PT96655B

PT96655B - Processo de preparacao de derivados hidroxicarbonilicos

Info

Publication number: PT96655B
Application number: PT96655A
Authority: PT
Inventors: Peter Moldt
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 1990-02-01
Filing date: 1991-02-01
Publication date: 1998-07-31
Also published as: FI102831B; ES2078357T3; AU636439B2; EP0440037A1; DE69111835T2; DK0440037T3; ZA91324B; NO300323B1; PT96655A; DE69111835D1; CA2035340A1; AU7012791A; NO910361L; GR3017568T3; IE910106A1; ATE126210T1; NZ236915A; CA2035340C; FI910397A0; FI910397A

Description

presente invento refere-se a um processo para a preparação de astaxantina possuindo a fórmula:;

Compreendendo o passo da oxidação de um dienoléter, uma dienamiria ou de um anião dienolato de cantaxantina com um oxidante oxaziridína para produzir um astaxantina-di-hemiaminal, e em seguida decomposição do dl-hemiaminal para produzir astaxantina. 0 processo envolve, vantajosamerite, menos dois passos do que o processo da arte anterior melhor conhecido para a preparação de astaxantina.

invento refere-se também à preparação de intermediários importantes na preparação de astaxantina, que é, ela própria, um importante aditivo na indústria de peixe, sendo o mais importante desses intermediários o astaxantina-di-hemiaminal.

083 Ν 8 2

2-MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo.....da.....invenção presente invento refere-se a um novo processo piara a preparação de derivados da hidroxiciclo-hexenona, mais específicamente, à preparação de astaxantlna e de seus intermediários» A astaxantlna é amplamente utilizada e possuí um valor importante como aditivo na indústria de peixe»

Antecedentes do invento e arte anterior

J

Sabe-se há muito tempo que a astaxantlna se pode preparar a partir da cantaxantina com baixo rendimento, via astacina e a crustaxantina» J» Chem» Soo» Chem» Cornmun» 49 (1967)» Este processo não é adequado para fins comerciais»

Da USP 4 585 885 sabe-se que a astaxantlna se pode preparar numa sequência sintética de quatro passos a partir da cantaxantina» 0 processo é indicado como tendo valor comercial» No entanto, também é aparente que este processo é bastante laborioso e que resulta em consideráveis perdas e baixos rendimentos do produto»

I A sequência reaccional descrita na USP 4 585 885 envolve a formação de um alquiléter ou de um tri-alquilsíliléter, sendo necessário proteger o enolato metálico inicialmente formado da destruição durante a reacção de oxidação seguinte que envolve a aplicação de um oxidante ácido»

Descreveu-se recentemente (J. Org, Chem.........49, 3241-3243 (1.984)) que a. trans-2- (f en i Isu lf on i 1)-3-f en i 1-oxazi ridína pode oxidar certos enolatos metálicos» Este agente oxidante é também conhecido para formar epóxídos das ligações duplas dos alcenos» Tetrahedron Letters, page 917 (1981)» é também conhecido o facto do os compostos oarotenóídes serem extremamente sensíveis ao oxigénio e a outros agentes

NS 2 oxi.dantes» resultando numa variedade de produtos em vez de um único produto final desejado. Consequentemente» até ao presente invento» não se conhecia o efeito que um agente oxidante deste tipo podia ter sobre os compostos oarotenóides extremamente sensíveis» e especialmente sobre um composto cantaxantína, partioularmente um dienolato de cantaxaritina» que é empregue como intermediário preferido de acordo com o processo do presente invento.

Verificou-se agora» surpreendentemente,, que a astaxaritína se pode preparar., de uma maneira muito simples e selectiva» a partir da cantaxantiria» por oxidação de um dienolato metálico» de uma di.enami.na» ou de um dienoléter de cantaxantiria com um oxídane oxazirídína.

processo mais conhecido para a produção de astaxantina até ao momento em que aparece o presente invento parece ser o da Patente dos E.U. 4 585 885» concedida em 29 de Abril» 1.986» que produz a astaxaritína por uma sequência reaccional envolvendo quatro (4) passos» nomeadamente» a preparação de um enolato de lítio, a preparação de um enoléter de alquílsilílo a partir dc enolato de lítio» a oxidação dc enoléter de alquílsilílo utilizando um acido percarboxí.lico» e finalmente» a remoção dos grupos protectores alquílsilílo por hidrólise. 0 processo do presente invento envolve intermediários completamente diferentes dos do processo anterior e não envolve o emprego de um grupo protector alquílsilílo nem a sua remoção» encurtando» consequentemente» o processo pela eliminação de dois (2) passos» tornando assim o presente processo economicamente mais eficaz» especialmente porque é conduzido convenientemente» como uma reacção num único vaso reaccional,. Além disto» o oxidante empregue nc processo do presente invento, quando se completa a reacção» está na forma de um composto que é de facto um material de partida para a preparação do próprio oxidante» afastado dele apenas um passo» proporcionando portanto a oportunidade para uma economia ainda maior peia simples reciclagem do produto da conversão do oxidante empregue para produzir oxidante de partida adicional.

083

4~~

O.bj..octívos....do.....Xnyento

É um objectivo do presente invento proporcionar um novo processo para a preparação de astaxantina a partir de cantaxantina, no qual se oxida o enolato de cantaxantína ou outro derivado de cantaxantína Inicial» sem a utilização de grupos protectores., assim como proporcionar intermediários chave no referido processo » Objectivos adicionais serão óbvios aos peritos na arte e outros ainda torna r-se-ão aparentes á medida :jue prossegue a descrição.,

Sumário do invento

J

Em detalhe» o invento compreende então» Inter alia» o seguinte» simples ou em combinação:

Um processo para a preparação de astaxantina possuindo a fórmula

Consistindo essenoialmente no passo di decomposição de um astaxantina-di-hemiaminal possuindo a fórmula

Me+ na qual R¹ é fenilo fenilo substituído oom um substituinte que seja estável sob as condições da reacção., cicloalquilo~C^..„y, canforilo» ou outro radical cíclico ou bícíclíco que possa possuir alquilo» ceto ou outros substituintes que sejam estáveis sob as condições da reacçao» e na qual R~ significa» independentemente» hidrogénio ou o mesmo radical que R¹» ou na qual R·¹ e R^zformam conjuntamente um radical cíclico ou bícíclíco;

'33

C NS 2

Um processo deste tipo no qual tanto R¹ como R² são feniI o ,·;

Um processo deste tipo no qual se prepara o astaxariti™ na-di-hemiaminal por oxidação de um dioriolato de cantaxantina de metal alcalino., com um composto possuindo a fórmula

CH—R^z

R —O₂SNna qual R¹ é fenilo, fenilo substituído com um substituinte que seja estável sob as condições da reacção, eicloalquilo-C^^y, canforilo, ou outro radical cíclico ou bicíclico que possa possuir alquilo, ceto ou outros substituintes que sejam estáveis sob as condições da reacção, e na qual R² significa, independentemente, hidrogénio ou o mesmo radical que F-Z, ou na qual Z e Reformam conjuntamente um radical cíclico ou bicíclico;

Um processo deste tipo no qual se prepara o astaxaritina™ di-hemiamínal por oxidação de um dienolato de cantaxantina de metal, alcalino, com um composto possuindo a fórmula:

/ \ R —O₂SN-CH—R^z na qual tanto R·¹' como R² são fenilo ou na qual R¹ e R², conjunta· mente„ são canforilo»

na qual R¹ é fenilo, fenilo substituído, cicloalquilo-C₃_₇,

OS

NS 2

6~

canforilo, outro radical cíclico ou bícíclico que alquilo, coto, ou outros substituintes, e na qual independentemente, hidrogénio ou o mesmo radical c qual R¹ e R² formam conjuntamente um radical biciclico;

possa possu i r R² significa, :|ue ou na cíclico ou

Um composto deste tipo no qual tanto R¹ como R² sao fenilo ou no qual R^ e R² são,, conjuntamente, canforilo;

Um composto deste e uma composição tra-h I d rof u ran o, d i oxan o, tipo num solvente orgânicos deste tipo na qual o solvente é teou um solvente aromático.,

Adicionalmente, um processo deste tipo no qual a oxidação se realiza na presença de um solvente orgânico que nao seja reactivo com o© reagente© nem com o© produto© da reacção sob as condições reaccionais;

um processo deste tipo no qual o solvente é tetra™hidro -furano, dioxano, ou um solvente aromático;

um processo deste tipo no qual a oxidação se realiza a uma temperatura entre cerca de -78 °C e -20°C;

um processo deste tipo no qual a oxidação se realiza numa atmosfera Inerte;

um processo deste tipo, no qual a decomposição ©e realiza com um doador de protões a uma temperatura até cerca de 30 °C;

um processo deste tipo qu® se realiza em presença de um solvente orgânico que não é reactivo com os reagentes nem com os produtos da reacção sob as condições reaccionais e a. uma temperatura até cerca d® 30°C e empregando um doador de protões;

um processo deste tipo no qual o doador de protões é ãcido acético ou cloreto de amónio;

7'2. 083 ss,

NS 2 β^7/ - - - '

---7- \ . - ·, utri processo deste tipo no qual a decomposição se realiza na presença de um solvente orgânico que não é reactivo com os reagentes nem com os produtos da reacção sob as condições reaccíonais, a uma temperatura até cerca de 30*0 © na presença de um doador de protões, e no qual a oxidação se realiza na presença de um gás inerte a uma temperatura entre cerca de -~78^r,>C e e na presença de um solvente orgânico que não seja reactivo com os reagentes nem com os produtos da reacção sob as condições reaccionais, e finalmente, um processo deste tipo no qual se emprega um excesso do oxidante.,

J □ invento.

Como se afirmou anteriormente, de acordo com o processo proporcionado pelo presente invento, a astaxantina é obtenível, a partir da cantaxantína, em menos passos do que anteriormente, por exemplo, na USP 4 585 885„ esquema seguinte ilustra o novo processo do invento que

passo.....1 cantaxantína

O^-Me⁺ oxidante oxaziridina passo.

os:;· NS 2 tf?

Me+ astaxantina~dí-hemΐamina1 (composto de transição) decomposição

astaxan t í n a (3 , 3³ -d i - h i d rox i - β, β-ca rot en o-4 , 4³diona, Merck Index., llth Ed..,, #866 na pág.,124) no qual R¹ e R² são definidos como anteriormente«

As reacções do invento, oomo ilustradas acima, realizam-se num solvente orgânico, que não é crítico» Os solventes orgânicos preferidos ou suas misturas, são seleccionados entre éteres, especialmente éteres cíclicos tais como, por exemplo, tetra-hidrofurano (THE) e dioxano, solventes aromáticos tais como, por exemplo, benzeno, toiueno e xileno» Entre outros solventes adequados podem-se mencionar as glimas e a dimetilformamida (DMF)» O THF e o toiueno são solventes especialmente adequados»

Entre as bases de metal alcalino preferidas para a preparação do enolato metálico formado inicialmente no passo 1 do esquema anterior, podem-se mencionar a diisopropilamida de lítio e uma bis(trimetilsílil)amida de metal alcalino» Podem-se utilizar em vez delas outras bases fortes de metal alcalino» Por exemplo, o hidreto de sódio, o hidreto de potássio, e o t-butano··lato de potássio sâo adequados» Verifícou-se que a bis(trime~ ·/<

083 NS 2 wss.

--9- ' tilsilil)amida de sódio é especialmente adequada para a preparação de um enolato de caritaxantiria de di-metal alcalino, reactivo, no passo 1 do esquema anterior., passo de decomposição, como ilustrado no esquema anterior, é uma consequência inevitável que se segue à preparação do composto astaxantina-di-hemiamínal„ A reacção de decomposição toma lugar ou como uma decomposição do próprio di-hemiaminal de metal alcalino levando ao alcoolato de astaxantina de dí-metal alcalino (que então se pára para dar astaxantina) e uma sulfonimina ou se protona o di-hemiaminal de metal alcalino por adição do agente de paragem e depois se decompõe o di-hemiaminal para dar astaxaritína.

agente de paragem empregue de acordo com o presente invento pode ser qualquer doador de protões. Assim, pode-se empregar qualquer composto prótico» Entre os compostos práticos podem-se mencionar ãgua, .álcoois e ácidos doadores de hidrogénio como representativos,, Prefere-se que o doador de protões, de paragem, seja pelo menos ligeiramente ácido de modo a evitar a formação de bases fortes durante o passo de paragem.

Prefere-se realizar & preparação da astaxantina a partir da cantaxantina como uma reacção num único vaso reaccional.,

Num procedimento preferido para a preparação da astaxantina de acordo com o invento, dissolve-se a cantaxantina num solvente orgânico e conduz-se a reaoção a temperatura reduzida sob uma atmosfera inerte. Por exemplo, quando o solvente é THF e a atmosfera inerte é de azoto, a temperatura pode ser desde cerca de -78⁰C até cerca de -20^0. Adiciona-se então, gota a gota, a base de metal alcalino num solvente orgânico à solução de cantaxantina para preparar o díenolato de metal alcalino. Então adiciona-se o oxidante seleccionado num solvente orgânico, directamente à mistura já preparada de cantaxantina e base de metal alcalino, compreendendo o dienolato de metal alcalino em solução ou suspensão,. Após a decomposição, pode-se isolar a astaxantina desejada directamente por técnicas usuais.

083 NS 2

Noutro procedimonto muito preferido para realizar o processo do presente invento» misturam-se o oxidante e a cantaxantina num solvente orgânico ou numa mistura de solventes orgânicos» a uma temperatura reduzida sob uma atmosfera inerte» A seguir adiciona-se a base de metal alcalino num solvente inerte incrementalmente para efectuar a conversão incremental ao dienolato de metal alcalino e a sua concorrente ou simultânea oxidação a astaxantina» Este processo é especialmente adequado para a preparação em larga escala da astaxantina, pois evita a precipitação do díenolato de metal alcalino intermediário.

Para efectuar as reacções do invento» verificou-se ser vantajoso empregar ligeiros excessos da base de metal alcalino e do oxidante» Por exemplo» verificou-se que 1,2 equivalentes da base e 1,3 equivalentes do oxidante dão rendimentos excelentes do produto final (astaxantina)» Quantidades equivalentes ou pratica™ mente equivalentes de base e oxidante darão, no entanto, quantidades ainda satisfatórias do produto final desejado»

Os oxidantes oxaziridina preferidos, como empregues de acordo com o presente invento» são conhecidos e possuem a fórmula

R^x-r-0₂SN/°\

-CH—R² na qual o radical R·^ é fenilo, fenilo substituído, por exemplo, fenilo substituído com balogéneo, nitro, ciano» alquilo-Cj„₄ ou alcoxi-C_lu„₄^ cicloalquilo-C3„„you canforilo, ou outro radical cíclico ou Píciclico que possa possuir alquilo, ceto, ou outros substituintes» não sendo nenhum destes substituintes critico excepto que devem ser estáveis sob as condições da reacção» e significa, lndependentemente» hidrogénio ou o mesmo radical que R¹, ou na qual R¹ e R² formam» conjuntamente, um radical cíclico ou bicíclico»

De modo a reduzir os custos da produção de astaxantina quando preparada de acordo com o invento, prefere-se utilizar um

083

JL

NS 2

-il™ ^z oxidante como definido acima., no qual R·^ e R^ são ambos fenilo. Este oxidante dá excelentes rendimentos de astaxantina quando preparada a partir da cantaxantina pelo processo do invento.,

Os altos rendimentos e pureza da astaxantina, de acordo com o presente invento (no exemplo X, rendimento isolado de 71¾ com pureza superior a 95%), comparam-se muito favoravelmente com os rendimentos não isolados de acordo com o procedimento da Patente dos E.U. 4 585 885 (coluna 8) de 67,5% e com o rendimento isolado de 48% de astaxantina com pureza de cerca de 90% (coluna .10, linha 19)„

Pepcrip^o.....detalfiada.....do.....invento invento será agora descrito em maior detalhe com referência aos exemplos seguintes, que são dados apenas como meio de ilustração e não são construidos como limitantes.

Exemplo.....1.

Dissolveu-se 2,82 g (5 mmol) de cantaxantina (de Fluka, Basel, Suiça, utilizada sem anterior purificação) em ISO ml de tetra-hidrofurano absoluto e arrefeceu-se a ~20^ο0 sob azoto. Adicionou-se 12 ml de solução 1M (em tetra-hidrofurano) de sódio-hexametí1-di-silazano (12 mmol) durante um período de 5 minutos, e agitou-se a mistura heterogénea durante 30 minutos e arrefeceu-se a -'ZêVX para dar o díenolato de metal alcalino. Adicioriou-se uma solução de 3,40 g (13 mmol) de trans-2-(fenilsulfo- nil)-3-feriiloxazíridina em 30 ml de tetra-hidrofurano absoluto ao longo de 5 minutos e agitou-se a mistura a -78°C durante um adicional de 30 minutos para dar o astaxantína-di-hemíamínal, que provavelmente se decompõe subsequentemente para dar uma sulfonimina e o anião díenolato de astaxantina. Parou-se então a reacção por adição de 698 μΐ (.12,2 mmol) de ácido acético glacial, e permitiu-se que atingisse Q°C. Após evaporação in.......yaçup. a 30^8, cromatografou-se o produto da reacção bruto sobre sílica gel com cloreto de metílleno/éter dietílico (9ϊ1) como eluente. Concentrou-se a fraeção contendo a astaxantina in vácuo dando astaxantina na forma de

083 NS 2

12cristaís violeta- Dissolveu-se a astaxantína numa quantidade mínima de cloreto de metileno, precipítou-se com pentano, e recolheram-se 2,12 g (71% baseado na cantaxantina inicial) de cristais violeta, por filtração- A pureza estimada por TLC ('.éter dietilico/pentano (2:1)3 foi superior a 95%^ identificada por comparação por RMN-^C com uma amostra autêntica de astaxantínaExemplo........2. (Oxidação do dienolato de metal alcalino como formado in.....situ.)

Dissolveram-se 113 mg (0,2 mmol) de cantaxantina e 157 mg (0,6 mmol) de trans-2~(fenilsulfonil)-3~feniloxaziridina em 10 ml cie tetra-hidrof urano absoluto e arrefeceu-se a -78 sob azotoAdicionou-se 600 μΐ de uma solução 1M de sódio-hexametil-di-silazano (0,6 mmol) durante um periodo de 20 minutos, e agitou-se a mistura durante um adicional de 20 minutos para dar o astaxantina-di~hemíaminal por oxidação do dienolato de cantaxantina de metal alcalino tal como este se formou in.„... si. tu - Parou-se a mistura reaccional por adição de 46 μΐ (0,8 mmol) de ácido acético glacial e estimou-se o rendimento de astaxantína por TLC, éter dietilico/pentano (2:1) como sendo 20% baseado na cantaxantina inicial Kixemplo.....3. (Solvente diferente)

Dissolveu-se 565 mg (1 mmol) de cantaxantina em 60 ml de tolueno absoluto e arrefeceu-se a -10°C sob azoto- Adicionou-se 3 ml, de uma solução 1M (em tetra-hidrofurano) de sódio-hexametxl-di-silazano (3 mmol), durante um período de 2 minutos, e agitou-se a mistura heterogénea durante 60 minutos e arrefeceu-se a ™78^OC para produzir o dienolato de metal alcalino- Adicionou-se uma solução de 800 mg (3 mmol) de trans-2-(fenilsulfonxl)-3feniloxaziridina em 20 ml d© tolueno absoluto ao longo de 5 minutos e agitou-se a mistura a ™78°C durante um adicional de 30 minutos para produzir o astaxantina-di-hemiaminal, que provavelmente se decompõe subsequentemente para dar uma sulfonimina e o anião dienolato de astaxantína- Parou-se a mistura reaccional por

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•T>

adição de 172 μΐ (3 mmol) de ácido acético glaciais, © permítiu-se que atingisse O*C. Após evaporação in....„„yaçu.o. a 30*C, cromatografou-se o produto da reacção bruto sobre sílica gel com cloreto de metileno/éter dietílico (9:1) como eluente. Concentrou-se a fracção contendo astaxantina in vacuo rendendo 80 mg (13%) de astaxantina na forma de cristais violeta.

bx^flíRlp.....4 (Base e agente de paragem diferentes)

Dissolveu-se 1 g (1,,77 mmol) de eantaxantina em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto e arrefeceu-se a -10°C sob azoto. Adicionou-se 10,6 ml de solução 0..5M (em tolueno) de potássío-hexametil-di-silazano (5,31 mmol) durante um período d© 5 minutos, e agitou-se a mistura heterogénea durante 30 minutos e arrefeceu-se a -78^0 para preparar o dienolato de metal alcalino., Adicionou-se uma solução de 1,39 g (5,31 mmol) de trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto ao longo de 5 minutos e agitou-se a mistura a -78°C durante um adicional de 30 minutos para preparar o astaxantina-di-hemiaminal, que provavelmente se decompõe subsequentemente para dar uma sulfonimina e o anião dienolato de astaxantina. Parou-se a mistura reaccional por adição de 4 ml de solução saturada de cloreto de amónio e permitiu-se que atingisse 0°C. Removeu-se o tetra-hidrofurano num evaporador rotatório a 30'X, adicionou-se 10 ml de água, e extractou-se a mistura três vezes com 20 ml de cloreto de metileno. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com 10 ml de salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio, e oonceritraram-se in..........y açu o a 30 °C. Cromatografou-se o produto da reacção bruto sobre sílica gel com cloreto de metileno/éter dietílico (9:1) como eluente. Concentraram-se as fracções contendo astaxantina in vacuo rendendo 82 mg (8%) de astaxantina na forma de cristais violeta.

Exemplo.....5 (Utilização de dienolato de lítio)

Da mesma maneira que se apresentou no Exemplo 1, realizou-se o processo empregando lítio-hexametil-di-silizano em vez do sódío-hexametil-di-sxlazano com essencialmente o mesmo resultado.

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Da mesma maneira que se apresentou no Exemplo 5, prepara-se o dienolato de eantaxantina de lítio „ Faz-se então reagir da maneira convencional com trimetilcloro-silano para produzir o di-(trimetilsililenoléter) de eantaxantina, produto este qu© se submete a oxidação da mesma maneira que se apresentou·no Exemplo 1, essencialmente com o mesmo resultado.

Exemplo.....7. (Utilização de d lenam ina)

Repete-se o procedimento do Exemplo 6, utilizando,, em vez do trimetilcloro-silano, uma amina secundária, tal como pirrolidina, piperidina, ou dimetilamina, para produzir a di(piperidilenamina) ou a di(dimetilenamina) de eantaxantina, que se submete a oxidação da mesma maneira que s© mostrou no Exemplo 1, essencialmente com o mesmo resultado.

Exemplo.....8 (Agente oxidante diferente)

Da mesma maneira que se apresentou no Exemplo 1, repetiu-se o processo, apenas utilizando, em vez da trans~2-(fenilsulfonil)3-feni'loxaziridina, o agente oxidante bicíclico (+)-(2R, SaS)canforilsulfoniloxazirídina» 0 resultado é essencialmente o mesmo que no Exemplo 1.

Exemplo.....9 (Solvente diferente)

Repete-se o procedimento do Exemplo 1, exactamente, com a excepção do facto de se substituir o tetra-hidrofurano por dioxano, como solvente» Os resultados sâo essencialmente os mesmos que no Exemplo 1.

Exemplo.....10

8is(trimetíIsílil)-enoléter de cantaxaritína

a) Arrefece-se uma solução de 2,82 g (5 mmol) de eantaxantina em

ISO ml de tetra-hidrofurano absoluto, a -ISO, e adiciona-se 12,5

083 )

NS 2.

-15™ ml de solução ÍM (em tetra-hidrofurano) de sódio-hexametil-dísilazano (12.,5 mmol), durante 5 minutos» Agita-se a mistura durante 30 minutos e adiciona-se 1,6 ml (12,5 mmol) de trimetiIcloro-silano. Após agitação adicional durante 30 minutos, adiciona-se 200 ml de éter dietílico e lava-se a fase orgânica sucessivamente com 100 ml de cloreto de amónio a 20% gelado e água. Seca-se a fase etérea © concentra-se ΐ n.........v a c u o

Recristaliza-se o produto cristalino bruto a partir de éter dietílico/metanol (4:1) rendendo 95% de bis(trimetilsilil)-enoléter de cantaxantina puro na forma de cristais violeta»

Bis(trimetilsilil)éter de astaxantiria

b) A uma solução de 1,35 g (2 mmol) de bis(trimetilsilil)enoléter de cantaxantina em 50 ml de tetra-hidrofurano absoluto adicionase 1,2 g (4,5 mmol) de trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxazíridina e agita-se a mistura reaccional durante 3 horas» Adiciona-se 10 mg (quantidade catalítica) de ácido p-toluenossulfónico e concentra-se a mistura in.......vácuo» Retomam-se os remanescentes em 20 ml de cloreto de metileno e 20 ml de água e extracta-se a fase aquosa duas vezes com cloreto de metileno» Secam-se as fases orgânicas combinadas e concentram-se in......vácuo? o submetem-se os remanescentes a cromatografia em coluna, éter d© pefcróleo/éter dietílico (2:1)₉ rendendo o composto do título na forma de cristais violeta» P.f» 191-195^ΰ0»

Kxomplo.....11

Asfaxantína (oxidação utilizando canforil-oxazirídiria)

Dissolveu-se 1,41 g (2,5 mmol) de cantaxantina em 200 ml de tetra-hidrofurano absoluto e arrefeceu-se a -20^0 sob argon» Adicionou-se 6 ml de solução 1M (em tetra-hidrofurano) de sódio-hexametil-di-silazano (6 mmol), durante um período de 5 minutos, e agitou-se a mistura durante 30 minutos e arrefeceu-se a Adicionou-se uma solução de 1,5 g (6,5 mmol) de (+)-(2R„

3aS)-10-(canforilsulfonil)oxaziridina (preparada como descrito em

Organic Synthesís 69, 158-168 (1990)) em 30 ml de tetra-hídroΖ2 Ο 8 Ο NS 2

16furano absoluto., ao longo de 5 minutos e agitou-se a mistura durante um adicional de 60 minutos. Parou-se a mistura reaccional por adição de 0,35 ml de ácido acético glacial e concentrou-se ã mistura ín.........vacuo. Trituraram-se os remanescentes com 25 ml de metanol e deixaram-se a 4*0 durante a noite,, e retiraram-se por filtração os cristais formados. Cromatografou-se o produto bruto sobre sílica gel com cloreto de metileno/éter dietílico (9xl) como eluente. Concentraram-se as fracções contendo astaxantiria ín. vacuo rendendo 0,68 g (46% baseado na cantaxantina) de astaxantina na forma de cristais violeta. Determinou-s© a pureza óptica da astaxantina por análise HPLC dos ésteres do ácido (-)canfânico de astaxantina, como descrito ern Journal of High Resolutíori Chromatography & Chromatography Communications 2„ 195-196 (1979), e a distribuição do isómero foi 15% de (33, 3^U3), 49% de (33, 3’R) de (3R.

’R)

Viu-se assim que o presente invento proporciona um novo e económico processo para a produção de astaxantiria a partir da cantaxantina, de acordo com o procedimento que permite a eliminação de dois (2) passos, isto é, por um processo que envolve menos dois passos que o processo mais conhecido na arte anterior, envolvendo o emprego de novos intermediários e a aplicação de novos agentes oxidantes aos novos intermediários referidos, resultando numa produção do produto astaxantina altamente desejável, que é de grande procura na indústria de peixe e na indústria alimentar em geral, para a coloração de produtos alimentares, com altos rendimentos e pureza, preenchendo assim uma exigência tecnológica e económica de um processo mais simples e mais eficaz, especialmente porque o processo do presente invento se adapta bem e é preferencialmente conduzido como uma reacção num único vaso reaccional.

*^! Deve-se entender que o invento não detalhes exactos de operação, ou aos processos, concretizações exactos mostrados e descritos, está limitado aos procedimentos, ou como modif i cações invento está portanto limitado apenas pelo âmbito completo das reivindicações em apêndice.

083 .rsís®·»·

NS 2

-ί Ύ /

Claims

REIVINDICAÇÕES caracterizada por compreender o passo de decomposição de um astaxantína-di-hemiaminal possuindo a fórmulas

Me+

Me+

0 L^S02-^R na qual R^4, é fenilo, fenilo substituído com um substituint© que é estável sob as condições da reacção, cicloalqui lo-C^y, canforilo, ou outro radical cíclico ou bicíclíco que possa ter alquilo, ceto ou outros substituintes que sejam estáveis sob as condições da reacção, e na qual os R·² significam, independentemente um do •I 4 outro, hidrogénio ou o mesmo radical que R , ou na qual R e R^ conjuntamente, formam um radical cíclico ou bicíclíco.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1„ caracterizado por R^· e R·² serem ambos fenilo.
3. Processo de preparação de astaxantina-di-hemiaminal caracterizado por se oxidar um dienolato de cantaxantina de metal alcalino, com um composto possuindo a fórmula

1 ^{Z x}R¹—O₂SN-CH—R² na qual R¹ é fenilo, fenilo substituído com um substituint© que seja estável sob as condições da reacção, cicloalquilo-C₃„y,

ΛΤ⁷ r

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NS 2 cantor ilo,, ou outro radical cíclico ou bicíclíco que possa ter alquilo, ceto ou outros substituintes que sejam estáveis sob as condições da reacção, e na qual os R² significam, independentemente um do outro, hidrogénio ou o rnesmo radical que r\ ou na qual R* e R·² formam, conjuntamente, um radical cíclico ou bicíclíco.
4, Processo de acordo oom a reivindicação 3, caracterizado por se preparar o astaxaritina~dí~hemíamiria 1 por oxidação de um dienolato de oantaxantína de metal alcalino, com um composto possuindo a fórmula

R¹—O₂SN /⁰\

-CH—R^z na qual R¹ e R·²· são ambos fenilo..
5- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar o astaxaritína-di-hemíamínal por oxidação de um dienolato de can taxari tina de metal alcalino, com um composto possuindo a fórmula

1 / \ 2 R —O₂SN-CH—R na qual R¹ e R·* são, conjuntamente, cariforilo.
6, Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R^ e serem, ambos, fenilo.
7., Processo de acordo oom a reivindicação 5, caracterizado por R¹ e R² serem, conjuntamente, canforilo.

9„ Processo de preparação de uma composição caracterizado
8. Processo de preparação de uma composição caracterizado por se colocar um composto de acordo com a reivindicação 3 num solvente orgânico.

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NS 2 por se colocar um composto de acordo com a reivindicação 6, num solvente orgânico.,
10» Processo de preparação d© uma composição caracterizado se colocar um composto de acordo com a reivindicação 7, num solvente orgânico.,
11» Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o solvente ser tetra-hidrofurano, dioxano ou um solvente aromático.,
12» Processo de acordo com a reivindicação 9,, caracterizado por o solvente ser tetra-hidrofurano, dioxano ou um solvente aromático»
13» Processo de acordo com a reivindicação 10„ caracterizado por o solvente ser tetra-hidrof urano,, dioxano ou um solvente aromático»
14» Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a oxidação se realizar ria presença de um solvente orgânico que não seja reactivo com os reagentes nem com os produtos da reacção, sob as condições de reacção»
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o solvente ser tetra-hidrofurano, dioxano ou um solvente aromático» .
16» Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a oxidação se realizar a uma temperatura entre cerca de -78^0 fô -20°C» .
17.. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a oxidação se realizar numa atmosfera inerte»
18» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a decomposição se realizar com um doador de protões, a uma temperatura de até cerca de 30%'.,

72 083 NS 2.

-20“
19. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se realizar o processo na presença de um solvente orgânico que nao seja reactivo com os reagentes nem com os produtos de reacção, sob as condições reaccionais, e a uma temperatura de até cerca de 30⁰C e empregando um doador de protões.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o doador de protões ser ácido acético ou cloreto de amónio„
21. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a decomposição se realizar na presença de um solvente orgânico que não seja reactivo com os reagentes nem com os produtos de reacção, sob as condições reaccionais, a uma temperatura de até cerca de 30°C, e na presença de um doador de protões, e por a oxidação se realizar na presença de um gás inerte a uma temperatura entre cerca de -78°C e -20^8 e na presença de um solvente orgânico que não seja reactivo com os reagentes nem com os produtos de reacção, sob as condições reaccionais.
22. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a decomposição se realizar na presença de um solvente orgânico que não seja reactivo com os reagentes nem com os produtos de reacção, sob as condições reaccionais, a uma temperatura de até cerca de 30*C e na presença de um doador de protões e por a oxidação se realizar na presença de um gás inerte a uma temperatura entre cerca de -78*8 e -20 °C e na presença de um solvente orgânico que não seja reactivo com os reagentes, nem com os produtos de reacção, sob as condições reaccionais.
23. Processo de acordo com a reivindicação 3. por se empregar um excesso do oxidante.
24. Processo de acordo com a reivindicação 4, por se empregar um excesso do oxidante.

caracterizado ca racter izado

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Lisboa