DE3604179A1

DE3604179A1 - In 4-stellung substituierte androstendionderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3604179A1
Application number: DE19863604179
Authority: DE
Inventors: Roberto Cinisello Balsamo D'Alessio; Franco Mailand/Milano Faustini; Paolo Mailand/Milano Lombardi; Enrico di Mailand/Milano Salle; Vittorio Mailand/Milano Villa
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1985-02-15
Filing date: 1986-02-10
Publication date: 1986-08-21
Also published as: JPS61189295A; ZA861118B; DK71486D0; IE860413L; FI860672A; SG80890G; GB2171100B; AT396239B; AU5343386A; FI84272B; HK94090A; IT1190335B; CA1319362C; BE904226A; DK167221B1; DK71486A; FR2577556A1; CH669199A5; IE58864B1; GB8603265D0

Description

5 In M-Stellung substituierte Androstendionderivate und Verfahren zu deren Herstellung .

A Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue,

in 4-Stellung substituierte Androstendionderivate, auf ein

10 Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Die Erfindung stellt Verbindungen der Formel:

Γ Τ Ί

(D

20 zur Verfügung, worin

R für 1) eine Gruppe der Formel:

25 worin R, und R^, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten; 2) eine Gruppe der Formel -NHCORc, worin Η_ς

(a) Wasserstoff;
3° (b) Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl-

oxy oder Carboxyl;
(c) Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, das

entweder unsubstituiert ist oder durch einen Substituenten substituiert ist, der gewählt

Φ « äs S-;- i» C β β

O C- C « * : - O

• *a «« e* f*ce ft* __^ ·«

ist aus (i) Halogen; (ii) Carboxyl; (iii) Monocycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen; (iv) 5-atomigen oder 6-atomigen monocyclischen Heteroringen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus 0, N und S gewählt

sind; und (v) unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitro sub

stituiert ist;

(d) Monocycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen;

(e) einen 5-atomigen oder 6-atomigen monocyclischen Heteroring, der ein ode.r mehrere Heteroatome enthält, die aus 0, S und N gewählt

sind; oder

(f) unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis

6 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist;
bedeutet;

3) eine Gruppe der Formel -NHSOpRg, worin Rg eine der oben für R^ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat; oder

4) die Gruppe der Formel -N,;
steht;

eines der Symbole R, und R_? für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und das Symbol ^ZZ anzeigt, dass (χ) und (y), die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Einfachbindung oder eine

e c υ ν.

Doppelbindung bedeuten;

vorausgesetzt, dass R nicht für die Gruppe -N, steht, wenn (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist.

Die Erfindung umfasst auch .die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sowie alle möglichen Isomeren der Formel I sowohl getrennt als auch im Gemisch miteinander.

In den Formeln dieser Beschreibung bezeichnet eine punktierte Linie (»·μιι) einen Substituenten in der α-Konfiguration, das heisst, unterhalb der Ebene des Ringes; eine keilförmige Linie ( ) bezeichnet einen Substituenten in der ß-Konfiguration, das heisst, oberhalb der Ebene des Ringes; und eine gewellte Linie (w^ bedeutet, dass ein Substituent in der α-Konfiguration oder in der (3-Konf iguration oder in beiden vorliegen kann. Wenn somit eine Formel einen Substituenten mit einer durch eine gewellte Linie dargestellten Bindung hat, kann die Formel eine Verbindung darstellen, die den Substituenten nur in der α-Konfiguration oder nur in der ß-Konfiguration hat, oder die Formel kann ein Gemisch aus sowohl Verbindungen, die den Substituenten in der α-Konfiguration haben, als auch Verbindungen, die den Substituenten in der ß-Kon.figuration haben, darstellen.

Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sowie die aliphatischen Reste der Alkoxygruppen können verzweigt oder unverzweigt sein.

Eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl,

β Ο 4 C- Off- 9 *

£ β A3 Pi ί ι S O

ϊϊ * ί» P ?· U 5

- 12 -

"3Β04179

Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n-Undecyl, n-Tridecyl, n-Pentadecyl oder n-Heptadecyl.

Eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl, die wie oben angegeben substituiert ist, wobei die bevorzugten Substituenten an dem Alkylrest Carboxyl oder eine Monocycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wie oben unter (c) definiert, sind.

- Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.

Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert,-Butyl, bevorzugter Methyl oder Ethyl.

Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, insbesondere Fluor.

Eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Trihalogenmethylgruppe, insbesondere Trichlormethyl oder Trifluormethyl.

Eine Monocycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Monocycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Ein 5-atomiger oder 6-atomiger monocyclischer

Heteroring, wie oben definiert, kann entweder gesättigt oder ungesättigt sein; er ist vorzugsweise ein ungesättigter 5-atomiger monocyclischer Heteroring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus 0, S und N gewählt sind, insbesondere z.B. Furyl, Thienyl oder Imidazolyl.

Eine substituierte Phenylgruppe ist vorzugsweise ein Phenylring, der durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder durch Fluor oder eine Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist.

Eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkenylgruppe mit 2 bis H Kohlenstoffatomen, insbesondere Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl, am bevorzugtesten Vinyl oder Allyl.

Eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl oder 3~Butinyl.

Wenn R eine Gruppe der Formel:

' 3
~^N^R

bedeutet, stehen R und R^, die gleich oder verschieden sind, vorzugsweise jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl; eine besonders bevorzugte Bedeutung von:

-N

^ oc

ist Amino.

Wenn r' eine Gruppe der Formel -NHCORj- bedeutet, steht Rf- vorzugsweise für (a¹) Wasserstoff; (b^f) Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, oder Benzyloxy oder Carboxyl;· (c') unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Carboxyl, Monocycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist, wobei das letztere seinerseits gegebenfalls - durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder Nitro substituiert ist; oder (d¹) unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder Nitro substituiert ist.

Wenn R₁, unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Hexyl oder n-ündecyl; wenn R₁- durch Carboxyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise 2-Carboxyethyl; wenn Rj- durch Monocycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis H Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Cyclohexylmethyl, 2-Cyclo-.

hexylethyl oder 2-Cyclopentylethyl; wenn R₁- für durch Phenyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist es vorzugsweise Phenylmethyl; wenn R₁- für durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl steht, ist es vorzugsweise p-Tolyl.

Besonders bevorzugte Bedeutungen von R, wenn es eine Gruppe der Formel -NHCORj- darstellt, sind FormylaminOj Benzyloxycarbonylamino, Ethoxycarb'onylamino, Oxaloamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Pivaloyl-

380417

— IO —

amino, Hexanoylamino, Heptanoylamino, Octanoylamino, Decanoylamino, Dodecanoylamino, Tetradecanoylamino, Hexadeeanoylamino, Octadecanoylamino, 3-Carboxypropionylamino, 3-Cyclopentyl-propionylamino, 3-Cyclohexylpropionylamino, Cyclohexyl-acetylamino, Phenyl-aeetylamino und Benzoylamino.

Wenn R eine Gruppe der Formel -NHSOpRg darstellt, bedeutet Rg vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, oder Phenyl, das entweder unsubstituiert ist oder durch Alkyl mit 1 bis 6.Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder durch Nitro substituiert ist.

Besonders bevorzugte Bedeutungen von R, wenn es eine Gruppe der Formel -NHSOpR,- darstellt, sind Methansulf onylamino, Ethansulfonylamino und p~Toluolsulfonylamino .

Vorzugsweise steht in der Formel I entweder R für eine Gruppe der Formel:

worin R-, und R^ wie oben definiert sind, oder R steht, vorbehaltlich der obigen Bedingung, für die Gruppe der Formel -N,.

Wie bereits erwähnt, umfasst die Erfindung auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I.

Bevorzugte erfindungsgemässe Salze sind die Salze der Verbindungen der Formel I, worin R eine Gruppe

der Formel:

-<_R ³

bedeutet, wie sie oben definiert wurde, mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, sowohl anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch organischen Säuren, wie z.B. Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, 3-Cyclohexy!propionsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder p-Nitrobenzolsulfonsäure.

Auch die quaternären Ammoniumsalze und Hydroxide der Verbindungen der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel:

.4

steht, liegen innerhalb des Rahmens der Erfindung: Sie sind z.B. quaternäre Alkylammoniumsalze, z.B. Methyl-, Ethyl- oder Cetyl-ammoniumsalze, z.B. Iodide, Bromide oder Chloride, oder -hydroxide.

Obgleich die oben angegebenen Salze die bevorzugten erfindungsgemässen Salze sind, soll diese nichts destoweniger auch andere Salze 'umfassen, z.B. die pharmazeutisch unbedenklichen Salze von Verbindungen der Formel I, die eine saure Gruppe, das heisst, Carboxylgruppe, enthalten, mit pharmazeutisch unbedenklichen Basen.

Diese können sowohl anorganische Basen, wie bei-

spielsweise Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Erdalkalimetallhydroxide, z.B. Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid, als auch organische Basen, wie beispielsweise Alkylamine, z.B. Methylamin oder Triethylamin, Aralkylamine, z.B. Benzylamin-, Dibenzylamin, α- oder ß-Phenyl-ethylamin, oder heterocyclische Amine, wie z.B. Piperidin, 1-Methy!piperidin₃ Piperazin oder Morpholin, sein.

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I_a worin R eine Gruppe der Formel:

^R4

bedeutet, worin eines der Symbole R-, und R₁. für Wasserstoff steht und das andere unabhängig davon für Wasserstoff oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen steht; eines der Symbole R- und Rp für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen

steht; das Symbol angibt, dass (χ) und (y), die gleich

oder verschieden sind, jeweils für eine Einfachbindung oder für eine Doppelbindung stehen, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

In der genannten besonders bevorzugten Klasse ist eine unsubstituierte' Alkylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen int vorr.up;r.-

Si fa C W-O &ω

weise Alkenyl mit 2 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere Vinyl; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Alkinyl mit 2 bis Ί Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethinyl oder 2-Propinyl. Vorzugsweise steht R für Amino, Methylamino oder Ethylamino, insbesondere Amino, und vorzugsweise steht eines der Symbole R, und Rp für Wasserstoff und das andere für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ethinyl oder 2-Propinyl.

Eine andere besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N-* steht; eines der Symbole R, und Rp für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und entweder (x) und (y) beide Einfachbindungen oder beide Doppelbindungen sind oder (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist.

In der oben erwähnten besonders bevorzugten Klasse ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkyl mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl.

Am bevorzugtesten sind R, und Rp beide Wasserstoff.

Beispiele von spezifischen, erfindungsgemäss bevorzugten Verbindungen sind:
ⁱl-Azidoandrost-¹]-en-3,17-dion;

ⁱJ-Azidoandrosta-l,¹l-dien-3,17-dion; ^-Azidoandrosta-l,^,6-trien-3,17-dion; ⁱl-Aminoandrost-²4-en-3,17-dion;
^-Aminoandrosta-^,6-dien-3,17-dion;

ij-Amino-G-methylandrosta-M _a6-dien-3 ,17-dion; IJ-Amino^-niethylandrosta-Jljö-dien^, 17-dion; 4-Aminoandrosta-l, k,6-trien-3,17-dion; ^-Amino-ö-methylandrosta-l,^,6-trien-3,17-dion; ¹l-Amino-7-methylandrosta-l, 4 ,6-trien-3,17~dion; ⁱl-Amino-7-ethinylandrosta-ⁱJ, 6-dien-3,17-dion; ^-Amino-7- (2-propinyl) -androsta-il, 6-dien-3,17-dion; und, falls zutreffend, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Die erfindungsgemässen'Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, -dass man
A) eine Verbindung der Formel:

oder

(ID

worin R-. und R_? wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe bedeutet, die durch nucleophile Substitution ersetzbar ist, mit einer Verbindung der Formel:

M-N-

(III)

worin M für ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation oder eine Trialkylsily!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest steht, umsetzt, so dass man entsprechend den Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I₅ worin R die Gruppe der Formel -N, bedeutet und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, oder eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

-N_s

,R-

"R.

bedeutet, worin R^ und R₁, beide für Wasserstoff stehen, (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, erhält j oder
B) eine Verbindung der Formel:

(IV)

worin L die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, so dass man entsprechend den Reaktionsbedingungen entweder eine Ver bindung der Formel I, worin R für die Gruppe der For mel -N, steht, (x) und (y) beide Einfachbindungen sind und R, und Rp beide Wasserstoff bedeuten, oder eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

-n:

R;

bedeutet, worin R "und R₁. beide Wasserstoff sind, (x) eine Einfachbindung ist, (y) eine Doppelbindung ist und R, und Rp beide Wasserstoff sind, erhält; oder C) eine Verbindung der Formel:

(V)

worin L und L,, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Abgangsgruppe bedeuten, die durch nucleophi-Ie Substitution ersetzbar ist, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, so dass man eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N^ steht, (x) und (y) beide Doppelbindungen sind und R, und R2 beide Wasserstoff bedeuten, erhält; oder D) eine Verbindung der Formel:

oder

(VI)

worin L, R, und Rp wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, so dass man eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N^ steht, (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist, erhält; oder

E) eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel ~N^ steht und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, pyrolysiert, so dass man eine Verbin

dung der Formel I, Formel:

worin R eine Gruppe der

,R

-N,

bedeutet, worin R, und

beide Wasserstoff darstellen, (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, erhält; oder

F) eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -KU steht, reduziert, so dass man eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel :

- 22 -

steht, worin R_ und Rj. beide Wasserstoff sind, erhält; und gewünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel:

steht, worin R-, und Rj. beide Wasserstoff sind, alkyliert, um eine entsprechende- Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R für eine Gruppe der Formel:

^

steht, worin mindestens eines der Symbole R, und Rh Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel:

-N^ ³

Ri₁

steht, worin R-, und R^ beide Wasserstoff bedeuten, acyliert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR₁- oder eine Gruppe der Formel -NHSOpRg bedeutet, worin R,- und Rg wie oben definiert sind, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, reduziert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und R von der Gruppe der Formel -N, verschieden ist, oxidiert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu er-

halten, worin (χ) eine Doppelbindung ist, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon erhält und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In der ganzen vorliegenden Beschreibung soll ein Substituents wenn er nicht spezifiziert ist, alle Bedeutungen haben, die in Bezug auf die breiteste Formel I angegeben sind, und das gleiche wird mit dem Ausdruck "wie oben definiert" gemeint.

Die Abgangsgruppe L in den Verbindungen der Formel II, IV, V und VI sowie die Abgangsgruppe L, in den Verbindungen der Formel V kann ein Halogenatom oder der Rest eines reaktionsfähigen Esters, entweder eines Sulfonsäureesters oder eines Carbonsäureesters, eines Alkohols sein.

Wenn L oder L-, Halogen bedeutet, werden Iod, Brom und Chlor bevorzugt.

Wenn L oder L₁ einen Esterrest, wie oben definiert, bedeutet, ist es vorzugsweise eine Gruppe der Formel R^SO₂-O-, worin R„ für-Methyl, Trifluormethyl, p-Tolylphenyl oder p-Nitrophenyl steht, oder eine Gruppe der Formel Rg-COO-, worin Rg für Methyl, Trifluormethyl oder p-Nitrophenyl steht.

Wenn M in der Verbindung der Formel III ein Alkalimetallkation darstellt, ist dieses vorzugsweise ein

R f S - ij ^f ^₁

*' ö ^ « S ;■ φ

ft ΰ * β -ϊ κ

Natrium- oder Lithiumkation.

Wenn M eine Trialkylsilylgruppe mit je 1 bis 6. Kohlenstoffatomen pro Alkylrest bedeutet, werden Trimethylsilyl und .Dimethyl-tert.-butylsilyl bevorzugt.

Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind demgemäss Natriumazid, Lithiumazid, Ammoniumazid, Tr imethylsilylazid und Dimethyl-tert.-butylsilylazid.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II oder Ha und einer Verbindung der Formel III wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, ausgeführt; etwas Wasser oder eine wässrige alkoholische, z.B. methanolische oder ethanolische, Lösung kann gewünschtenfalls zugesetzt werden, um die Löslichkeit des Azides der Formel III zu erhöhen.

Wenn die Reaktion unter milden Bedingungen, wie beispielsweise bei niedriger Temperatur, z.B. von ca. 0 ⁰C bis ca. 60 ^QC, und während kurzer Reaktionszeiten, z.B. von einigen Minuten bis ca. einer Stunde, ausgeführt wird, wird eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N-, steht und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, erhalten.

Wenn die Reaktion hingegen unter drastischeren Bedingungen, z.B. bei höherer Temperatur, z.B. von ca.

60 ^QC bis ca. 150 ⁰C, und während längerer Reaktionszeiten, z.B. von JO Minuten bis mehreren Stunden, ausgeführt wird, dann wird eine Verbindung der Formel I erhalten, worin R für eine Gruppe der Formel:

-N

steht j worin R, und R₁. beide Wasserstoff bedeuten, (x) für eine Einfachbindung steht und (y) für eine Doppelbindung steht.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel III kann in analoger Weise ausgeführt werden, wie vorstehend für die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel II oder Ha und der Formel III beschrieben.

In analoger Weise führen milde Reaktionsbedingungenj wie diejenigen, die für die vorstehende Reaktion angegeben wurden, zu einer Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N-, bedeutet, (x) und (y) beide Einfachbindungen sind und R-, und R_? beide Wasserstoff bedeuten; drastischere Bedingungen, wie beispielsweise diejenigen, die vorstehend für die analoge Reaktion beschrieben wurden, führen zu einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

^R4

. bedeutet, worin R-, und Rj. beide Wasserstoff sind, (x) eine Einfachbindung ist, (y) eine Doppelbindung ist und R-, und R2 beide Wasserstoff sind.

In der obigen Formel V sind L und L-, vorzugsweise entweder das gleiche Halogen, insbesondere Brom, Chlor oder Iod, oder L ist Halogen, insbesondere Brom oder Iod, und L, ist eine Gruppe der Formel Rp-COO-, worin Rg wie oben definiert ist, vorzugsweise Methyl.

* 0 5 β« pc

? c- i? ? ς> j» κ·e t # ο« * *

- 26 -

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel -V und einer Verbindung der Formel III kann in analoger Weise ausgeführt werden, wie dies oben für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel H₃ Ha bzw. IV beschrieben wurde. In diesem Falle führen sowohl milde als auch drastische Reaktionsbedingungen zu der gleichen Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N-, bedeutet, (x) und (y) beide Doppelbindungen sind und R.

und Rp beide Wasserstoff bedeuten.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel VI oder der Formel VIa und einer Verbindung der Formel III kann in analoger Weise ausgeführt werden, wie dies oben für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel II, Ha, IV bzw. V beschrieben wurde. Auch in diesem Falle führen sowohl milde als auch drastische Bedingungen zu der gleichen Verbindung, die eine Verbindung der Formel I ist, worin R für die Gruppe der Formel -N-, steht, (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist.

Die Pyrolyse einer Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N₇. steht und (x) und (y) beide Einfachbindüngen sind, unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

^R4

bedeutet, worin R, und Rj. beide Wasserstoff sind, (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, kann z.B. ausgeführt werden durch Erhitzen auf eine Temperatur von 100 bis 150 ⁰C während einigen Minuten bis

mehreren Stunden in einem geeigneten Medium, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid oder deren wässrigen Gemischen,in Gegenwart einer schwachen Base, wie beispielsweise NaN^, LiN,, Triethylamin, Collidin und dergleichen.

Insbesondere kann z.B. eine- 4-Azidoverbindung der Formel I, worin (x) und (y) beide Einfachbindungen sind und die aus den oben beschriebenen Reaktionen zwisehen einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel II, Ha bzw. IV unter milden Reaktionsbedingungen erhalten wurde, gewünschtenfalls zuerst isoliert und dann durch Pyrolyse, wie vorstehend angegeben, in die entsprechende 4-Aminoverbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, übergeführt werden.

» / Die Reduktion einer Verbindung der Formel I,

worin R die Gruppe der Formel -N, bedeutet, unter BiI-dung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

bedeutet, worin R^ und R^ beide Wasserstoff sind, kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden, z.B. mit einer Vielfalt von Reduktionsmitteln, z.B. Propan-l,3-dithiol in Triethylamin [Tetr. Lett. 39, 3633 (1978)], Dithiolthreit in wässrigen Lösungen, Mercaptoessigsäure und Triethylamin, oder z.B. durch katalytische Reduktionen unter Verwendung von z.B. Palladiumkatalysatoren.

Die Alkylierung einer Verbindung der Formel I, ■ worin R eine Gruppe der Formel:

-N

1|

ίο

bedeutet, worin FL· und Ru beide Wasserstoff darstellen, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R für eine Gruppe der Formel:

-N ³

steht, worin mindestens der Symbole R, und Rj. Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann ausgeführt
werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittelj das z.B. ein Alkylhalogenid, insbesondere
ein Alkyliodid, mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder
ein Dialkylsulfat ist; um eine Verbindung der Formel I
zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel:

^RH

darstellt, worin mindestens eines der Symbole R-, und R^ Methyl oder Ethyl bedeutet, sind geeignete Alkylierungs mittel z.B. Methyliodid, Dimethylsulfat bzw. Ethyliodid Vv 20 und Diethylsulfat .· Dem Fachmann wohlbekannte Reaktionsbedingungen, die in der organischen Chemie gut beschrie ben sind, können befolgt werden: siehe z.B. Lucier et
al., Org. Synth. kk_, 72 (1964).

Die Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

bedeutet, worin R, und R^ beide Wasserstoff sind, um

eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR₅ oder -NHSO₂Rg
bedeutet, kann unter Verwendung eines geeigneten Acylierungsmittels, das die gewünschte -GORf--bzw. -SOpR^-
Gruppe trägt, ausgeführt werden.

So kann z.B., um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR₁- bedeutet, worin Rj- wie oben unter (c), (d), (e) und (f) definiert ist, ein geeignetes Acylierungsmittel eine Carbonsäure der Formel R₅-COOH sein,, worin R₁- wie vorstehend angegeben ist, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, wie beispielsweise ein Halogenid, insbesondere das Chlorid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid davon.

Aehnliche Acylierungsmittel können verwendet werden, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCORp. ist, worin Rc- wie unter (a) und (b) definiert ist; z.B. kann ein Oxalohalogenid, z.B. das Chlorid, brauchbar sein, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R eine Gruppe der Formel -NHCORc- bedeutet, worin Rj- Carboxyl ist, und ein Alkylchlorcarbonat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ein Benzylchlorcarbonat kann verwendet werden, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCORf- bedeutet, worin Rc Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bzw. Benzyloxy ist.

Geeignete Acylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHSO₂Rg ist, können z.-i. die entsprechende Sulfonsäure der Formel RgSO^H oder vorzugsweise ein Derivat davon sein, wie z.B. ein entsprechendes Sulfonylhalogenid, z.B. Chlorid, oder Anhydrid.

Wenn die Acylierungsreaktion durch Eliminierung einer sauren Komponente vor sich geht₃ ist das Vorhandensein einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, im allgemeinen erforderlich; wenn die Base Pyridin ist, kann dieses auch

»* Ä O ff

als Lösungsmittel wirken; andernfalls kann ein beliebiges geeignetes inertes, vorzugsweise wasserfreies, Lösungs- - mittel verwendet werden, wie beispielsweise Toluol, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Die Reaktionstemperatur kann z.B. zwischen ca. O ⁰C und ca. 100 ⁰C variieren, und die Reaktionsdauern können z.B. ca. 1 Stunde bis ca. 48 Stunden sein.

\f\j Die Reduktion einer Verbindung der Formel I,

worin (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden," z.B. mit Lithium und Ammoniak in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Dioxan .oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von ca. -70 ⁰G bis ca. -40 ⁰C gemäss dem von J.A. Campbell und J.C. Babcock in J. Am. Chem. Soc. 8l, 4.069 (1959) beschriebenen Verfahren.

Die Oxidation einer Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und R von -N-, verschieden ist, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin (x) eine Doppelbindung ist, kann mit jedem beliebigen geeigneten Oxidationsmittel ausgeführt werden; z.B. kann 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (DDQ) verwendet werden, wobei man in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, bei Rückflusstemperatur arbeitet, oder alternativ kann auch Selendioxid nach bekannten Verfahrensweisen verwendet werden.

Die fakultativen üeberführungen einer Verbin-

<5 I

dung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umfassen z.B. die Ueberführung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR,- oder -NHSOpRg bedeutet, worin R_n- und Rg wie oben definiert sind, in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

bedeutet, worin R, und R₁, beide Wasserstoff sind.

Die letztere Umsetzung kann mittels bekannter Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einem basischen Mittel, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat-, wie z.B. NaOH, KOH, LiOH, Na₂CO₅ oder KpCO,, in Wasser oder in einem wässrigen organischen Lösungsmittel, das z.B. aus aliphatischen Alkoholen, z.B. Methanol oder Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan gewählt ist, bei einer Temperatur von z.B. Raumtemperatur bis ca. 100 ⁰C und während Reaktionszeiten, die z.B. von ca. 1 Stunde bis ca. 48 Stunden variieren können.

Herkömmliche Methoden können zur Ueberführung einer Verbindung der Formel I in ein Salz und zum Erhalten einer freien Verbindung der Formel I aus einem Salz davon angewandt werden, und Standardverfahren, wie beispielsweise die fraktionierte Kristallisation und die Chromatographie, können ebenso befolgt werden, um ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isonieren aufzutrennen.

Eine Verbindung der Formel II, worin die Abgangsgruppe L ein Halogenatom ist, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel:

(VII)

worin R, und Rp wie oben definiert sind, halogeniert.

Die Halogenierung kann in bekannter Weise ausgeführt werden, z.B. unter Verwendung von Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid als Halogenierungsmittel und unter Arbeiten z.B. in Pyridin bei'einer Temperatur von ca. 0 ⁰C · bis ca. 50 ⁰C gemäss der Verfahrensweise, die von N.Sugimoto et al in Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 10, 427 (1962) beschrieben wurde.

Eine Verbindung der Formel II, worin die Abgangsgruppe L der Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, wie oben definiert, ist, kann erhalten werden durch Verestern einer Verbindung der Formel:

(VIII)

worin R, und Rp wie oben definiert sind, mit der gewünschten Sulfonsäure oder Carbonsäure, z.B. einer Sulfonsäure der Formel R₇SO,H oder einer Carbonsäure der Formel RgCOOH, worin R₇ und Rn wie oben definiert sind, oder vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat der genannten Säuren, insbesondere z.B. einem entsprechenden Halogenid, vorzugsweise Chlorid, oder Anhydrid.

Die Veresterungsreaktion kann nach Standardverfahrensweisen gemäss den üblichen Methoden ausgeführt werden, die in der organischen Chemie für diese Art von Reaktion beschrieben sind.

Eine Verbindung der Formel ila kann durch Epoxi-

dieren einer entsprechenden Verbindung der Formel VII erhalten werden.

Die Epoxidierung kann durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise konzentriertem, z.B. 36$-igem, HpOp, in einer alkoholischen, z.B. methanolischen oder ethanolischen, Lösung eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, erfolgen. Dem Fachmann wohlbekannte Reaktionsbedingungen, die in der organischen Chemie gut beschrieben sind, können befolgt werden.

Ein alternativer Weg zum Erhalten einer Verbindung der Formel II, worin L für Halogen steht, kann darin bestehen, dass man eine Verbindung der Formel Ha mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. HCl oder HBr, behandelt. Die Reaktion kann nach bekannten Verfahrensweisen ausgeführt werden, z.B. durch Arbeiten in einem Lösungsmittel, das z.B. aus Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Eisessig ausgewählt ist, bei Raumtemperatur gemäss der Verfahrensweise, die von B. Camerino et al in Il Farmaco Ed. Sei. 11, 586 (1956) beschrieben wurde.

Eine Verbindung der Formel IV, worin L für HaIogen steht, kann hergestellt werden durch Halogenieren einer Verbindung der Formel:

w t; S-. c ο ö ¹V a

£- c ρ et »ι- r-

O ■" oft ier*r-5

* ΐ -ft i^a V f S

e ϋ ο » λ c

- 34 -

(IX)

gemäss bekannten Methoden, z.B. durch Behandlung mit einem N-Halogensuccinimid oder -acetamid, z.B. N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid, in einem halogenierten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, gemäss der Verfahrensweise, die von Djerassi et al in J. Am. Chem. Soc. £2, 4534 (1950) beschrieben wurde.

Die Verbindungen der Formel IV, worin L der Rest eines reaktionsfähigen Esters.eines Alkohols, wie oben definiert-, ist-, sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, und das gleiche gilt für die Verbindungeh der Formel V.

Insbesondere kann z.B. eine Verbindung der Formel V, worin L und L, das gleiche Halogen bedeuten, hergestellt durch Halogenieren einer Verbindung der Formel: 25

(X) C T ^T

gemäss bekannten Methoden, z.B. durch Behandlung mit Brom oder Iod in Essigsäure.

Eine Verbindung der Formel V, worin L für Halo-

gen, z.B. Brom oder Iod, steht und L, einen Esterrest, z.B. eine Gruppe der Formel Rg-COO-, wie oben definiert, bedeutet, kann hergestellt werden durch Acylieren einer Verbindung der Formel:

(XI)

■*·· OH

Hai

worin Hai für Halogen, z.B. Brom oder Iod, steht, nach bekannten Methoden.

Die Verbindungen der Formel VI und VIa können in analoger Weise hergestellt werden, wie vorstehend für die Herstellung der ähnlichen Verbindungen der Formel II bzw. Ha beschrieben wurde.

Insbesondere kann z.B. eine Verbindung der Formel VIa hergestellt werden durch Epoxidierung einer Verbindung der Formel:

(XII) 25

unter Befolgung einer Verfahrensweise, die analog ist wie die oben für die Epoxidierung einer Verbindung der Formel VII beschriebene.
30

Die Verbindungen der Formeln III, VII,. VIII, IX, X, XI und XII sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.

£> *> » ΐ O t> O O -Ö φ ·ϊϊ

* ο g * ti (ΐβιο nc «a

Insbesondere können z.B. die Verbindungen der Formel VIII hergestellt werden unter Befolgung der Verfahrensweise, die von B--. Camerino et al in Il Parmaco _7, 19 (1956) beschrieben wurde.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Inhibitoren der Biotransformation von endogenen Androgenen, das heisst, sie sind Steroid-Aromatase-Inhibitoren.

Aromatase (Oestrogensynthetase) ist das Enzym, das verantwortlich ist für die letzte Stufe der Biosynthese von Oestrogenen: die Ueberführung von Androgenen in Oestrogene, z.B. von Androstendion und Testosteron in Oestron bzw. Oestradiol.

Die Aromatase ist ein mikrosomaler P45O-Enzymkomplex, der auf das androgene Substrat einwirkt.

Da die Produkte der Aromatasewirkung, das heisst Oestrogene, verantwortlich sind für das Wachstum von hormonabhängigen Tumoren, können die erfindungsgemässen Aromataseinhibitorverbindungen Verwendung für die Behandlung der genannten Tumore finden.

Im Hinblick auf die obigen Ausführungen können die erfindungsgemässen Verbindungen brauchbar sein als Alternative zur endokrinen Ablatio, z.B. Oophorektomie, Kypophysuktomie oder Adrenalektomie, bei der Behandlung von fortgeschrittenen hormonabhängigen Tumoren, z.B.

Brust-, Pankreas-, Endometrium- und Ovariumkrebs, insbesondere Brustkrebs.

Die Aromataseinhibitoren der Formel I können auch Verwendung finden bei der Steuerung der Fortpflanzung:

In der Tat führt eine Abnahme der Oestrogenspiegel in vivo zu einer gonadenhemmenden Aktivität und zu einer ungenügenden Uterusentwicklung; Aromataseinhibitoren können gleichzeitig Implantationsinhibitoren sein.

Eine andere Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen ist die Anwendung bei der Behandlung von Prostatahypertrophie oder Hyperplasie, die in Beziehung steht zu einer übermässigen Oestrogenproduktion und der Verschiebung des Oestrogen-Androgen-Verhältnisses nach höheren Werten.

Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen, die eine Abnahme der Oestradiolbildung erzeugen, brauchbar sein für die Behandlung von männlichen Fruchtbarkeits.störungen (Drugs _2_8, 263, 1984). Es ist in der Tat bekannt, dass Oestradiol eine Rolle bei der Regulierung der Spermatogenese spielen kann und auch indirekt die Spermatogenese hemmen kann, indem sie verhindert, dass die Leidig-Zellen in Reaktion auf LH maximal Testosteron erzeugen. Demgemäss führt verringerte Oestradiolbildung, wie sie durch Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen erhalten werden kann, zu einer Verbesserung sowohl der Spermienzahl als auch der Fruchtbarkeit bei Patienten mit Unfruchtbarkeit infolge von Oligozoospermie.

Die Aromatasehemmung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde z.B. sowohl in vitro (menschliche Plazentaaromatase) als auch in vivo (Ovariumaromataseaktivität) bei Ratten bestimmt.

Z.B. wurde die Aktivität von 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion (interner Code FCE 2^210) verglichen

« * 9 C * ft

- 38 -

mit derjenigen der wohlbekannten Aromataseinhibitoren ^-Hydroxyandrost-4-en-3_J17-dion (4OH-A), A^Testololacton und Androsta-l_i ⁱi-dien-3,17-dion [A.M.H. Brodie, Cancer Research (Suppl.) £2, 3312 s, (1982); D.P. Covey und W.P. Hood, Cancer Research (Suppl.) £2, 3327 s, (I982)].

Die folgenden Testverfahren wurden befolgt.

a) Aromatasehemmung in vitro

Das Enzymsystem wurde aus der mikrosomalen Fraktion von menschlichem Plazentagewebe gemäss Standardverfahrensweisen isoliert. Der Test von Thompson und Siiteri [E.A. Thompson und P.K. Siiteri, J. Biol. Chem. 2^9., 5364 (197¹O]3 der die Aromatisierungsgeschwindigkeit, gemessen durch die Freisetzung von -⁵H₃O aus 4- [lß,2ß- H]-Androsten-3,17-dion, bestimmt, wurde angewandt. Alle Inkubationen wurden in einem Schüttel-Wasserbad bei 37 ⁰C in Luft in 10-millimolarem Kaliumphosphatpuffer, pH 7,5, der 100 mM KCl, 1 mM EDA und 1 mM Dithiothreit enthielt, ausgeführt.

Die Experimente wurden in Inkubationsvolumen von 1 ml ausgeführt, die 50 nM k-[ M]-Androstendion, verschiedene Konzentrationen der Inhibitoren, 100 uM NADPH und 0,05 mg mikrosomale Proteine enthielten. Nach 15 Minuten Inkubation wurde die Reaktion durch Zugabe von Chloroform (5 ml) gestoppt. Nach Zentrifugieren bei I500 χ g während 5 Minuten wurden aliquote Teile (0,5 ml).aus der Wasserphase entfernt, um das gebildete HpO zu bestimmen.

Die Konzentration jeder Verbindung, die erforderlich war, um die Vergleichsaromatase um 50 % zu verringern (ICc-q), wurde bestimmt, indem man die prozentuale Hemmung gegen den Logarithmus der Inhibitorkonzentration auftrug.

- Ci O S 'ν Ü 3

Die relative Wirksamkeit jeder Verbindung gegenüber 4 OH-A wurde bestimmt nach der Beziehung:

IC₅₀ von 4 OH-A . Relative Wirksamkeit = —

ΙΟ™ der Testverbindung j

b) Aromatasehemmung in vivo bei Ratten

Ausgewachsene weibliche Ratten wurden in Abständen von 4 Tagen zweimal subkutan mit 100 I.U. aus dem Serum trächtiger Stuten gewonnenem Gonadotropin (PMSG) behandelt, um die Ovariumaromataseaktivität zu erhöhen, und zwar gemäss dem Verfahren von Brodie [A.M.H. Brodie et al., Steroids 38.* 693, (1981)].

3 Tage nach der zweiten PMSG-Behandlung wurde Gruppen von sechs Tieren jeweils oral das Vehikel (0,5%-iges Methocel) oder der Inhibitor in einer Menge von 30 mg/ kg verabreicht. Die Tiere wurden 2*1 Stunden später getötet, die Mikrosomen wurden aus den Ovarien isoliert und ihre Aromataseaktivität unter Anwendung einer ähnlichen Methode wie der in a) beschriebenen bestimmt.

Die Inkubationen wurden 30 Minuten lang in 1 ml Inkubationsvolumen, das 0,1 mg mikrosomale Proteine, 100 nM 4-[³H]-Androstendion und 100 juM NADPH enthielt, ausgeführt. Die prozentuale Hemmung der Vergleichsaromataseaktivität wurde berechnet.

Die erhaltenen Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
30

C β β fc lfr 4 "5 O © S Tabelle

Hemmung von menschlicher Plazenta-Aromatase in vitro und von Rattenovarium-Aromatase in vivo

	IN VITRO	nM	IN VIVO
Verbindung	IC₅₀ (Relative		% Aromatase-
	Wirksamkeit)		hemmung bei
	44 (1,00)	30 mg/kg p.o.
4-Hydroxyandrost-4-	definitions-
en-3,17-dion	gemäss
(4-OH-A)		inaktiv
	8240 (0,005)

Δτ-Testololacton	112 (0,39
(Testolacton)		inaktiv
Androsta-l,4-dien-
3,17-dion	148 (0,30)	37
4-Aminoandrosta-
4,6-dien-3,17-
dion (PCE 24210)	70

Die in der Tabelle aufgeführten Daten zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion (FCE 24210), sowohl in vitro als auch in vivo sehr wirksame Aromataseinhibitoren sind. Man findet in vitro, dass die neue Verbindung PCE 24210 etwa gleich wirksam ist wie Androsta-l,4-dien-3,17-dion und etwa 55-mal wirksamer als tt-Testololacton.

Obgleich ihre Wirksamkeit in vitro etwa 3-mal geringer ist als diejenige von 4-OH-A, ist die neue Ver-

ft* ·« ·» »β ·β

6 # O * G @ 31 * S

* e « β ύ β α f? s φ <s «

bindung jedoch sehr wirksam, wenn sie in vivo auf oralem Wege verabreicht wird, was eine Folge der ungewöhnlichen Beständigkeit gegen den Leberstoffwechsel ist, während 4-OH-A bei der gleichen Dosis (30 mg/kg) unwirksam ist.

In der Tat ist der hauptsächliche Nachteil der therapeutischen Anwendung von M-OH-A als Antitumormittel bei Frauen die Notwendigkeit der parenteralen Verabreichung, da die Verbindung nach oraler Verabreichung übermassig konjugiert wird [R.C. Coombes et al., Lancet II, 1237, (1984)].

Andererseits ist die Aktivität der Verbindung FCE 24210 in vivo auch sehr viel besser als diejenige von Androsta-l,4-dien-3,17-dion.

Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemässen Verbindungen gefahrlos in der Medizin verwendet werden. Z.B. wurde gefunden, dass die akute Toxizität (LD^q) der erfindungsgemässen Verbindungen bei der Maus, bestimmt durch eine einzige Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am 7· Tag nach der oralen Behandlung, vernachlässigbar ist.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer Vielfalt von Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder mit Film beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in F.orm von Suppositorien; parenteral, z.B. intramuskulär, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion.

Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsart ab;

3.B. kann die für die orale Verabreichung an erwachsene Menschen gewählte Dosierung der repräsentativen erfindungsgemässen Verbindung PCE 24210 im Bereich von ca. 10 bis ca. 150 bis 200 mg pro Dosis einmal bis fünfmal täglich liegen.

Die Erfindung umfasst pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemässe Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Excipiens, das ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann, enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.

Z.B. können die festen oralen Formen zusammen mit der wirksamen Verbindung Verdünnungsmittel, z.B.

Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/ oder Polyethylenglycole; Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabikums, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittel; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und • allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. mittels Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsve'rfahren.

e f. φ οο σ« ο ο Of "^O C 0 DC O '■ φ £

3804179

Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen se'in.

Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder'Mannit und/oder Sorbit enthalten.

Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. ein natürliches Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder 'Polyvinylalkohol enthalten=

Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger., z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten.

Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger z.T. steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in Fogm von sterilen, wässrigen, isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.

Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethyxenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten.

«-j Die folgenden Beispiele erläutern die Erfin-

^ dung, sollen sie aber nicht beschränken.

Beispiel 1

4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, R =

R. = Rp = H, (χ) = Einfachbindung, (y) .=■ Doppelbindung]

Zu einer Lösung von 4,98 g 4-Methansulfonyloxyandrost-4-en-3il7-dion in 250 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 1,1 g gepulvertes Natriumazid, gelöst in 14 ml Wasser, zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 90 Minuten lang auf 100 ⁰C erhitzt.

Das abgekühlte Gemisch wird dann unter Aussenkühlung zu 1 Liter Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat (viermal 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gründlich mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wird, das durch Säulenchromatographie auf neutralem AIpO, gereinigt wird.

Durch Eluieren mit η-Hexan: Ethylaeetat 1:1 bis Ethylacetat erhält man die im Titel genannte Verbindung als gelbe Festsubstanz,

Smp. 148 bis 150⁰C (Zersetzung);

[o]_D ='+199,1° (c = 1, CHCl₃);
'U.V. (95#iges EtOH): λ _m^ = 347 nm, £ = 12.395;

N.M.R. (CDCl₃), S: 0,87 (3H, s); 1,00 (3H, s); 4,45 (2H, bs); 6,01 (IH, dd);

6,40 (IH, dd).

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

" Λ

4-Amino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; ' 4-Amino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethylandrosta-4,g-dien-3,17-dion;

«3 < Cf ? ΰ C s 5

- 45 -

4-Amino-7~(1-propiny1)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(l-butinyl)-androsta-4,6-dien~3,17-dion; 4-Amino-7-(2-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; und 4-Amino-7-(3-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion.

Beispiel 2

4-Aminoandrosta-4_J6-dien-3,17-dion [1,R= NH₂, R₁ = R₂ = H, (x) = Einfachbindung, (y) = Doppelbindung] Zu einer Lösung von 6,04 g 4,5-Epoxyandrosta-3,17-dion in 100 ml Dimethylsulfoxid und 1,5 ml konzentrierter H₂SO₁J werden unter Rühren 20,8 g gepulvertes Natriuma.zid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird eine Stunde lang auf 100 ⁰C erhitzt, abgekühlt und in 1000 ml einer mit Eis versetzten 3%igen wässrigen HCl-Lösung gegossen. Nach 15 Minuten Rühren wird das Gemisch filtriert, mit Diethylether gewaschen und durch Zugabe einer 2-normalen wässrigen NaOH-Lösung auf pH = 9 gebracht. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 ⁰C getrocknet. Man erhält 4,5 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 148 bis 150 ⁰C (Zersetzung).

In analoger Weise werden die folgenden Verbindüngen hergestellt:

4-Amino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; ■ 4-Amino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(1-propiny1)-androsta-4,6-dien-3 j17-dion; 4-Amino-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(l-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion;

4-Amino-7-(2-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; und 4-Amino-7-(3-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion.

Beispiel 3

4-Azidoandrost-4-en-3,17-dion [I, R =. N,, R, = R₃ = H, (x) = (y) = Einfachbindung]

Zu einer Lösung von 1,0 g 4-Methansulfonyloxyandrost-4-en-3,17-dion in 5 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 220 mg gepulvertes Natriumazid, gelöst in 3 ml Wasser, zugegeben. Das resultierende Gemisch wird eine Stunde lang auf 60 ⁰C erhitzt, abgekühlt, in 250 ml kaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat (viermal 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SOh getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, der durch Blitzsäulenchromatographie auf neutralem AIpO- gereinigt wird. Durch Eluieren mit n-Hexan: Diethylether 1:1 erhält man 0,52 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 142 bis 143 ⁰C; U.V. (95£iges EtOH): λ _mav = 284 nm, B = 9". 855; I.R. (Nujol); iT _v = 2100, 1730, I67O, 1590 cm"¹;

N.M.R. (CDCl₃ + DMSO, S); 0,91 (3H,s); 1,21 (3H, s);

3,10 (IH, s).

Beispiel

4-Azidoandrost-4-en-3,17-di
(x) = (y) = Einfachbindung]

4-Azidoandrost-4-en-3,17-dion [I, R = N,, R = R₂ = H,

Zu einer Lösung von 1,5 g 4,5-Epoxyandrosta-3,17-dion in 26 ml Dimethylsulfoxid und 0,35 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter Rühren 5,2 g gepulvertes Natriumazid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 40 Minuten auf 40 ⁰C erhitzt, abgekühlt, in 250 ml mit Eis versetztes Wasser gegossen und mit Ethylacetat (viermal

100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 1,15 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 142 bis ⁰C.

Beispiel 5

4-Aminoandrosta-4,6-dien~3_s17-dion [I₅ R = NH₂, R = R₂ = H, (x) = Einfachbindung j (y) = Doppelbindung]

Zu einer Lösung von I₃I g 6~Bromandrost-4-en-3,17-dion in 57,4 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 0,250 g Natriumazid, gelöst in 2 ml Wasser, zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 90 Minuten lang auf 100 ⁰C erhitzt, abgekühlt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 0,325 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 148 bis 150 ⁰C (Zersetzung).

Beispiel 6

4-Azidoandrost-4-en-3₅17-dion [I, R = N,, R₁ = R₂ = H, - (x) = (y) = Einfachbindung]

Zu einer Lösung von 1,1 g 6-Bromandrost-4-en-3,17-dion in 57,4 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 0,250 g Natriumazid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 72 Stunden lang auf 30 bis 35 ⁰C erwärmt, abgekühlt und wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 0,476 g der im Titel genannten Verbindung, Smp. (MeOH) 143 - 144 ⁰C (Zers.);

[a]_D = +237° (c = 1, CHCl₃);

U.V. (95$iges EtOH): λ = 284 nm, £ = 10.495.

ill CL Λ.

Beispiel 7

4-Azidoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion [I, R = N_, R-, = R₂ = H, (x) und (y) = Doppelbindung]

Zu einer Lösung von 0,5 C 6ß-Brom-7»-acetoxy-"

androsta-l,4-dien-3jl7-dion in 30 ml Dimethylformamid und 1,2 ml Wasser werden unter Rühren 0,11 g Natriumazid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird ^5 Minuten lang auf 100 ⁰C erhitzt, abgekühlt, in 500 ml mit Eis versetztes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Diese vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt wird. Durch Eluieren mit η-Hexan:Ethylacetat 70:30 erhält man 0,28 g der im Titel genannten Verbindung,
Smp. 123-12-5 ⁰C (Zers. );
[a]_D = +155° (c = 0,5, CHCl₃);

• I.R. (Nujol): \>_ov = 2120, 17*10, I65O, I63O, I6O5.

max .j

1575 cm"¹;

N.M.R. (CDCl₃, S): 0,92 (3H, s); 1,18 (3H, s);

6,22 (IH, dd); 6,26 (IH, d); " 6,66 (IH, dd); 7,29 (IH, d).

In analoger Weise wird die im Titel genannte Verbindung aus 6ß,7a-Dibromandrosta-l,ⁱt-dien-3,17-dion hergestellt.

ⁱ)-Azidoandrosta-l^-dien-3»17-dion [1, R ~ N₃, R₁ = R₂ = H,

Beispiel 8

-3»17-dion
(x) = Doppelbindung, (y) = Einfachbindung]

Die im Titel genannte Verbindung wird aus 4-Methan-

sulfonyloxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion und Natriumazid nach

dem gleichen Verfahren erhalten, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist.

Alternativ wird die im Titel genannte Verbindung erhalten aus ¹l,5-Epoxyandrost-l-en-3,17-dion und Natrium-

azld nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 4 beschrieben wurde, erhalten,
Smp. 144-146 ⁰C (Zers.);

U.V. (95^iges EtOH): X_mnY = 239 run, ί = 15-945;

I.R. (Nujol): V = 2110, 1730, I65O, I63O., 1595 cm"¹;

N.M.R. (CDCl₃, S): 0,93 (3H, s); 1,25 (3H, s); 3,15 (IH, m);

6,27 (IH, d); 7,08 (IH, d).

Beispiel 9

4-Aminoandrosta-4,6-dien-3>17-dion [I, R = NHp, R, = R₂ = H, (x) = Einfachbindung, (y) = Doppelbindung]

Ein Gemisch aus 0,125 g 4-Azidoandrost-4-en-3jl7-dion in 10 ml Dimethylformamid und 0,4 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumazidlösung wird 30 Minuten lang unter Rühren auf 90 bis 100 ⁰C erhitzt, während welcher Zeit die Entwicklung von Stickstoff beobachtet wird. Nach dem Abkühlen wird das'Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Es werden 0,085 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 147 bis 149 ⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 10

7-di
(x) = (y) = Einfachbindung]

4-Aminoandrost-4-en-3,17-dion [1,R = NH₂, R-, = R₂ = H,

Zu einer Suspension von 3383 g 4-Azidoandrost-4'-en-3₃17-dion in 600 ml frisch destilliertem trockenem Methanol werden 9 ml Propan-l,3~dithiol und 12 ml Triethylamin zugesetzt. Das resultierende gelbe Gemisch wird bei Raumtemperatur 7 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, in Wasser gegossen, mit einer !-normalen wässrigen HC]-Lösung auf \>\\ - ? fybr.'ifhi. un<i m 11 Diethylether gewaschen.. Die wässrige Pnar-u- wird mit '-.iner

"3ff0f179

2-normalen wässrigen NaOH-Lösung zur Neutralität gebracht, und der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat kristallisiert.

Es werden 2,60 g der im Titel genannten Verbindung erhalten,
Smp. 186-188 ⁰C (Zers. );

[ot]_D = +167° (c = 1, CHCl₃);

U.V. (95£iges EtOH): X_mav 29^ nm, £= 7-

lud X

N.M.R. (CDCl₃, S): 0,93 (3H, s); 1,20 (3H, s);

2,90 (2H, m).

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Aminoandrosta-l,4~dien-3,17-dion; und 4-Aminoandrosta-l,i|,6-trien-3,17-dion.

Beispiel 11

k-Acetylaminoandrosta-^ ₃6-dien-3,17-dion [1,R = NHCOCH₃, R-. = Rp = H, (x) = Einfachbindung, (y) = Doppelbindung

Zu einer Lösung von 2,7 g ^-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in 10,8 ml trockenem Pyridin werden bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise 5*^ ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 90 Minuten weiterem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 0 ⁰C abgekühlt und durch Zugabe von kaltem Wasser, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat, aufgearbeitet. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SOi, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt wird. Durch Eluieren mit Ethylacetat: Methanol 9:1 erhält man 2,6 g der im Titel genannten Verbindung als gelbe Kristalle,

Smp. 235-236 ⁰C (Zers. );

[ct]_D = +28,4° (c = I₃ CHCl₃);

U.V. (95#iges EtOH): A_mQv 293 nrn, £= 19-503; N.M.R. (CDCl₃₃ S): 2₃12 (3H₃ s).

·

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

iJ-Acetylamino-ö-methylandrosta-²!, 6-dien-3,17 -dion; ^-Acetylamino-T-methylandrosta-^ ,6-dien-3>17-dion; Jj-Aeetylamino-T-ethinylandrosta-A, 6-dien-3,17-dion:

^-Acetylamino-7-(2-propiny1)-androstan ₃ 6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-ethylandrosta-ⁱi,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7- (1-propinyl)-androsta-^, 6-dien-3,17-dion; ⁱi-Acetylamino-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; ²4-Acetylamino-7-(l-butinyl)-androsta-ⁱl₃6-dien-3_i 17-dion; ^-Acetylamino-7-(2-butinyl)-androsta-4 ₃ 6-dien-3,17-dion; und

iJ-Acetylamino-7-(3-butinyl)-androsta-ⁱl ₃6-dien-3₃17-dion.

In analoger Weise werden unter Verwendung der Anhydride oder Halogenide, insbesondere der Chloride, der Propionsäure, Benzoesäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure, Hexadecansäure, 0ctadecansäure₃ Trimethylessigsäure, Tetradecansäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure bzw. p-Toluolsulfonsäure die entsprechenden 4-Carbonylamino- oder 4-Sulfonylaminoderivate hergestellt.

Beispiel 12

^-Ethoxycarbonylaminoandrosta-^,6-dien-3,17-dion [I, R = -NHCOOC₂H₅₃ R₃ = R₂ = H₃ (x) = Einfachbindunß, (y) = Doppelbindung]

Zu einer Lösung von 3,0 g ^-ArninoandroGta-'-i ₃ 6-

dien-3,17-dion in 15 ml trockenem Pyridin, die auf 0 bis -5 ⁰C gekühlt ist, werden unter Rühren tropfenweise 1,25 ml Chlorkohlensäureethylester zugegeben.

Das Gemisch wird 30 Minuten lang unter Rühren gekühlt und dann, nachdem man die Temperatur auf 20 ⁰C hat steigen lassen, in 100 ml Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, mit wässriger Natriumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, wobei man 3₃2 g rohes Produkt erhält, das durch Kristallisation mit warmem Ethylacetat gereinigt wird, und man erhält 2,95 g der reinen im Titel genannten Verbindung, U.V. (95£iges EtOH): X„_QV = 294 nm, £= 20.100.

max

In analoger V/eise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Benzyloxycarbonylaminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Ethoxycarbonylaminoandrosta-l,4-dien-3,17-dion; 4-Benzyloxycarbonylaminoandrosta-1,4-dien-3>17-dion; 4-Ethoxycarbonylaminoandrosta-1,4, 6-trien~3 ,17-dion; 4-BenzyloxycarbonylaminoandrOsta-1,4,6-trien-3,17-dion; 4-Ethoxycarbonylaminoandrost-4-en-3,17-dion; und 4-Benzyloxycarbonylaminoandrost-ⁱ}-en-3,17-dion.

Beispiel 13

4-Aminoandrost-4-en-3,17-dion [I, R = NH₂, FL = R₂ = H, (x) = (y) = Einfachbindung]

Zu einer Lösung von 0,45 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in 20 ml Diethylether und 40 ml flüssigem Ammoniak werden unter Rühren 0,28 g Lithiummetall in kleinen Portionen zugesetzt. Das resultierende blaue Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt,

"3504179

mit absolutem Ethanol abgeschreckt, bis die blaue Farbe verblasst, und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der resultierende Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, mit Diethylether extrahiert und wie in Beispiel 10 beschrieben gereinigt. Es werden 0,280 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt I85 bis I87 ⁰C erhalten.

Beispiel Hl

4-Acetylaminoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion [I₃ 10R= -NHCOCH₃, R₁ = R₂ = H, (x) = (y) = Doppelbindung]

Eine Lösung von 0,600 g Jj-Acetylamino-androsta-4,6-dien-3,17-dion in 20 ml trockenem Benzol wird mit 0,600 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) behandelt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang bei 80 ⁰C stehen gelassen, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und der Peststoff mit Ethylacetat gewaschen.

Die gesammelten organischen Phasen werden mit 5#iger wässriger NaHCO,-Lösung und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, und dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat:Methanol 95:5 gereinigt, wobei man 0,380 g der reinen im Titel genannten Verbindung erhält,

N.M.R. (CDCl₃, S)- 0,92 (3H, s); 1,32 (3H, s);

2,15 (3H, s); 6,12-6,50 (2h, dd);

6,35 (IH, d); 7,15 (IH, d);

7,35 (IH, br).
30

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

^-Amino-ö-methylandrosta-l,^,6-trien-3,17-dion; und 4-Amino-7-methylandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion.

5 t; h ·.. c

36Ό4Ί79

Beispiel 15

¹J -Aminoandrosta-^ j 6-dien-3,17-dion-hydrochlorid [I, R = NH₂, R₁=R₂=H, (x)=(y)= Einfachbindung, als Hydrochlorid]

Eine Lösung von 0,5 g ^-Aminoandrosta-^jö-dien-3,17-dion in 20 ml Ethanol wird mit 16,7 ml 0,1-normaler wässriger HCl-Lösung behandelt. Die gelbe Lösung wird dann mit 0,02 g Kohle behandelt und filtriert, und der Alkohol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Die resultierende wässrige Lösung wird lyophilisiert und ergibt 0,5*1 g der trockenen, im Titel genannten Verbindung als blassgelbes Pulver.

In analoger Weise werden, ausgehend von den anderen ^-Aminoverbindungen, die in den Beispielen 1, 13 und Ik erwähnt sind, die entsprechenden Hydrochloride hergestellt, und die Salze mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, 3-Cyclohexy!propionsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure bzw. p-Nitrobenzolsulfonsäure werden in ähnlicher Weise für alle ^-Aminoverbindungen hergestellt, die in den Beispielen 1, 13 und Ik erwähnt sind.
25

Beispiel 16

Tabletten, die je 0,150 g wiegen und 25 mg der Wirkstoffe enthalten, werden folgendermassen hergestellt: Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

ⁱl-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 250 g

Lactose 800 g

Maisstärke 415 g

Talkumpulver 30 g

Magnesiurnstearat 5 g

Das ^-Aminoandrosta-^,6-dien-3₅17-dionj die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt. Das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gepresst. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 mi) suspendiert, und die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet_s auf einem Sieb mit 1,4 mm Maschenweite zerkleinert_s und dann werden die restlichen Mengen an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel 17

Kapseln, die je bei 0,200 g dosiert sind und 20 mg der Wirksubstanz enthalten, werden,hergestellt:

Zusammensetzung für 500 Kapseln:

4-Acetylaminoandrosta-4,6-dien-3,17™dion 10 g Lactose ' 80 g

Maisstärke 5 g

Magnesiurnstearat 5 g

·

Diese Formulierung wird in zweiteilige harte Gelatinekapseln eingekapselt und für jede Kapsel bei 0,200 g dosiert.

Beispiel 18 Intramuskuläre Injektionslösung 25 mg/ml

Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat wird hergestellt, indem man 25 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in sterilem Propylenglycol (1000 ml) löst, und Ampullen von 1 bis 5 ml werden verschlossen.

Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel:

(D

R R.

worm

R für 1) eine Gruppe der Formel:

-N.

R.

worin R-, und R₁., die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten; 2) eine Gruppe der Formel -NHCORj-, worin R₁-

(a) Wasserstoff;

(b) Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl-. oxy oder Carboxyl;

(c) Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert ist oder durch einen Substituenten substituiert ist, der gewählt ist aus (i) Halogen; (ii) Carboxyl; (iii) Monocycloalkyl mit ¹J bis 7 Kohlenstoffatomen; (iv) 5~atomigen oder 6-atornigen monocyclischen Heteroringen, die ein oaer mehrere Heteroatome enthalten, die aus 0, N und S gewählt sind; und (v) unsubstituierte.; Phenyl oder Phenyl, dar» durch Alkyl mit. 1 bis C Koh-

lenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist;

(d) Monocycloalkyl mit H bis 7 Kohlenstoffatomen;

(e) einen 5-atomigen oder 6-atomigen monocyclischen Heteroring, der ein oder mehrere Hetero atome enthält, die aus O, S und N gewählt sind; oder
(f) unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist;

bedeutet;

3) eine Gruppe der Formel -NHSOpRg, worin Rg eine der oben für Rj- angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat; oder 4) die Gruppe der Formel -N-,;
steht;

eines der Symbole R, und Rp für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und

das Symbol anzeigt, dass (χ) und (y), die gleich oder

verschieden sind, jeweils für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung stehen;

vorausgesetzt, dass R nicht die Gruppe der Formel -N, darstellt, wenn (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Gruppe der Formel:

wie sie in Anspruch 1 definiert ist, bedeutet.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1

dadurch gekennzeichnet, dass R eine Gruppe der Formel:

^R1

bedeutet, worin eines der Symbole R-, und Rh für Wasserstoff steht und das andere unabhängig für Wasserstoff oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen steht; eines der Symbole R, und R für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und das *

Symbol anzeigt, dass (χ) und (y), die gleich oder I

verschieden sind, jeweils eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R für Amino steht.

5. Als Verbindungen nach Anspruch 4: 4-Aminoandrost-ⁱl-en-3,17-dion;
4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion; ^-Amino-ö-methylandrosta-^,6-dien-3,17-dion; ^-Amino-7-methylandrosta-ⁱ) ₃6-dien-3 ,17-dion; ^-Aminoandrosta-1, ^l\, 6-trien-3,17-dion; ^-Amino-o-methylandrosta-l,^,6-trien-3,17-dion; 4-Amino-7-methylandrosta-l,ⁱ), 6-trien-3 ,17-dion; ⁱl-Amino-7-ethinylandrosta-ⁱl, 6-dien-3 ,17-dion; ^-Amino-7-(2-propinyl)-androsta-^,6-dien-3,17-dion;

* n »tee ο» β*

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für die Gruppe der Formel -N, steht.

7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für die Gruppe der Formel -N-, steht; eines der Symbole R-. und Rp für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und entweder (x) und (y) beide Einfachbindungen sind oder beide Doppelbindungen sind oder (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist.

8. Als Verbindungen nach Anspruch 7: ⁱl-Azidoandrost-ⁱl-en-3,17-dion;
ⁱl-Azidoandrosta-l,ⁱi-dien-3,17-dion; ^-Azidoandrosta-l,^ ₅6-trien-3,17-dion.

9· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man A) eine Verbindung der Formel:

oder

(II)

(Ila)

worin R-, und Rp wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Abgangsgruppe bedeutet, die durch nucleophile Substitution ersetzbar ist, mit einer Verbindung der Formel:

M-N

(III)

worin M ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation oder eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alleylrest ist, umsetzt, so dass man entsprechend den Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N-, bedeutet und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, oder eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

-C*³

^R4

bedeutet, worin R-, und R^ beide Wasserstoff bedeuten, (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, erhält; oder
B) eine Verbindung der Formel:

0

(IV)

worin L die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, so dass man entsprechend den Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I₃ worin R die Gruppe der Formel -N, bedeutet, (x) und (y) beide Einfachbindungen sind und R, und Rp beide Wasserstoff bedeuten, oder eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel: p

-- 3

~"^RH

bedeutet, worin R-, und Rj. beide Wasserstoff bedeuten, (x) eine Einfachbindung ist, (y) eine Doppelbindung ist und R-, und R₂ beide Wasserstoff bedeuten, erhält; oder

C) eine Verbindung der Formel:

I Cl -ν

•3&0Α179

(V)

worin L und L, , die gl-eich oder verschieden sind, jeweils eine Abgangsgruppe bedeuten, die durch nucleophi-Ie Substitution ersetzbar ist, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, so dass man eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N-, bedeutet, (x) und (y) beide Doppelbindungen sind und R, und Rp beide Wasserstoff bedeuten, erhält; oder D) eine Verbindung der Formel:

oder

(VI)

worin R, und

(Via)

wie in Anspruch 1 definiert sind und L wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, so dass man eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N, bedeutet, (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist, erhält; oder

E) eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N-, bedeutet und (x) und .(y) beide Einfachbindungen sind, pyrolysiert, so dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

-N"

JR-

"R₁

bedeutet, worin R, und R₁^ beide Wasserstoff bedeuten.

(χ) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, erhält; oder
F) eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N, bedeutet, reduziert, so dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

' ^R4

bedeutet, worin R, und R₁^ beide Wasserstoff sind, erhält;

und gewünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

^R4 ■ bedeutet, worin R-, und R₁, beide Wasserstoff bedeuten, alkyliert, um eine entsprechende Verbindung der Formel worin R eine Gruppe der Formel:

.R.

-ν; ³

bedeutet, worin mindestens eines der Symbole R, und R₁, für Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen steht, zu erhalten, oder eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

R-.
< ³

bedeutet, worin R₇, und R^ beide Wasserstoff sind, acyliert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR_n- oder eine Gruppe der Formel -NHSOpRg bedeutet, worin R,- und Rg wie in Anspruch 1 definiert sind, zu erhalten, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppclbindung int, reduziert j

um eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, zu erhalten, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und R von der Gruppe der Formel -N, verschieden ist, oxidiert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin (x) eine Doppelbindung ist, zu erhaltenj und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formel I aus einem SaI₄Z davon erhält und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.

10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 enthält.