HU194909B - Process for preparing new 4-substituted androstendione derivatives and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents
Process for preparing new 4-substituted androstendione derivatives and pharmaceuticals comprising the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU194909B HU194909B HU86544A HU54486A HU194909B HU 194909 B HU194909 B HU 194909B HU 86544 A HU86544 A HU 86544A HU 54486 A HU54486 A HU 54486A HU 194909 B HU194909 B HU 194909B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- group
- single bond
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése azidocsoport, a általános képletű csoport, melyben R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent; vagy
-NHCOR5 általános képletű csoport, ahol R5 C|-C3-alkoxi-csoportot vagy
Cl-C4-alkilcsoportot jelent és ’R, és R2 hidrogénatom; és a
----- szimbólum azt jelenti, hogy (x) és (y) egymástól függetlenül egyes vagy kettős kötésnek felel meg, azzal a kikötéssel, hogy R nem jelenthet azidocsoportot, ha (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent.
A találmány körébe tartoznak az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, az összes lehetséges I általános képletű izomer, továbbá az izomerek keverékei.
A leírásban szereplő képletekben a szaggatott vonal (”””) egy alfa-konfigurációban levő, azaz a gyűrű síkja alatt elhelyezkedő szubsztituensre utal; az ékalakú vonal) (-*) béta-konfigurációjú, azaz a gyűrű síkja felett levő szubsztituenst jelöl; a hullámos vonal (~) azt jelenti, hogy egy szubsztituens alfavagy béta-konfigurációban, vagy mindkettőben lehet. Következésképpen, ahol egy képletben hullámvonallal kötődő szubsztituens van, a képlet olyan vegyületre vonatkozik, amelyben a szubsztituens csak alfa-konfigurációjú vagy csak béta-konfigurációjú, vagy a képlet alfa- és béta-konfigurációjú szubsztituenst tartalmazó vegyületek keverékére utal. Az alkil-, valamint az alkoxicsoportok alifás részei elágazó vagy egyenes láncúak lehetnek.
A C,-C4-alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, η-butil-, terc-butil-csoport.
A C,-C3-alkoxicsoport előnyösen metoxivagy etoxicsoport..
Ha R jelentése -NHCOR5 általános képletű csoport,
R5 jelentése előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport vagy C,-C4-alkilcsoport.
Ha R5 jelentése C,-C4-alkilcsoport, akkor az különösen metil-, etil- vagy n-propilcsoport.
Az I általános képletben R jelentése előnyösen a általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése a megadott, vagy — figyelembe véve a fenti kikötést — R azidocsoportot jelenthet.
Mint említettük, a találmány magában foglalja az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is. A találmány szerint előnyben részesítjük az I általános képletű vegyületek — amelyekben R jelentése a fentebb meghatározott a általános képletű csoport — gyógyászatilag elfogadható savakkal, így szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, és szerves savakkal, például citromsavval, fumársavval, maleinsavval, almasavval, aszkor2 binsavval, borkősavval, benzoesavval, ecetsavval, fenil-ecetsavval, ciklohexil-ecetsavval,
3- ciklohexil-propionsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzoeszulíonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy p-nitro-benzolszulíonsavval képezett sóit.
Az I általános képletű vegyületek — amelyekben R jelentése a általános képletű csoport — kvaterner ammóniumsói is a találmány körébe tartoznak: ezek például kvaterner alkil-, például metil-, etil- vagy cetil-ammóniumsók, például jodidok, bromidok vagy kloridok.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben R jelentése a általános képletű csoport, ahol R3 és R4 hidrogénatomot jelent; R, és R2 ugyancsak hidrogénatomot jelent;
a ----- szimbólum azt jelzi, hogy (x) és (y) egymástól függetlenül egyes kötést vagy kettős kötést jelent.
A találmány szerinti vegyületek másik, különösen előnyös osztályát azok az I általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben R azidocsoportot jelent; R, és R2 hidrogénatomot jelent, és (x) és (y) midketten egyes kötést, vagy mindketten kettős kötést jelentenek, vagy (x) kettős kötést és (y) egyes kötést jelent.
A találmány szerinti előnyös vegyületek közé tartoznak például az alábbiak:
4- azido-androszt-4-én-3,17-dion;
4-azido-androszta-l,4-dién-3,17-dion;
4-azido-androszta-1,4,6-1 r ién-3,17-dion;
4-amino-androszt-4-én-3,17-dion;
4-amino-androszta-4,6-dién-3,l 7-dion;
4-amino-androszta-l ,4,6-trién-3,17-dión;
és — adott esetben — gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése azidocsoport,
R, és R2 hidrogénatom, és (x) és (y) mindketten egyes kötést jelentenek, egy 11 vagy Ha általános képletű vegyületet — ahol
R, és R2 jelentése a fenti és
L nukleofil szubsztitúcióval kiszorítható labilis csoportot jelent — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — ahol M jelentése alkálifém- vagy ammóniumkation, vagy tri(Cj-C6) alkil-szilil-csoport — reagáltatunk, előnyösen 0-60°C hőmérsékleten; vagy
b) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelyben
R jelentése a általános képletű csoport, ahol
R,, R2, R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot, (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent;
egy II vagy Ila általános képletű vegyületet — Rí, R2 és L a megadott jelentésű — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — M jelentése a
-2194909 fenti — reagáltatunk, előnyösen 60°C feletti és 150°C alatti hőmérsékleten; vagy
c) olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol
R jelentése azidocsoport, (x) és (y) egyaránt egyes kötést .jelent és
R, és R2 jelentése hidrogénatom, egy IV általános képletű vegyületet — ahol
L jelentése a fenti — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — Ma megadott jelentésű — reagáltatunk, előnyösen 0-60°C hőmérsékleten; vagy
d) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelyben
R jelentése a általános képletű csoport, ahol
R,, R2, R3 és R4 mindegyike hidrogénatom, (x) egyes kötés, és (y) kettős kötés egy IV általános képletű vegyületet — La megadott jelentésű — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — M jelentése a fenti — reagáltatunk, előnyösen 60°C feletti és 150°C alatti hőmérsékleten; vagy
e) olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol
R jelentése azidocsoport, (x) és (y) kettős kötést és
R, és R2 hidrogénatomot jelent, egy V általános képletű vegyületet — ahol
L és L, azonos vagy különböző lehet és nukleofil szubsztitúcióval kiszorítható labilis csoportot jelent — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — M jelentése a megadott — reagáltatunk; vagy
í) olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol
R azidocsoportot, (x) kettős kötést és (y) eg>'es kötést jelent, egy VI vagy Via általános képletű vegyületet — ahol
L, R, és R2 jelentése a fenti — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — M jelentése a megadott — reagáltatunk; kívánt esetben az a) vagy c) eljárással kapott 1 általános képletű vegyületen, amelyben
R azidocsoportot,
R, és R2 hidrogénatomot és (x) és (y) egyes kötést jelent, előnyösen 90°C feletti hőmérsékleten hőbontást hajtunk végre, és így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R jelentése a általános képletű csoport, melyben
R3 és R4 hidrogénatomot jelent,
R, és R2 jelentése hidrogénatom, (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent; vagy egy I általános képletű vegyületet — ahol R azidocsoportot jelent és Ri és R2 hidrogénatomot képvisel, — redukálunk, és így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R a általános képletű csoportot jelent, ahol R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
R, és R2 hidrogénatomot képvisel, és/vagy — kívánt esetben, tetszőleges sorrendben — egy I általános képletű vegyületet — ahol
R a általános képletű csoportot jelent, melyben
R3 és R4 jelentése hidrogénatom,
R, és R2 hidrogénatomot jelent — acilezünk és így olyan megfelelő I általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R jelentése -NHCOR5 általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése a fent megadott, és/vagy — kívánt esetben — egy I általános képletű vegyületet — ahol
R aminocsoport vagy helyettesített amínocsopört, (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent — redukálunk, és így olyan megfelelő I általános képletű vegyületet kapunk, ahol (x) és (y) egyes kötést jelent, vagy — kívánt esetben — az I általános képletű vegyületet — ahol (x) egyes kötést jelent és
R aminocsoportot vagy helyettesített aminocsoportot képvisel — oxidáljuk, és így olyan megfelelő I általános képletű vegyületet kapunk, ahol (x) kettős kötést jelent, — kívánt esetben — egy I általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
E leírásban — külön meghatározás hiányá bán — a szubsztituensek jelentése megfelel a legtágabb körű I általános képletre megadott összes jelentésnek, és ugyanez vonatkozik „a fentebb meghatározott megjelölésre.
A II, IV, V és VI általános képletű vegyületekben levő L labilis csoport, valamint az V általános képletű vegyületekben levő L, labilis csoport halogénatomot vagy egy alkohol reakcíóképes észterének, mint pl. egy szulfonsav-észternek vagy karbonsav-észternek a maradékát jelentheti.
Ha L és L, halogénatomot jelent, előnyben részesítjük a jód-, bróm- és klóratomot.
Ha L és L, jelentése valamely fentebb meghatározott észter-maradék, úgy az előnyösen egy R7SO2-O- általános képletű csoport, ahol R7 metil-, trifluor-metil-, p-tolil- vagy p-nit'-o-fenil-csoportot jelent, vagy pedig egy R8COO- általános képletű csoport, ahol R8 je’entése metil-, trifluor-metil- vagy p-nitro-fenil-csoport.
Ha az M-N3 általános képletű vegyületben M kationt jelent, ez előnyösen nátrium- vagy lítiumkation. Ha M jelentése tri(C,-C6)alkil-szilil-csoport, előnyben részesítjük a trimetil-szilil- és a dimetil-(terc-butil)-szilil-csoportot.
így előnyben részesített M-N3 általános képletű vegyület a nátrium-azid, lítium-azid, 3
-3194909 ammónium-azid, trimetil-szilil-azid és a dimetii - (terc-bu til) -szil il -azid.
A II vagy Ha általános képletű vegyületet az M-N3 általános képietü vegyülettel előnyösen szerves oldószerben, mint például N,N-dimetil-formamidban, 'N,N-dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulíoxidban reagáltatjuk, kívánt esetben az M-N3 általános képletű azid oldhatóságának elősegítése céljából kevés vizet vagy vizes alkoholos, például metanolos vagy etanolos oldatot adhatunk a keverékhez.
Ha a reakciót kíméletes körülmények között, mint például alacsony hőmérsékleten, például mintegy 0°-60°C között hajtjuk végre, az a, eljárás szerint olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R azidocsoportot és (x) és (y) egyes kötést jelent.
Ha viszont a reakciót erélyesebb körülmények között hajtjuk végre, például magasabb hőmérsékleten, például mintegy 60-150°C között, a b, eljárás szerint olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R jelentése a általános képletű csoport, melyben
R3 és R4 hidrogénatomot, (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent.
A IV általános képletű vegyületet az M-N3 általános képletű vegyülettel hasonló módon reagáltatjuk, mint a II vagy Ila általános képletű vegyületet az M-N3 általános képietü vegyülettel, a fentiek szerint.
Hasonló módon az enyhe reakciókörülmények — amelyeket az a) eljárás szerinti reakciónál ismertettünk —, az eljárás szerint, olyan l általános képletű vegyülethez vezetnek, ahol
R azidocsoportot, (x) és (y) egyes kötést és
R, és R2 hidrogénatomot jelent. Erélyesebb körülmények, mint például a b) eljárásnál megadottak, olyan I általános képletű vegyületet eredményeznek, ahol
R jelentése a általános képletű csoport, amelyben
R3 és R4 hidrogénatomot, (x) egyes kötést, (y) kettős kötést és
R, és R2 hidrogénatomot jelent.
A fenti V általános képletben L és L, előnyösen azonos halogén-, különösen bróm-, klór- vagy jódatomot jelent, vagy L halogén-, különösen bróm- vagy jódatomot és L, R8-COO- általános képletű csoportot jelent, ahol Rg jelentése a megadott és előnyösen metilcsoport.
Az V általános képletű vegyület és az M-N3 általános képletű vegyület reagáltatását hasonló módon hajtjuk végre, mint az M-N3 általános képletű vegyület és a II vagy Ila, illetve IV általános képietü vegyület közötti reakciót. Ebben az esetben mind a kíméletes, mind az erélyes reakciókörülmények azonos I általános képletű vegyülethez vezetnek, melyben 4
R azidocsoportot, (x) és (y) kettős kötést és R, és R2 hidrogénatomot jelent.
A VI vagy Via általános képietü vegyületet az M-N3 általános képletű vegyülettel hasonló módon reagáltatjuk, mint az M-N3 általános képletű vegyületet a II, Ila, IV, illetve V általános képletű vegyülettel. Ebben az esetben is mind az enyhe, mind az erélyes körülmények azonos vegyületet, éspedig olyan I általános képietü vegyületet eredményeznek, amelyben
R azidocsoportot, (x) kettős kötést és (y) egyes kötést jelent.
Az I általános képletű vegyület — ahol
R azidocsoportot és (x) és (y) egyes kötést jelent — utólagos hőbontása útján olyan 1 általános képletű vegyülethez jutunk, ahol
R jelentése a általános képletű csoport, melyben
R3 és R4 hidrogénatomot, (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent.
E reakciót például 100-150°C hőmérsékleten, néhány perc és néhány óra közötti reakcióidő alatt, alkalmas közegben, mint N,N-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamjdban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy vizes keverékeikben, gyenge bázis, mint például nátrium-azid, lítium-azid, trietil-amin, kollidin és hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.
Kívánt esetben például az I általános képletű 4-azidovegyületet — ahol (x) és (y) egyes kötést jelent, és a vegyületet a fentiek szerint az M-N3 általános képletű vegyület II, Ila, illetve IV általános képletű vegyülettel való reagáltatása útján állítottuk ető kíméletes körülmények között — először izoláljuk, majd hőbontás útján a fentiek szerint olyan megfelelő I általános képletű 4-aminovegyületté alakítjuk át, ahol (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent.
Az I általános képletű vegyületet — ahol R jelentése azidocsoport — olyan I általános képletű vegyületté, ahol
R a általános képletű csoportot jelent, melyben
R3 és R4 hidrogénatomot jelent, ismert eljárások segítségével redukáljuk, például a számos redukálószer egyikével, mint pl. trietil-amidban oldott propán-l,3-ditiollal [Tetrahedron Letters 39, 3633 (1978) [, ditiotreitol vízzel készült oldataival, merkapto-ecetsavval és trietil-aminnal, vagy például katalitikus redukcióval, például palládium-katalizátort használva.
Az I általános képletű vegyület, ahol R jelentése a általános képletű csoport, melyben
R3 és R4 hidrogénatomot jelent, olyan I általános képletű vegyületté, ahol
R jelentése -NHCÖRS általános képletű csoport, acilezéssel alakítható át a kívánt
-4194909
-COR5 általános képletű részt tartalmazó alkalmas acilezőszer segítségével.
így például olyan I általános képletű vegyület előállításához, melyben
R jelentése -NHCORS általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése a már megadott, alkalmas acilezőszer lehet egy R5-COOH általános képletű karbonsav, ahol R5 jelentése a fenti, vagy.— előnyösen — a sav reakcióképes származéka, mint például halogenidje, különösen kloridja, vagy anhidridje vagy vegyes anhidridje.
Acilezőszerként például (C,-C3) alkil-klór-karbonát használható az olyan 1 általános képletű vegyületek előállításához, melyekben
R jelentése -NHCOR5 általános képletű csoport, ahol
R5 C)-C3-alkoxicsoportot jelent.
Ha az acilező reakció egy sav-komponens eliminálása útján megy végbe, általában bázis, előnyösen szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenléte szükséges; ha a bázis piridin, az egyúttal oldószerként is szolgálhat; egyébként bármely alkalmas közömbös, előnyösen vízmentes oldószer használható, mint például a toluol, benzol, dioxán, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid.
A reakciót például mintegy 0°C és 100°C között, mintegy 1 óra és 48 óra reakcióidő alatt hajtjuk végre.
Ha egy 1 általános képletű vegyületet, ahol (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent, olyan megfelelő I általános képletű vegyületté redukáljuk, ahol (x) és (y) egyes kötést jelent, a redukció ismert eljárásokkal hajtható végre, például lítiummal és ammóniával vízmentes oldószerben, mint például dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, mint egy —70°C és —40°C közötti hőmérsékleten, Campbell és Babcock eljárása szerint [J. Am. Chem. Soc. 81, 4061 (1959)].
Egy I általános képletű vegyület — ahol (x) egyes kötést jelent és
R amino- vagy helyettesített aminocsoport — oxidálása olyan I általános képletű vegyületté,ahol (x) kettős kötést jelent,bármely alkalmas oxidálószerrel végrehajtható; így például 2,3-diklór-5.6-diciano-benzokinon (DDQ) használható vízmentes közömbös oldószerben, mint benzolban, visszafolyatási hőmérsékleten, vagy pedig szokásos eljárás szerint szelén-dioxid alkalmazható.
Szokásos módszerek alkalmazhatók az I általános képletű vegyületek sóinak az előállítására.
A II általános képletű vegyület, ahol az L távozó csoport halogénatom, egy VII általános képletű vegyület — ahol R, és R2 jelentése a fenti — halogénezése útján állítható elő. A halogénezés ismert módon történhet, például halogénezőszerként tionil- vagy szulfonil-kloridot használva például piridin jelenlétében, körülbelül 0°—50°C hőmérsékleten, Sugimoto N. és munkatársai eljárása szerint [Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 10,427 (1962)].
A II általános képletű vegyület, ahol az L távozó csoport a fentiek szerint egy alkohol reakcióképes észterének maradéka, egy VIII általános képletű vegyület — ahol R, és R2 jelentése a fenti — alkalmas szulíon- vagy karbonsavval való észterezése útján állítható elő, például R7SO3H általános képletű szulfonsavat vagy R8CÖOH általános képletű karbonsavat — ahol R7 és R8 jelentése a fenti — használva, vagy — előnyösen — a fenti savak reakcióképes származékaival, különösen például a megfelelő halogeniddel, előnyösen kloriddal, vagy anhidriddel.
Az észteresítő reakció a szerves kémiában ismert szokásos eljárásokkal hajtható végre.
A Ha általános képletű vegyület a megfelelő VII általános képletű vegyületből epoxidképzés útján állítható elő. Az epoxidképzést alkalmas oxidálószerrel, előnyösen tömény, például 36% hidrogén-peroxiddal hajtjuk végre alkoholos, például metanolos vagy etanolos alkálifém-hidroxid, például nátriumvagy kálium-hidroxid-oldatban. A szakember előtt jól ismert és a szerves kémiában leírt reakciókörülmények alkalmazhatók. A II általános képletű vegyület, ahol L jelentése halogénatom, úgy is előállítható, hogy egy Ila általános képletű vegyületet hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal kezelünk. A reakció ismert módon hajtható végre, például kloroform- diklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etán vagy jégecet, mint oldószer, alkalmazásával szobahőmérsékleten, Camerino B. és munkatársai leírása szerint [II Farmaco ED. SCI. 11, 586 (1956)].
A IV általános képletű vegyület, ahol L halogénatomot jelent, a IX általános képletű vegyület ismert módon való halogénezése útján állítható elő, például N-halogén-szukcinimiddel vagy -acetamiddal, például N-bróm-szukcinimiddel vagy N-bróm-acetamiddal kezelve, halogénezett szerves oldószerben, mint például szén-tetrakloridban, Djerassi és munkatársai leírása szerint [J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 1950)].
A IV általános képletű vegyületek, ahol L a fentiek szerint valamely alkohol reakcióképes észterének maradékát jelenti, ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel állíthatók elő; ugyanez vonatkozik az V általános képletű vegyületekre.
Közelebbről az V általános képletű vegyület, melyben L és L, azonos halogénatomot jelent, a X általános képletű vegyület ismert módon való halogénezése útján állítható elő, például brómmal vagy jóddal kezelveecetsavas közegben.
Az V általános képletű vegyület, ahol
L halogén-, például bróm- vagy jódatomot jelent és
-5194909
L, észter-maradékot, például egy fentebb meghatározott R8-COO- általános képletű csoportot jelent, a XI általános képletű vegyület — ahol Hal halogén-, mint bróm- vagy jódatomot jelent — ismert módon történő acilezése útján állítható elő.
A VI és Via általános képletű vegyületek a hasonló II, illetve Ha képletű vegyületek előállítására leírt eljárással állíthatók elő. Közelebbről például a Via általános képletű vegyület a XII általános képletű vegyületből állítható elő epoxidképzés útján, a VII általános képletre leírt epoxidképző eljárás szerint.
A VII, Vili, IX, X, XI és XII általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel előállíthatók. Közelebbről például a VIII általános képletű vegyületek Camerino B. és munkatársai szerint állíthatók elő [11 Farmaco 7, 19 (1956)].
A találmány szerinti vegyületek endogén androgének biotranszformációjának bénitói, vagyis szteroid-aromatáz-gátlók.
Az aromatáz (ösztrogén-szintetáz) enzim felelős az ösztrogének bioszintézisének utolsó lépéséért: androgének ösztrogénekké való átalakulásáért, például androszténdion és tesztoszteron ösztronná, illetve ösztradiollá való átalakulásáért. Az aromatáz mikroszomális P450 enzimkomplex, amely az androgén-szubsztrátra fejti ki hatását.
Minthogy az aromatáz hatásának termékei, az ösztrogének felelősek hormon-függő daganatok növekedéséért, az aromatázt gátló találmány szerinti vegyületek e daganatok kezelésére alkalmazhatók.
Figyelembe véve a fentieket, a találmány szerinti vegyületek belsőelválasztású szervek eltávolításának, például petefészek, agyalapi mirigy vagy mellékvese műtéti eltávolításának helyettesítésére, előrehaladott hormon-függő daganatok, például emlő-, hasnyálmirigy-, méhtest- és petefészekrák, különösen emlőrák kezelésére használhatók.
Az I általános képletű aromatáz-bénítók a szaporodás szabályozására is alkalmazhatók: az ösztrogén-szint in vivő csökkenése gonád-gátló hatást és elégtelen méh-fejlődést eredményez; az aromatáz bénítok ugyanakkor gátolják a petesejt beágyazódását. A találmány szerinti vegyületek másik alkalmazását a túlzott ösztrogénképződéssel és az ösztrogén/androgén arány magas értékek felé való eltolódásával összefüggő porosztata-hipertrófia és -hiperplázia kezelése jelenti. Ezenfelül az ösztradiol-képződést csökkentő találmány szerinti vegyületek hím-meddőségi zavarok kezelésére is használhatók [Drugs 28, 263 (1984)]. Ismeretes, hogy az ösztradiol szerepet játszhat az ondósejtképződés szabályozásában és közvetve az ondósejtképződést is gátolhatja azáltal, hogy megakadályozza a Leydigsejtek maximális tesztoszteron-képzését az LH-hormon hatására. Ennek megfelelően az ösztradiol-képződés csökkenése — 6 ami a találmány szerinti vegyületek alkalmazása által elérhető — a spermium-szám és a fertilitás javulásához vezet oligozoospermia-okozta terméketlenségben szenvedő betegeknél. A találmány szerinti vegyületek aromatáz-bénítását in vitro (emberi placentaaromatáz) és in vivő (petefészek-aromatáz aktivitása) határoztuk meg.
Példaképpen a 4-amino-androszta-4,6-dién -3,17-dion aktivitását (belső kód: FCE 24210) a jól ismert aromatáz-gátlók, mint 4-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dion (4-(OH)-A), Δ1-tesztololakton és androszta-l,4-dién-3,17-dion aktivitásával hasonlítottuk össze [Brodie A.M.H., Cancer Rés. (Suppl.) 42, 3312 s (1982); Covey D.F. és Hood W.F., Cancer Rés. (Suppl.) 42, 3327 s (1982)].
A következő próbákat hajtottuk végre:
a) Aromatáz in vitro gátlása
Az enzimrendszert emberi méhlepényszövet mikroszóma-frakciójából izoláltuk standard eljárással. Thompson és Siiteri próbáját alkalmaztuk [Thompson E.A. és Siiteri P. K., J. Bioi. Chem? 249, 5364 (1974)], amely az aromatizálás mértékét a 4- [ 1 β, 2β-3H]androsztén-3,17-dionból való 3H2O felszabadulása alapján határozza meg. Minden inkubálást 37°C-os rázó vízfürdőn, levegőn hajtottunk végre 100 mM KCI-ot, ImM EDA-t és 1 mM ditiotreitolt tartalmazó 10 mM kálium-foszfát-pufferben (pH7,5). A kísérleteket 50 nM 4- [3H] androszténdiont, különböző koncentrációjú inhibitorokat 100 μΜ NADPH-t és 0,05 mg mikroszomális fehérjéket tartalmazó 1 ml inkubációs térfogatban hajtottuk végre. 15 perc inkubálás után a reakciót kloroform (5 ml) hozzáadásával leállítottuk. Centrifugálás (155 g, 5 perc) után a vizes fázis alrkvotjaiból (0,5 ml) határoztuk meg a képződött 3H2O mennyiségét.
A kontroll aromatáz 50%-kal csökkentő vegyületkoncentrációkat (IC50) grafikusan határoztuk meg, a %-os gátlást az inhibitor koncentrációjának logaritmusával szemben ábrázolva.
Minden vegyületnek a 4- (OH) -A-hoz viszonyított hatásosságát a következő összefüggésből számítottuk ki:
Relatív hatásossága 4- (OH) -A IC5n értéke vizsgált vegyület lC50 értéke
b) In vivő aromatáz-gátlás patkánynál
Érett nőstény patkányokat vemhes kancák szérum-gonadotropinjával (PMSG) (100 NE) 4 napos kihagyással két alkalommal kezeltünk szubkután, a petefészek aromatáz-aktivításának fokozása céljából, Brodie eljárása szerint [Brodie A.M.H. és munkatársai, Streroids 38, 693 (1981)].
A második PMSG-kezelés után 3 nap múlva 6 állatból álló csoportoknak orálisan a vivőanyagot (0,5% methocel) vagy az inhibitort (30 mg per kg) adtuk be. A patkányokat 24 óra múlva megöltük, mikroszómákat izo-6194909 láttunk a petefészkükből és az a) pontban leírthoz hasonló eljárással meghatároztuk aromatáz-aktivításukat.
Az inkubálást 30 percig folytattuk 0,1 mg mikroszomális 'fehérjét, 100 nM 4-f3H]andTÁBLÁZAT roszténdiont és 100 μΜ NADPH-t tartalmazó 1 ml inkubációs térfogatban. Kiszámítottuk a kontroll aromatáz-aktívítás %-os gátlását.
A kapott adatokat a következő táblázat5 bán foglaljuk össze.
Emberi méhlepény-aromatáz in vitro gátlása és patkány petefészek-aromatáz in vivő gátlása
Vegyület IN VITRO IN VIVŐ
| IC5 o nM | /Relatív %-os aromatáz-gát· hatásosság/ lás, 30 mg/kg p.o | ||
| 4-hidroxi- -androszt-4-én- | |||
| -3,17-dion/4-(OH)-A/ A1 -tesztololakton /tesztolak- | 44 | /1,00/ definíció szerint | hatástalan |
| tón/ androszta-1,4- | 8240 | /0,005/ | hatástalan |
| -dién-3,17-dion 4-amino-androszta-4,6-di- | 112 | /0,39/ | 37 |
| én-3,17-dion /FCE 24210/ | 148 | /0,30/ | 70 |
A feltüntetett adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek, például a 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion (FCE 24210), nagyon hatásos aromatáz-inhibitorok mind in vitro, mind in vivő. Az FCE 24210 jelzésű új vegyület in vitro körülbelül azonos hatékonyságú az androszta-1,4-dién-3,17-dionnal és mintegy 55-szer hatásosabb a Δ1-tesztololaktonnál. Bár az új vegyület in vitro hatásossága mintegy 3-szor alacsonyabb a 4-(OH)-A aktivitásánál, in vivő orális úton adva mégis nagyon hatásos a máj általi lebontással szembeni szokatlan ellenállása következtében, míg a 4-(OH)-A hatástalan azonos dózisban (30 mg per kg). Nőknél a 4-(OH)-A daganatellenes szerként való gyógyászati alkalmazásának legfőbb hátránya a parenterális adagolás szükségessége, mivel a vegyület nagy mértékben konjugálódik orális alkalmazás után [Coorrioes R.C. és munkatársai, Láncét II, 1237 (1984)].
Magas terápiás indexük alapján a találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyakorlatban. Például a találmány szerinti vegyületek heveny mérgezőképessége (LD50) egérnél elhanyagolhatónak bizonyult növekvő dózisokban egyszeri alkalmazás után, az orális kezelést követő 7. napon meghatározva.
A találmány szerinti vegyületek különféle dózisformákban alkalmazhatók, például orálisan tabletták, kapszulák, cukor- vagy film35 bevonatos tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók; rektálisan végbélkúpok; párén terálisan például intramuszkuláris vagy intravénás injekciók vagy infúziók formájában. Az adagolás függ a beteg korától, testsúlyá40 túl, állapotától és az alkalmazás módjától; például felnőtt embernek a találmány szerinti jellemző FCE 24210 vegyület orális dózisa mintegy 10 és 150-200 mg között változhat dózisonként,. napi 1-5 alkalommal adva.
A találmány körébe tartoznak azok a 5 gyógyszerkészítmények is, amelyek valamely találmány szerinti vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetÜeg elfogadható segédanyaggal, mint hordozóval vagy hígítóval együtt.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények általában szokványos módszerekkel állítjuk elő és alkalmas gyógyszerészeti formában alkalmazzuk.
A szilárd forma a hatóanyagon kívül pél55 dául laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukorica- vagy burgonyakeményítőt, sikosító a lyagokat, például kovaföldet, talkumot, szteaúnsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátct, és/vagy polietilénglíkolokat; kötőanyagoθθ k it, például keményítőket, arabmézgát, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-celíulózt vagy polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-keményítőglikolátot; habosító keverékeket; festékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, mint leci1
-7194909 tint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában nemmérgező és farmakológiailag inaktív anyagokat tartalmaz. A gyógyszerkészítmények ismert módon, például keverő, szemcsésítő, tablettázó, cukorbevonó vagy filmbevonó eljárásokkal állíthatók elő.
Az orális alkalmazásra szolgáló folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek.
A szirupok vívőanyagként például szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak. A szuszpenziók és emulziók vivőanyagként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinilalkoholt tartalmazhatnak.
Intramuszkuláris injekciókhoz a szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható vívőanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és — kívánt esetben — alkalmas mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekciókhoz használatos oldatok vagy infúziók vivőanyagként például vizet tartalmaznak, vagy előnyösen steril, vizes, izotóniás sóoldatok formájában vannak.
A végbélkúpok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilénglikolt, polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív szert vagy lecitint tartalmazhatnak.
A következő példák bemutatják a találmányt, anélkül, hogy hatókörét korlátoznák.
1. példa
4-Amino-androszta-4,6-dién-3,l 7-dion (1 általános képlet, R = -NH2, Rj = R2 — H, (x) = egyes kötés, (y) kettős kötés)
250 ml dimetil-formamidban 4,98 g 4-met ánszul főni loxi-and rósz t-4-én-3,17-diont oldunk és keverés közben 14 ml vízben oldott
1,1 g elporított nátrium-azidot adunk hozzá. A keveréket 100°C-on 90 percig melegítjük. Ezután a lehűlt keveréket külső hűtés alkalmazása közben 1 liter vízhez adjuk és etil-acetáttal (4 x 250 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vizes nátrium-klorid-oldattal alaposan átmossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket semleges alumínium-oxid-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. n-Hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva a címben megadott vegyületet kapjuk sárga szilárd anyag alakjában; olvadáspont 148150°C (bomlás); aD= +199,1° (c=l,CHCI3); UV abszorpciós spektrum (95% EtOH): kmax = 347 nm, ε = 12,395;
NMR (mágneses magrezonancia-spektrum) (CDCI3) 0:0,87 (3H,s); 1,00 (3H,s);4,45 (2H, széles s); 6,01 (IH, dd); 6,40 (IH, dd).
2. példa
4-Amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion (I általános képlet, R=-NH2, R, = R2 = H, (x) = egyes kötés, (y) = kettős kötés)
6,04 g4,5-epoxi-androszta-3,17-dion 100 ml dimetil-szulfoxiddal és 1,5 ml tömény kénsavval készült oldatához keverés közben 20,8 g elporított nátrium-azidot adunk. A keveréket 100°C-on 1 óráig melegítjük, lehűtjük· és 1000 ml 3%-os vizes sósavoldatba öntjük jeges hűtés közben. 15 perc keverés után a keveréket szűrjük, dietil-éterrel mossuk és 2n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 9-re állítjuk be. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 50°C-on vákuumban megszárítjuk. 4,5 g, címben megnevezett vegyületet kapunk, olvadáspont 148-150°C (bomlás).
3. példa
4-Azido-androszt-4-én-3,l 7-dion (I általános képlet, R = -N3, R, = R2 = H, (x) — (y) = egyes kötés) ml dimetil-formamidban oldott 1,0 g
4-metán szulfon iloxi-androszt-4-én-3,l 7-dion hoz keverés közben 3 ml vízben oldott 220 mg elporított nátrium-azidot adunk. A keveréket 60°C-on 1 óráig melegítjük, lehűtjük, 250 ml hideg vízbe öntjük és etil-acetáttal (4 x50 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot semleges alumínium-oxid-oszlopon „flash kromatográfiával tisztítjuk. n-Hexán/dietil-éter 1:1 eleggyel eluálva 0,52 g címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 142-143°C:
UV (95% EtOH): Xműx = 284 nm, ε = 9,855; IR (nujol): vmax = 2100,1730,1670,1590cm*'.
NMR (CDC13 + DMSO, δ): 0,91 (3H, s);
1,21 (3H, s); 3,10 (IH, s).
4. példa
4-Azido-androszt-4-én-3,l 7-dion (I általános képlet, R = -N3, R, = R2 = H, (x) = (y) — egyes kötés)
1,5 g 4,5-epoxi-androszta-3,17-dion 26 ml dimetil-szulfoxiddal és 0,35 ml tömény kénsavval készült oldatához keverés közben 5,2 g elporított nátrium-azidot adunk. A keveréket 40°C-on 40 percig melegítjük, lehűtjük, 250 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk (4 x 100 ml). Az egyesített kivonatot a
3. példában leírt módon dolgozzuk fel. 1,15 g, címben megadott vegyületet kapunk, olvadáspont 142-143°C.
5. példa
4-Amino-androszta-4,6-dién-3,l 7-dion (I általános képlet, R = -NH2, Rt = R2 = H, (x) = egyes kötés, (y) = kettős kötés)
57,4 ml dimetil-formamidban oldott 1,1 g 6-bróm-andröszt-4-én-3,17-dionhoz 2 ml vízben oldott 0,250 g nátrium-azidot adunk. A keveréket 100°C-on 90 percig melegítjük, lehűtjük és az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 0,325 g, címben megadott vegyületet kapunk, olvadáspont 148-150°C (bomlás).
-8194909
6. példa
4-Azido-androszt-4-én-3,17-dion (I általános képlet, R = -N3, R, = R2 = H, (x) = (y) = egyes kötés)
57,4 ml dimetil-formamidban oldott 6-bróm-androszt-4-én-3,17-dionhoz keverés közben 0,250 g nátrium-azidot adunk. A keveréket 30-35°C-on 72 órán át melegítjük, majd lehűtjük és a 3. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 0,476 g, címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont (MeOH) 143-144°C (bomlás);
ab=+237° (c=l, CHCI3);
UV (95%) EtOH): kmax = 284 nm, ε=10,495.
7. példa
4-Azido-androszta-l ,4,6-trién-3,17-dion (I általános képlet, R = -N3, R, = R2 = H, (x) = (y) = kettős kötés)
0,5 g 6p-bróm-7a-acetoxi-androszta-l,4-dién-3,17-dion 30 ml dimetíl-formamiddal és 1,2 ml vízzel készült oldatához keverés közben 0,11 g nátrium-azidot adunk. A reakciókeveréket 100°C-on 45 percig melegítjük, lehűtjük, 500 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. n-Hexán/etil-acetát 70:30 eleggyel eluálva 0,28 g, címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 123-125°C (bomlás); 0(,= +155° (c=0,5; CHC13);
IR (nujol): Xmax = 2120, 1740, 1650, 1630, 1605, 1575 cm'1;
NMR (CDClj,6): 0,92 (3H, s); 1,18 (3H, s);
6,22 (IH, dd); 6,26 (IH, d);
6,66 (IH, dd), 7,29 (IH, d);
A címben megadott vegyületet hasonló módon állítjuk elő 6β, 7a-dibróm-androszta-I,4-dién-3,17-dionból.
8. példa
4-Azido-androszt-l,4-dién-3„17-diop (I általános képlet, R = -N3, R, = R2 = H, (x) = kettős kötés, (y) = egyes kötés)
A címben megadott vegyületet 4-metán-szulfoniloxi-androszta-1,4-d ién-3,17-dionból és nátrium-azidból állítjuk elő a 3. példában leírt eljárás szerint.
A címben megadott vegyület 4,5-epoxi-androszt-l-én-3,17-dionból és nátrium-azidból is előállítható a 4. példában leírt eljárással; olvadáspont 144-146° (bomlás);
UV (95% EtOH): Xmax = 239 nm, ε=15,945 k/nax = 303 nm, ε=4,490; IR (nujol): vmax ='2110, 1730, 1650, 1630,
1595 cm-1;
NMR (CDC13, δ): 0,93 (3H, s); 1,25 (3H, s);
3,15 (IH, m); 6,27 (IH, d); 7,08 (IH, d).
9. példa
4-Amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion (I általános képlet, R = -NH2, R, = R2 = H, (x) = egyes kötés, (y) = kettős kötés) ml dimetil-formamidban oldott 0,125 g
4-azido-androszt-4-én-3,17-dion és 0,4 ml ln vizes nátrium-azid-oldat keverékét 90-100°Con 30 percig melegítjük; közben nitrogéngáz-fejlődés figyelhető meg. Lehűtés után a reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 85 mg címben megadott vegyületet kapunk, olvadáspont 147-149°.C (bomlás).
10. példa
4-Amino-androszt-4-én-3,17-dion (I általános képlet, R = -NH2, R, = R2 = H, (x) = (y) = egyes kötés)
3,83 g 4-azido-androszt-4-én-3,17-dion,
600 mi frissen desztillált vízmentes metanol szuszpenziójához 12 ml trietil-aminban oldott 9 ml propán-1,3-ditiolt adunk. A képződött sárga keveréket nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, vízbe öntjük, ln sósavoldattal pH 2-re állítjuk be és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 2n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és a kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk és etil-acetátból kristályosítjuk.
2,60 g, címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 186-188°C; ae= +167° (c= 1, CHC13);
UV (95% EtOH): kmax = 294 nm, ε=7,354; NMR (CDC13, δ): 0,93 (3H, s); 1,20 (3H, s); 2,90 (2H, m).
Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-amino-androszta-l,4-dién-3,17-dion; olvadáspont J62-169°C;
ÍR (KBr) Vmax = 3460, 3370, 1735, 1665, 1620, 1580 cm',
NMR (CDC13, δ): 0,94 (3H, s); 1,23 (3H, s);
3,65 (2H, s); 6,32 (IH, d);
7,10 (IH, d);
4-amino-androszta-l,4,6-trién-3,17-dion; olvadáspont 206-208°C;
(IR) (KBr) vmax=3460,3380, 1730, 1645, 1620, 1560 cm';
NMR (CDCI3, δ): 1,00 (3H, s); 1,19 (3H, s);
4,00 (3H, s); 5,93 (IH, dd); 6,33 (IH, d); 6,52 (IH, dd);
7,10 (IH, d).
11. példa
4-Acetilamino-androszta-4,6-dién-3,l 7-dion (I általános képlet, R = -NHCOCH3, Rj = R2= = H, (x) = egyes kötés, (y) = kettős kötés)
10,8 ml vízmentes piridinben oldott 2,7 g
4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-dionhoz keverés közben, cseppenként, szobahőmérsékleten 5,4 ml ecetsavanhidridet adunk. További 90 perc keverés után a reakciókeveréket lehűtjük 0°C-ra, hideg vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Etil-acetát/metanol 9:1 eleggyel eluálva 2,6 g,
-9194909 címben megadott vegyületet kapunk sárga kristályok formájában; olvadáspont 235236°C (bomlás);
«„ = +28,4° (c=l, CHCI3);
UV (95% EtOH): λ,ηαχ = 293 nm, ε=19,503: NMR (CDClj, δ):2,12 (3H, s).
12. példa
4- (Etoxi-karbonil-amino)-androszta-4,6-dién-3,17-dion (I általános képlet, R= -NHCOOC2H5, R,= — R2=H, (x) = egyes kötés, (y) = kettős kötés)
3,0 g 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-diont 15 ml vízmentes piridinben oldunk, lehűtjük 0° és —5°C közötti hőmérsékletre, és keverés közben cseppenként 1,25 ml etil-klór-karbonátot adunk hozzá. A keveréket lehűtjük, 30 percig keverjük, a hőmérsékletet 20°Cig hagyjuk emelkedni, majd a reakciót 100 ml vízzel leállítjuk. A keveréket néhányszor etil-acetáttal extraháljuk, vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 3,2 nyersterméket kapunk, melyet kristályosítással (meleg etil-acetát) tisztítunk; 2,95 g tiszta, címben megadott vegyületet kapunk.
UV (95% EtOH): Kmax — 204 nm, ε=20,100.
13. példa
4-Amino-androszt-4-én-3,17-dion (I általános képlet, R = -NH2, R[ = R2 = H, (x) = (y) = egyes kötés)
0,45 g 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-diont 20 ml dietil-éterben és 40 ml ammóniaoldatban oldunk, és az oldathoz kis részletekben 0,28 g fém-lítiumot adunk. A képződött kék reakcióelegyet még 30 percig keverjük, a kék szín elhalványodásáig abszolút etanolt adunk hozzá és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A maradékot vízben oldjuk, dietil-éterrel extraháljuk és a 10. példában leírt módon tisztítjuk. 280 mg, címben megadott vegyületet kapunk, olvadáspont 185-187°C.
14. példa
4-Acetilamino-androszta-l,4,6-trién-3,17dion (I általános képlet, R= -NHCOCH3, R,= = R2=H, (x) = (y) = kettős kötés)
0,600 g 4-acetilamino-androszta-4,6-dién-3,17-dion 20 ml vízmentes benzollal készült oldatát 0,600 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnal (DDQ) kezeljük és visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 80°C-on 20 óráig állni hagyjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük és a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk.
Az összegyűjtött szerves fázisokat 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A nyersterméket szilikagélen-kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát/metanol 10
95:5 eluenst használva; 0,380 g, címben megadott tiszta vegyületet kapunk.
NMR (CDCl3, ő): 0,92 (3H, s); 1,32 (3H, s);
2,15 (3H, s); 6,12-6,50 (2H, dd); 6,35 (IH, d); 7,15 (1H, d); 7,35 (1H, széles s).
15. példa
4-Amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion-hidroklorid (I) általános képlet, R= -NH2, R,= = R2 = H, (x) = (y) = egyes kötés; hidroklorid-formában)
0,5 g 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion 20 ml etanollal készült oldatát 16,7 ml 0,1 n vizes sósavoldattal kezeljük. Ezután a sárga oldathoz 0,02 g szenet adunk, szűrjük és az alkoholt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott vizes oldatot liofilizálva 0,54 g, címben megadott száraz vegyületet kapunk halványsárga porformájában; IR (KBr) vm«= = 3000 (br), 1600, 1500 cm'1.
Az 1., 13. és 14.példában említett többi 4-aminovegyületből kiindulva hasonló eljárással állítjuk elő a megfelelő hidrokloridokat, valamint az egyéb sókat, kénsav, foszforsav, citromsav, fumársav, aszkorbinsav, almasav, borkősav, benzoesav, fenil-ecetsav, ciklohexil-ecetsav, 3-ciklohexil-propionsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav és p-nitro-benzolszulfonsav alkalmazása útján.
16. példa
Egyenként 0,150 g súlyú és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alábbiak szerint:
Összetétel (10 000 tablettához) 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion 250 g Laktóz 800 g
Kukoricakeményítő 415 g
Talkum 30 g
Magnézium-sztearát . 5 g
A 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-diont, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük; utána a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán nyomjuk át. Kukoricakeményítőt (10 g) melegvízben (90 ml) szuszpendálunk és a képződött pépet a por szemcsésítésére használjuk. A granulátumot megszárítjuk,
1,4 mm lyukbőségu szitán átnyomva felaprítjuk, majd hozzáadjuk a keményítő fennmaradó részét, a talkumot és a magnézium-sztearátot, és tablettákká formáljuk.
17. példa
Egyenként 0,200 g-os és 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk. Összetétel (500 kapszulához):
4-acetilamino-androszta-4,6-dién-3,17-diont 10 g
Laktóz 80 g
Kukoricakeményítő 5 g
Magnézium-sztearát 5 g
E készítményt kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük. A betöltött mennyiség kapszulánként 0,200 g.
-10194909
18. példa
Intramuszkuláris injekció (25 mg per ml)
Befecskendezésre alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő 25 g 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-diont steril propilénglikolban (1000 ml) oldva és az 1-5 ml-es ampullákat leforrasztjuk.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az I általános képletű vegyületek — aholR jelentése azidocsoport, a általános képletű csoport, melyben R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent; vagy -NHCORj általános képletű csoport, aholR5 C,-C3-alkoxi-csoportot; vagy C,-C4 alkilcsoportot jelent, ésR, és R2 hidrogénatomot jelent; és a..... szimbólum azt jelenti, hogy (x) és (y) jelentése egymástól függetlenül egyes vagy kettős kötés, azzal a kikötéssel, hogy R nem jelenthet azidocsoportot, ha (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan I általános képletű vegyület előállítására, aholR jelentése azidocsoport,R, és R2 hidrogénatom, és (x) és (y) mindketten egyes kötést jelentenek, egy II vagy Ha általános képletű vegyületet — aholR, és R2 jelentése a fenti és L nukleofil szubsztitúcióval kiszorítható labilis csoportot jelent — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — ahol M jelentése alkálifém- vagy ammóniumkation, vagy tri(C,-C6) alkil-szilil-csoport — reagáltatunk, előnyösen 0-60°C hőmérsékleten; vagyb) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelybenR jelentése a általános képletű csoport, aholR,, R2, R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot, (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent;egy II vagy Ha általános képletű vegyületet — R,, R2 és L az a) eljárásnál megadott jelentésű — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — M jelentése ugyancsak az a) eljárásnál megadott — reagáltatunk, előnyösen 60°C feletti és 150°C alatti hőmérsékleten; vagyc) olyan I általános képletű vegyület előállítására, aholR jelentése azidocsoport, (x) és (y) egyaránt egyes kötést jelent és R, és R2 jelentése hidrogénatom, egy IV általános képletű vegyületet — aholL jelentése az a) eljárásnál megadott egy M-N3 általános képletű végyülettel — M ugyancsak az a) eljárásnál megadott jelentésű — reagáltatunk, előnyösen 0-60°C hőmérsékleten; vagyd) olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelybenR jelentése a általános képletű- csoport, aholRb R2, R3 és R4 mindegyike hidrogénatom, (x) egyes kötés, és (y) kettős, kötés egy IV általános képletű vegyületet — L az a) eljárásnál megadott jelentésű — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — M jelentése ugyancsak az a) eljárásnál megadott reagáltatunk, előnyösen 60°C feletti és 150°C alatti hőmérsékleten; vagye) olyan I általános képletű vegyület előállítására, aholR jelentése azklocsoport, (x) és (y) kettős kötést ésR, és R2 hidrogénatomot jelent, egy V általános képletű vegyületet — aholL és L, azonos vagy különböző lehet és nukleofil szubsztitúcióval kiszorítható labilis csoportot jelent — egy M-N3 általános képletű vegyülettel — M jelentése az a) eljárásnál megadott — reagáltatunk; vagyf) olyan I általános képletű vegyület előállítására, aholR azidocsoportot, (x) kettős kötést és (y) egyes kötést jelent egy VI vagy Via általános képletű vegyületet — aholL, Rj és R2 jelentése az a) eljárásnál megadott egy M-N3 általános képletű vegyülettel — M jelentése ugyancsak az a) eljárásnál megadott — reagáltatunk; és kívánt esetben az a) vagy c) eljárással kapott I általános képletű vegyületen, amelybenR azidocsoportot,Rj és R2 hidrogénatomot és (x) és (y) egyes kötést jelent, előnyösen 90°C feletti hőmérsékleten hőbontást hajtunk végre, és így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, aholR jelentése a általános képletű csoport, melybenR3 és R4 hidrogénatomot jelent,Rj és R2 jelentése hidrogénatom, (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent; vagy egy I általános képletű vegyületet — ahol R azidocsoportot jelent és R, és R2 hidrogénatomot képvisel, — redukálunk, és így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, aholR a általános képletű csoportot jelent, ahol R3 és R4 jelentése hidrogénatom,R, és R2 hidrogénatomot képvisel, és/vagy — kívánt esetben, tetszőleges sorrendben — egy I általános képletű vegyületet — ahol-11194909R a általános képletű csoportot jelent, melybenR3 és R4 jelentése hidrogénatom,R, és R2 hidrogénatomot jelent — acilezünk és így olyan megfelelő I általános képletű vegyületet kapunk, aholR jelentése -NHCORS általános képletű csoport, amelybenR5 jelentése a tárgyi körben megadott, és/vagy — kívánt esetben — egy I általános képletű vegyületet — aholR aminocsoport vagy helyettesített aminocsoport, (x) egyes kötést és (y) kettős kötést jelent — redukálunk, és így olyan megfelelő I általános képletű vegyületet kapunk, ahol (x) és (y) egyes kötést jelent, vagy — kívánt esetben — egy I általános képletű vegyületet — ahol (x) egyes kötést jelent ésR aminocsoportot vagy helyettesített aminocsoportot képvisel oxidálunk és így olyan megfelelő I általános képletű vegyületet kapunk, ahol (x) kettős kötést jelent, és — kívánt esetben — egy 1 általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 10.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti b) vagy d) eljárás, olyan I általános képletű vegyület és sói előállítására, aholR jelentése a általános képletű csoport, melyben R3 és R4 az 1. igénypontban megadott, ésR,, R2, (x) és (y) az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk. (El5 sőbbsége: 1986. 02. 10.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti b) vagy d)'eljárás, olyan I általános képletű vegyület és sói előállítására, aholR jelentése aminocsoport és10 R„ R2, (x) és (y) az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (II) vagy (IV) általános képletű kiindulóanyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1985. 02. 15.)15
- 4. Az 1. igénypont szerinti a), c), e) vagyf) eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, aholR azidocsoportot jelent ésRí, R2, (x) és (y) az 1. igénypontban meg20 adott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 10.)
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállí25 tására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet — ahol R, Rb R2, (x) és (y) jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összeke30 verve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 10.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagyd) eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) vagyb) eljárásnál a megfelelő (II) általános kép35 letű kiindulási anyagot, a c) és d) eljárásnál pedig (IV) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858503940A GB8503940D0 (en) | 1985-02-15 | 1985-02-15 | 4-substituted androstendione derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40454A HUT40454A (en) | 1986-12-28 |
| HU194909B true HU194909B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=10574550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU86544A HU194909B (en) | 1985-02-15 | 1986-02-10 | Process for preparing new 4-substituted androstendione derivatives and pharmaceuticals comprising the same |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4757061A (hu) |
| JP (1) | JPS61189295A (hu) |
| KR (1) | KR930005994B1 (hu) |
| AT (1) | AT396239B (hu) |
| AU (1) | AU577667B2 (hu) |
| BE (1) | BE904226A (hu) |
| CA (1) | CA1319362C (hu) |
| CH (1) | CH669199A5 (hu) |
| CZ (1) | CZ413691A3 (hu) |
| DE (1) | DE3604179A1 (hu) |
| DK (1) | DK167221B1 (hu) |
| ES (2) | ES8706165A1 (hu) |
| FI (1) | FI84272C (hu) |
| FR (1) | FR2577556B1 (hu) |
| GB (2) | GB8503940D0 (hu) |
| GR (1) | GR860430B (hu) |
| HK (1) | HK94090A (hu) |
| HU (1) | HU194909B (hu) |
| IE (1) | IE58864B1 (hu) |
| IT (1) | IT1190335B (hu) |
| MY (1) | MY102038A (hu) |
| NL (1) | NL8600383A (hu) |
| NZ (1) | NZ215163A (hu) |
| PT (1) | PT82030B (hu) |
| SE (2) | SE468515B (hu) |
| SG (1) | SG80890G (hu) |
| SU (1) | SU1574178A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA861118B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8622330D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Erba Farmitalia | 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives |
| GB8624251D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Erba Farmitalia | "1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17 dione derivatives |
| DE3711772A1 (de) * | 1987-04-08 | 1988-10-27 | Schering Ag | 4- und 15-disubstituierte 4-androsten-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung |
| GB8711579D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Erba Farmitalia | 4-amino-androstenedione derivatives |
| US5595985A (en) | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| WO1991000731A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| AU637247B2 (en) * | 1990-08-01 | 1993-05-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta4-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors |
| AU642757B2 (en) * | 1990-08-01 | 1993-10-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta4, 6-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors |
| US5120840A (en) * | 1990-08-01 | 1992-06-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-4-ene-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5218110A (en) * | 1990-08-01 | 1993-06-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 4-amino-Δ4 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5318961A (en) * | 1990-08-01 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5130424A (en) * | 1990-08-01 | 1992-07-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta-4,6-steroids and their use as 5 alpha-reductase inhibitors |
| US5143909A (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aminosteroids in a method for inhibiting c17-20 lyase |
| US5162337A (en) * | 1990-10-05 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Animal growth promotion |
| US5189032A (en) * | 1991-03-19 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-Δ4,6 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5519051A (en) * | 1991-03-28 | 1996-05-21 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Oxa- or azasteroid derivatives |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| GB9111260D0 (en) * | 1991-05-24 | 1991-07-17 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 4-amino-unsaturated androstanedione derivatives |
| GB9217035D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Androst-4-eno(4,5-b)pyrrole derivatives and process for their preparation |
| ES2130284T3 (es) * | 1992-09-30 | 1999-07-01 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Compuesto de oxasteroides 7-sustituidos. |
| NZ261123A (en) * | 1993-02-18 | 1996-08-27 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives |
| US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB2284605A (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Erba Carlo Spa | 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives |
| EP0758340B1 (en) * | 1994-05-02 | 1999-01-07 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 4-amino-delta 4-3-ketosteroids via 4-nitro-delta 4-3-ketosteroids |
| US6365597B1 (en) | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) * | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
| DE1203768B (de) * | 1962-02-01 | 1965-10-28 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Testosteronreiheund Saeureadditionssalzen derselben |
| DE1668690C3 (de) * | 1968-02-29 | 1978-09-14 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Androstan-Pregnan- und Cholestanreihe |
| DK120154B (da) * | 1968-02-29 | 1971-04-19 | Schering Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte. |
| US3780070A (en) * | 1972-09-21 | 1973-12-18 | Schering Corp | 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation |
| CA1154008A (en) * | 1979-05-02 | 1983-09-20 | Thomas R. Blohm | STEROID 5.alpha.-REDUCTASE INHIBITORS |
-
1985
- 1985-02-15 GB GB858503940A patent/GB8503940D0/en active Pending
-
1986
- 1986-02-10 US US06/828,637 patent/US4757061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-10 HU HU86544A patent/HU194909B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-10 DE DE19863604179 patent/DE3604179A1/de not_active Ceased
- 1986-02-11 GB GB08603265A patent/GB2171100B/en not_active Expired
- 1986-02-11 CH CH549/86A patent/CH669199A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-11 AU AU53433/86A patent/AU577667B2/en not_active Ceased
- 1986-02-11 IT IT19361/86A patent/IT1190335B/it active
- 1986-02-13 FI FI860672A patent/FI84272C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-13 GR GR860430A patent/GR860430B/el unknown
- 1986-02-13 JP JP61028062A patent/JPS61189295A/ja active Granted
- 1986-02-14 ZA ZA861118A patent/ZA861118B/xx unknown
- 1986-02-14 ES ES552052A patent/ES8706165A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 NL NL8600383A patent/NL8600383A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-14 DK DK071486A patent/DK167221B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 SE SE8600668A patent/SE468515B/sv unknown
- 1986-02-14 PT PT82030A patent/PT82030B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 FR FR8602051A patent/FR2577556B1/fr not_active Expired
- 1986-02-14 IE IE41386A patent/IE58864B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 AT AT0038886A patent/AT396239B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 BE BE0/216266A patent/BE904226A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 SU SU864021024A patent/SU1574178A3/ru active
- 1986-02-14 CA CA000501861A patent/CA1319362C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-14 SE SE8600668D patent/SE8600668L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-02-14 NZ NZ215163A patent/NZ215163A/en unknown
- 1986-02-15 KR KR1019860001070A patent/KR930005994B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-20 ES ES557215A patent/ES8708235A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-12-30 MY MYPI88001589A patent/MY102038A/en unknown
-
1990
- 1990-10-04 SG SG808/90A patent/SG80890G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK940/90A patent/HK94090A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-30 CZ CS914136A patent/CZ413691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU194909B (en) | Process for preparing new 4-substituted androstendione derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| NL193616C (nl) | Gesubstitueerde androsta-1,4-dieen-3,17-dionen, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten. | |
| US4822528A (en) | 4-substituted 6-alkylidenandrosteine-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| KR970007948B1 (ko) | 17-치환된 안드로스타-1,4-디엔-3-온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
| HU196223B (en) | Process for production of 6 or 7-methylene-androsta-1,4-diene-3,17-dion and medical compounds containing them | |
| JPH06172379A (ja) | ４−アミノ−Δ▲４▼−ステロイド類、及び５α−レダクターゼ阻害剤としてのその用途 | |
| HU197919B (en) | Process for producing 10beta-alkinylestrene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FI84273B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-substituerad androsta-1,4-dien-3,17 dionderivat. | |
| HUT69409A (en) | 17-alkylketone-steroids useful as 5-alpha-reductase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |