NL8600383A

NL8600383A - Op plaats 4 gesubstitueerde androsteendionderivaten, werkwijze ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten, die een dergelijk derivaat bevatten.

Info

Publication number: NL8600383A
Application number: NL8600383A
Authority: NL
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1985-02-15
Filing date: 1986-02-14
Publication date: 1986-09-01
Also published as: FI84272B; PT82030A; FR2577556B1; US4757061A; IT8619361A0; SG80890G; CZ413691A3; KR860006485A; AU577667B2; ES552052A0; BE904226A; ATA38886A; CA1319362C; IE58864B1; IT1190335B; GB8503940D0; ZA861118B; GR860430B; HU194909B; ES8708235A1

Description

N.0. 33617

Op plaats 4 gesubstitueerde androsteendionderivaten, werkwijze ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten, die een dergelijk derivaat bevatten.__

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe op de plaats 4 gesubstitueerde androsteendionderivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan en op farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten.

5 De uitvinding verschaft verbindingen met formule 1, waarin R 1) een -NR3R4 groep, waarin R3 en R4 onafhankelijk van elkaar waterstof of niet gesubstitueerd C1-C22 alkyl zijn; 2) een -NHCOR5 groep, waarin R5 10 (a) waterstof, (b) C1-C3 alkoxy, benzyloxy of carboxy, (c) (4-C22 alkyl, niet-gesubstitueerd of gesubstitueerd met een substituent gekozen uit (i) halogeen, (ii) carboxy, (iii) C4-C7 monocycloalkyl, (iv) een heterocy- 15 clische 5- of 6-ring, die een of meer heteroatomen gekozen uit 0, N en S bevat en (v) niet-gesubstitueerd fenyl of fenyl gesubstitueerd met Cj-Cg alkyl, (4-C3 alkoxy, hydroxy, halogeen, tri-halogeen-Ci-Cg-alkyl of ni-tro, 20 (d) C4-C7 monocycloalkyl, (e) een heterocyclische 5- of 6-ring, die een of meer heteroatomen gekozen uit 0, S en N bevat, of (f) niet-gesubstitueerd fenyl of fenyl gesubstitueerd met C^-Cg alkyl, C1-C3 alkoxy, hydroxy, halogeen, tri- 25 halogeen-Cx-Cg-alkyl of nitro is, 3) een -NHS02Rg groep, waarin Rg een van de hiervoor voor Rg gegeven betekenissen behalve waterstof heeft, of 4) de -N3 groep is; een van Rj en R2 waterstof is en de andere waterstof, Cj-Cg al-30 kyl, C2-Cg alkenyl of C2-Cg alkynyl is, en het symbool — aangeeft, dat zowel (x) als (y) onafhankelijk van elkaar een enkelvoudige binding of een dubbele binding is, op voorwaarde dat R niet de -N3 groep is wanneer (x) een enkelvoudige binding en ’ - (y) een dubbele binding is.

35 Tot de uitvinding behoren ook de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule 1, alsmede alle mogelijke isomeren van ‘ * ' o .

v } J

ί , * 2 . formule 1, zowel afzonderlijk als gemengd.

In de formules van de onderhavige beschrijving geeft een stippellijn (urn) een substituent in de α-configuratie aan, d.w.z. beneden het vlak van de ring; geeft een wigvormige lijn (-«») een substituent in de 5 g-configuratie aan, d.w.z. boven het vlak van de ring en geeft een golflijn (-w) aan dat een substituent in de α-configuratie of in de g-configuratie of beide kan zijn. Wanneer dientengevolge een formule een substituent heeft met een golflijnbinding kan de formule een verbinding voorstellen met de substituent alleen in de α-configuratie of 10 alleen in de g-configuratie of kan de formule een mengsel van beide verbindingen met de substituent in de α-configuratie en verbindingen met de substituent in de g-configuratie voorstellen. De alkyl-, alkenyl- en alkynylgroepen, alsmede de alifatische delen van de alkoxygroe-pen kunnen een rechte of vertakte keten hebben.

15 Een 'niet-gesubstitueerde C1-C22 alkyl groep is bij voorkeur een (4-(47 alkylgroep zoals bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, tert.butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-nonyl, n-undecyl, n-tridecyl, n-pentadecyl of n-heptadecyl.

Een gesubstitueerde C4-C22 alkylgroep is bij voorkeur een 20 (4-C4 alkylgroep, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl of tert.butyl , gesubstitueerd zoals hiervoor aangegeven, waarbij substituenten aan deze alkylgroep, die de voorkeur verdienen, carboxy of een C4-C7 monocycloalkyl- of fenylgroep zoals hiervoor onder (c) gedefinieerd zijn.

25 Een C4-C3 alkoxygroep is bij voorkeur methoxy of ethoxy.

Een (4-C5 alkylgroep is bij voorkeur een (4-C4 alkylgroep, in het bijzonder methyl, ethyl, n-propyl of tert.butyl, meer bij voorkeur methyl of ethyl.

Een halogeenatoom is bij voorkeur chloor, broom of fluor, in het 30 bijzonder fluor.

Een tri-halogeen-Ci-Cg-alkyl groep· is bij voorkeur een tri hal 0-geenmethylgroep, in het bijzonder trichloormethyl of trifluormethyl.

Een C4-C7 monocycloalkylgroep is bij voorkeur een C5-C7 monocycloalkylgroep, in het bijzonder cyclopentyl of cyclohexyl.

35 Een heterocyclische 5- of 6-ring zoals hiervoor gedefinieerd kan verzadigd of onverzadigd zijn; is bij voorkeur een onverzadigde heterocyclische 5-ring, 'die 1 tot 3 heteroatomen bevat gekozen uit 0, S en N, in het bijzonder bijvoorbeeld furyl, thiënyl of imidazolyl.

Een gesubstitueerde fenylgroep is bij voorkeur een fenylring ge-40 substitueerd door een (4-Cg alkylgroep, in het bijzonder methyl, of V ^ - ' 3 8 3 » · 3 door een hydroxyl-, methoxy-, ethoxy-, fluor- of trifluormethylgroep.

Een Cg-Cg alkenyl groep is bij voorkeur een C2-C4 alkenyl-groep, in het bijzonder vinyl, ally!, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyT of 3-butenyl, het meest bij voorkeur vinyl of ally!.

5 Een C2-C5 alkynylgroep is bij voorkeur een C2-C4 alkynyl-groep, in het bijzonder ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl of 3-butynyl.

Wanneer R een -NR3R4 groep is, zijn bij voorkeur R3 en R4 onafhankelijk waterstof of (4-C4 alkyl, in het bijzonder methyl of 10 ethyl; een -NR3R4 groep, die bijzonder de voorkeur verdient, is ami no.

Wanneer R een -NHCOR5 groep is, is bij voorkeur R5 (a') waterstof, (b‘) (4-C3 alkoxy, in het bijzonder methoxy of ethoxy, of benzyloxy of carboxy; (c‘) niet-gesubstitueerd (4-(47 alkyl of 15 C4-C4 alkyl gesubstitueerd met carboxy, C5-C7 monocycloalkyl of fenyl, waarbij laatstgenoemde op zijn beurt eventueel gesubstitueerd is door (4-Cg alkyl, in het bijzonder methyl, of nitro, of (d*) niet-gesubstitueerd fenyl of fenyl gesubstitueerd door (4-Cg alkyl, in het bijzonder methyl, of nitro.

20 Wanneer R5 niet-gesubstitueerd (4-(47 alkyl is, is het in het bijzonder methyl, ethyl, n-propyl, n-hexyl of n-undecyl; wanneer Rg (4-C4 alkyl gesubstitueerd door carboxy is, is het bij voorkeur 2-carboxyethyl; wanneer R5 (4-C4 alkyl gesubstitueerd door C5-C7 monocycloalkyl is, is het bij voorkeur cyclohexylmethyl, 25 2-cyclohexylethyl of 2-cyclopentylethyl; wanneer Rg C2-C4 alkyl gesubstitueerd door fenyl is, is het bij voorkeur fenylmethyl; wanneer Rg fenyl gesubstitueerd door (4-Cg alkyl is, is het bij voorkeur p-tolyl.

Betekenissen van R, indien -NHCQRg, die bijzonder de voorkeur 30 verdienen zijn formyl ami no, benzyloxycarbonylamino, ethoxycarbonylami -no, oxaloamino, acetyl ami no, propionylami no, butyrylamino, pivaloylamino, hexanoylamino, heptanoylamino, octanoylamino, decanoylamino, dode-canoylamino, tetradecanoylamino, hexadecanoylami no, octadecanoylamino, 3-carboxypropi onylami no, 3-cyclopentylpropi onylami no, 3-cyclohexylpro-35 pionylamino, cyclohexyl acetyl ami no, fenylacetyl ami no en benzoyl ami no.

Wanneer R een -NHSO2R5 groep is, is Rg bij voorkeur niet-gesubstitueerd C2-C4 alkyl, in het bijzonder methyl' of ethyl, of fenyl, niet-gesubstitueerd of gesubstitueerd door (4-Cg alkyl, in het bijzonder methyl, of door nitro.

40 Betekenissen van R, indien -NH$02Rg, die bijzonder de voorkeur ' ' /' j ί ί 4 % verdienen, zijn methaansulfonylamino, ethaansulfonylamino en p-tolueen- sulfonylamino.

Bij voorkeur is in de formule 1 R een -NR3R4 groep, waarin R3 en R4 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of, afhankelijk van de 5 voorgaande voorwaarde, is R de -N3 groep.

Zoals reeds vermeld omvat de uitvinding ook de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule 1. Zouten volgens de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn de zouten van de verbindingen met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, zoals hiervoor ge-10 definieerd met farmaceutisch aanvaardbare zuren, zowel anorganische zuren zoals bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur, als organische zuren zoals bijvoorbeeld citroenzuur, fumaarzuur, malefnezuur, appel zuur, ascorbinezuur, wijnsteenzuur, benzoëzuur, azijnzuur, fe-nylazijnzuur, cyclohexylazijnzuur, 3-cyclohexyl propionzuur, methaansul-15 fonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur of p-nitrobenzeensulfonzuur.

Ook de kwaternaire ammoniumzouten en hydroxiden van de verbindingen met formule 1, waarin R -NR3R4 is, vallen binnen de omvang van de uitvinding: zij zijn bijvoorbeeld kwaternair alkyl, bijvoorbeeld me-20 thyl, ethyl of cetyl, ammoniumzouten, bijvoorbeeld jodiden, bromiden of chloriden, of hydroxiden.

Hoewel de hiervoor aangegeven zouten de voorkeurszouten volgens de uitvinding zijn, worden desalniettemin hieronder ook andere zouten verstaan, bijvoorbeeld de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbin-25 dingen met formule 1, die een zure, d.w.z. carboxyl groep bevatten met farmaceutisch aanvaardbare basen.

Deze kunnen zowel anorganische basen zijn zoals bijvoorbeeld alka-limetaal-, bijvoorbeeld natrium- of kalium-, of aardalkalimetaal-, bijvoorbeeld calcium- of magnesiumhydroxiden, als organische basen zijn 30 zoals bijvoorbeeld alkylaminen, bijvoorbeeld methyl amine of triëthyl-amine, aralkylaminen, bijvoorbeeld benzyl amine, dibenzyl amine, a- of $-fenylethyl amine, of heterocyclische aminen zoals bijvoorbeeld piperidine, 1-methyl pi peri dine, piperazine of morfoline.

Een klasse verbindingen volgens de uitvinding, die bijzonder de 35 voorkeur verdient, zijn de verbindingen met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin een van R3 en R4 waterstof is en de andere onafhankelijk waterstof of niet-gesubstitueerd C1-C22 alkyl is; een van R^ en R2 waterstof is en de andere waterstof, C^-Cg alkyl, C2-C5 alkenyl of C2-C5 alkynyl is; het symbool — aan-40 geeft dat elk van (x) en (y) onafhankelijk een enkelvoudige binding of •Λ - ^ ^ =7

• o J

i 4 5 , een dubbele binding is, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daar van.

In deze klasse, die bijzonder de voorkeur verdient, is een niet-gesubstitueerd C1-C22 alkyl bij voorkeur C1-C4 alkyl, in het 5 bijzonder methyl of ethyl; is een Cj-Cg alkyl groep bij voorkeur C1-C4 alkyl, in het bijzonder methyl of ethyl; is een C2-Cg alkenyl groep bij voorkeur C2-C4 alkenyl, in het bijzonder vinyl; is een C2-C5 alkynylgroep bij voorkeur C2-C4 alkynyl, in het bijzonder ethynyl of 2-propynyl. Bij voorkeur is R amino, methyl amino of 10 ethylamino, in het bijzonder amino, en bij voorkeur is een van Ri en R2 waterstof en de andere waterstof, methyl, ethyl, ethynyl of 2-pro-pynyl ·

Een andere klasse verbindingen volgens de uitvinding, die bijzonder de voorkeur verdient, zijn de verbindingen met formule 1, waarin R 15 de -N3 groep is; een van Rj en R2 waterstof is en de andere waterstof of (4-C5 alkyl is en (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen of beide dubbele bindingen zijn of (x) een dubbele binding is en (y) een enkelvoudige binding is.

In de hiervoor vermelde klasse, die bijzonder de voorkeur ver-20 dient, is C^-Cg alkyl bij voorkeur (4-C4 alkyl, in het bijzonder methyl of ethyl.

Het meest bij voorkeur zijn Rj en R2 beide waterstof.

Voorbeelden van specifieke verbindingen, die volgens de uitvinding de voorkeur verdienen, zijn: 25 4-azidoandrost-4-een-3,17-dion, 4-azidoandrosta-l,4-dieen-3,17-dion, 4-azi doandrosta-1,4,6-tri een-3,17-di on, 4-aminoandrost-4-een-3,17-dion, 4-ami noandrosta-4,6-di een-3,17-di on, 30 4-ami no-6-methylandrosta-4,6-dieen-3,17-di on, 4-ami no-7-methylandrosta-4,6-di een-3,17-di on, 4-ami noandrosta-1,4,6-tri een-3,17-di on, 4-ami no-6-methylandrosta-1,4,6-tri een-3,17-dion, 4-ami no-7-methylandrosta-1,4,6-tri een-3,17-di on, 35 4-amino-7-ethynylandrosta-4,6-dieen-3,17-dion en 4-amino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion en, indien geschikt1, de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

De verbindingen van de uitvinding kunnen bereid worden volgens een werkwijze, die: 40 A) reactie van een verbinding met formule 2 of 13, waarin R^ en f ί 6 , R2 zoals hiervoor gedefinieerd zijn en L een door nucleofiele substi tutie vervangbare afsplitsbare groep is, met een verbinding met formule 3, waarin M een alkalimetaal- of ammoniumkation of een tr1-Ci-Cg-alkylsilylgroep is, zodat afhankelijk van de reactieomstandigheden een 5 verbinding verkregen wordt met formule 1, waarin R de -N3 groep is en (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen zijn, of een verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, (x) een enkelvoudige binding is en (y) een dubbele binding is, of 10 B) reactie van een verbinding met formule 4, waarin L de hiervoor vermelde betekenis heeft, met een verbinding met formule 3, waarbij afhankelijk van de reactieomstandigheden een verbinding verkregen wordt met formule 1, waarin R de -N3 groep is, (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen zijn en en R2 beide waterstof zijn, of een verbin-15 ding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, (x) een enkelvoudige binding is, (y) een dubbele binding is en Rj en R2 beide waterstof zijn, of C) reactie van een verbinding met formule 5, waarin elk van L en L]_, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een door nucleofiele sub- 20 stitutie vervangbare afsplitsbare groep is, met een verbinding met formule 3, waarbij een verbinding verkregen wordt met formule 1, waarin R de -N3 groep is, (x) en (y) beide dubbele bindingen zijn en Rj en R2 beide waterstof zijn, of D) reactie van een verbinding met formule 6 of 14, waarin L, Rj en 25 R2 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met formule 3, waarbij een verbinding verkregen wordt met formule 1, waarin R de -N3 groep is, (x) een dubbele binding is en (y) een enkelvoudige binding is, of E) het pyrolyseren van een verbinding met formule 1, waarin R de 30 -N3 groep is en (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen zijn, waarbij een verbinding verkregen wordt met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, (x) een enkelvoudige binding is en (y) een dubbele binding is, of F) het reduceren van een verbindingen met formule 1, waarin R de 35 -N3 groep is, waarbij een verbinding verkregen wordt met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, en desgewenst in willekeurige volgorde het alkyl eren van een verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn onder vorming van een overeenkomstige verbin-40 ding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin tenminste / 1 3 • · 7 een van R3 en R4 (4-C22 alkyl is, of het acyleren van een verbinding met formule X, waarin R een -NR3R4 groep is, waarbij R3 en R4 beide waterstof zijn, onder vorming van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R een -NHCOR5 groep of een 5 -NHSO2R6 groep is, waarin R5 en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, en/of desgewenst het reduceren van een verbinding met formule 1, waarin (x) een enkelvoudige binding is en (y) een dubbele binding is onder vorming van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen zijn en/of desgewenst het oxy-10 deren van een verbinding met formule 1, waarin (x) een enkelvoudige binding is en R van -N3 verschilt, onder vorming van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin (x) een dubbele binding is en/of desgewenst het omzetten van een verbinding met formule 1 tot een andere verbinding met formule 1 en/of desgewenst het in zoutvorm brengen van 15 een verbinding met formule 1 of het verkrijgen van een vrije verbinding met formule 1 uit een zout daarvan en/of desgewenst het scheiden van een mengsel van isomeren met formule 1 tot de afzonderlijke isomeren, omvat.

In de gehele beschrijving wordt, indien niet gespecificeerd, onder 20 een substituent een substituent verstaan met alle met verwijzing naar de ruimste formule 1 gegeven betekenissen, en hetzelfde geldt voor de bewoording “zoals hiervoor gedefinieerd".

De afsplitsbare groep L in de verbindingen met formule 2, 4, 5 en 6, alsmede de afsplitsbare groep Li in de verbindingen met formule 5, 25 kunnen een halogeenatoom of de rest van een reactieve ester, hetzij sulfonzuurester hetzij carbonzuurester, of een alcohol zijn.

Wanneer L of Li halogeen is, verdienen jood, broom en chloor de voorkeur.

Wanneer L of Li een esterrest zoals hiervoor gedefinieerd is, is 30 deze bij voorkeur een R7S02-0-groep, waarin R7 methyl, trifluor-methyl, p-tolyl of p-nitrofenyl is, of een Rg-CQO-groep, waarin Rg methyl, trifluormethyl of p-nitrofenyl is.

Wanneer M in de verbinding met formule 3 een alkalimetaalkation is, is dit bij voorkeur een natrium- of lithiumkation.

35 Wanneer M een tri-Ci-Cg-alkylsilylgroep is, verdienen trime-thylsilyl en dimethyltert.butyl silyl de voorkeur.

Dienovereenkomstig zijn voorkeursverbindingen met formule 3 na-triumazide, lithiumazide, ammoniumazide, trimethylsilylazide en dime-thyltert.butylsilylazide.

40 De reactie tussen een verbinding met formule 2 of 13 en een ver- H ·« -i *'·«..»' ' ' ' J - 5 5 * 8 binding met formule 3 wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethyl-aceetamide of dimethyl sulfoxide; soms kan desgewenst water of een waterige alcoholische, bijvoorbeeld methanolische of ethanolische, oplos-5 sing worden toegevoegd om de oplosbaarheid van het azide met formule 3 te vergroten.

Wanneer de reactie onder milde omstandigheden wordt uitgevoerd, zoals bijvoorbeeld bij lage temperaturen, bijvoorbeeld van ongeveer 0°C tot ongeveer 60°C, en gedurende korte reactietijden, bijvoorbeeld van 10 enkele minuten tot ongeveer 1 uur wordt een verbinding met formule 1, waarin R de -N3 groep is en (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen zijn, verkregen.

Wanneer daarentegen de reactie wordt uitgevoerd onder zwaardere omstandigheden, bijvoorbeeld bij hogere temperaturen, bijvoorbeeld on-15 geveer 60°C tot ongeveer 150°C, en gedurende langere reactietijden, bijvoorbeeld 30 minuten tot enkele uren, wordt een verbinding met formule 1 verkregen, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, (x) een enkelvoudige binding is en (y) een dubbele binding is.

20 De reactie tussen een verbinding met formule 4 en een verbinding met formule 3 kan op analoge wijze worden uitgevoerd zoals hiervoor beschreven voor de reactie tussen de verbindingen 2 of 13 en 3.

Op analoge wijze leiden milde reactieomstandigheden, zoals die voor de voorgaande reactie aangegeven, tot een verbinding met formule 25 1, waarin R de -N3 groep is, (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen zijn en R^ en R2 beide waterstof zijn; zwaardere reactieomstandigheden zoals bijvoorbeeld die hiervoor beschreven voor de analoge reactie, leiden tot een verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, (x) een enkelvoudi-30 ge binding is, (y) een dubbele binding is en R^ en R2 beide waterstof zijn.

Bij voorkeur zijn in de voorgaande formule 5 L en hetzelfde halogeen, in het bijzonder broom, chloor of jood, of is L halogeen, in het bijzonder broom of jood, en is een Rs-COO-groep, waarin Rs 35 zoals hiervoor gedefinieerd is, bij voorkeur methyl.

De reactie tussen een verbinding met formule 5 en een verbinding met formule 3 kan op analoge wijze worden uitgevoerd zoals hiervoor beschreven voor de reactie tussen een verbinding 3 en respectievelijk een verbinding 2, 13 of 4. In dit geval leiden zowel milde als zware reac-40 tieomstandigheden tot dezelfde verbinding met formule 1, waarin R de a *.

9 -N3 groep is, (x) en (y) beide dubbele bindingen zijn en R^ en R2 beide waterstof zijn.

De reactie tussen een verbinding met formule 6 of 14 en een verbinding met formule 3 kan op analoge wijze worden uitgevoerd zoals 5 hiervoor beschreven voor de reactie tussen een verbinding 3 en respectievelijk een verbinding met formule 2, 13, 4 of 5. Ook in dit geval leiden zowel milde als zware omstandigheden tot eenzelfde verbinding, die een verbinding met formule 1 is, waarin R de -N3 groep is, (x) een dubbele binding is en (y) een enkelvoudige binding is.

10 De pyrolyse van een verbinding met formule 1, waarin R de -N3 groep is en (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen zijn, onder vorming van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, (x) een enkelvoudige binding is en (y) een dubbele binding is, kan bijvoorbeeld 15 worden uitgevoerd door verhitting tot een temperatuur van 100-150°C gedurende enkele minuten tot verscheidene uren in een geschikt milieu zoals bijvoorbeeld N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide of dime-thylsulfoxide of hun waterige mengsels, bij aanwezigheid van een zwakke base zoals bijvoorbeeld NaN3, LiN3, triëthylamine, collidine en 20 dergelijke.

In het bijzonder bijvoorbeeld kan desgewenst een 4-azidoverbinding met formule 1, waarin (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen zijn, verkregen door de hiervoor beschreven reacties tussen een verbinding met formule 3 en respectievelijk een verbinding met formule 2, 13 of 4 25 onder milde reactieomstandigheden, eerst geïsoleerd worden en vervolgens worden omgezet tot de overeenkomstige 4-aminoverbinding met formule 1, waarin (x) een enkelvoudige binding is en (y) een dubbele binding is, door pyrolyse zoals hiervoor aangegeven. De reductie van een verbinding met formule 1, waarin R de -N3 groep is onder vorming van een 30 verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, kan volgens bekende werkwijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld met een verscheidenheid van reductiemiddelen, bijvoorbeeld propaan-l,3-dithiol in triëthylamine [Tetr. Lett. 39, (1978) 3633], dithioltreltol in waterige oplossingen, mercaptoazijn-35 zuur en triëthylamine of bijvoorbeeld katalytische reducties onder toepassing van bijvoorbeeld palladiumkatalysatoren.

De alkylering van een verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarbij R3 en R4 beide waterstof zijn, onder vorming van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R een 40 -NR3R4 groep is, waarbij tenminste een van R3 en R4 - . t j 7 6 10 C1-C22 alkyl is, kan worden uitgevoerd door reactie met een geschikt alkyleringsmiddel, dat bijv. een C4-C22 alkyl halogenide, in het bijzonder jodide, of di-alkylsulfaat kan zijn; voor het verkrijgen van een verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, 5 waarbij tenminste een van R3 en R4 methyl of ethyl is, zijn geschikte alkyleringsmiddelen bijvoorbeeld methyl jodide, dimethyl sulfaat of respectievelijk ethyl jodide en diëthylsulfaat. Reactieomstandighe-den, die voor de deskundigen bekend zijn en in de organische chemie goed zijn beschreven kunnen gevolgd worden: zie bijvoorbeeld Lucier et 10 al, Org. Synth. _44 (1964), 72. De acylering van een verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarbij R3 en R4 beide waterstof zijn, onder vorming van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R een -NHCOR5 of -NHSO2R6 groep is, kan uitgevoerd worden onder toepassing van een geschikt alkyleringsmiddel, dat 15 het gewenste -COR5 of respectievelijk -SO2R6 deel draagt.

Derhalve kan bijvoorbeeld voor het verkrijgen van een verbinding met formule 1, waarin R een -NHCOR5 groep is, waarbij R gedefinieerd is zoals onder (c), (d), (e) en (f) een geschikt alkyleringsmiddel een carbonzuur met de formule R5-COOH, waarin R5 zoals hiervoor gedefi-20 nieerd is, of bij voorkeur een reactief derivaat daarvan, zoals bijvoorbeeld een halogenide, in het bijzonder het chloride, of het anhydride of een gemengd anhydride daarvan zijn.

Soortgelijke acyleringsmiddelen kunnen gebruikt worden voor het verkrijgen van verbindingen met formule 1, waarin R een -NHCOR5 groep 25 is, waarbij R5 zoals hiervoor onder (a) en (b) gedefinieerd is; bijvoorbeeld een oxalohalogenide, bijv. chloride, kan geschikt zijn voor de bereiding van een verbinding met formule 1, waarin R een -NHCOR5 groep is, waarin R5 carboxy is, en een (4-C3 alkylchloorcarbonaat of benzylchloorcarbonaat kan gebruikt worden voor het verkrijgen van 30 een verbinding met formule 1, waarin R een -NHCOR5 groep is, waarbij R5 (4-C3 alkoxy of respectievelijk benzyloxy is.

Geschikte acyleringsmiddelen voor het verkrijgen van een verbinding met formule 1, waarin R een -NHSO2R6 groep is, kunnen bijvoorbeeld het geschikte sulfonzuur met de formule R6SO3H of bij voor-35 keur een derivaat daarvan zoals bijvoorbeeld een overeenkomstig sulfo-nylhalogenide, bijv. chloride, of anhydride, zijn.

Wanneer de acyleringsreactie verloopt door het elimineren van een zuurcomponent, is de aanwezigheid van een base, bij voorkeur een organische base zoals bijvoorbeeld triëthylamine of pyridine in het alge-40 meen vereist; wanneer de base pyridine is kan deze ook als oplosmiddel .. ; v 11 * functioneren; anderzijds kan elk geschikt inert, bij voorkeur watervrij oplosmiddel worden toegepast zoals bijvoorbeeld tolueen, benzeen, di-oxaan, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamide of dimethyl sulfoxide.

De reactietemperatuur kan bijvoorbeeld variëren tussen ongeveer 5 0°C en ongeveer 100°C en de reactietijden kunnen bijvoorbeeld vanaf ongeveer 1 uur tot ongeveer 48 uren zijn.

De reactie van een verbinding met formule 1, waarin (x) een enkelvoudige binding is en (y) een dubbele binding is, voor het verkrijgen van de overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin (x) en (y) bei-10 de enkelvoudige bindingen zijn, kan volgens bekende werkwijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld met lithium en ammoniak in een watervrij oplosmiddel zoals bijvoorbeeld diëthylether, dioxaan of tetrahydrofuran, bij een temperatuur van ongeveer -70°C tot ongeveer -40°C in overeenstemming met de methode beschreven door J.A. Campbell en J.C.

15 Babcock in J. Am. Chem. Soc. 81_, 4069 (1959).

De oxydatie van een verbinding met formule 1, waarin (x) een enkelvoudige binding is en R van -N3 verschilt, voor het verkrijgen van een verbinding met formule 1, waarin (x) een dubbele binding is, kan met elk geschikt oxydatiemiddel worden uitgevoerd; bijvoorbeeld kan 20 2,3-dichloor-5,6-dicyaanbenzochinan (DDQ) gebruikt worden door in een watervrij inert oplosmiddel zoals bijvoorbeeld benzeen, bij de temperatuur, waarbij terugvloeikoeling plaats heeft te werk te gaan, of ook kan seleniumdioxide toegepast worden volgens gebruikelijke methoden.

Eventuele omzettingen van een verbinding met formule 1 tot een an-25 dere verbinding met formule 1 omvatten bijvoorbeeld de omzetting van een verbinding met formule 1, waarin R een -NHCOR5 of -NHSO2R6 groep is, waarin R5 en R5 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, tot de overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn.

30 De laatstgenoemde omzetting kan volgens bekende werkwijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door behandeling met een basisch middel, bijvoorbeeld een alkalimetaalhydroxide of -carbonaat zoals bijvoorbeeld NaOH, KOH, LiOH, Na£C03 of K2CO3, in water of in een waterig organisch oplosmiddel gekozen bijvoorbeeld uit een alifatische alcohol, 35 bijvoorbeeld methanol of ethanol, aceton, tetrahydrofuran of dioxaan, bij een temperatuur van bijvoorbeeld kamertemperatuur tot ongeveer 100°C en gedurende reactietijden, die bijvoorbeeld kunnen variëren van ongeveer 1 uur tot ongeveer 48 uren.

Gebruikelijke werkwijzen kunnen worden gebruikt voor het in zout-40 vorm brengen van een verbinding met formule 1 en voor het verkrijgen 5 * 12 van een vrije verbinding met formule 1 uit een zout daarvan, en standaardmethoden zoals bijvoorbeeld fractionele kristallisatie en chroma-tografie kunnen gevolgd worden eveneens voor het scheiden van een mengsel van isomeren met formule 1 tot de afzonderlijke isomeren.

5 Een verbinding met formule 2, waarin de afsplitsbare groep L een halogeenatoom is kan verkregen worden door het halogeneren van een verbinding met formule 7, waarin R]_ en R2 zoals hiervoor gedefinieerd zijn. De halogenering kan op bekende wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld onder toepassing van thionyl- of sulfonylchloride als het haloge-10 neringsmiddel, en door bijvoorbeeld in pyridine bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C te werk te gaan volgens de methode beschreven door N. Sugimoto et al in Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) JO, (1962), 427.

Een verbinding met formule 2, waarin de afsplitsbare groep L de 15 rest is van een reactieve ester van een alcohol zoals hiervoor gedefinieerd, kan verkregen worden door het veresteren van een verbinding met formule 8, waarin R^ en R2 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met het gewenste sulfon- of carbonzuur, bijvoorbeeld een sulfonzuur met de formule R7SO3H of een carbonzuur met de formule RgCOOH, waarin 20 R7 en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of bij voorkeur met een reactief derivaat van deze zuren, in het bijzonder bijvoorbeeld een overeenkomstig halogenide, bij voorkeur chloride of anhydride.

De veresteringsreactie kan worden uitgevoerd volgens de gebruikelijke werkwijzen beschreven in de organische chemie voor dit type reac-25 tie volgens standaardmethoden.

Een verbinding met formule 13 kan verkregen worden door het epoxy-deren van een overeenkomstige verbinding met formule 7.

De epoxydering kan worden uitgevoerd door behandeling met een geschikt oxydatiemiddel, bij voorkeur geconcentreerd, bijvoorbeeld 30 36-procents H2O2, in een alcoholische, bijvoorbeeld methanolische of ethanolische, alkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxi-deoplossing. Reactieomstandigheden, die voor de deskundigen bekend zijn en in de organische chemie goed zijn beschreven, kunnen gevolgd worden.

35 Een andere weg voor het verkrijgen van een verbinding met formule 2, waarin L halogeen is, kan het behandelen van een verbinding met formule 13 met een waterstofhalogenide, bijvoorbeeld HC1 of HBr zijn. De reactie kan volgens bekende werkwijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door te werk te gaan in een oplosmiddel gekozen uit bijvoorbeeld chlo-40 roform, dichloormethaan, tetrachloormethaan, dichloorethaan of ijsazijn 'ï - “7 * i 13 bij kamertemperatuur volgens de methode beschreven door B. Camerino et al in II Farmaco Ed. Sci. JU, 586 (1956).

Een verbinding met formule 4, waarin L halogeen is, kan bereid worden door het halogeneren van een verbinding met formule 9 volgens 5 bekende werkwijzen, bijvoorbeeld door behandeling met een N-halogeen-succinimide of -aceetamide, bijvoorbeeld N-broomsuccinimide of N-broom-aceetamide, in een halogeen bevattend organisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld koolstoftetrachloride volgens de methode beschreven door Djerassi et al in J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 (1950).

10 De verbindingen met formule 4, waarin L de rest is van een reac-tieve ester van een alcohol zoals hiervoor gedefinieerd, zijn bekende verbindingen of kunnen volgens bekende werkwijzen uit bekende verbindingen worden bereid, en hetzelfde geldt voor de verbindingen met formulé 5.

15 In het bijzonder kan bijvoorbeeld een verbinding met formule 5, waarin L en 1_χ hetzelfde halogeen zijn, bereid worden door het halogeneren van een verbinding met formule 10 volgens bekende werkwijzen, bijvoorbeeld door behandeling met broom of jood in azijnzuur.

Een verbinding met formule 5, waarin L halogeen is, bijvoorbeeld 20 broom of jood, en Lj een esterrest is, bijvoorbeeld een Rg-COO- groep zoals hiervoor gedefinieerd, kan bereid worden door het acyleren van een verbinding met formule 11, waarin Hal halogeen, bijvoorbeeld broom of jood, is volgens bekende werkwijzen.

De verbindingen met formule 6 en 14 kunnen op analoge wijze bereid 25 worden zoals hiervoor beschreven voor de bereiding van de soortgelijke verbindingen met formule 2 en respectievelijk 13. In het bijzonder kan bijvoorbeeld een verbinding met formule 14 bereid worden door het epo-xyderen van een verbinding met formule 12 volgens een methode, die analoog is aan die hiervoor beschreven voor het epoxyderen van een verbin-30 ding met formule 7.

De verbindingen met de formules 3, 7, 8, 9, 10, 11 en 12 zijn bekende verbindingen of kunnen uit bekende verbindingen volgens bekende werkwijzen bereid worden.

In het bijzonder kunnen bijvoorbeeld de verbindingen met formule 8 35 bereid worden volgens de methode beschreven door B. Camerino et al in II Farmaco 7, 19 (1956).

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn inhibitoren voor de biotransformatie van endogene androgenen, d.w.z. zij zijn ste-rotdeachtige aromatase-inhibitoren.

40 Aromatase (estrogeen synthetase) is het enzym, dat verantwoorde- ·-'··» . ' - # 14 lijk is voor de eindtrap bij de biosynthese van oestrogenen: de omzetting van androgenen tot oestrogenen, bijvoorbeeld van androsteendion en testosteron tot oestron respectievelijk oestradiol.

Het aromatase is een microsomal P450 enzymcomplex, dat op het an-5 drogene substraat inwerkt.

Aangezien de produkten van de aromatasewerking, d.w.z. oestrogenen, verantwoordelijk zijn voor de groei van tumoren, die van hormoon afhankelijk zijn, kunnen de aromatase-inhibitorverbindingen van de uitvinding toepassing vinden voor de behandeling van dergelijke tumoren.

10 Met het oog op het voorgaande kunnen de verbindingen van de uit vinding geschikt zijn als een alternatief voor endocrine ablatering, bijvoorbeeld ooforectomie, hypofysectomie of adrenalectomie, bij de behandeling van voortgeschreden van hormoon afhankelijke tumoren, bijvoorbeeld borst-, pancreas-, endometriale en ovariale kankers, in het 15 bijzonder borstkanker.

De aromatase-inhibitoren met formule 1 kunnen ook toepassing vinden bij het regelen van de voortplanting: in feite resulteert een afname in oestrogeengehalten in vivo in geslachtsklier remmende activiteit en in een onvoldoende uterusontwikkeling; aromatase-inhibitoren kunnen 20 tegelijkertijd implantatie-inhibitoren zijn. Een andere toepassing van de verbindingen van de uitvinding is bij de behandeling van prostaathy-pertrofie of hyperplasie, die in verband staan met een overmatige oestrogeenproduktie en het verschuiven van de oestrogeen-androgeenver-houding tot hogere waarden.

25 Voorts kunnen de verbindingen van de uitvinding, die een afname in oestradiolvorming teweeg brengen, geschikt zijn voor de behandeling van vruchtbaarheidsstoornissen bij de man (Drugs 28_ (1984), 263). Het is in feite bekend, dat oestradiol een rol kan spelen bij het reguleren van de spermatogenese en ook direct spermatogenese kan remmen door de 30 Leidig-cel1 en van maximale voortbrengen van testosteron in reactie op LH te voorkomen.

Dienovereenkomstig leidt afname in oestradiolvorming, zoals verkregen kan worden door toediening van de verbindingen van de uitvinding, tot een verbetering van zowel het sperma-aantal als de vrucht-35 baarheid, bij patiënten met onvruchtbaarheid tengevolge van oligo-zoöspermie. Aromataseremming door de verbindingen van de onderhavige uitvinding werd bijvoorbeeld zowel in vitro (humane placenta-aromatase) en in vivo (eierstokaromatase-activiteit) in ratten bepaald.

Als voorbeeld werd de activiteit van 4-aminoandrosta-4,6-dieen-40 3,17-dion (interne code FCE 24210) vergeleken met die van de bekende

£ Γν 1 ” Λ '7 ·· . -.1 J

Ψ m 15 aromatase-inhibitoren 4-hydroxyandrost-4-een-3,17-dion (40H-A), Δ*-testololacton en androsta-l,4-dieen-3,17-dion [A.M.H. Brodie, Cancer Research (Suppl.) 42, 3312 s, (1982); D.F. Covey en W.F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 42, 3327 s, (1982)].

5 De volgende proefmethoden werden gevolgd, a) Aromataserenming in vitro.

Het enzymsysteem werd volgens standaardmethode geïsoleerd uit de microsomale fractie van mensel ijk placentaweefsel. De bepaling van Thompson and Siiteri [E.A. Thompson en P.K. Siiteri, J. Biol. Chem.

10 249, 5364, (1974)], die de mate van aromatisering zoals gemeten door het vrijmaken van uit. 4-[l$,2g-3H]androsteen-3,17-dion bepaalt, werd gebruikt. Alle incubaties werden uitgevoerd in een schuddend waterbad bij 37°C in lucht in een 10 mmol kaliumfosfaatbuffer, pH 7,5, die 100 mmol KC1, 1 mmol EDA en 1 mmol dithiotreïtol bevatte. De ex-15 perimenten werden uitgevoerd in een incubatievolume van 1 ml, dat 50 nmol 4-[3M]androsteendion, verschillende concentraties van de inhibitoren, 100 fumol NADPH en 0,05 mg microsomale proteïnen bevatte. Na 15 minuten incubatie werd de reactie gestopt door de toevoeging van chloroform (5 ml). Na centrifugeren bij 1500 G gedurende 5 minuten wer-20 den fracties van 0,5 ml uit de waterfase verwijderd voor de bepaling van gevormd %£0.

De concentratie van elke verbinding, die vereist is om het contro-le-aromatase met 50% (IC50) te verminderen, werd bepaald door het percentage remming tegen de logaritme van de inhibitorconcentratie uit 25 te zetten.

De relatieve potentie van elke verbinding tegen 4 OH-A werd berekend volgens het verband:

n , . IC50 van 4 OH-A

30 Relatieve potentie - ---- - IC50 van de proefverbinding b) Aromataserenming in vivo bij ratten.

Volwassen vrouwelijke ratten werden tweemaal subcutaan behandeld 35 met 100 I.E. serum gonadotropine van zwangere merries (PMSG) met een interval van 4 dagen, teneinde de eierstokaromatase-activite.it te vergroten, volgens de methode van Brodie [A.M.H. Brodie et al., Steroids 38, 693, (1981)].

Drie dagen na de tweede PMSG behandeling ontvingen groepen van 6 4° dieren elk oraal de drager (0,5% methocel) of de inhibitor met 30 mg/kg. Dieren werden 24 uren later gedood, microsomen werden uit eier-. 9 \ 16 stokken geïsoleerd en hun aromatase-activiteit werd bepaald onder toepassing van een werkwijze, die soortgelijk is aan die beschreven bij a).

De incubaties werden gedurende 30 minuten uitgevoerd in een incu-5 batievolume van 1 ml, dat 0,1 mg microsomale proteïnen, 100 nmol 4-[3H]androsteendion en 100 /umol NADPH bevatte. Het percentage remming van bestrijding van aromatase-activiteit werd berekend.

De verkregen gegevens zijn in de volgende tabel vermeld.

10 TABEL

Remming van menselijke placenta-aromatase in vitro en van eierstokaro-matase bij de rat in vivo.

Verbinding In vitro In vivo 15 IC50 (relatieve % aromatase- nmol potentie) remming bij __30 mg/kg p.o.

4-hydroxyandrost-4-een-3,17- dion (4-0H-A) 44 (1,00) inactief 20 volgens definitie A^-testololacton (testolacton) 8240 (0,005) inactief androsta-1,4-dieen-3,17- 25 dion 112 (0,39) 37 4-ami noandrosta-4,6-di een- 3,17-dion (FCE 24210) 148 (0,30) 70

De gegevens in de tabel geven aan, dat de verbindingen van de uit-30 vinding, bijvoorbeeld 4-aminoandrosta-4,6-dieen-3,17-dion (FCE 24210) zeer krachtige aromatase-inhibitoren zowel in vitro als in vivo zijn.

In vitro blijkt de nieuwe verbinding FCE 24210 ongeveer even krachtig als androsta-1,4-dieen-3,17-dion en ongeveer 55 maal krachtiger dan Δ^-testololacton.

35 Hoewel de potentie in vitro ervan ongeveer driemaal kleiner is dan die van 4-0H-A, is de nieuwe verbinding echter zeer effectief bij toediening in vivo langs orale weg als consequentie van een ongebruikelijke weerstand tegen hepatische metabolisatie, terwijl 4-0H-A onwerkzaam is bij dezelfde dosis (30 mg/kg).

40 In feite is het voornaamste nadeel voor het therapeutische gebruik Γ> Λ ... *7

- v J O-iJ

ƒ » 17 van 4-OH-A als antitumomiddel bij vrouwen de noodzaak van parenterale toediening, waarbij de verbinding uitgebreid geconjugeerd wordt na orale toediening [R.C. Coorabes et al., Lancet II, 1237, (1984)].

Anderzijds is de activiteit in vivo van de verbinding FCE 24210 5 ook zeer veel beter dan die van androsta-l,4-dieen-3,17-dion.

Met het oog op hun hoge therapeutische index kunnen de verbindingen van de uitvinding veilig in de geneeskunde gebruikt worden. Bijvoorbeeld bleek de acute toxiciteit (LD50) van de verbindingen van de uitvinding bij de muis, bepaald door eenvoudige toediening van toe-10 nemende doses en metingen op de zevende dag na orale toediening, verwaarloosbaar te zijn.

De verbindingen van de uitvinding kunnen in een aantal verschillende doseringsvormen toegediend worden, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, met suiker of met een film beklede tabletten, 15 vloeibare oplossingen of suspensies; rectaal in de vomv van suppositori a ; parenteraal, bijvoorbeeld intramusculair, of door intraveneuze injectie of infuus. De dosis hangt af van de leeftijd, het gewicht, de toestand van de patient en de toedieningsweg; bijvoorbeeld kan de dosering, aangepast voor orale toediening aan volwassen mensen, bijvoor-20 beeld voor de representatieve verbinding van de uitvinding FCE 24210, variëren van ongeveer 10 tot ongeveer 150-200 mg per dosis, gedurende 1 tot 5 maal per dag.

De uitvinding omvat farmaceutische preparaten, die een verbinding van de uitvinding tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar versnij-25 dingsmiddel, dat een drager of een verdunningsmiddel kan zijn, bevatten.

De farmaceutische preparaten, die de verbindingen van de uitvinding bevatten, worden gewoonlijk volgens gebruikelijke methoden bereid en worden in een farmaceutisch geschikte vorm toegediend.

30 Bijvoorbeeld kunnen de vaste orale vormen tezamen met de werkzame verbinding verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld lactose, dextrose, saccharose, cellulose, maïszetmeel of aardappelzetmeel, glijmiddelen, bijvoorbeeld siliciumdioxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calcium-stearaat en/of polyethyleenglycolen, bindmiddelen, bijvoorbeeld zetme-35 len, arabische gommen, gelatine, methylcellulose, carboxymethylcell ui 0-se of polyvinyl pyrrolidon, middelen voor het doen uiteenvallen, bijvoorbeeld een zetmeel, alginezuur, alginaten of natriumzetmeelglyco-laat; bruismengsels, kleurstoffen, zoetstoffen, bevochtigingsmiddelen, zoals lecithine, polysorbaten, 1aurylsulfaten en in het algemeen niet-40 toxische en farmacologisch inactieve stoffen gebruikt in farmaceutische % ’ - * ^ Ϋ »· 18 , formuleringen, bevatten. Dergelijke farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze vervaardigd worden, bijvoorbeeld door middel van meng-, granulerings-, tabletterings-, suikerbekledings- of filmbekledingspro-cessen.

5 De vloeibare dispersies voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld siropen, emulsies en suspensies zijn.

De siropen kunnen als drager bijvoorbeeld saccharose of saccharose met glycerol en/of mannitol en/of sorbitol bevatten. De suspensies en de emulsies kunnen als drager bijvoorbeeld een natuurlijke gom, agar, 10 natriumalginaat, pectine, methyl cellulose, carboxymethylcellulose of polyvi nylalcohol bevatten.

De suspensies of oplossingen voor intramusculai re injecties kunnen tezamen met de werkzame verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager, bijvoorbeeld steriel water, olijfolie, ethyloleaat, glycolen, bij-• 15 voorbeeld propyleenglycol, en desgewenst een geschikte hoeveelheid li-docafnehydrochloride bevatten.

De oplossingen voor intraveneuze injecties of infuzen kunnen als drager bijvoorbeeld steriel water bevatten of zij kunnen bij voorkeur in de vorm zijn van steriele, waterige, isotone zoutoplossingen.

20 De suppositoria kunnen tezamen met de werkzame verbinding een far maceutisch aanvaardbare drager, bijvoorbeeld cacaoboter, polyethyleenglycol , een polyoxyethyleensorbitanvetzuurester oppervlakte-actief middel of lecithine bevatten.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe zonder deze te 25 beperken.

.Voorbeeld I

4-aminoandrosta-4,6-dieen-3,17-dion [1, R = NH2, Ri = R2 = H, (x) = enkelvoudige binding, (y) = dubbele binding]

Aan een geroerde oplossing van 4,98 g 4-methaansulfonyloxyan-30 drost-4-een-3,17-dion in 250 ml dimethylformamide worden 1,1 g verpoe-derd natriumazide opgelost in 14 ml water toegevoegd. Het reactiemeng-sel wordt gedurende 90 minuten tot 100°C verhit.

Het gekoelde mengsel wordt vervolgens aan 1 1 water met uitwendige koeling toegevoegd en werd met ethyl acetaat (4 x 250 ml) geëxtra-35 heerd. De verenigde extracten worden grondig met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt onder vorming van een onzuiver produkt, dat gezuiverd wordt door kolomchromatografie over neutraal Al2Ο3.

El utie met n-hexaan:ethyl acetaat 1:1 tot ethyl acetaat geeft de ti-40 telverbinding als een gele vaste stof, smpt. 148-150°C (ontl.); [a]g ^ -’x — .V, 'ν’

V ’} l- JOJO

19 = +199,1° (c = 1, CHC13); U.V. (95% EtOH): X max = 347 nm, £ = 12.395; N.M.R. (CDC13) cf: 0,87 (3H, s); 1,00 (3H, s); 4,45 (2H, bs); 6,01 (1H, dd); 6,40 (1H, dd).

5 Door op analoge wijze te werk te gaan worden de volgende verbin dingen bereid: 4-ami no-6-methylandrosta-4,6-di een-3,17-dion; 4-ami no-7-methyT androsta-4,6-di een-3,17-di on; 4-ami no-7-ethynylandrosta-4,6-dieen-3,17-di on; 10 4-amino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-amino-7-ethylandrosta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-amino-7-(l-propynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-ami no-7-vi nylandrosta-4,6-di een-3,17-di on; 4-amino-7-(l-butynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion; 15 4-amino-7-(2-butynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion en 4-amino-7-(3-butynyl)andrasta-4,6-dieen-3,17-dion.

Voorbeeld II

4-ami noandrosta-4,6-di een-3,17-dion [1, R = ?%, Ri = Rg = H, (x) = enkelvoudige binding, (y) = dubbele binding] 20 Aan een geroerde oplossing van 6,04 g 4,5-epoxyandrosta-3,17- dion in 100 ml dimethyl sulfoxide en 1,5 ml geconcentreerd H2SO4 worden 20,8 g verpoederd natriumazide toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt gedurende 1 uur tot 100°C verhit, gekoeld en in 1000 ml van een ijs bevattende 3-procents oplossing van HC1 in water gegoten. Ma 15 mi-25 nuten roeren wordt het mengsel gefiltreerd, met diëthylether gewassen en door toevoeging van een 2N oplossing van NaOH in water op een pH van 9 gebracht. Het verkregen neerslag wordt afgefiltreerd, met water gewassen en onder verminderde druk bij 50°C gedroogd. Verkregen worden 4,5 g van de titelverbinding, smpt. 148-150°C (ontl.).

30 Door analoog te werk te gaan worden de volgende verbindingen bereid: 4-amino-6-methylandrosta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-ami no-7-methylandrosta-4,6-di een-3,17-di on; 4-ami no-7-ethynylandrosta-4,6-di een-3,17-di on; 35 4-amino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-amino-7-ethylandrosta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-amino-7-(l-propynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-amino-7-vinylandrosta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-amino-7-(1-butynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion; 40 4-amino-7-(2-butynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion en V -** 20 . ‘ 4-amino-7-(3-butynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion.

Voorbeeld III

4-azidoandrost-4-een-3,17-dion [1, R = N3, Ri = R2 = H, (x) = (y) = enkelvoudige binding] 5 Aan een geroerde oplossing van 1,0 g 4-methaansulfonyloxyan- drost-4-een-3,17-dion in 5 ml dimethylformamide worden 220 mg verpoeder natriumazide opgeiost in 3 ml water toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt gedurende 1 uur tot 60°C verwarmd, gekoeld, in 250 ml koud water gegoten en met ethyl acetaat (4 x 50 ml) geëxtraheerd. De verenigde 10 extracten worden met een verzadigde oplossing van NaCl in water gewassen, boven Na2S04 gedroogd en onder verminderde druk ingedampt onder vorming van een residu, dat door kolomchromatografie over neutraal Al 2Ο3 gezuiverd wordt. El utie met n-hexaan:diëthylether 1:1 geeft 0. 52 g van de titelverbinding, smpt. 142-143°C; 15 U.V. (95¾ EtOH) Xmax = 284 nm, £ = 9.855; 1. R. (Nujol): S)max = 2100, 1730, 1670, 1590 cnr*;

N.M.R. (CDC13 + DMS0, S): 0,91 (3H, s); 1,21 (3H, s); 3,10 (1H, s). Voorbeeld IV

4-azidoandrost-4-een-3,17-dion [1, R = N3, R^ = R3 = H, (x) = 20 (y) = enkelvoudige binding]

Aan een geroerde oplossing van 1,5 g 4,5-epoxyandrosta-3,17-dion in 26 ml dimethyl sulfoxide en 0,35 ml geconcentreerd zwavelzuur worden 5,2 g verpoederd natriumazide toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt gedurende 40 minuten tot 40°C verwarmd, gekoeld, in 250 ml ijswater ge-25 goten en met ethylacetaat (4 x 100 ml) geëxtraheerd. De verenigde extracten worden zoals in voorbeeld III beschreven verder verwerkt. Verkregen worden 1,15 g van de titelverbinding, smpt. 142-143°C.

Voorbeeld V

4-aminoandrosta-4,6-dieen-3,17-dion [1, R = NHg, Ri = R3 = H, 30 (x) - enkelvoudige binding, (y) = dubbele binding]

Aan een geroerde oplossing van 1,1 g 6-broomandrost-4-een-3,17-dion in 57,4 ml dimethylformamide worden 0,250 g natriumazide opgelost in 2 ml water toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt gedurende 90 minuten tot 100°C verhit, gekoeld en zoals in voorbeeld I beschreven ver-35 der verwerkt. Verkregen worden 0,325 g van de titel verbinding, smpt. 148-150°C (ontl.).

Voorbeeld VI

• 4-azidoandrost-4-een-3,17-dion [1, R = N3, R]_ - R3 = H, (x) = (y) = enkelvoudige binding] 40 Aan een geroerde oplossing van 1,1 g 6-broomandrost-4-een-3,17- - -\ -s ry 21 . ' dion in 57,4 ml dimethylformamide worden 0,250 g natriumazide toege- voegd. Het verkregen mengsel wordt gedurende 72 uren tot 30-35°C verwarmd, gekoeld en zoals in voorbeeld III beschreven verder verwerkt. Verkregen worden 0,476 g van de titelverbinding, smpt. (MeOH) 143-144°C 5 (ontl.); [a]D = +237° (c = 1, CHC13); U.V. (95% EtOH): Xmax = 284 ran·, 6 = 10.495.

Voorbeeld VII

4-azidoandrosta-l,4,6-trieen-3,17-dion [1, R = N3, Ri = R2 = H, (x) = (y) - dubbele binding] 10 Aan een geroerde oplossing van 0,5 g 6e-broom-7a-acetoxyandros-ta-l,4-dieen-3,17-dion in 30 ml dimethylformamide en 1,2 ml water worden 0,11 g natriumazide toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 45 minuten tot 100°C verhit, gekoeld, in 500 ml ijswater gegoten en met ethyl acetaat geëxtraheerd. De verenigde extracten worden met water 15 gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt onder vorming van een residu, dat door kolomchro-matografie over silicage! gezuiverd wordt. El utie met n-hexaan:ethyl -acetaat 70:30 geeft 0,28 g van de titelverbinding, smpt. 123-125°C (ontl.); [a]D = +155° (c = 0,5, CHC13); 20 I.R. (Nujol): \) max = 2120, 1740, 1650, 1630, 1605, 1575 on“l; N.M.R. (CDC13, cf): 0,92 (3H, s); 1,18 (3H, s); 6,22 (1H, dd); 6,26 (1H, d); 6,66 (1H, dd); 7,29 (1H, d).

Door op analoge wijze te werk te gaan wordt de titelverbinding bereid uit 6g,7a-dibroomandrosta-l,4-dieen-3,17-dion.

25 Voorbeeld VIII

4t-azidoandrost-l,4-dieen-3,17-dion [1, R = N3, Ri = R2 = H, (x) - dubbele binding, (y) = enkelvoudige binding]

De titel verbinding wordt verkregen uit 4-methaansulfonyloxyan-drosta-l,4-dieen-3,17-dion en. natriumazide volgens dezelfde methode zo-30 als beschreven in voorbeeld III.

Ook wordt de titelverbinding verkregen uit 4,5-epoxyandrost-l-een- 3,17-dion en natriumazide volgens dezelfde methode zoals beschreven in voorbeeld IV, smpt. 144-146°C (ont.), U.V. (95% EtOH): Xmax = 239 nm, ^ = 15.945 35 Xmax = 303 nm, £ * 4.490; I.R. (Nujol): ^max = 2110, 1730, 1650, 1630, 1595 cm"1; N.M.R. (CDC13, S ): 0,93 (3H, s); 1,25 (3H, s); 3,15 (1H, m); 6,27 (1H, d);-7,08 (1H, d).

* κ 22

• Voorbeeld IX

4-aminoandrosta-4,6-dieen-3,17-dion [1, R = NHg, Ri = R2 = H, (x) = enkelvoudige binding, (y) = dubbele binding]

Een mengsel van 0,125 g 4-azidoandrost-4-een-3,17-dion in 10 ml 5 dimethylformamide en 0,4 ml IN waterige natriumazideoplossing wordt geroerd en gedurende 30 minuten tot 90-100°C verwarmd, gedurende welke tijd de ontwikkeling van stikstof wordt waargenomen. Na koeling wordt het reactiemengsel verder verwerkt zoals beschreven in voorbeeld I. Verkregen worden 0,085 g van de titelverbinding, smpt. 147-149°C 10 (ontl.).

Voorbeeld X

4-aminoandrost-4-een-3,17-dion [1, R = NH2, Ri = R2 = H, (x) = (y) = enkelvoudige binding]

Aan een suspensie van 3,83 g 4-azidoandrost-4-een-3,17-dion in 15 600 ml pas gedestilleerde droge methanol worden 9 ml 1,3-propaandithiol en 12 ml triëthylamine toegevoegd. Het verkregen gele mengsel wordt gedurende 7 uren onder een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd, in water gegoten, met een IN oplossing van HC1 in water op een pH van 2 gebracht en met diëthylether gewassen. De waterige fase 20 wordt met een 2N NaOH-oplossing in water tot neutraal gebracht en het verkregen neerslag wordt afgefiltreerd, gedroogd en uit ethyl acetaat gekristalliseerd.

Verkregen worden 2,60 g van de titelverbinding, smpt. 186-188°C; [ct]D = +167° (c = 1, CHC13); 25 U.V. (95% EtOH): Xmax 294 nm, £= 7.354; N.M.R. (CDC13, S): 0,93 (3H, s); 1,20 (3H, s); 2,90 (2H, m).

Door op analoge wijze te werk te gaan worden de volgende verbindingen bereid: 4-aminoandrost-1,4-dieen-3,17-dion en 30 4-ami noandrost-1,4,6-tri een-3,17-di on.

Voorbeeld XI

4-acetylaminoandrost-4,6-dieen-3,17-dion [1, R = NHCOCH3, R^ = R2 = H, (x) = enkelvoudige binding, (y) = dubbele binding]

Aan een geroerde oplossing van 2,7 g 4-aminoandrosta-4,6-dieen-35 3,17-dion in 10,8 ml droog pyridine worden 5,4 ml azijnzuuranhydride druppelsgewijze bij kamertemperatuur toegevoegd. Na nog eens 90 minuten roeren wordt het reactiemengsel tot 0°C gekoeld en verder verwerkt door de toevoeging van koud water, gevolgd door extractie met ethyl acetaat. De organische fase wordt afgescheiden, met een verzadigde oplossing van 40 NaCl in water gewassen, boven Na2S04 gedroogd en onder verminderde 'Λ Λ -i% **?

Λ O

' : t W

τ ^ 23 . ' druk ingedampt onder vorming van een residu, dat door koTomchromatogra- fie over silicagel gezuiverd wordt. Elutie met ethyl acetaat:methanol 9:1 geeft 2,6 g van de titel verbinding als gele kristallen, smpt.

235-236°C (ontl.)i 5 Ca]D = +28,4° (c = 1, CHC13); U.V. (95% EtOH): Xmax = 293 nm, 6= 19.503; N.M.R. (CDC13, S): 2,12 (3H, s).

Door op analoge wijze te werk te gaan worden de volgende verbindingen bereid: 10 4-acetylamino-6-methylandrosta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-acetylami no-7-methylandrosta-4,6-d1 een-3,17-dion; 4-acetylamino-7-ethynylandrosta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-acetylamino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-acetylami no-7-ethylandrosta-4,6-dieen-3,17-di on; 15 4-acetylami no-7-(l-propynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-di on; 4-acetyl ami no-7-vi nylandrosta-4,6-dieen-3,17-dion; 4-acetylami no-7-(1-butynyl}androsta-4,6-di een-3,17-di on; 4-acetylamino-7-(2-butynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion en 4-acetylami no-7-(3-butynyl)androsta-4,6-di een-3,17-di on.

20 Op analoge wijze worden onder toepassing van de anhydriden of ha- logeniden, in het bijzonder de chloriden van propionzuur, benzoëzuur, hexaanzuur, octaanzuur, decaanzuur, dodecaanzuur, hexadecaanzuur, octa-decaanzuur, trimethylazijnzuur, tetradecaanzuur, barnsteenzuur, oxaalzuur, methaansulfonzuur en p-tolueensulfonzuur de overeenkomstige 25 4-carbonylamino- of 4-sulfonylaminoderivaten bereid.

Voorbeeld XII

4-ethoxycarbonylaminoandrosta-4,6-dieen-3,17-dion [1, R = -NHCOOC2H5, Ri = R2 * H, (x) = enkelvoudige binding, (y) = dubbele binding] 30 Aan een geroerde oplossing van 3,0 g 4-aminoandrosta-4,6-dieen- 3,17-dion in 15 ml droog pyridine, gekoeld tot 0° tot -5°C, worden 1,25 ml ethylchloorcarbonaat druppelsgewijze toegevoegd.

Het mengsel wordt gekoeld en gedurende 30 minuten geroerd en daarna, nadat men de temperatuur tot 20°C heeft laten stijgen, wordt het 35 mengsel in 100 ml water afgeschrikt. Het mengsel wordt enkele malen met ethyl acetaat geëxtraheerd, met een oplossing van natriumchloride in water tot neutraal gewassen en gedroogd. Vervolgens wordt het oplosmid-* del onder verminderde druk gedestilleerd, waarbij 3,2 g onzuiver pro-dukt verkregen worden, die gezuiverd worden door kristallisatie met 40 warm ethyl acetaat onder vorming van 2,95 g van de zuivere titelverbin-

' -* Λ --T

24 - ' ding.

U.V. (95% EtOH): Xmax = 294 nm, £ = 20.100.

Door op analoge wijze te werk te gaan worden de volgende verbindingen bereid: 5 4-benzyloxycarbonylami noandrosta-4,6-di een-3,17-di on; 4-ethoxycarbonylami noandrosta-1,4-di een-3,17-di on; 4-benzyloxycarbonylami noandrosta-1,4-di een-3,17-dion; 4-ethoxycarbonylami noandrosta-1,4,6-tri een-3,17-di on; 4-benzyloxycarbonylaminoandrosta-1,4,β-trieen-3,17-dion; 10 4-ethoxycarbonylaminoandrost-4-een-3,17-dion en 4-benzyloxycarbonylami noandrost-4-een-3,17-di on.

Voorbeeld XIII

4-ami noandrost-4-een-3,17-di on [1, R = NH2, Ri = R2 = H, (x) = (y) = enkelvoudige binding] 15 Aan een geroerde oplossing van 0,45 g 4-aminoandrost-4,6-dieen-

3,17-dion in 20 ml diëthylether en 40 ml vloeibare ammoniak worden 0,28 g 1ithiummetaal in kleine porties toegevoegd. Het verkregen blauwe reactiemengsel wordt, nog eens 30 minuten geroerd, met absolute ethanol afgeschrikt tot de blauwe kleur verdwijnt en men laat op kamertempera-20 tuur komen. Het verkregen residu wordt met water opgenomen, met diethyl ether geëxtraheerd en zoals in voorbeeld X beschreven gezuiverd. Verkregen worden 0,280 g van de titelverbinding, smpt. 185-187°C. Voorbeeld XIV

4-acetyl aminoandrosta-1,4,6-trieen-3,17-dion [1, R = -NHCOCH3, 25 Ri = R2 3 H, (x) = (y) = dubbele binding]

Een oplossing van 0,600 g 4-acetylaminoandrosta-4,6-dieen-3,17-di on in 20 ml droog benzeen wordt met 0,600 g 2,3-dichloor-5,6-dicyaan- 1,4-benzochinon (DDQ) behandeld en tot de terugvloei koelingstemperatuur verhit. Het reactiemengsel laat men gedurende 20 uren bij 80°C staan, 30 vervolgens wordt het tot kamertemperatuur gekoeld, gefiltreerd en de vaste stof wordt met ethyl acetaat gewassen.

De verzamelde organische fasen worden met een 5-procents oplossing van NaHCÜ3 in water, een verzadigde oplossing van NaCl in water gewassen en vervolgens wordt het oplosmiddel bij verminderde druk verwij-35 derd. Het onzuivere produkt wordt door chromatografie over silicagel gezuiverd onder toepassing van ethyl acetaat:methanol 95:5 onder vorming van 0,380 g zuivere titelverbinding; N.M.R. (CDC13, S): 0,92 (3H, s); 1,32 (3H, s); 2,15 (3H, s); 6,12-6,50 (2H, dd); 6,35 (1H, d); 7,15 (1H, d); 40 7,35 (1H, br).

-V p. > -T Jjr, -7 * 't 1 J : ·' '? ’3

> F

25 . *' Door op analoge wijze te werk te gaan worden de volgende verbin dingen bereid: 4-ami no-6-methylandrosta-1,4 , 6-tri een-3,17-dion en 4-amï no-7-methylandrosta-1,4,6-tri een-3,17-di on.

5 Voorbeeld XV

4-aminoandrosta-4,6-dieen-3,17-dion hydrochloride [1, R = NH2, R1 = RZ = (x) = (y) = enkelvoudige binding, als hydrochloride]

Een oplossing van 0,5 g 4-aminoandrosta-4,6-dieen-3,17-dion in 20 ml ethanol wordt met 16,7 ml 0,1N HC1-oplossing in water behandeld.

10 De gele oplossing wordt vervolgens met 0,02 g kool behandeld, gefiltreerd en de alcohol wordt bij verminderde druk gedestilleerd. De verkregen waterige oplossing wordt gelyofiliseerd onder vorming van 0,54 g droge titelverbinding als lichtgeel poeder.

Volgens een analoge methode worden uitgaande van de andere 4-ami-15 noverbindingen vermeld in de voorbeeld I, XIII en XIV de overeenkomstige hydrochloriden bereid en op soortgelijke wijze worden de zouten met zwavelzuur, fosforzuur, citroenzuur, fumaarzuur, ascorbinezuur, appel-zuur, wijnsteenzuur, benzoëzuur, fenylazijnzuur, cycTohexylazijnzuur, 3- cyclohexylpropionzuur, methaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p-to- 20 lueensulfonzuur en p-nitrobenzeensulfonzuur bereid uit alle 4-aminoverbindingen vermeld in de voorbeelden I, XIII en XIV.

Voorbeeld XVI

Tabletten, die elk 0,150 g wegen en 25 mg werkzame stoffen bevatten, worden als volgt vervaardigd: 25

Samenstelling (voor 10.000 tabletten) 4- aminoandrosta-4,6-dieen-3,17-dion 250 g lactose 800 g maïszetmeel 415 g 30 talkpoeder 30 g magnesi umstearaat 5 g

Het 4-aminoandrosta-4,6-dieen-3,17-dion, het lactose en de helft van het maïszetmeel worden gemengd; het mengsel wordt vervolgens door 35 een zeef met een maaswijdte van 0,5 mm gedrukt. Maïszetmeel (10 g) wordt in warm water (90 ml) gesuspendeerd en de verkregen pasta wordt gebruikt om het poeder te granuleren. Het granulaat wordt gedroogd, op een zeef met een maaswijdte van 1,4 mm fijngemaakt, vervolgens wordt de resterende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesiumstearaat toegevoegd, 40 zorgvuldig gemengd en tot tabletten verwerkt.

3- * 26

• " Voorbeeld XVII

Capsules, elk gedoseerd met 0,200 g en die 20 mg werkzame stof bevatten worden vervaardigd.

5 Samenstelling voor 500 capsules: 4-acetylaminoandrosta-4,6-dieen-3,17-dion 10 g 1actose 80 g maïszetmeel 5 g magnesiumstearaat 5 g 10

Deze formulering wordt in harde gelatinecapsules uit twee stukken gebracht en met 0,200 g voor elke capsule gedoseerd.

Voorbeeld XVIII

Intramusculaire injectie 25 mg/ml 15 Een injecteerbaar farmaceutisch preparaat wordt bereid door 25 g 4-aminoandrosta-4,6-dieen-3,17-dion in steriel polypropyleenglycol (1000 ml) op te lossen en ampullen van 1-5 ml worden afgedicht.

’3 3

Claims

1. Verbinding met formule 1, waarin R 1) een -NR3R4 groep, waarin zowel R3 als R4 onafhankelijk van elkaar waterstof of niet gesubstitueerd C1-C22 alkyl 5 is; 2. een -NHCOR5 groep, waarin Rg (a) waterstof, (b) C1-C3 alkoxy, benzyloxy of carboxy, (c) C1-C22 alkyl, niet-gesubstitueerd of gesubstitueerd 10 met een substituent gekozen uit (1) halogeen, (ii) car boxy, (iii) C4-C7 monocycloalkyl, (iv) een heterocyclische 5- of 6-ring, die een of meer heteroatomen gekozen uit 0, N en S bevat en (v) niet-gesubstitueerd fenyl of fenyl gesubstitueerd met C^-Cg alkyl, (4-C3 alko-15 xy, hydroxy, halogeen, tri-halogeen-Ci-Cg-alkyl of ni- tro, (d) C4-C7 monocycloalkyl, (e) een heterocyclische 5- of 6-ring, die een of meer heteroatomen gekozen uit 0, S en N bevat, of 20 (f) niet-gesubstitueerd fenyl of fenyl gesubstitueerd met C]_-Cg alkyl, C1-C3 alkoxy, hydroxy, halogeen, tribal ogeen-Cj-Cg-alkyl of nitro is, 3. een -NHSO2R5 groep, waarin Rg een van de hiervoor voor Rg gegeven betekenissen behalve waterstof heeft, of 25 4) de -N3 groep is; een van R^ en R2 waterstof is en de andere waterstof, Ci-Cg alkyl , C2-Cg alkenyl of C2-Cg alkynyl is, en het symbool — aangeeft, dat zowel (x) als (y) onafhankelijk van elkaar een enkelvoudige binding of een dubbele binding is, met dien ver-30 stande dat R niet de -N3 groep is, wanneer (x) een enkelvoudige binding en (y) een dubbele binding is, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

2. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een -NR3R4 groep is zoals in conclusie 1 gedefinieerd.

3. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een -NR3R4 groep is, waarin R3 of R4 waterstof is en de andere onafhankelijk waterstof of niet-gesubstitueerd C1-C22 alkyl is, een van Rj en R2 waterstof is en de andere waterstof, C^-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl of C2-Cg alkynyl is, het symbool 40 — aangeeft dat zowel (x) als (y) onafhankelijk een enkelvoudige bin- , ·;> t . ‘ ding of een dubbele binding is, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

4. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R amino is.

5. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 4-aminoandrost-4-een-3,17-dion; 4-ami noandrosta-4,6-dieen-3,17-di on; 4-ami no-6-methylandrosta-4,6-di een-3,17-di on; 4-ami no-7-methylandrosta-4,6-di een-3,17-di on; 10 4-ami noandrosta-1,4,6-trieen-3,17-di on; 4-amino-6-methylandrosta-l,4,6-trieen-3,17-dion; 4-ami no-7-methylandrosta-1,4,6-tri een-3,17-di on; 4-ami no-7-ethynylandrosta-4,6-di een-3,17-di on en 4-amino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-dieen-3,17-dion, 15 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

6. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de -N3 groep is.

7. Verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R de -N3 groep is, een van R^ en R2 waterstof is en de andere 20 waterstof of (4-C5 alkyl is en (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen of beide dubbele bindingen zijn of (x) een dubbele binding is en (y) een enkelvoudige binding is.

8. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 4-azi doandrost-4-een-3,17-di on; 25 4-azidoandrosta-l,4-dieen-3,17-dion en 4-azidoandrosta-1,4,6-trieen-3,17-dion.

9. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1 volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat men

30 A) een verbinding met formule 2 of 13, waarin Ri en R2 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn en L een door nucleofiele substitutie vervangbare afsplitsbare groep is, omzet met een verbinding met formule 3, waarin M een alkalimetaal- of ammoniumkation of een tri-Ci-Cg-alkylsilylgroep is, waarbij afhankelijk van de reactieomstandigheden 35 een verbinding verkregen wordt met formule 1, waarin R de -N3 groep is en (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen zijn, of een verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, (x) een enkelvoudige binding is en (y) een dubbele binding is, of

40 B) een verbinding met formule 4, waarin L de hiervoor vermelde bete- _7 -· - ' . 'J -) h O " * 29 « . 4 kenis heeft, omzet met een verbinding met formule 3, waarbij afhanke lijk van de reactieomstandigheden een verbinding verkregen wordt met formule 1, waarin R de -Ng groep is, (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen zijn en en R2 beide waterstof zijn, of een verbinding 5 met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, (x) een enkelvoudige binding is, (y) een dubbele binding is en Rj en Rg beide waterstof zijn, of C) een verbinding met formule 5, waarin elk van L en Li, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een door nucleofiele substitutie vervang- 10 bare afsplitsbare groep is, omzet met een verbinding met formule 3, waarbij een verbinding verkregen wordt met formule 1, waarin R de -N3 groep is, (x) en (y) beide dubbele bindingen zijn en R^ en R£ beide waterstof zijn, of D) een verbinding met formule 6 of 14, waarin R^ en R2 zoals in 15 conclusie 1 gedefinieerd zijn en L zoals hiervoor gedefinieerd is, omzet met een verbinding met formule 3, waarbij een verbinding verkregen wordt met formule 1, waarin R de -N3 groep is, (x) een dubbele binding is en (y) een enkelvoudige binding is, of E) een verbinding met formule 1, waarin R de -N3 groep is en (x) en 20 (y) beide enkelvoudige bindingen zijn, pyrolyseert onder vorming van een verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, (x) een enkelvoudige binding is en (y) een dubbele binding is, of F) een verbinding met formule 1, waarin R de -N3 groep is, redu-25 ceert onder vorming van een verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, en desgewenst in willekeurige volgorde een verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarin R3 en R4 beide waterstof zijn, alkyl eert onder vorming van een overeenkomstige verbinding met formule 1, 30 waarin R een -NR3R4 groep is, waarin tenminste een van R3 en R4 C1-C22 alkyl is, of een verbinding met formule 1, waarin R een -NR3R4 groep is, waarbij R3 en R4 beide waterstof zijn, acy-leert onder vorming van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R een -NHCOR5 groep of een -NHSO2R6 groep is, waarin R5 35 en R5 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, en/of desgewenst een verbinding met formule 1, waarin (x) een enkelvoudige binding is en (y) een dubbele binding is reduceert onder vorming van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin (x) en (y) beide enkelvoudige bindingen zijn en/of desgewenst een verbinding met formule 1, waarin (x) een 40 enkelvoudige binding is en R van -N3 verschilt, oxydeert onder vor- V 30 , ; '*> ming van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin (x) een dubbele binding is en/of desgewenst een verbinding met formule 1 tot een andere verbinding met formule 1 omzet en/of desgewenst een verbinding met formule 1 in zoutvorm brengt of een vrije verbinding met for-5 mule 1 uit een zout daarvan verkrijgt en/of desgewenst een mengsel van isomeren met formule 1 tot de afzonderlijke isomeren scheidt.

10. Farmaceutisch preparaat, dat een farmaceutisch aanvaardbare drager en/of verdunningsmiddel en als werkzame stof een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan volgens con-10 clusie 1 bevat. +++++++ v-j 3 3 3 5 _. « R R'i l 5, 2 L· A JL L L 1 L R1

1. L· — jo5? XÓ0 R1 OH R1 icl 1L lii x x x Hal 1L 14. p o X o5P °^4x!2 oj''4vS Ηχ R1 η ' o g 3 g 3