DK167221B1 - 4-aminoandrostendion-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents
4-aminoandrostendion-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK167221B1 DK167221B1 DK071486A DK71486A DK167221B1 DK 167221 B1 DK167221 B1 DK 167221B1 DK 071486 A DK071486 A DK 071486A DK 71486 A DK71486 A DK 71486A DK 167221 B1 DK167221 B1 DK 167221B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- double bond
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 167221 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-amino-androstendion-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser aromatasehæm-mende virkning og kan således finde anvendelse ved behandling af hormonafhængige tumorer.
10 GB 2 048 888 A omhandler steroider, der indeholder en di-azo-gruppe -N=N i 4-stillingen. Forbindelserne udviser testosteron 5a-reductasehæmmende virkning. Denne reductase er ansvarlig for omdannelsen af testosteron til dihy-drotestosteron, et kraftigt virkende androgent hormon.
15 Ovennævnte hæmmende forbindelser kan anvendes ved behandlingen af benign prostatisk hyperplasi, acne, seborrhea og skaldethed hos mænd.
Det har nu overraskende vist sig, at de omhandlede for-20 bindeiser, der indeholder en Nl^-gruppe i 4-stillingen, udviser aromatasehæmmende virkning og derfor som nævnt kan anvendes ved behandlingen af hormonafhængige tumorer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved 25 det i krav l's kendetegnende del angivne.
Opfindelsen angår også de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I), såvel som samtlige mulige isomere med formlen (I), såvel hver 30 for sig som i blanding. 1 de i denne forbindelse viste formler betegner en kileformet linie ( ) en substituent i 0-konfigurationen, dvs. oven over planet for ringen; og en bølgeformet linie 35 (rrr%) indikerer, at en substituent kan befinde sig i «-konfigurationen eller i Ø-konfigurationen eller i begge.
Som følge heraf kan formlen, når der foreligger en sub- DK 167221 B1 2 stituent med en bølgeformet bindingslinie, betegne en forbindelse, som har en substituent alene i «-konfigurationen eller alene i å-konfigurationen, eller formlen kan betegne en blanding af såvel forbindelser med substituen-5 ten i «-konfigurationen som forbindelser med substituen-ten i i-konfigurationen.
Opfindelsen indbefatter, som tidligere anført, ligeledes de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbin-10 delserne med formlen (I) med farmaceutisk acceptable syrer, såvel uorganiske syrer såsom f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, som organiske såsom f.eks. citronsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, ascorbinsyre, vinsyre, benzosyre, eddikesyre, phenyleddikesyre, cyclo-15 hexyleddikesyre, 3-cyclohexylpropionsyre, methansulfon syre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-syre eller p-nitrobenzensulfonsyre.
Eksempler på forbindelser, som er foretrukket ved den fo-20 religgende opfindelse er: 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion, 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion, 4-aminoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion, 25 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man; 30 A) omsætter en forbindelse med formlen II eller Ila 0 0
rr'S
rVv-1 35 j
L J
(Ila) (II) DK 167221 B1 3 hvori L betegner en fraspaltelig gruppe, der lader sig udskifte ved nucleophil substitution, med en forbindelse med formlen (III) 5 M - n3 (III) hvori M er en alkalimetal eller ammoniumkation eller en tri-C^-Cg-alkylsilylgruppe, til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkelt-10 binding og (y) er en dobbeltbinding; eller
B) omsætter en forbindelse med formlen IV
nX
L
20 hvori: L har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formlen (III), til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding; og eller 25 C) pyrrolyserer en forbindelse med formlen (I'), N3 35 hvori (x) og (y) begge er enkeltbindinger, til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding og (y) er en dobbeltbinding; eller DK 167221 B1 4 D) reducerer en forbindelse med formlen (I"),
O
5 ir) *3 hvori X og Y har de ovenfor anførte betydninger, til 10 fremstilling af en forbindelse med formlen (I); og/eller at man, om ønsket, reducerer en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), i hvilken såvel (x) som (y) er enkelt-15 bindinger, og/eller, om ønsket, oxiderer en forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) er en enkeltbinding til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en dobbeltbinding, og/eller at man, om ønsket, omdanner en forbindelse med formlen (I) til en 20 anden forbindelse med formlen (I), og/eller, om ønsket, overfører en forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller fremstiller en fri forbindelse med formlen (I) ud fra et syreadditionssalt deraf, og/eller, om ønsket, separerer en blanding af 25 isomere med formlen (I) i de enkelte isomere forbindelser.
De fraspaltelige grupper betegnet L i forbindelserne med formlerne (II) og (IV) kan bestå af et halogenatom som 30 iod, brom eller chlor eller af resten af en reaktionsdygtig ester, enten en sulfonsyre- eller carboxylsyreester, af en alkohol.
Når M i forbindelsen med formlen (III) er en alkalimetal-35 kation, er denne fortrinsvis en natrium- eller lithiumka- tion. Når M er en tri-C^-Cg-alkylsilylgruppe, foretrækker man trimethylsilyl og dimethyl-tert.-butylsilyl.
DK 167221 B1 5 I overensstemmelse hermed er foretrukne forbindelser med formlen (III) natriumazid, lithiumazid, ammoniumazid, trimethylsilylazid og dimethyl-tert.-butylsilylazid.
5 Reaktionen mellem en forbindelse med formlen (II) eller (Ila) og en forbindelse med formlen (III) gennemføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, som f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid eller dime-thylsulfoxid; man kan eventuelt tilsætte noget vand eller 10 en vandig alkoholisk opløsning, f.eks. methanolisk eller ethanolisk, for at forøge opløseligheden af azidet med formlen (III).
Når reaktionen gennemføres ved højere temperaturer, 15 f.eks. fra ca. 60 °C til ca. 150 °C, og igennem længere reaktionstider, f.eks. fra 30 minutter til adskillige timer, opnår man en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkel tbinding, og (y) er en dobbeltbinding. Reaktionen mellem en forbindelse med formlen (IV) og en for-20 bindelse med formlen (III) kan gennemføres på en måde analog med den ovenfor beskrevne for reaktionen imellem forbindelserne (II) eller (Ila) og (III).
Man kan om ønsket, først isolere en tilsvarende 4-azido-25 forbindelse til formlen (I), i hvilken (x) og (y) begge er enkeltbindinger, og som er opnået udfra de ovenfor beskrevne reaktioner mellem en forbindelse med formlen (III) og, henholdsvis, en forbindelse med formlen (II), (Ila) eller (IV) under milde reaktionsbetingelser, hvorpå 30 man kan omdanne den til den tilsvarende 4-amino-forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding, ved pyrrolyse. Reduktionen af en forbindelse med formlen (I"), til dannelse af en forbindelse med formlen (I), kan gennemføres under anven-35 delse af i sig selv kendte fremgangsmåder, f.eks. under anvendelse af et udvalg af reduktionsmidler, f.eks. propan- 1,3 -di thiol i triethylamin [Tetr. Lett. 3£, 3633 DK 167221 B1 6 (1978)], dithiolthreitol i vandige opløsninger, mercapto-eddikesyre og triethylamin, eller f.eks. ved katalytiske reduktioner anvendende f.eks. palladiumkatalysatorer.
5 Reduktionen af en forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) og (y) begge er enkeltbindinger, kan gennemføres i overensstemmelse med i sig selv kendte frem-10 gangsmåder, f.eks. med lithium og ammoniak i et vandfrit opløsningsmiddel, såsom f.eks. diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra ca. -70 °C til ca.
-40 °C i overensstemmelse med den fremgangsmåde, som beskrevet af J.A. Campbell og J.C. Babcock i J.Am. Chem.
15 Soc. 81, 4069 (1959).
Oxidering af en forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) er en enkeltbinding, til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), i hvilken (x) er en dobbelt-20 binding, kan gennemføres med et vilkårligt passende oxidationsmiddel. Man kan f.eks. anvende 2,3-dichlor-5,6-di-cyanobenzoquinon (DDQ), idet man arbejder i et vandfrit, inert opløsningsmiddel, såsom benzen ved tilbagesvalingstemperatur, eller man kan alternativt ligeledes anvende 25 selendioxid, idet man følger konventionelle fremgangsmåder.
En eventuel ønsket omdannelse af en forbindelse med formlen (I) til en anden forbindelse med formlen (I) kan gen-30 nemføres ved i sig selv kendte fremgangsmåder, f.eks. ved behandling med et basisk middel, f.eks. et alkalimetalhy-droxid eller -carbonat, såsom f.eks. NaOH, Κ0Η, LiOH, ^2^2 eller I^CO^, i vand eller i et vandigt organisk opløsningsmiddel valgt blandt f.eks. en alifatisk alko-35 hol, f.eks. methanol eller ethanol, acetone, tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur fra f.eks. stuetemperatur til ca. 100 °C, igennem reaktionstider, der kan DK 167221 B1 7 varierer f.eks. fra ca. 1 time til ca. 48 timer.
Man kan anvende konventionelle fremgangsmåder til syreadditionssal tdannelse af forbindelser med formlen (I) og 5 til opnåelse af en fri forbindelse med formlen (I) ud fra et syreadditionssalt deraf, og man kan anvende standardfremgangsmåder, såsom f.eks. fraktioneret krystallisering og kromatografi til opnåelse af en separering af en blanding af isomere med formlen (I) til de enkelte isomere.
10
Man kan fremstille en forbindelse med formlen (II), i hvilken den fraspaltelige gruppe L er et halogenatom, ved at halogenere en forbindelse med formlen: 15 J (vii) 20 Halogenering kan gennemføres på i sig selv kendt måde, f.eks. under anvendelse af thionylchlorid eller sulfonyl-chlorid som halogeneringsmiddel, og idet man arbejder, f.eks. i pyridin ved en temperatur fra ca. 0 °C til ca.
50 "C i overensstemmelse med den fremgangsmåde, som er 25 beskrevet af N. Sugimoto et al., i Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 10, 427 (1962).
En forbindelse med formlen (II), i hvilken den fraspaltelige gruppe L er en rest af en reaktionsdygtig ester af 30 en alkohol, som ovenfor defineret, kan opnås ved, at man esterificerer en forbindelse med formlen:
OK
(VIII) 0 35 DK 167221 B1 8 med den ønskede sulfonsyre eller carboxylsyre, f.eks. en sulfonsyre med formlen R^SOgH eller en carboxylsyre med formlen RgCOOH, i hvilke R^ og Rg betegner methyl, tri-fluormethyl eller p-nitrophenyl eller, fortrinsvis, med 5 et reaktionsdygtigt derivat af sådanne syrer, f.eks. med et tilsvarende halogenid, fortrinsvis chlorid, eller an-hydrid.
Esterificeringsreaktionen kan gennemføres i overensstem-10 melse med sædvanlige fremgangsmåder, således som de er beskrevet inden for den organiske kemi for denne type reaktioner, idet man følger standardfremgangsmåder.
Man kan opnå en forbindelse med formlen (Ila) ved at 15 epoxidere en tilsvarende forbindelse med formlen (VII). Epoxidering kan gennemføres ved behandling med et egnet oxidationsmiddel, fortrinsvis koncentreret, f.eks. 36% ^2^2 *" en f.eks. methanolisk eller ethano- lisk, opløsning af et alkalimetal, f.eks. en natriumhy-20 droxidopløsning eller kaliumhydroxidopløsning. Man kan følge reaktionsbetingelser, som er velkendte for fagmanden, og som er udførligt beskrevet i den organiske kemi.
En alternativ metode til opnåelse af en forbindelse med formlen (II), i hvilken L er et halogenatom, kan bestå i, 25 at man behandler en forbindelse med formlen (Ila) med et hydrogenhalogenid, f.eks. HC1 eller HBr. Reaktionen kan gennemføres under anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. ved at arbejde i et opløsningsmiddel valgt f.eks. blandt chloroform, dichlormethan, tetrachlormethan, di-30 chlorethan eller iseddikesyre ved stuetemperatur i overensstemmelse med den fremgangsmåde, som er beskrevet af B. Camerino et al. i II Farmaco Ed. Sci. 11, 586 (1956).
Man kan fremstillede en forbindelse med formlen (IV), i 35 hvilken L betegner halogen, ved at halogenere en forbindelse med formlen: DK 167221 B1 9 .,06^ 5 i overensstemmelse med kendte fremgangsmåder, f.eks. ved behandling med et N-halogensuccinimid eller -acetamid, f.eks. N-bromsuccinimid eller N-bromacetamid, i et halo-10 generet organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. carbonte-trachlorid, i overensstemmelse med den fremgangsmåde, som er beskrevet af Djerassi et al. i J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 (1950).
15 Forbindelserne med formlen (IV), i hvilke L er resten af en reaktionsdygtig ester af en alkohol, som ovenfor defineret, er velkendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved i sig selv kendte fremgangsmåder under velkendte betingelser.
20
De 4-aminosubstituerede androstendion-derivater ifølge den foreliggende opfindelse er som nævnt hæmmere af biotransformationen af endogene androgener, dvs. de er ste-roidale aromatase-inhibitorer.
25
Aromatase (østrogen syntetase) er det enzym, som er ansvarligt for det sidste trin i biosyntesen af østrogener: omdannelsen af androgener til østrogener, f.eks. af an-drostendion og testosteron til henholdsvis østron og 30 østradiol. Aromatase er et mikrosomalt P450 enzymkompleks som indvirker på det androgene substrat.
Eftersom reaktionsprodukterne efter aromataseindvirknin-gen, f.eks. østrogener, er ansvarlige for væksten af hor-35 monafhængige tumorer, kan de aromatasehæmmende forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse finde anvendelse ved behandling af sådanne tumorer.
DK 167221 B1 10
Med henblik på det ovenstående kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som et alternativ til endokrin ablatio, f.eks. fjernelse af ovarier, fj'ernelse af hypofyse eller fj'ernelse af binyrer, ved behandling af fremskredne 5 hormon-afhængige tumorer, f.eks. cancer i brystet, i pancreas, i endometrium og i ovarier, i særlig grad cancer i brystet.
Aromataseinhibitorerne med formlen (I) kan ligeledes an-10 vendes ved regulering af reproduktionen: en nedsættelse af østrogenniveauet in vivo fører til gonade-inhiberende aktivitet og til utilstrækkelig udvikling af uterus; aro-matase-inhibitorer kan på den samme tid optræde som implantations-inhibitorer. En anden anvendelse af forbin-15 delserne ifølge opfindelsen består i behandlingen af pro-statahypertrofi eller hyperplasi, som er forbundet med overskydende østrogenproduktion og ændringen af forholdet østrogen/androgen i retning af større værdier. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan yderligere, idet de fremkal-20 der en sænkning af østradiol-dannelsen, være nyttige ved behandling af uregelmæssigheder i den mandlige fertilitet (Drugs 28:263, 1984). Det er velkendt, at østradiol kan spille en rolle i regulering af spermatogenesen, og at den ligeledes indirekte kan hæmme spermatogenesen ved at 25 forhindre de såkaldte Leidig celler fra maksimalt at fremstille testosteron som respons på LH.
Som følge heraf fører formindsket østradiol-dannelse, således som det kan opnås gennem indgift af forbindelserne 30 ifølge opfindelsen, til en forbedring i såvel antallet af sædceller som fertiliteten hos patienter, hvis infertilitet skyldes oligozoospermia. Aromatase-hæmning ved hjælp af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blev fastlagt f.eks., såvel in vitro (aromatase fra human pla-35 centa) som in vivo (ovarie aromatase aktivitet) hos rotter.
DK 167221 B1 11
Som et eksempel sammenlignede man aktiviteten af 4-amino-androsta-4,6-dien-3,17-dion (kode nr. FCE 24210) og 4-aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion (FCE 24928) med aktiviteten af de velkendte atomatase-hæmmere 4-hydroxyan-5 drost-4-en-3,17-dion (40H-A), A1-testololacton og an-drosta-l,4-dien-3,17-dien-3,17-dion [A.M.H. Brodie, Cancer Research (suppl.) 42, 3312 s, (1982); D.F. Covey and W.F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 42, 3327 s, (1982)].
10 Man fulgte følgende afprøvningsmetoder; a) Aromatasehæmning in vitro:
Enzymsystemet blev isoleret fra den mikrosomale fraktion 15 af humant plancentavæv i overensstemmelse med standardfremgangsmåder. Man anvendte målemetoden udarbejdet af Thompson og Siiteri [E.A. Thompson og P.K. Siiteri, J.
Biol. Chem. 249, 5364, (1974)], som bestemmer hastigheden af aromatiseringen, således som den måles ved frigivelsen 20 af 3H20 fra 4-[10,20-3H]-androsten-3,17-dion. Samtlige inkuberinger blev gennemført i et rystet vandbad ved 37 °C i luft i 10 mM kaliumphosphatpuffer, pH 7,5, som indeholdt 100 mM KC1, 1 mM EDTA og 1 mM dithiothreitol. Eksperimenterne blev gennemført i et inkuberingsrumfang på 1 3 25 ml indeholdende 50 nM 4-[ H]androstendion, forskellige koncentrationer af inhibitorerne, 100 mM NADPH og 0,05 mg mikrosomale proteiner. Efter 15 minutters inkubering blev reaktionen standset ved tilsætning af 5 ml chloroform.
Efter centrifugering ved 1500 x g i 5 minutter udtog man 30 prøver (0,5 ml) fra vandfasen til bestemmelse af det dan- 3 nede H20.
Man bestemte den koncentration af hver af forbindelserne, der var nødvendig for at reducere kontrolaromatasen med 35 50% (ICjjq) ved at afsætte procenthæmning mod logaritmen af koncentrationen af inhibitoren.
12 DK 167221 B1
Den relative styrke af hver af forbindelserne over for 4-OH-A blev beregnet i overensstemmelse med følgende ligning:
5 IC5Q af 4-OH-A
Relativ styrke = - IC50 af forbindelser, der skal afprøves b) Aromatasehæmning in vivo hos rotter 10
Man behandlede voksne hunrotter 2 gange med 100 I.E. gonadotropin fra gravide hoppers serum (PMSG) med 4 dages interval for at forøge aromataseaktiviteten i ovarierne, idet man fulgte den såkaldte Brodie's fremgangsmåde 15 [A.M.H. Brodie et al., Steroids 38, 693 (1981)].
Tre dage efter den anden behandling med PMSG indgav man peroralt til grupper på 6 dyr hver bærestoffet (0,5% me-thocel) eller inhibitoren i en styrke på 30 mg/kg. Dyrene 20 blev aflivet 24 timer senere, mikrosomerne blev isoleret fra ovarierne, og deres atomataseaktivitet blev bestemt under anvendelse af en metode, som svarede til den, der er beskrevet i ovenstående afsnit a).
25 Inkuberingerne blev gennemført i 30 minutter i et inkube-ringsrumfang på 1 ml indeholdende 0,1 mg mikrosomale pro- 3 teiner, 100 nM 4-[ H]androstendion og 100 uM NADPH. Man beregnede den procentvise inhibering af aromataseaktiviteten til regulering.
30
De derved opnåede resultater er vist i følgende tabel.
35 DK 167221 B1 13
TABEL
Hæmning af human placenta aromatase in vitro og af rotteovarie aromatase in vivo 5
In vitro In vivo IC,-0 (relativ % aromatase-hæmning ved
Forbindelse nM styrke) 30 mg/kg p.o.
10--- 4-hydroxyandrost-4-en- 44 (1,00) inaktiv 3,17-dion (4-0H-A) pr. definition Δ^-testololacton 8240 (0,005) inaktiv (testolacton) androsta-l,4-dien- 112 (0,39) 37 15 3,17-dion 4-aminoandrosta-4,6- 148 (0,30) 70 dien-3,17-dion (FCE 24210) 4-aminoandrosta-l,4,6- 160 (0,27) 78 20 trien-3,17-dion (FCE 24298)
De i tabellen anførte resultater viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen, 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 25 (FCE 24210) og 4-aminoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion (FCE 24298) er særdeles kraftige aromatasehæmmere såvel in vitro som in vivo. Man har fundet, at den hidtil ukendte forbindelse FCE 24210 in vitro er omtrent af samme styrke som androsta-1,4-dien-3,17-dion og ca. 55 gange kraf-30 35 DK 167221 B1 14 tigere end A1-testololacton.
Skønt forbindelsens styrke in vitro er ca. tre gange svagere end den styrke, der udvises af 4-OH-A, er den hidtil 5 ukendte forbindelse imidlertid meget effektiv, når den indgives in vivo per os, som en konsekvens af en ganske usædvanlig modstandsdygtighed overfor hepatisk metaboli-sering, medens 4-OH-A er uvirksom ved den samme dosis (30 mg/kg).
10
Den meste betydelige ulempe ved den terapeutiske anvendelse af forbindelsen 4-OH-A som et antitumor middel til kvinder er faktisk behovet for parenteral indgift, da forbindelsen i stor udstrækning bliver konjugeret efter 15 indgift per os. [R.C. Coombes et al., Lancet II, 1237, (1984)].
Næsten samme resultater er blevet opnået med FCE 24928.
På den anden side er in vivo aktiviteten af forbindelser-20 ne FCE 24210 og FCE 24928 ligeledes betydelig bedre end aktiviteten af androsta-l,4-dien-3,17-dion.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan på grund af deres høje terapeutiske indeks med sikkerhed anvendes terapeu-25 tisk. Man har f.eks. fundet, at den akutte toxicitet (L°5q) af forbindelserne ifølge opfindelsen hos mus bestemt efter en enkelt indgift af stadigt stigende doser og målt på den syvende dag efter behandling per os, var ubetydelig.
30
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives i et bredt udvalg af forskellige doseringsformer, f.eks. peroralt i form af tabletter, kapsler, tabletter overtrukket med sukker eller med film, flydende opløsninger eller suspen-35 sioner; rektalt i form af suppositorier; parenteralt, f.eks. intramuskulært, eller ved intravenøs injektion eller infusion. Doseringen afhænger af patientens alder, DK 167221 B1 15 vægt og tilstand samt af den valgte administreringsmåde.
F.eks. kan den dosering, som anvendes til peroral indgift til voksne personer, af den repræsentative forbindelse ifølge opfindelsen FCE 24210 ligge inden for området fra 5 ca. 10 til ca. 150-200 mg pr. dosis fra 1 til 5 gange daglig.
Den foreliggende opfindelse omfatter også farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen 10 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt excipiens, som kan være et bærestof eller et fortyndingsmiddel.
De farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles på sædvanlig vis, idet man 15 følger konventionelle metoder, og de indgives i farmaceutisk acceptable former.
F.eks. kan de former, som foreligger i fast tilstand, sammen med den aktive bestanddel indeholde: fortyndings-20 midler, f.eks. lactose, dextrose, saccharose, cellulose, majsstivelse eller kartoffelstivelse, smøremidler: f.eks. siliciumoxid, talkum, stearinsyre, magnesium- eller cal-ciumstearat, og/eller polyethylenglycoler; bindemidler: f.eks. stivelsesarter, gummiarabicum, gelatine, methyl-25 cellulose, carboxymethylcellulose eller polyvinylpyrroli- don; henfaldsmidler: f.eks. en stivelsesart, alginsyre, alginater eller natriumstivelsesglycolat; skumfremkaldende blandinger; farvestoffer; sødemidler; befugtningsmid-ler, såsom lecithin, polysorbater, laurylsulfater; og - i 30 almindelighed - ikke-toxiske og farmakologisk inaktive stoffer, som anvendes ved farmaceutiske formuleringer. Sådanne farmaceutiske præparater kan fremstilles på i sig selv kendt måde, f.eks. ved anvendelse af blanding, granulering, tabletdannelse, påføring af sukkerovertræk el-35 ler påføring af film.
DK 167221 Bl 16
De flydende dispersioner til indgift peroralt kan f.eks. være sirupper, emulsioner eller suspensioner.
Sirupperne kan som bærestof indeholde f.eks. saccharose 5 eller saccharose med glycerol og/eller mannitol og/eller sorbitol. Suspensionerne og emulsionerne kan som bærestof indeholde f.eks. en naturlig gummiart, agar, natriumalgi-nat, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose eller polyvinylalkohol.
10
Suspensionerne eller opløsningerne til intramuskulær injektioner kan sammen med den aktive forbindelse indeholde et farmaceutisk acceptabelt bærestof, f.eks. sterilt vand, olivenolie, ethyloleat, glycoler, f.eks. propylen-15 glycol, og om ønsket, en passende mængde af lidocainhy-drochlorid.
Opløsningerne til intravenøse injektioner eller infusioner kan som bærestof indeholde f.eks. sterilt vand, eller 20 de kan, fortrinsvis, foreligge i form af sterile, vandige, isotoniske saltopløsninger.
Suppositorierne kan sammen med den aktive forbindelse indeholde et farmaceutisk acceptabelt bærestof, f.eks. ca-25 caosmør, polyethylenglycol, et polyoxoethylensorbitan- fedtsyreester-overfladeaktivt middel eller lecithin.
De følgende eksempler belyser opfindelsen.
30 EKSEMPEL 1 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, (x) = enkeltbin ding, (y) = dobbeltbinding] 35 Man satte under omrøring til en opløsning af 4,98 g 4-me-thansulfonyloxyandrost-4-en-3,17-dion i 250 ml dimethyl-formamid 1,1 g pulveriseret natriumazid opløst i 14 ml 17 DK 167221 B1 vand. Den derved fremkomne blanding blev opvarmet til 100 “C i 90 minutter.
Den afkølede blanding blev derpå sat til 1 liter vand 5 under ydre afkøling, hvorpå man ekstraherede med 4 x 250 ml ethylacetat. De samlede ekstrakter blev grundigt vasket med mættet natriumchloridopløsning i vand, tørret og inddampet under vakuum til dannelse af et råprodukt, som blev renset ved søjlekromatografi over neutral A^O^.
10
Eluering med n-hexan:ethylacetat 1:1 stigende til ethylacetat førte til den i overskriften nævnte forbindelse i form af et gult fast stof, smp. 148-150 °C (dekomp.).
15 Eα 3 D = +199,1 °C (c = 1, CHC13); U.V. (95% EtOH): Amax = 347 nm, e = 12,395; NMR (CDC13) δ: 0,87 (3H, s); 1,00 (3H, s); 4,45 (2H, bs); 6,01 (IH, dd); 6,40 (IH, dd).
20 EKSEMPEL 2 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, (x) = enkeltbin ding, (y) = dobbeltbinding] 25 Man satte under omrøring til en opløsning af 6,04 g 4,5-epoxyandrosta-3,17-dion i 100 ml dimethylsulfoxid og 1,5 ml koncentreret svovlsyre 20,8 g pulveriseret natrium-azid. Den derved fremkomne blanding blev opvarmet til 100 °C i 1 time, afkølet og hældt ud i 1000 ml af en isafkø-30 let 3% HC1 vandig opløsning. Efter 15 minutters omrøring blev blandingen filtreret, vasket med diethylether og bragt til pH 9 ved tilsætning af en 2N NaOH vandig opløsning. Det derved opnåede bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og tørret under vakuum ved 50 °C. Man opnåe-35 de 4,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 148-150 °C (dekomp.).
DK 167221 B1 18 EKSEMPEL 3 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, (x) = enkeltbin ding, (y) = dobbeltbinding] 5
Man satte under omrøring til en opløsning af 1,1 g 6-bromandrost-4-en-3,17-dion i 57,4 ml dimethylformamid 0,250 g natriumazid opløst i 2 ml vand. Den derved fremkomne blanding blev opvarmet til 100 °C i 90 minutter, 10 afkølet og oparbejdet som beskrevet i eksempel 1. Man opnåede 0,325 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 148-150 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 4 15 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, (x) = enkeltbin ding, (y) = dobbeltbinding]
Man omrørte og opvarmede til 90-100 °C i 30 minutter en 20 blanding af 0,125 g 4-azidoandrost-4-en-3,17-dion i 10 ml dimethylformamid og 0,4 ml af en IN vandig opløsning af natriumazid, i løbet af hvilken tidsperiode man iagttog udvikling af nitrogen. Efter afkøling blev reaktionsblandingen oparbejdet som beskrevet i eksempel 1. Man opnåede 25 0,085 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smp.
147-149 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 5 30 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion [I, (x) = (y) = enkeltbin-dingj
Man satte til en suspension af 3,83 g 4-azidoandrost-4-en-3,17-dion i 600 ml frisk destilleret tør methanol 9 ml 35 propan-l,3-dithiol og 12 ml triethylamin. Den derved opnåede gule blanding blev omrørt ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære i 7 timer, hældt ud i vand, bragt til DK 167221 61 19 pH 2 under anvendelse af IN HC1 vandig opløsning og vasket med diethylether. Den vandige fase blev bragt til neutralitet med en vandig 2N NaOH opløsning, og det derved opnåede bundfald blev frafiltreret, tørret og omkry-5 stalliseret i ethylacetat.
Man opnåede 2,60 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 186-188 °C; [a]D = +167 °C (c = 1, CHClg); U.V. (95% EtOH): λ 294 nm, e = 7,354; 10 NMR (CDC13 6): 0,83 (3H, s); 1,20 (3H, s); 2,90 (2H, m).
Idet man gik frem på analog måde fremstillede man følgende forbindelser: 15 4-aminoandrost-l,4-dien-3,17-dion, smp. 162-169 °C; IR (KBr) v = 3460, 3370, 1735, 1665, 1620, .. max 1580 cm ; U.V. (95% EtOH): λ = 226, e = 15,509; 322, e = 3,293; max ' ' N.M.R. (CDC13, 6): 0,94 (3H, s); 1,23 (3H, s); 3,65 (2H, 20 s); 6,32 (IH, d); 7,10 (IH, d); 4-aminoandrost-l,4,6-trien-3,17-dion, smp. 206-208 °C; I.R. (KBr) v = 3460, 3380, 1730, 1645, 1620, 1560 cm” ; 25 N.M.R. (CDC13, 6): 1,00 (3H, s); 1,19 (3H, s); 4,00 (3H, s); 5,93 (IH, dd); 6,33 (IH, d), 6,52 (IH, dd); 7,10 (IH, d);
4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion, smp. 148-150 °C
30 (dekomp.); [e]D = +199,1 °C (c = 1, CHC13); U.V. (95% EtOH): λ = 347 nm, e = 12,395; max N.M.R. (CDC13) 6: 0,87 (3H, s); 1,00 (3H, s); 4,45 (2H, bs); 6,01 (IH, dd); 6,40 (IH, dd).
35 DK 167221 B1 20 EKSEMPEL 6 4-aminoandrost-4-en-3,17-dion [I, (x) = (y) = enkeltbin ding] 5
Man satte under omrøring i små portioner 0,28 g metallisk lithium til en opløsning af 0,45 g 4-aminoandrost-4,6-di-en-3,17-dion i 20 ml diethylether og 40 ml flydende ammoniak. Den derved fremkomne blå reaktionsblanding blev om-10 rørt i yderligere 30 minutter, slukket med absolut ethanol, indtil den blå farve falmede, hvorpå reaktionsblandingen fik lov at opnå stuetemperatur. Den derved opnåede inddampningsrest blev opløst i vand, ekstraheret med diethylether og renset som beskrevet i eksempel 10. Man 15 opnåede 0,280 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 185-187 °C.
EKSEMPEL 7 20 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion, hydrochlorid [I, (x) = (y) = enkeltbinding, som hydrochlorid]
Man behandlede en opløsning af 0,5 g 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion i 20 ml ethanol med 16,7 ml 0,1 N vandig 25 HC1 opløsning. Den gule opløsning blev derpå behandlet med 0,02 g carbon, filtreret, og alkoholen blev afdestil-leret under reduceret tryk. Den således opnåede vandige opløsning lyofiliseres til dannelse af 0,54 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et tørt pulver med 30 svag gul farve.
Man fremstillede, idet man anvendte en analog fremgangsmåde, og idet man gik ud fra de andre i eksemplerne 1 og 6 nævnte 4-amino-forbindelser, de tilsvarende hydrochlo-35 rider, og på tilsvarende måde syreadditionssaltene med svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, fumarsyre, ascorbin-syre, æblesyre, vinsyre, benzoesyre, phenyleddikesyre, DK 167221 B1 21 cyclohexyleddikesyre, 3-cyclohexylpropionsyre, methansul-fonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og p-nitro-benzensulfonsyre for de nævnte 4-amino-forbindelser.
5 EKSEMPEL 8
Man fremstillede tabletter, som hver vejede 0,150 g og indeholdt 25 mg af de aktive bestanddele, på følgende måde: 10
Sammensætning (for 10.000 tabletter) 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 250 g 15 Lactose 800 g
Majsstivelse 415 g
Talkumpulver 30 g
Magnesiumstearat 5 g 20 Man blandede 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion-forbin-delsen, lactosen og halvdelen af majsstivelsen; blandingen tvinges derpå gennem en sigte med maskevidde 0,5 mm.
Man bragte 10 g majsstivelse i suspension i 90 ml varmt vand, og den derved opnåede pasta blev brugt til at over-25 føre pulveret til granulatform. Granulatet blev tørret, findelt på en sigte med maskevidden 1,4 mm, hvorpå den tilbageværende mængde stivelse, talkum og magnesiumstearat blev tilsat, man blandede omhyggeligt og forarbejdede til tabletter.
30 EKSEMPEL 9
Injektionsvæske til intramuskulær brug 25 mg/ml 35 Man fremstillede et farmaceutisk præparat til injektionsbrug ved at opløse 25 g 4-aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion i steril propylenglycol (1000 ml), hvorpå man forseglede det i tabletter af størrelsen 1-5 ml.
Claims (3)
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede an-drostendion-derivater med formlen (I) ifølge krav 1 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 5 A) omsætter en forbindelse med formlen II eller Ila ? 0 >« ηΐ ΠΛ -1 eller _! 0 15 (ii) (iia) hvori L er en fraspaltelig gruppe, som kan udskiftes ved nucleophil substitution, med en forbindelse med formlen 20 M - N3 (III) hvori M er en alkalimetal - eller ammonium-kation eller en tri-Cj,-Cg-alkylsilylgruppe, til fremstilling af en 25 forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, og y er en dobbeltbinding, eller B) omsætter en forbindelse med formlen IV rå L 35 hvori L har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse DK 167221 B1 med formlen (III), til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding; eller
- 5 C) pyrolyserer en forbindelse med formlen .,gS^ til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbeltbinding, 15 eller D) reducerer en forbindelse med formlen 0 20 -1 (i") 3 25 hvori x og y har de i krav 1 anførte betydninger, til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), og/eller at man, om ønsket, reducerer en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, og (y) er en dobbelt-30 binding, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori såvel (x) som (y) er enkeltbindinger, og/eller, om ønsket, oxiderer en forbindelse med formlen (I), hvori (x) er en enkeltbinding, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori 35 (x) er en dobbeltbinding og/eller at man om ønsket omdanner en forbindelse med formlen (I) til en anden forbindelse med formlen (I), og/eller, om ønsket, overfører DK 167221 B1 en forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller fremstiller en fri forbindelse med formlen (I) ud fra et syreadditionssalt deraf, og/eller, om ønsket, adskiller en blanding af iso-5 mere med formlen (I) i de enkelte isomere forbindelser.
- 7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det består af et farmaceutisk acceptabelt bærestof og/eller excipiens samt, som aktiv bestanddel, en forbindelse 10 ifølge krav 1 med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 15 20 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8503940 | 1985-02-15 | ||
| GB858503940A GB8503940D0 (en) | 1985-02-15 | 1985-02-15 | 4-substituted androstendione derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK71486D0 DK71486D0 (da) | 1986-02-14 |
| DK71486A DK71486A (da) | 1986-08-16 |
| DK167221B1 true DK167221B1 (da) | 1993-09-20 |
Family
ID=10574550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK071486A DK167221B1 (da) | 1985-02-15 | 1986-02-14 | 4-aminoandrostendion-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4757061A (da) |
| JP (1) | JPS61189295A (da) |
| KR (1) | KR930005994B1 (da) |
| AT (1) | AT396239B (da) |
| AU (1) | AU577667B2 (da) |
| BE (1) | BE904226A (da) |
| CA (1) | CA1319362C (da) |
| CH (1) | CH669199A5 (da) |
| CZ (1) | CZ413691A3 (da) |
| DE (1) | DE3604179A1 (da) |
| DK (1) | DK167221B1 (da) |
| ES (2) | ES8706165A1 (da) |
| FI (1) | FI84272C (da) |
| FR (1) | FR2577556B1 (da) |
| GB (2) | GB8503940D0 (da) |
| GR (1) | GR860430B (da) |
| HK (1) | HK94090A (da) |
| HU (1) | HU194909B (da) |
| IE (1) | IE58864B1 (da) |
| IT (1) | IT1190335B (da) |
| MY (1) | MY102038A (da) |
| NL (1) | NL8600383A (da) |
| NZ (1) | NZ215163A (da) |
| PT (1) | PT82030B (da) |
| SE (2) | SE468515B (da) |
| SG (1) | SG80890G (da) |
| SU (1) | SU1574178A3 (da) |
| ZA (1) | ZA861118B (da) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8622330D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Erba Farmitalia | 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives |
| GB8624251D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Erba Farmitalia | "1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17 dione derivatives |
| DE3711772A1 (de) * | 1987-04-08 | 1988-10-27 | Schering Ag | 4- und 15-disubstituierte 4-androsten-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung |
| GB8711579D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Erba Farmitalia | 4-amino-androstenedione derivatives |
| US5595985A (en) | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| DK0480950T3 (da) * | 1989-07-07 | 1999-10-11 | Endorecherche Inc | Kombinationsterapi til profylakse for og/eller behandling af godartet prostatahypertrofi |
| US5143909A (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aminosteroids in a method for inhibiting c17-20 lyase |
| US5218110A (en) * | 1990-08-01 | 1993-06-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 4-amino-Δ4 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| NZ239141A (en) * | 1990-08-01 | 1994-04-27 | Merrell Dow Pharma | 4-amino-delta-4,6-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| NZ239142A (en) * | 1990-08-01 | 1994-05-26 | Merrell Dow Pharma | 4-amino-delta-4-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| US5130424A (en) * | 1990-08-01 | 1992-07-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta-4,6-steroids and their use as 5 alpha-reductase inhibitors |
| US5318961A (en) * | 1990-08-01 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5120840A (en) * | 1990-08-01 | 1992-06-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-4-ene-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5162337A (en) * | 1990-10-05 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Animal growth promotion |
| US5189032A (en) * | 1991-03-19 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-Δ4,6 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| EP0582713B1 (en) * | 1991-03-28 | 1997-06-04 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | -New D-homo-17-oxa and D-homo-17-aza-androstane derivatives |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| GB9111260D0 (en) * | 1991-05-24 | 1991-07-17 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 4-amino-unsaturated androstanedione derivatives |
| GB9217035D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Androst-4-eno(4,5-b)pyrrole derivatives and process for their preparation |
| DE69324595T2 (de) * | 1992-09-30 | 1999-08-19 | Teikoku Hormone Mfg. Co. | 7-substituierte oxa-steroid verbindung |
| NZ261123A (en) * | 1993-02-18 | 1996-08-27 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives |
| US5486511A (en) * | 1993-05-25 | 1996-01-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB2284605A (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Erba Carlo Spa | 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives |
| US5750744A (en) * | 1994-05-02 | 1998-05-12 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 4-amino- 4-3-ketosteroids via 4-nitro- 4-3-ketosteroids |
| US6365597B1 (en) | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1042291A (en) * | 1961-11-08 | 1966-09-14 | Organon Labor Ltd | í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof |
| DE1203768B (de) * | 1962-02-01 | 1965-10-28 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Testosteronreiheund Saeureadditionssalzen derselben |
| DE1668690C3 (de) * | 1968-02-29 | 1978-09-14 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminosteroiden der Androstan-Pregnan- und Cholestanreihe |
| DK120154B (da) * | 1968-02-29 | 1971-04-19 | Schering Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte. |
| US3780070A (en) * | 1972-09-21 | 1973-12-18 | Schering Corp | 4-azido-17alpha-alkinyl-4-gonen-17beta-ol-3-ones and method for their preparation |
| CA1154008A (en) * | 1979-05-02 | 1983-09-20 | Thomas R. Blohm | STEROID 5.alpha.-REDUCTASE INHIBITORS |
-
1985
- 1985-02-15 GB GB858503940A patent/GB8503940D0/en active Pending
-
1986
- 1986-02-10 HU HU86544A patent/HU194909B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-10 US US06/828,637 patent/US4757061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-10 DE DE19863604179 patent/DE3604179A1/de not_active Ceased
- 1986-02-11 GB GB08603265A patent/GB2171100B/en not_active Expired
- 1986-02-11 AU AU53433/86A patent/AU577667B2/en not_active Ceased
- 1986-02-11 CH CH549/86A patent/CH669199A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-11 IT IT19361/86A patent/IT1190335B/it active
- 1986-02-13 GR GR860430A patent/GR860430B/el unknown
- 1986-02-13 FI FI860672A patent/FI84272C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-13 JP JP61028062A patent/JPS61189295A/ja active Granted
- 1986-02-14 ES ES552052A patent/ES8706165A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 PT PT82030A patent/PT82030B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 DK DK071486A patent/DK167221B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 NZ NZ215163A patent/NZ215163A/en unknown
- 1986-02-14 SE SE8600668A patent/SE468515B/sv unknown
- 1986-02-14 SU SU864021024A patent/SU1574178A3/ru active
- 1986-02-14 ZA ZA861118A patent/ZA861118B/xx unknown
- 1986-02-14 FR FR8602051A patent/FR2577556B1/fr not_active Expired
- 1986-02-14 BE BE0/216266A patent/BE904226A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 IE IE41386A patent/IE58864B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 NL NL8600383A patent/NL8600383A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-14 SE SE8600668D patent/SE8600668L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-02-14 AT AT0038886A patent/AT396239B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-14 CA CA000501861A patent/CA1319362C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-15 KR KR1019860001070A patent/KR930005994B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-20 ES ES557215A patent/ES8708235A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-12-30 MY MYPI88001589A patent/MY102038A/en unknown
-
1990
- 1990-10-04 SG SG808/90A patent/SG80890G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK940/90A patent/HK94090A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-30 CZ CS914136A patent/CZ413691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167221B1 (da) | 4-aminoandrostendion-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| NL193616C (nl) | Gesubstitueerde androsta-1,4-dieen-3,17-dionen, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten. | |
| US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
| EP0227472B1 (en) | 10 beta-alkynylestrene derivatives and process for their preparation | |
| CS262695B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 6- or 7-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-diones | |
| JPH01104096A (ja) | １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体 | |
| US5502044A (en) | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation | |
| SU1540656A3 (ru) | Способ получени стероидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| DE3622841C2 (de) | Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US5241063A (en) | Process for the preparation of steroids bearing 17α-hydroxy-20-oxopregnane side chain | |
| WO1995001366A1 (en) | Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one derivatives and process for their preparation | |
| EP0620823A1 (en) | 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |