KR970005315B1 - 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 메틸렌 유도체의 제조방법 - Google Patents

안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 메틸렌 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 메틸렌 유도체의 제조방법
3-옥소-△4-스테로이드의 6-위치에 메틸렌, 즉 CH2=그룹을 도입시키는 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 이전에 이러한 유형의 치환은 다단계 합성을 포함하는 방법으로 수행되었다. 예를 들면, 문헌[참조: D, Burn et al., Tetrahedron 20, 597(1964)]에 기술된 방법은 먼저 3-옥소-△4-스테로이드를 이의 3,5-디엔올 에테르로 전환시킨 다음, 빌스마이어(Vilsmeier) 조건(포스포릴 클로라이드/디메틸포름아미드)을 가하여 이미늄 염을 수득하는 것을 필요로 한다. 가수분해, 환원 및 탈수 후, 6-메틸렌 유도체를 수득한다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서, R은 저급 알킬이다.
공개된 영국 특허원 제2177700호 및 유럽 특허원 제87306125.3호에는 내인성 안드로겐의 에스트로겐으로의 생전환 반응 억제제인 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체[즉, 이들은 아로마타제(aromatase) 억제제이다]가 기술되어 있다. 이들 화합물은 예를 들면 유방암, 자궁암 및 난소암과 같은 호르몬-의존성 종양의 치료에 유용하다.
상기 언급한 특허원에서 합성 단계 중 메틸렌화 합성 단계는 문헌(참조: K. Annen et al., Synthesis 1982,34)에 기술된 방법에 따라 수행된다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1내지 C6알킬이고, R2는 수소, 할로겐 또는 C1내지 C6알킬이고, R4는 수소 또는 불소이고, R은 저급 알킬 그룹이다.
직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 갖는 포름알데하이드 아세탈을 사용하면 생성물의 수율이 저하된다. 3-옥소-△4-스테로이드를 직접 메틸렌화시키는 방법이 6-메틸렌 그룹을 도입시키는 경제적인 방법을 제공하지만, 생성물은 약 40 내지 45% 이상의 수율로 수득할 수 없다.
더구나, 상기 언급한 특허원에 기술된, 상응하는 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 전 제조공정을 살펴 보고, 다음과 같은 점을 알게 되었다.:
a. 수득한 3-옥소-6-메틸렌3-△1,4-유도체로 △4-스테로이드는 상응하는 6-메틸렌-△1,4-유도체로 탈수소화시키기 전에 장기-지속 칼럼 크로마토그라피 정제를 시켜야 한다.
b. 합성 단계중 탈수소화 단계에 사용되는 가장 좋은 산화제는 디클로로디시아 노벤조퀴논(DDQ)으로, 이는 매우 비싸다.
c. 합성 단계중 탈수소화 단계는 최종 생성물을 약 40 내지 50% 이하의 수율로 제공한다.
d. 수득한 최종 생성물은 추가의 장기-지속 칼럼 크로마토그라피 정제를 필요로 한다.
따라서, 상기 언급된 특허원에 기술된 방법은 최종 생성물을 약 20 내지 25%의 수율로 제공한다. 2회의 장기-지속 칼럼 크로마토그라피 분리를 필요로 하고, 무엇보다도 가장 좋은 산화제, 즉 DDQ는 매우 비싸다. 상기 방법은 대규모 생산에 사용하는데 있어서 유리할 수 없다. 상기 언급한 특허원에 기술된 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법 및 상이한 중간체 생성물을 연구하며, 본 발명자들은 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 유도체가 아닌 매우 다양한 물질에 적용시킬 수 있는 3-옥소-△4-스테로이드를 직접 γ-메틸렌화시키는 방법을 알게 되었다.
매우 흥미 있는 것은 안드로스타-1, 4-디엔-17β-올-3-온 유도체의 경우에 관찰되었다. 매우 놀라웁게도 안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 유도체를 만니히(Mannich) 반응시킬 수 있고 수득한 6-메틸렌 생성물을 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물로 용이하게 산화시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 포름알데하이드 공급원, 바람직하게는 파라포름알데하이드 및 일반식(Ⅲ)의 아민 또는 이의 염과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득한 다음, 수득한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 산화시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고, R 그룹은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 저급 알킬이다.
명세서의 상기 일반식에서 굵은 선(
Figure kpo00008
)은 치환체가 β-배위로, 즉 환의 평면 위에 존재함을 나타낸다. 파선(
Figure kpo00009
)은 치환체가 α-배위, 즉, 환의 평면 아래 또는 β-배위 또는 이들 배위 둘 다, 즉 이의 혼합물로 존재함을 나타낸다.
일반식(Ⅲ)의 화합물에서 R 저급 알킬은 예를 들면 C1내지 C4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이다. 일반식(Ⅲ)의 화합물의 염은 예를 들면 무기산, 바람직하게는 할로겐화수소산, 특히 염산과의 염이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 포름알데하이드 공급원 및 일반식(Ⅲ)의 화합물의 염과의 반응은 고비등 알콜, 특히 이소펜탄올 중에서 약 130℃ 이상의 온도에서 약 3시간 내지 약 1일 간의 반응시간 동안 바람직하게는 수행된다.
본 발명의 바람직한 양태로, 포름알데하이드 공급원을 먼저 일반식(Ⅲ)의 화합물의 염과 반응시킨 다음, 수득한 만니히 염에 일반식(Ⅲ)의 화합물을 가한다.
일반식(Ⅳ)의 화합물의 산화는 익히 공지된 방법에 따라서 예를 들면, 아세톤, 디메틸-포름아미드, 디메틸-설폭사이드 또는 아세산 무수물과 같은 극성 용매 중에서 존스(Jones) 또는 모팻(Moffat) 시약에 의해 또는 피리딘 디크로메이트로 처리함으로써 수행할 수 있다. 반응 온도는 약 -30 내지 약 50℃의 범위일 수 있고 반응 시간은 약 1시간 내지 약 1일이 소요될 수 있다. 일반식(Ⅳ)의 화합물의 산화는 아세톤 중에서 약 -10℃에서 존스 시약을 통하여 바람직하게 수행된다.
본 발명의 신규한 방법이 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물을 유사하거나 약간 더 높은 수율(25 내지 35%)로 수득할 수 있도록 하지만, 대규모 생산에 있어서 선행 기술보다 값싸고 용이하다는 이점이 중요하다. 사실 일반식(Ⅱ)의 중간체 화합물은 시판되는 생성물이거나 그들로부터 용이하게 수득할 수 있다. 더구나 신규한 방법은 칼럼 크로마토그라피 분리 공정이 필요 없다.
다음 실시예에는 본 발명을 설명하지만 제한하지는 않는다.
실시예 1
6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온[화합물(Ⅳ):R1=R2=R3=R4=H]
이소펜타올 3.6ℓ중의 파라포름알데하이드 106.2g(3.54mol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 346.4g(4.248mol)의 교반 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark)분리기가 장착되어 있는 플라스크 중에서 질소 대기하에 환류시킨다(약 131℃의 온도). 이소펜탄올의 혼합물 약 900ml와 분리된 물을 수거하여 경사시킨다. 그 다음 내부 반응 온도를 10 내지 15℃로 저하시키고 볼덴은(즉, 안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온)90g(0.314mol)을 반응 혼합물에 가하여 다시 환류로 15시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 0.1N NaOH 용액 1.2ℓ로 처리하고 30분 동안 교반시킨다. 유기상을 분리하여 물로 세척하고 진공하에서 증발시켜 (외부 온도 80℃) 현탁액 약 1.6ℓ를 수득한다.
상청액을 분리하고, 생성된 침전물을 헥산 100ml씩으로 2회 세척한 다음 에탄올과 물(70:30)의 혼합물 500ml로부터 결정화 한다. 여과한 백색 침전물을 40℃에서 진공하에 건조시켜 융점이 135 내지 137℃인 표제 생성물 28.7g(0.963mol;수율 30.7%)을 수득한다.
NMR(CDCl3,δ):0.82(3H,s),1.15(3H,s),3.67(1H,m),4.97(2H,m),6.23(2H,m), 7.08(1H,d)
상술한 방법에 따라서 일반식(Ⅱ)의 적합한 화합물로부터 출발하여 다음 화합물을 제조할 수 있다:1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온, 1-에틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온,4-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온, 4-클로로-6-메틸렌안드로스타-1, 4-디엔-17β-올-3-온, 4-브로모-6-메틸렌안드로스타-14,-디엔-17β-올-3-온, 4-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온, 4-클로로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온, 4-브로모-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온, 4-플루오로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온.
유사하게, 단일 에피머(epimer) 또는 이의 혼합물로서 다음 7- 및/또는 16-치환된 유도체를 수득할 수 있다:1,7-디메틸-16-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온, 16-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온, 16-플루오로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-14,-디엔틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온, 4,16-디플루오로-1,7-디메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 및 7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온.
실시예 2
6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온[화합물(Ⅰ):R1=R2=R3=R4=H]
아세톤700ml중의6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온28.7g(0.963mol)의 교반 용액에 -10℃에서 존스 시약 35ml를 적가한다. 적가를 끝냈을 때, 반응 혼합물을 10분 동안 추가로 교반시킨 다음, 이소프로판올 50ml로 주의하면서 처리한다. 추가로 1시간 동안 교반시킨 후, 생성된 무기 침전물을 여과하고 아세톤으로 철저히 세척한다. 합한 여액 및 세척액을 중탄산나트륨 100g과 함께 1시간 동안 교반시키고, 여과하여 진공하에서 증발시킨다. 생성된 고체를 물 50ml에 용해시키고, 여과하여 물로 세척한 다음 진공하에 약 40℃에서 건조시켜, 고체 25g을 수득한다. 에탄올과 물의 65:35 혼합물 300ml로부터 결정화시킴으로써 추가로 정제하여 융점이 192 내지 195℃인 표제 화합물 22.4g(0.76mol;수율 79%)을 수득한다.
C20H24O2에 대한 원소분석
실측치: C;81.01, H;8.16
계산치: C;81.04, H;8.05
U.V.(EtOH, mμ):247(ε=13750)
NMR(CDCl3,δ):0.94(3H,s),1.17(3H,s),5.04(2H,m),6.18(1H,br,s),6.25(1H,dd), 7.09(1H,d)
동일한 방법을 사용하고 일반식(Ⅳ)의 적합한 화합물로부터 출발하여 다음 최종 생성물을 수득할 수 있다:
1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,
융점:178 내지 180℃
C21H26O2에 대한 원소분석
실측치: C;81.18, H;8.37
계산치: C;81.25, H;8.44
1-에틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,
C22H28O2에 대한 원소분석
실측치: C;81.32, H;8.62
계산치: C;81.44, H;8.70
4-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,
C21H26O2에 대한 원소분석
실측치: C;8.15, H;8.32
계산치: C;81.25, H;8.44
4-클로로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,
융점: 148 내지 150℃
C20H23ClO2에 대한 원소분석
실측치: C;72.40, H;6.91, Cl;10.53
계산치: C;72.61, H;7.01, Cl;10.72
NMR(CDCl3,δ):0.84(3H,s),1.24(3H,s),5.13(1H,s),6.37(1H,d),7.08(1H,d)
MS(m/z) : 330
4-브로모-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,
C20H23BrO2에 대한 원소분석
실측치: C;63.90, H;6.03, Br;21.15
계산치: C;64.00, H;6.18, Br;21.29
4-플루오르-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,
C20H23FO2에 대한 원소분석
실측치: C;76.35, H;7.34, F;6.01
계산치: C;76.41, H;7.37, F;6.04
4-클로로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 4-브로모-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 4-플루로로-1-메틸-6-메틸안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,
C21H25FO2에 대한 원소분석
실측치: C;76.75, H;7.62, F;5.71
계산치: C;76.80, H;7.67, F;5.79
유사하게, 단일 에피머 또는 이의 혼합물로서 다음 7- 및/또는 16-치환된 유도체를 수득할 수 있다:
1,7-디메틸-16-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,
C22H27FO2에 대한 원소분석
실측치: C;77.05, H;7.80, F;5.45
계산치: C;77.16, H;7.95, F;5.55
16-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 16-플루오로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,1,7-디메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 16-플루오로-7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 16-플루오로-4-클로로-1,7-디메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,
C22H26ClFO2에 대한 원소분석
실측치: C;70.05, H;6.89, Cl;9.32, F;4.99
계산치: C;70.11, H;6.95, Cl;9.41, F;5.04
16-플루오로-4-클로로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온,4,16-디플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 4-클로로-7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 4-플로오로-7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 16-플로오로-4-클로로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 4,16-디플루오로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 4-클로로-1,7-디메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 클로오로-1,7-디메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 16-플루오로-4-클로로-7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 4,16-디플루오로-7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온 및 4,16-디플루오로-1,7-디메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온.

Claims (4)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 포름알데하이드 공급원 및 일반식(Ⅲ)의 아민 또는 이의 염과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 수득한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 그 자체가 공지된 방법으로 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1내지 C6알킬이고, R2는수소, 할로겐, 또는 C1내지 C6알킬이고, R4는 수소이고, R그룹은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 이소펜탄올 중에서 130℃ 이상의 온도에서 포름알데하이드 공급원 및, 할로겐화수소산과 일반식(Ⅲ)의 아민 사이에서 형성된 염과 반응시키는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 포름알데하이드 공급원을 할로겐화수소산과 일반식(Ⅲ)의 아민 사이에서 형성된 염과 반응시켜 수득한 만니히(Mannich) 염과 반응시키는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 포름알데하이드 공급원이 파라포름알데하이드인 방법.
KR1019880011641A 1987-09-11 1988-09-09 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 메틸렌 유도체의 제조방법 KR970005315B1 (ko)

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