuhteissa stabiileja substituentteja, ja R1 on itsenäisesti vety tai sama radikaali kuin R1, tai R1 ja R1 muodostavat yhdessä syklisen tai bisyklisen radikaalin; jolloin saadaan astaksantiinidihemiaminaali, jonka kaava on 'ν-ΪΟ,-Η1

35 R1-02S -i/ he+ is 102831 jossa R1, R2 ja Me tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen astaksantiinidihemiaminaali hajotetaan astaksan-tiinin saamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että sekä R1 että R2 tarkoittavat fenyy- liä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 ja R2 tarkoittavat yhdessä kamfo-ryyliä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että hapetus suoritetaan orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, joka ei reagoi reagenssien tai reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n- 15. e t t u siitä, että liuotin on tetrahydrofuraani, diok- saani tai aromaattinen liuotin.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetus suoritetaan lämpötilassa, joka on -78 °C:n ja -20 °C:n välillä.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että hapetus suoritetaan inertissä kaasukehässä .

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajotus suoritetaan protoneja luo- 25 vuttavalla aineella lämpötilassa enintään 30 °C.

9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajotus suoritetaan orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, joka ei reagoi reagenssien, tai reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa, lämpötilas- 30 sa enintään 30 °C ja käyttäen protoneja luovuttavaa ainetta .

10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että protoneja luovuttava aine on etikkahappo tai ammoniumkloridi. 102831

11. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajotus suoritetaan orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, joka ei reagoi reagenssien tai reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa, lämpö-5 tilassa enintään 30 °C ja protoneja luovuttavan aineen läsnä ollessa, ja että hapetus suoritetaan inertin kaasun läsnä ollessa lämpötilassa, joka on -78 °C:n ja -20 °C:n välillä, ja orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, joka ei ! reagoi reagenssien tai reaktiotuotteiden kanssa reaktio- 10 olosuhteissa.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetinta käytetään ylimäärin .

13. Astaksantiinidihemiaminaali, tunnettu 15 siitä, että sen kaava on - -/R s? Vsc^-H1 Υ0 Me+

20 Ri-OjS V Me+ jossa R1 on fenyyli, fenyyli substituoituna substituentil-la, joka on stabiili patenttivaatimuksessa 1 määritellyn menetelmän olosuhteissa, C3.7-sykloalkyyli, kamforyyli tai 25 muu syklinen tai bisyklinen radikaali, jossa voi olla al-kyyli-, keto- tai muita patenttivaatimuksessa 1 määritellyn menetelmän olosuhteissa stabiileja substituentteja, ja R2 on itsenäisesti vety tai sama radikaali kuin R1, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä syklisen tai bisyklisen radikaa-30 Iin-, ja Me on alkalimetalli.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että sekä R1 että R2 tarkoittavat fenyyliä.

15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen yhdiste, 35 tunnettu siitä, että R1 ja R2 tarkoittavat yhdessä kamforyyliä. 102831

16. Koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää jonkin patenttivaatimuksen 13 - 15 mukaista yhdistettä orgaanisessa liuottimessa.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen koostumus, 5 tunnettu siitä, että liuotin on tetrahydrofuraani, dioksaani tai aromaattinen liuotin.

•18 102831