CH669199A5

CH669199A5 - In 4-stellung substituierte androstendionderivate und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH669199A5
Application number: CH549/86A
Authority: CH
Inventors: Franco Faustini; Alessio Roberto D; Vittoria Villa; Salle Enrico Di; Paolo Lombardi
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1985-02-15
Filing date: 1986-02-11
Publication date: 1989-02-28
Also published as: GB8503940D0; NZ215163A; ES8708235A1; ZA861118B; FI860672A; ES8706165A1; KR930005994B1; IE860413L; PT82030A; HU194909B; GB2171100B; IT8619361A1; NL8600383A; ATA38886A; HK94090A; MY102038A; FI84272C; SU1574178A3; CA1319362C; AU577667B2

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, in 4-Stellung substituierte Androstendionderivate, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten. Die neuen Androstendionderivate der Formel I sind im Patentanspruch 1 definiert, die Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den Patentansprüchen 9 bis 11 definiert, und die pharmazeutischen Präparate sind im Patentanspruch 12 definiert.

Die Erfindung stellt Verbindungen der Formel:

worin R3 und Rt, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten;

B) eine Gruppe der Formel -NHCOR5, worin R5 20 a) Wasserstoff;

b) Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Carboxyl;

c) Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, das entweder unsub-stituiert ist oder durch einen Substituenten substituiert ist, der

25 gewählt ist aus (i) Halogen; (ii) Carboxyl, (iii) Monocycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen; (iv) 5atomigen oder öatomigen mono-cyclischen Heteroringen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus O, N und S gewählt sind; und (v) unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist;

d) Monocycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen;

e) einen 5atomigen oder 6atomigen monocyclischen Hetero-35 ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus O, S und

N gewählt sind; oder f) unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-

40 men oder Nitro substituiert ist; bedeutet;

C) eine Gruppe der Formel -NHS02R6, worin R<j eine der oben für R5 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat; oder

D) die Gruppe der Formel -N3; steht;

eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und das Symbol anzeigt, dass (x) und (y), die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten; vorausgesetzt, dass R nicht für die Gruppe —N3 steht, wenn (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sowie alle möglichen 55 Isomeren der Formel I sowohl getrennt als auch im Gemisch miteinander.

In der Formeln dieser Beschreibung bezeichnet eine punktierte Linie (• • •) einen Substituenten in der a-Konfiguration, das heisst, unterhalb der Ebene des Ringes; eine keilförmige Linie (4) bezeichnet einen Substituenten in der ß-Konfiguration, das heisst, oberhalb der Ebene des Ringes; und eine gewellte Linie (~ ) bedeutet, dass ein Substituent in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration oder in beiden vorliegen kann. Wenn somit eine Formel einen Substituenten mit einer durch eine gewellte Linie dargestellten Bindung hat, kann die Formel eine Verbindung darstellen, die den Substituenten nur in der a-Konfiguration oder nur in der ß-Konfiguration hat, oder die Formel kann ein Gemisch aus sowohl Verbindungen, die den Substituenten in der

45

50

60

65

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4

a-Konfiguration haben, als auch Verbindungen, die den Substituenten in der ß-Konfiguration haben, darstellen.

Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sowie die aliphatischen Reste der Alkoxygruppen können verzweigt oder unverzweigt sein.

Eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Bulyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n-Undecyl, n-Tridecyl, n-Pentadecyl oder n-Heptadecyl.

Eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl, die wie oben angegeben substituiert ist, wobei die bevorzugten Substituenten an dem Alkylrest Carboxyl oder eine Monocycloalkyl-gruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wie oben unter, c) definiert, sind.

Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.

Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl, bervorzugter Methyl oder Ethyl.

Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, insbesondere Fluor.

Eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Trihalogenmethylgruppe, insbesondere Tri-chlormethyl oder Trifluormethyl.

Eine Monocycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Monocycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Ein 5atomiger oder 6atomiger monocyclischer Heteroring, wie oben definiert, kann entweder gesättigt oder ungesättigt sein; er ist vorzugsweise ein ungesättigter 5atomiger monocyclischer Heteroring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus O, S und N gewählt sind, insbesondere z.B. Furyl, Thienyl oder Imidazolyl.

Eine substituierte Phenylgruppe ist vorzugsweise ein Phenyl-ring, der durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder durch Fluor oder eine Hydroxyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist.

Eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl, am bevorzugtesten Vinyl oder Allyl.

Eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl oder 3-Butinyl.

Wenn R eine Gruppe der Formel:

,r.

— N

-r

11

bedeutet, stehen R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, vorzugsweise jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl; eine besonders bevorzugte Bedeutung von:

-KL

,r,

*ri ist Amino.

Wenn R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 bedeutet, steht R5 vorzugsweise fur (a') Wasserstoff; (b') Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, oder Benzyl-oxy oder Carboxyl; (c') unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Carboxyl, Monocycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist, wobei das letztere seinerseits gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 5 Methyl, oder Nitro substituiert ist; oder (d') unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder Nitro substituiert ist.

Wenn R5 unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, 10 n-Hexyl oder n-Undecyl; wenn R5 durch Carboxyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise 2-Carboxyethyl; wenn R5 durch Monocycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Çyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl 15 oder 2-Cyclopentylethyl ; wenn R5 für durch Phenyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist es vorzugsweise Phenylmethyl; wenn R5 für durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl steht, ist es vorzugsweise p-Tolyl.

Besonders bevorzugte Bedeutungen von R, wenn es eine 20 Gruppe der Formel -NHCOR5 darstellt, sind Formylamino, Ben-zyloxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Oxaloamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyiylamino, Pivaloylamino, Hexanoylamino, Heptanoylamino, Octanoylamino, Decanoyl-amino, Dodecanoylamino, Tetradecanoylamino, Hexadecanoyl-25 amino, Octadecanoylamino, 3-Carboxypropionylamino, 3-Cyclo-pentyl-propionylamino, 3-Cyclohexyl-propionylamino, Cyclo-hexyl-acetylamino, Phenyl-acetylamino und Benzoylamino.

Wenn R eine Gruppe der Formel -NHS02R6 darstellt, bedeutet R$ vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Koh-30 lenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, oder Phenyl, das entweder unsubstituiert ist oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder durch Nitro substituiert ist.

Besonders bevorzugte Bedeutungen von R, wenn es eine 35 Gruppe der Formel -NHS02R6 darstellt, sind Methansulfonyl-amino, Ethansulfonylamino und p-Toluolsulfonylamino.

Vorzugsweise steht in der Formel I entweder Rfür eine Gruppe der Formel:

-n.

-r-,

"r,

worin R3 und R4 wie oben definiert sind, oder R steht, vorbehalt-45 lieh der obigen Bedingung, für die Gruppe der Formel -N3.

Wie bereits erwähnt, umfasst die Erfindung auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I.

Bevorzugte erfindungsgemässe Salze sind die Salze der Verbindungen der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

50

-N.

„r-

ri,

55 bedeutet, wie sie oben definiert wurde, mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, sowohl anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als auch organischen Säuren, wie z.B. Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Phe-60 nylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, 3-Cyclohexylpropionsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder p-Nitrobenzolsulfonsäure.

Auch die quaternären Ammoniumsalze und Hydroxyde der Verbindungen der Formel I, worin Rfür eine Gruppe der Formel:

-n

-fu

5

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steht, liegen innerhalb des Rahmens der Erfindung: Sie sind z.B. quaternäre Alkylammoniumsalze, z.B. Methyl-, Ethyl oder Cetyl-ammoniumsalze, z.B. Iodide, Bromide oder Chloride, oder -hydroxide.

Obgleich die oben angegebenen Salze die bevorzugten erfin-dungsgemässen Salze sind, soll diese nichts destoweniger auch andere Salze umfassen, z.B. die pharmazeutisch unbedenklichen Salze von Verbindungen der Formel I, die eine saure Gruppe, das heisst, Carboxylgruppe, enthalten, mit pharmazeutisch unbedenklichen Basen.

Diese können sowohl anorganische Basen, wie beispielsweise Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Erdalkalimetallhydroxide, z.B. Caldumhydroxid oder Magnesiumhydroxid, als auch organische Basen, wie beispielsweise Alkylamine, z.B. Methylamin oder Triethylamin, Aralkyl-amine, z.B. Benzylamin, Dibenzylamin, a- oder ß-Phenyl-ethyl-amin, oder heterocyclische Amine, wie z.B. Piperidin, 1-Methyl-piperidin, Piperazin oder Morpholin, sein.

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

-n:

-Rr,

"Ri bedeutet, worin eines der Symbole R3 und R4 fur Wasserstoff steht und das andere unabhängig davon fur Wasserstoff oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen steht; eines der Symbole Rj und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; das Symbol angibt, dass (x) und (y), die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine Einfachbindung oder für eine Doppelbindung stehen, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

In der genannten besonders bevorzugten Klasse ist eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Vinyl; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff-atomen, insbesondere Ethinyl oder 2-Propinyl. Vorzugsweise steht Rfür Amino, Methylamino oder Ethylamino, insbesondere Amino, und vorzugsweise steht eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff und das andere für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ethinyl oder 2-Propinyl.

Eine andere besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N3 steht; eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und entweder (x) und (y) beide Einfachbindungen oder beide Doppelbindungen sind oder (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist.

In der oben erwähnten besonders bevorzugten Klasse ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl.

Am bevorzugtesten sind Ri und R2 beide Wasserstoff.

Beispiele von spezifischen, erfindungsgemäss bevorzugten Verbindungen sind:

4-Azidoandrost-4-en-3,17-dion; 4-Azidoandrosta-1,4-dien-3,17-dion; 4-Azidoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion;

4-Aminoandrost-4-en- 3,17-dion ; 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion;

to

4-Amino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion;

4-Amino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion;

4-Aminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion ;

4-Amino-6-methylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion ;

4-Amino-7-methylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion ;

4-Amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion;

4-Amino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion;

und, falls zutreffend, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

A) eine Verbindung der Formel:

25

oder

(II)

(IIa)

worin R, und R2 wie oben definiert sind und L eine Abgangsgruppe bedeutet, die durch nucleophile Substitution ersetzbar ist, 35 mit einer Verbindung der Formel

M-N3

(III)

worin M für ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation oder eine 40 Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest steht, umsetzt, so dass man entsprechend den Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, oder eine Verbindung der Formel I, worin R eine 45 Gruppe der Formel:

R.

bedeutet, worin R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen, (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, erhält; oder B) eine Verbindung der Formel:

55

(IV)

worin L die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbin-65 dung der Formel III umsetzt, so dass man entsprechend den Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N3 steht, (x) und (y) beide Einfachbindungen sind und Ri und R2 beide Wasserstoff bedeu-

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6

ten, oder eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

-n:

/*3

hi,

bedeutet, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind, (x) eine Einfachbindung ist, (y) eine Doppelbindung ist und Rt und R2 beide Wasserstoff sind, erhält; oder

C) eine Verbindung der Formel:

0

(V)

-n

^3

r

5 steht, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind, alkyliert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R für eine Gruppe der Formel:

-N

^3

^R>,

steht, worin mindestens eines der Symbole R3 und R4 Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Verbindung der 15 Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel:

-n.

R-,

ri worin L und L1; die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Abgangsgruppe bedeuten, die durch nucleophile Substitution ersetzbar ist, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, so dass man eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N3 steht, (x) und (y) beide Doppelbindungen sind und Rj und R2 beide Wasserstoff bedeuten, erhält; oder D) eine Verbindung der Formel:

(VI)

1

(Via)

worin L, R] und R2 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, so dass man eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N3 steht, (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist, erhält; oder

E) eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N3 steht und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, pyrolysiert, so dass man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

-n.

,r.

X

bedeutet, worin R3 und R4 beide Wasserstoff darstellen, (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, erhält; oder F) eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N3 steht, reduziert, so dass man eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel:

-Ns

„R-,

r,

steht, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind, erhält; und gewünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel:

steht, worin R3 und Rt beide Wasserstoff bedeuten, acyliert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 oder eine Gruppe der For-25 mei -NHSOaRfj bedeutet, worin R5 und Rg wie oben definiert sind, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, reduziert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, und/' 30 oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und R von der Gruppe der Formel -N3 verschieden ist, oxidiert, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin (x) eine Doppelbindung ist, und/ oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in eine 35 andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon erhält und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.

40 In der ganzen vorliegenden Beschreibung soll ein Substituent, wenn er nicht spezifiziert ist, alle Bedeutungen haben, die in bezug auf die breiteste Formel I angegeben sind, und das gleiche wird mit dem Ausdruck «wie oben definiert» gemeint.

Die Abgangsgruppe Lin den Verbindungen der Formel II, 45IV, V und VI sowie die Abgangsgruppe L; in den Verbindungen der Formel Vkann ein Halogenatom oder der Rest eines reaktionsfähigen Esters, entweder eines Sulfonsäureesters oder eines Carbonsäureesters, eines Alkohols sein.

Wenn L oder Li Halogen bedeutet, werden Iod, Brom und 50 Chlor bevorzugt.

Wenn L oder Li einen Esterrest, wie oben definiert, bedeutet, ist es vorzugsweise eine Gruppe der Formel R7SO2-O-, worin R7 für Methyl, Trifluormethyl, p-Tolylphenyl oder p-Nitrophenyl steht, oder eine Gruppe der Formel Rg-COO-, worin R8 für 55 Methyl, Trifluormethyl oder p-Nitrophenyl steht.

Wenn M in der Verbindung der Formel III ein Alkalimetallkation darstellt, ist dieses vorzugsweise ein Natrium- oder Lithiumkation.

Wenn M eine Trialkylsilylgruppe mit je 1 bis 6 Kohlenstoff-60 atomen pro Alkylrest bedeutet, werden Trimethylsilyl und Di-methyl-tert.-butylsilyl bevorzugt.

Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind demgemäss Natriumazid, Lithiumazid, Ammoniumazid, Trimethylsilylazid und Dimethyl-tert.-butylsilylazid.

65 Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II oder IIa und einer Verbindung der Formel III wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Dimethyl-

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sulfoxid, ausgeführt; etwas Wasser oder eine wässrige alkoholische, z.B. methanolische oder ethanolische, Lösung kann gewünschtenfalls zugesetzt werden, um die Löslichkeit des Azides der Formel III zu erhöhen.

Wenn die Reaktion unter milden Bedingungen, wie beispielsweise bei niedriger Temperatur, z.B. von etwa 0 °C bis etwa 60 °C, und während kurzer Reaktionszeiten, z.B. von einigen Minuten bis etwa einer Stunde, ausgeführt wird, wird eine Verbindung der Formel I, worin R für die Gruppe der Formel -N3 steht und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, erhalten.

Wenn die Reaktion hingegen unter drastischeren Bedingungen, z.B. bei höherer Temperatur, z.B. von etwa 60 °Cbis etwa 150 °C, und während längerer Reaktionszeiten, z.B. von 30 Minuten bis mehreren Stunden, ausgeführt wird, dann wird eine Verbindung der Formel I erhalten, worin Rfür eine Gruppe der Formel:

—N,

-R,

h.,

steht, worin R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten, (x) für eine Einfachbindung steht und (y) für eine Doppelbindung steht.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel III kann in analoger Weise ausgeführt werden, wie vorstehend für die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel II oder IIa und der Formel III beschrieben.

In analoger Weise führen milde Reaktionsbedingungen, wie diejenigen, die für die vorstehende Reaktion angegeben wurden, zu einer Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet, (x) und (y) beide Einfachbindungen sind und Ri und R2 beide Wasserstoff bedeuten; drastischere Bedingungen, wie beispielsweise diejenigen, die vorstehend für die analoge Reaktion beschrieben wurden, führen zu einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

Jî-

-n;

bedeutet, worin R3 und R4 Wasserstoff sind, (x) eine Einfachbindung ist, (y) eine Doppelbindung ist und Ri und R2 beide Wasserstoff sind.

In der obigen Formel V sind L und L! vorzugsweise entweder das gleiche Halogen, insbesondere Brom, Chlor oder Iod, oder L ist Halogen, insbesondere Brom oder Iod, und L] ist eine Gruppe der Formel Rg-COO-, worin Rg wie oben definiert ist, vorzugsweise Methyl.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und einer Verbindung der Formel III kann in analoger Weise ausgeführt werden, wie dies oben für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel II, IIa bzw. IV beschrieben wurde. In dieseip Falle führen sowohl milde als auch drastische Reaktionsbedingungen zu der gleichen Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet, (x) und (y) beide Doppelbindungen sind und Ri und R2 beide Wasserstoff bedeuten.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel VI oder der Formel Via und einer Verbindung der Formel III kann in analoger Weise ausgeführt werden, wie dies oben für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel II, IIa, IV bzw. V beschrieben wurde. Auch in diesem Falle führen sowohl milde als auch drastische Bedingungen zu der gleichen Verbindung, die eine Verbindung der Formel I ist, worin R für die Gruppe der Formel -N3 steht, (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist.

Die Pyrolyse einer Verbindung der Formel I, worin R für die

Gruppe der Formel -N3 steht und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

-n,

. r-

Ri bedeutet, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind, (x) eine Ein-10 fachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, kann z.B. ausgeführt werden durch Erhitzen auf eine Temperatur von 100 bis 150 °C während einigen Minuten bis mehreren Stunden in einem geeigneten Medium, wie beispielsweise N, N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid oder deren wässri-15 gen Gemischen, in Gegenwart einer schwachen Base, wie beispielsweise NaN3, LiN3, Triethylamin, Collidin und dergleichen.

Insbesondere kann z.B. eine 4-Azidoverbindung der Formel I, worin (x) und (y) beide Einfachbindungen sind und die aus den oben beschriebenen Reaktionen zwischen einer Verbindung 20 der Formel III und einer Verbindung der Formel II, IIa bzw. IV unter milden Reaktionsbedingungen erhalten wurde, gewünschtenfalls zuerst isoliert und dann durch Pyrolyse, wie vorstehend angegeben, in die entsprechende 4-Aminoverbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbin-25 dung ist, übergeführt werden.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

-N.

.R-

Ri

35 bedeutet, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind, kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden, z.B. mit einer Vielfalt von Reduktionsmitteln, z.B. Propan- 1,3-dithiol in Triethylamin [Tetr. Lett. 39, 3633 (1978)], Dithiolthreit in wässrigen Lösungen, Mercaptoessigsäure und Triethylamin, oder z.B. durch katalyti-40 sehe Reduktionen unter Verwendung von z.B. Palladiumkatalysatoren.

Die Alkylierung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

45

-n„

,r-

R;

50 bedeutet, worin R3 und R4 beide Wasserstoff darstellen, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R für eine Gruppe der Formel:

„r-

55

-n

steht, worin mindestens die Symbole R3 und Rt Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann ausgeführt werden durch Umsetzung mit einem geeigneten AJkylierungsmittel, das z.B. ein Alkylhalogenid, insbesondere ein Alkyliodid, mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Dialkylsulfat ist; um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel:

-n.

„r.,

R,

669 199

8

darstellt, worin mindestens eines der Symbole R3 und R4 Methyl oder Ethyl bedeutet, sind geeignete Alkylierungsmittel z.B. Methyliodid, Dimethylsulfat bzw. Ethyliodid und Diethylsulfat. Dem Fachmann wohlbekannte Reaktionsbedingungen, die in der organischen Chemie gut beschrieben sind, können befolgt werden: siehe z.B. Lucier et al., Org. Synth. 44, 72 (1964).

Die Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

.R-,

R,

bedeutet, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 oder -NHSO^ bedeutet, kann unter Verwendung eines geeigneten Acylierungsmittels, das die gewünschte -COR5-bzw. -S02Rfi- Gruppe trägt, ausgeführt werden.

So kann z.B., um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 bedeutet, worin R5 wie oben unter c), d), e) und f) definiert ist, ein geeignetes Acylie-rungsmittel eine Carbonsäure der Formel R5-COOH sein, worin R5 wie vorstehend angegeben ist, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, wie beispielsweise ein Halogenid, insbesondere das Chlorid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid davon.

Ähnliche Acylierungsmittel können verwendet werden, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 ist, worin R5 wie unter a) und b) definiert ist; z.B. kann ein Oxalohalogenid, z.B. das Chlorid, brauchbar sein, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 bedeutet, worin R5 Carboxyl ist, und ein Alkylchlorcarbonat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ein Benzylchlorcarbonat kann verwendet werden, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 bedeutet, worin R5 Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bzw. Benzyloxy ist.

Geeignete Acylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R eine Gruppe der Formel -NHS02R6 ist, können z.B. die entsprechende Sulfonsäure der Formel R6S03H oder vorzugsweise ein Derivat davon sein, wie z.B. ein entsprechendes Sulfonylhalogenid, z.B. Chlorid, oder Anhydrid.

Wenn die Acylierungsreaktion durch Eliminierung einer sauren Komponente vor sich geht, ist das Vorhandensein einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, im allgemeinen erforderlich; wenn die Base Pyridin ist, kann dieses auch als Lösungsmittel wirken; andernfalls kann ein beliebiges geeignetes inertes, vorzugsweise wasserfreies, Lösungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Toluol, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylform-amid oder Dimethylsulfoxid.

Die Reaktionstemperatur kann z.B. zwischen etwa 0 °C und etwa 100 °C variieren, und die Reaktionsdauern können z.B.

etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden sein.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden, z.B. mit Lithium und Ammoniak in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethyl-ether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa -70 0 C bis etwa -40 0 C gemäss dem von J.A. Campbell und J.C. Babcock in J. Am. Chem. Soc. 81,4069 (1959) beschriebenen Verfahren.

Die Oxidation einer Verbindung der Formel I, worin (x) eine Einfachbindung ist und R von -N3 verschieden ist, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin (x) eine Doppelbindung ist, kann mit jedem beliebigen geeigneten Oxida-

tionsmittel ausgeführt werden; z.B. kann 2,3-Dichlor-5,6-dicya-nobenzochinon (DDQ) verwendet werden, wobei man in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, bei Rückflusstemperatur arbeitet, oder alternativ kann auch Selendioxid 5 nach bekannten Verfahrensweisen verwendet werden.

Die fakultativen Überführungen einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umfassen z.B. die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel -NHCOR5 oder -NHS02R6 bedeutet, worin 10 R5 und Rfi wie oben definiert sind, in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:

-Ri

-N,

\T

bedeutet, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind.

Die letztere Umsetzung kann mittels bekannter Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einem basi-20 sehen Mittel, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, wie z.B. NaOH, KOH, LiOH, Na2C03 oder K2C03, in Wasser oder in einem wässrigen organischen Lösungsmittel, das z.B. aus aliphatischen Alkoholen, z.B. Methanol oder Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan gewählt ist, bei einer Tem-25 peratur von z.B. Raumtemperatur bis etwa 100 °C und während Reaktionszeiten, die z.B. von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden variieren können.

Herkömmliche Methoden können zur Überführung einer Verbindung der Formel I in ein Salz und zum Erhalten einer freien 30 Verbindung der Formel I aus einem Salz davon angewandt werden, und Standardverfahren, wie beispielsweise die fraktionierte Kristallisation und die Chromatographie, können ebenso befolgt werden, um ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren aufzutrennen.

35 Eine Verbindung der Formel II, worin die Abgangsgruppe L ein Halogenatom ist, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel:

40

(VII)

worin R[ und R2 wie oben definiert sind, halogeniert.

Die Halogenierung kann in bekannter Weise ausgeführt wer-50 den, z.B. unter Verwendung von Thionylchlorid oder Sulfuiyl-chlorid als Halogenierungsmittel und unter Arbeiten z.B. in Pyridin bei einer Temperatur von etwa 0 0 C bis etwa 50 0 C gemäss der Verfahrensweise, die von N. Sugimoto et al. in Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 10,427 (1962) beschrieben wurde.

55 Eine Verbindung der Formel II, worin die Abgangsgruppe L der Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, wie oben definiert, ist, kann erhalten werden durch Verestern einer Verbindung der Formel:

60

(VIII)

9

669 199

worin R] und R2 wie oben definiert sind, mit der gewünschten Sulfonsäure oder Carbonsäure, z.B. einer Sulfonsäure der Formel R7SO3H oder einer Carbonsäure der Formel RgCOOH, worin R7 und R8 wie oben definiert sind, oder vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat der genannten Säuren, insbesondere z.B. einem entsprechenden Halogenid, vorzugsweise Chlorid,

oder Anhydrid.

Die Veresterungsreaktion kann nach Standardverfahrensweisen gemäss den üblichen Methoden ausgeführt werden, die in der organischen Chemie für diese Art von Reaktion beschrieben sind.

Eine Verbindung der Formel IIa kann durch Epoxidieren einer entsprechenden Verbindung der Formel VII erhalten werden.

Die Epoxidierung kann durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise konzentriertem, z.B. 36%igem, H202, in einer alkoholischen, z.B. methanolischen oder ethanolischen, Lösung eines Alkalimetallhydroxids, z.B.

Natrium- oder Kaliumhydroxid, erfolgen. Dem Fachmann wohlbekannte Reaktionsbedingungen, die in der organischen Chemie gut beschrieben sind, können befolgt werden.

Ein alternativer Weg zum Erhalten einer Verbindung der Formel II, worin L für Halogen steht, kann darin bestehen, dass man eine Verbindung der Formel IIa mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. HCl oder HBr, behandelt. Die Reaktion kann nach bekannten Verfahrensweisen ausgeführt werden, z. B. durch Arbeiten in einem Lösungsmittel, das z.B. aus Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Eisessig ausgewählt ist, bei Raumtemperatur gemäss der Verfahrensweise, die von B. Camerino et al. in II Farmaco Ed. Sci. 11, 586 (1956) beschrieben wurde.

Eine Verbindung der Formel IV, worin L für Halogen steht, kann hergestellt werden durch Halogenieren einer Verbindung der Formel:

gemäss bekannten Methoden, z.B. durch Behandlung mit einem N-Halogensuccinimid oder -acetamid, z.B. N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid, in einem halogenierten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, gemäss der Verfahrensweise, die von Djerassi et al. in J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 (1950) beschrieben wurde.

Die Verbindungen der Formel IV, worin L der Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, wie oben definiert, ist, sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, und das gleiche gilt für die Verbindungen der Formel V.

Insbesondere kann z.B. eine Verbindung der Formel V, worin L und Li das gleiche Halogen bedeuten, hergestellt durch Halogenieren einer Verbindung der Formel:

0

gemäss bekannten Methoden, z.B. durch Behandlung mit Brom oder Iod in Essigsäure.

Eine Verbindung der Formel V, worin L für Halogen, z.B. Brom oder Iod, steht und Li einen Esterrest, z.B. eine Gruppe der Formel Rg-COO-, wie oben definiert, bedeutet, kann hergestellt werden durch Acylieren einer Verbindung der Formel:

0

"" OH

Hai worin Hai für Halogen, z.B. Brom oder Iod, steht, nach bekannten Methoden.

Die Verbindungen der Formel VI und Via können in analoger Weise hergestellt werden, wie vorstehend für die Herstellung der ähnlichen Verbindungen der Formel II bzw. IIa beschrieben wurde.

Insbesondere kann z.B. eine Verbindung der Formel Via hergestellt werden durch Epoxidierung einer Verbindung der For unter Befolgung einer Verfahrensweise, die analog ist wie die oben für die Epoxidierung einer Verbindung der Formel VII beschriebene.

Die Verbindungen der Formeln III, VII, Vili, IX, X, XI und XII sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Insbesondere können z.B. die Verbindungen der Formel VIII hergestellt werden unter Befolgung der Verfahrensweise, die von B. Camerino et al. in II Farmaco 7, 19 (1956) beschrieben wurde.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Inhibitoren der Biotransformation von endogenen Androgenen, das heisst, sie sind Steroid-Aromatase-Inhibitoren.

Aromatase (Östrogensynthetase) ist das Enzym, das verantwortlich ist für die letzte Stufe der Biosynthese von Östrogenen: die Überführung von Androgenen in Östrogene, z.B. von Andro-stendion und Testosteron in Östron bzw. Östradiol.

Die Aromatase ist ein mikrosomaler P450-Enzymkomplex, der auf das androgene Substrat einwirkt.

Da die Produkte der Aromatasewirkung, das heisst Östrogene, verantwortlich sind für das Wachstum von hormonabhängigen Tumoren, können die erfindungsgemässen Aromataseinhibi-torverbindungen Verwendung für die Behandlung der genannten Tumore finden.

Im Hinblick auf die obigen Ausfuhrungen können die erfindungsgemässen Verbindungen brauchbar sein als Alternative zur endokrinen Ablatio, z.B. Oophorektomie, Hypophysektomie oder Adrenalektomie, bei der Behandlung von fortgeschrittenen hormonabhängigen Tumoren, z.B. Brust-, Pankreas-, Endometrium-und Ovariumkrebs, insbesondere Brustkrebs.

Die Aromataseinhibitoren der Formel I können auch Verwendung finden bei der Steuerung der Fortpflanzung: In der Tat führt eine Abnahme der Östrogenspiegel in vivo zu einer gonadenhem-menden Aktivität und zu einer ungenügenden Uterusentwicklung; Aromataseinhibitoren können gleichzeitig Implantationsinhibitoren sein.

Eine andere Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen ist die Anwendung bei der Behandlung von Prostatahypertrophie oder Hyperplasie, die in Beziehung steht zu einer übermässigen Östrogenproduktion und der Verschiebung des Östrogen-Androgen-Verhältnisses nach höheren Werten.

Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen, die eine Abnahme der Östradiolbildung erzeugen, brauchbar sein für

5

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25

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35

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55

60

t>5

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10

die Behandlung von männlichen Fruchtbarkeitsstörungen (Drugs 28,263, 1984). Es ist in der Tat bekannt, dass Östradiol eine Rolle bei der Regulierung der Spermatogenese spielen kann und auch indirekt die Spermatogenese hemmen kann, indem sie verhindert, dass die Leidig-Zellen in Reaktion auf LH maximal Testosteron erzeugen. Demgemäss fuhrt verringerte Östradiolbil-dung, wie sie durch Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen erhalten werden kann, zu einer Verbesserung sowohl der Speimienzahl als auch der Fruchtbarkeit bei Patienten mit Unfruchtbarkeit infolge von Oligozoospermie.

Die Aromatasehemmung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde z.B. sowohl in vitro (menschliche Plazentaaromatase) als auch in vivo (Ovariumaromataseaktivität) bei Ratten bestimmt.

Zum Beispiel wurde die Aktivität von 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion (interner Code FCE 24210) verglichen mit deijenigen der wohlbekannten Aromataseinhibitoren 4-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion (40H-A) A'-Testololacton und Androsta-l,4-dien-3,17-dion [A.M.H. Brodie, Cancer Research (Suppl.) 42, 3312 s, (1982); D.F. Coveyund W.F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 42, 3327 s, (1982)].

Die folgenden Testverfahren wurden befolgt.

a) Aromatasehemmung in vitro

Das Enzymsystem wurde aus der mikrosomalen Fraktion von menschlichem Plazentagewebe gemäss Standardverfahrensweisen isoliert. Der Test von Thompson und Siiteli [E. A. Thompson und P.K Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974)], der die Aromatisie-rungsgeschwindigkeit, gemessen durch die Freisetzung von 3H20 aus 4-[lß,2ß-3H]-Androsten-3,17-dion, bestimmt, wurde angewandt. Alle Inkubationen wurden in einem Schüttel-Wasserbad bei 37 °C in Luft in 10-millimolarem Kaliumphosphatpuffer, pH 7,5, der 100 mM KCl, 1 mM EDA und 1 mM Dithiothreit enthielt, ausgeführt. Die Experimente wurden in Inkubationsvolumen von 1 ml ausgeführt, die 50 nM 4-[3M]-Androstendion, verschiedene Konzentrationen der Inhibitoren, 100 NADPH und 0,05 mg mikrosomale Proteine enthielten. Nach 15 Minuten Inkubation wurde die Reaktion durch Zugabe von Chloroform (5 ml) gestoppt. Nach Zentrifugieren bei 1500 x g während 5 Minuten wurden aliquote Teile (0,5 ml) aus der Wasserphase entfernt, um das gebildete 3H20 zu bestimmen.

Die Konzentration jeder Verbindung, die erforderlich war, um die Vergleichsaromatase um 50% zu verringern (IC50), wurde bestimmt, indem man die prozentuale Hemmung gegen den Logarithmus der Inhibitorkonzentration auftrug.

Die relative Wirksamkeit jeder Verbindung gegenüber 4 OH-A wurde bestimmt nach der Beziehung:

Relative Wirksamkeit = Tn^° ^

IC5o der Testverbindung b) Aromatasehemmung in vivo bei Ratten

Ausgewachsene weibliche Ratten wurden in Abständen von 4 Tagen zweimal subkutan mit 1001.U. aus dem Serum trächtiger Stuten gewonnenem Gonadotropin (PMSG) behandelt, um die Ovariumaromataseaktivität zu erhöhen, und zwar gemäss dem Verfahren von Brodie [A.M.H. Brodie et al., Steroids 38, 693 (1981)].

3 Tage nach der zweiten PMSG-Behandlung wurde Gruppen von sechs Tieren jeweils oral das Vehikel (0,5%iges Methocel) oder der Inhibitor in einer Menge von 30 mg/kg verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden später getötet, die Mikrosomen wurden aus den Ovarien isoliert und ihre Aromataseaktivität unter Anwendung einer ähnlichen Methode wie der in a) beschriebenen bestimmt.

Die Inkubationen wurden 30 Minuten lang in 1 ml Inkubationsvolumen, das 0,1 mg mikrosomale Proteine, 100 nM 4-[3H]-Androstendion und 100 (iM NADPH enthielt, ausgeführt.

Die prozentuale Hemmung der Vergleichsaromataseaktivität wurde berechnet.

Die erhaltenen Daten sind in der folgenden Tabelle zusam-mengefasst.

5

Tabelle

Hemmung von menschlicher Plazenta-Aromatase in vitro und von Rattenovarium-Aromatase in vivo

in vitro in vivo

Verbindung

IC50 (relative

%

Wirksamkeit)

Aromatase

hemmung bei

nM

30 mg/kg p.o.

4- Hydroxyandrost-

4-en-3,17-dion

44 (1,00)

(4-OH-A)

definitionsgemäss inaktiv

A'-Testololacton

(Testolacton)

8240 (0,005)

inaktiv

Androsta-1,4-dien-

3,17-dion

112(0,39)

37

4-Aminoandrosta-

4,6-dien-3,17-dion

(FCE 24210)

148 (0,30)

70

Die in der Tabelle aufgeführten Daten zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion (FCE 24210), sowohl in vitro als auch in vivo sehr wirk-30 same Aromataseinhibitoren sind. Man findet in vitro, dass die neue Verbindung FCE 24210 etwa gleich wirksam ist wie Andro-sta-l,4-dien-3,17-dion und etwa 55mal wirksamer als A'-Testololacton.

Obgleich ihre Wirksamkeit in vitro etwa 3mal geringer ist als 35 diejenige von 4-OH-A, ist die neue Verbindung jedoch sehr wirksam, wenn sie in vivo auf oralem Wege verabreicht wird, was eine Folge der ungewöhnlichen Beständigkeit gegen den Leberstoffwechsel ist, während 4-OH-A bei der gleichen Dosis (30 mg/kg) unwirksam ist.

40 In der Tat ist der hauptsächliche Nachteil der therapeutischen Anwendung von 4-OH-A als Antitumormittel bei Frauen die Notwendigkeit der parenteralen Verabreichung, da die Verbindung nach oraler Verabreichung übermässig konjugiert wird [R.C. Coombes et al., Lancet II, 1237 (1984)].

45 Andererseits ist die Aktivität der Verbindung FCE 24210 in vivo auch sehr viel besser als diejenige von Androsta- 1,4-dien-3,17-dion.

Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemässen Verbindungen gefahrlos in der Medizin 50 verwendet werden. Zum Beispiel wurde gefunden, dass die akute Toxizität (LD50) der erfindungsgemässen Verbindungen bei der Maus, bestimmt durch eine einzige Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tag nach der oralen Behandlung, vernachlässigbar ist.

55 Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer Vielfalt von Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder mit Film beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z.B. intramuskulär, oder durch 60 intravenöse Injektion oder Infusion.

Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsart ab; z.B. kann die für die orale Verabreichung an erwachsene Menschen gewählte Dosierung der repräsentativen erfindungsgemässen Ver-65 bindung FCE 24210 im Bereich von etwa 10 bis etwa 150 bis 200 mg pro Dosis einmal bis fünfmal täglich liegen.

Die Erfindung umfasst pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemässe Verbindung in Kombination mit einem phar

11

669 199

mazeutisch unbedenklichen Excipiens, das ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann, enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.

Zum Beispiel können die festen oralen Formen zusammen mit der wirksamen Verbindung Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabikums, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittel; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten.

Diese pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. mittels Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.

Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.

Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.

Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. ein natürliches Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.

Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Iidocainhydrochlorid enthalten.

Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger zum Teil steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen, wässrigen, isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.

Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxyethy-lensorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht beschränken.

Beispiel 1

4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, R = NH2, Rj = R2 = H, (x) = Einfachbindung, (y) = Doppelbindung]

Zu einer Lösung von 4,98 g 4-Methansulfonyloxyandrost-4-en-3,17-dion in 250 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 1,1g gepulvertes Natriumazid, gelöst in 14 ml Wasser, zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 90 Minuten lang auf 100 °C erhitzt.

Das abgekühlte Gemisch wird dann unter Aussenkühlung zu 1 Liter Wasser zugesetzt und mit Ethylacetat (viermal 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gründlich mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wird, das durch Säulenchromatographie auf neutralem A1203 gereinigt wird.

Durch Eluieren mit n-Hexan: Ethylacetat 1:1 bis Ethylacetat erhält man die im Titel genannte Verbindung als gelbe Festsubstanz,

Smp. 148 bis 150 °C (Zersetzung);

[a]D = + 199,1° (c = 1, CHC13);

U.V. (95%iges EtOH): ^ax = 347 nm, e = 12.395;

N.M.R. (CDCI3), 5: 0,87 (3H, s); 1,00 (3H, s); 4,45 (2H, bs); 6,01 (1H, dd); 6,40 (1H, dd).

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Amino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(l-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(l-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(2-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; und 4-Amino-7-(3-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion.

Beispiel 2

4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, R = NH2, R, = R2 = H, (x) = Einfachbindung, (y) = Doppelbindung]

Zu einer Lösung von 6,04 g 4,5-Epoxyandrosta-3,17-dion in 100 ml Dimethylsulfoxid und 1,5 ml konzentrierter H2S04 werden unter Rühren 20,8 g gepulvertes Natriumazid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird eine Stunde lang auf 100 °C erhitzt, abgekühlt und in 1000 ml einer mit Eis versetzten 3%igen wässrigen HCl-Lösung gegossen. Nach 15 Minuten Rühren wird das Gemisch filtriert, mit Diethylether gewaschen und durch Zugabe einer 2-normalen wässrigen NaOH-Lösung auf pH = 9 gebracht. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Man erhält 4,5 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 148 bis 150 °C (Zersetzung).

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Amino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-ethylandrosta-4,6-dien-3,17-dion;

4- Amino-7-( 1 -propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion ; 4-Amino-7-vinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(l-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(2-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; und 4-Amino-7-(3-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion.

Beispiel 3

4-Azidoandrost-4-en-3,17, 3,17-dion [I, R = N3, R! = R2 = H, (x) = (y) = Einfachbindung]

Zu einer Lösung von 1,0 g 4-Methansulfonyloxyandrost-4-en-3,17-dion in 5 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 220 mg gepulvertes Natriumazid, gelöst in 3 ml Wasser, zugegeben. Das resultierende Gemisch wird eine Stunde lang auf 60 0 C erhitzt, abgekühlt, in 250 ml kaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat (viermal 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, der durch Blitzsäulenchromatographie auf neutralem A1203 gereinigt wird. Durch Eluieren mit n-Hexan: Diethylether 1:1 erhält man 0,52 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 142 bis 143 °C;

U.V. (95%iges EtOH): = 284 nm, e = 9.855; LR. (Nujol); vmax = 2100, 1730, 1670, 1590 cm"1; N.M.R. (CDClj + DMSO, Ô); 0,91 (3H, s); 1,21 (3H, s); 3,10 (lH,s).

Beispiel 4

4-Azidoandrost-4-en-3,17-dion [I, R = N3, Ri = R2 = H, (x) = (y) = Einfachbindung]

Zu einer Lösung von 1,5 g 4,5-Epoxyandrosta-3,17-dion in 26 ml Dimethylsulfoxid und 0,35 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter Rühren 5,2 g gepulvertes Natriumazid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 40 Minuten auf 40 °C erhitzt,

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abgekühlt, in 250 ml mit Eis versetztes Wasser gegossen und mit Ethylacetat (viermal 100 ml extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 1,15 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 142 bis 143 °C.

Beispiel 5

4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, R = NH2, Ri = R2 = H, (x) = Einfachbindung, (y) = Doppelbindung]

Zu einer Lösung von 1,1 g 6-Bromandrost-4-en-3,17-dion in 57,4 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 0,250 g Natrium azid, gelöst in 2 ml Wasser, zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 90 Minuten lang auf 100 °C erhitzt, abgekühlt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 0,325 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 148 bis 150 °C (Zersetzung).

Beispiel 6

4-Azidoandrost-4-en-3,l 7-dion [I, R = N3, Rj = R2 = H, (x) = (y) = Einfachbindung]

Zu einer Lösung von 1,1g 6-Bromandrost-4-en-3,17-dion in 57,4 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 0,250 g Natrium azid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 72 Stunden lang auf 30 bis 35 0 C erwärmt, abgekühlt und wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 0,476 g der im Titel genannten Verbindung,

Smp. (MeOH) 143 bis 144 °C (Zers.);

[a]D = +237° (c = 1, CHCI3);

U.V. (95%iges EtOH): ÎW = 284 nm, s = 10.495.

Beispiel 7

4-Azidoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion [I, R = N3, Ri = R2 =

H, (x) und (y) = Doppelbindung]

Zu einer Lösung von 0,5 g 6ß-Brom-7a-acetoxyandrosta-

I,4-dien-3,17-dion in 30 ml Dimethylformamid und 1,2 ml Wasser werden unter Rühren 0,11 g Natriumazid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten lang auf 100 °C erhitzt, abgekühlt, in 500 ml mit Eis versetztes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Diese vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt wird. Durch Eluieren mit n-Hexan:Ethylacetat 70:30 erhält man 0,28 g der im Titel genannten Verbindung,

Smp. 123 bis 125 °C (Zers.);

[a]D = +155° (c = 0,5, CHCI3);

I.R. (Nujol): vmax =2120, 1740, 1650,1630,1605,1575 cm"1; N.M.R. (CDCI3,8): 0,92 (3H, s); 1,18 (3H, s); 6,22 (1H, dd);

6.26 (1H, d); 6,66 (ÌH, dd); 7,29 (1H, d).

In analoger Weise wird die im Titel genannte Verbindung aus 6ß,7a-Dibromandrosta-l,4-dien-3,17-dion hergestellt.

Beispiel 8

4-Azidoandrosta-l,4-dien-3,17-dion [1, R = N3, Ri = R2 = H, (x) = Doppelbindung, (y) = Einfachbindung]

Die im Titel genannte Verbindung wird aus 4-Methansulfo-nyloxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion und Natriumazid nach dem gleichen Verfahren erhalten, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist.

Alternativ wird die im Titel genannte Verbindung erhalten aus 4,5-Epoxyandrost-l-en-3,17-dion und Natriumazid nach dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 4 beschrieben wurde, erhalten,

Smp. 144 bis 146 °C (Zers.);

U.V. (95%iges EtOH): =239 nm, e = 15.945; = 303 nm, e = 4.490.

LR. (Nujol): vmax = 2110,1730,1650, 1630,1595 cm"1; N.M.R. (CDCI3,8): 0,93 (3H, s); 1,25 (3H, s); 3,15 (1H, m);

6.27 (1H, d); 7,08 (1H, d).

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 0,125 g 4-Azidoandrost-4-en-3,17-dion in 10 ml Dimethylformamid und 0,4 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumazidlösung wird 30 Minuten lang unter Rühren auf 90 bis 100 ° C erhitzt, während welcher Zeit die Entwicklung von Stickstoffbeobachtet wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Es werden 0,085 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 147 bis 149 °C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 10

4-Aminoandrost-4-en-3,17-dion [I, R = NH2, R] = R2 = H, (x) = (y) = Einfachbindung]

Zu einer Suspension von 3,83 g 4-Azidoandrost-4-en-3,17-dion in 600 ml frisch destilliertem trockenem Methanol werden 9 ml Propan-l,3-dithiol und 12 ml Triethylamin zugesetzt. Das resultierende gelbe Gemisch wird bei Raumtemperatur 7 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, in Wasser gegossen, mit einer 1-normalen wässrigen HCl-Lösung auf pH = 2 gebracht und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit einer 2-normalen wässrigen NaOH-Lösung zur Neutralität gebracht, und der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat kristallisiert.

Es werden 2,60 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Smp. 186 bis 188 °C (Zers.);

[a]D = + 167° (c = 1, CHCI3);

U.V. (95%iges EtOH): 294 nm, e = 7.354; N.M.R. (CDCI3, 8): 0,93 (3H, s); 1,20 (3H, s); 2,90 (2H, m). In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Aminoandrosta-l,4-dien-3,17-dion; und 4-Aminoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion.

Beispiel 11

4-Acetylaminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, R = NHCOCH3, Ri = R2 = H, (x) = Einfachbindung, (y) = Doppelbindung

Zu einer Lösung von 2,7 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in 10,8 ml trockenem Pyridin werden bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise 5,4 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 90 Minuten weiterem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 0 0 C abgekühlt und durch Zugabe von kaltem Wasser, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat, aufgearbeitet. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt wird. Durch Eluieren mit Ethylacetat:Methanol 9:1 erhält man 2,6 g der im Titel genannten Verbindung als gelbe Kristalle,

Smp. 235 bis 236 °C (Zers.);

[a]D = +28,4° (c = 1, CHC13);

U.V. (95%iges EtOH): = 293 nm, e = 19.503; N.M.R. (CDCI3, 5): 2,12 (3H, s).

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Acetylamino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-ethylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-(l-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-vinyIandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-(l-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Acetylamino-7-(2-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion; und 4-Acetylamino-7-(3-butinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion.

In analoger Weise werden unter Verwendung der Anhydride oder Halogenide, insbesondere der Chloride, der Propionsäure,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

669 199

Benzoesäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Dodecan-säure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Trimethylessigsäure, Tetradecansäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure bzw. p-Toluolsulfonsäure die entsprechenden 4-Carbonylamino-oder 4-Sulfonylaminoderivate hergestellt.

Beispiel 12

4-Ethoxycarbonylaminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion [I, R = -NHCOOC2H5, Rj = R2 = H, (x) - Einfachbindung, (y) = Doppelbindung]

Zu einer Lösung von 3,0 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in 15 ml trockenem Pyridin, die auf 0 bis -5 °C gekühlt ist, werden unter Rühren tropfenweise 1,25 ml Chlorkohlen-säureethylester zugegeben.

Das Gemisch wird 30 Minuten lang unter Rühren gekühlt und dann, nachdem man die Temperatur auf 20 0 C hat steigen lassen, in 100 ml Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, mit wässriger Natriumchloridlösung neutral gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, wobei man 3,2 g rohes Produkt erhält, das durch Kristallisation mit warmem Ethylacetat gereinigt wird, und man erhält 2,95 g der reinen im Titel genannten Verbindung,

U.V (95%iges EtOH): 7yaz = 294 nm, e = 20.100. In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Benzyloxycarbonylaminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Ethoxycarbonylaminoandrosta-1,4-dien- 3,17-dion ; 4-BenzyloxycarbonyIaminoandrosta- l,4-dien-3,17-dion; 4-Ethoxycarbonylaminoandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion; 4-Benzyloxycarbonylaminoandrosta- l,4,6-trien-3,17-dion; 4-Ethoxycarbonylaminoandrost-4-en-3,17-dion; und 4-Benzyloxycarbonylaminoandrost-4-en-3,17-dion.

Beispiel 13

4-Aminoandrost-4-en-3,l 7-dion [I, R = NH2, Ri = R2 = H, (x) = (y) = Einfachbindung]

Zu einer Lösung von 0,45 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in 20 ml Diethylether und 40 ml flüssigem Ammoniak werden unter Rühren 0,28 g Lithiummetall in kleinen Portionen zugesetzt. Das resultierende blaue Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt, mit absolutem Ethanol abgeschreckt, bis die blaue Farbe verblasst, und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der resultierende Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, mit Diethylether extrahiert und wie in Beispiel 10 beschrieben gereinigt. Es werden 0,280 g der im Titel genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 185 bis 187 °C erhalten.

Beispiel 14

4-Acetylaminoandrosta-l,'4,6-trien-3,17-dion [I, R = -NHCOCH3, Rj = R2 = H, (x) = (y) = Doppelbindung]

Eine Lösung von 0,600 g 4-Acetylamino-androsta-4,6-dien-3,17-dion in 20 ml trockenem Benzol wird mit 0,600 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) behandelt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang bei 80 0 C stehen gelassen, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat gewaschen.

Die gesammelten organischen Phasen werden mit 5%iger wässriger NaHC03-Lösung und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, und dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat:Methan-ol 95:5 gereinigt, wobei man 0,380 g der reinen im Titel genannten Verbindung erhält,

N.M.R. (CDCI3,8): 0,92 (3H, s); 1,32 (3H, s); 2,15 (3H, s); 6,12 bis 6,50 (2H, dd); 6,35 (1H, d); 7,15 (1H, d); 7,35 (1H, br).

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-amino-6-methylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion; und 4-Amino-7-methylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion.

Beispiel 15

4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion-hydrochlorid[I, R = NH2, Rj = r2 = H, (x) = (y) Einfachbindung, als Hydrochlorid]

Eine Lösung von 0,5 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in 20 ml Ethanol wird mit 16,7 ml 0,1-normaler wässriger HC1-Lösung behandelt. Die gelbe Lösung wird dann mit 0,02 g Kohle behandelt und filtriert, und der Alkohol wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Die resultierende wässrige Lösung wird lyophilisiert und ergibt 0,54 g der trockenen, im Titel genannten Verbindung als blassgelbes Pulver.

In analoger Weise werden, ausgehend von den anderen 4-Aminoverbindungen, die in den Beispielen 1, 13 und 14 erwähnt sind, die entsprechenden Hydrochloride hergestellt, und die Salze mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, 3-Cyclohexylpropion-säure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure bzw. p-Nitrobenzolsulfonsäure werden in ähnlicher Weise für alle 4-Aminoverbindungen hergestellt, die in den Beispielen 1, 13 und 14 erwähnt sind.

Beispiel 16

Tabletten, die je 0,150 g wiegen und 25 mg der Wirkstoffe enthalten, werden folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 250 g

Lactose 800 g

Maisstärke 415 g

Talkumpulver 30 g

Magnesiumstearat 5 g

Das 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt. Das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gepresst. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert, und die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit 1,4 mm Maschenweite zerkleinert, und dann werden die restlichen Mengen an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel 17

Kapseln, die je bei 0,200 g dosiert sind und 20 mg der Wirksubstanz enthalten, werden hergestellt:

Zusammensetzung für 500 Kapseln:

4-Acetylaminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion 10 g

Lactose 80 g

Maisstärke 5 g

Magnesiumstearat 5 g

Diese Formulierung wird in zweiteilige harte Gelatinekapseln eingekapselt und für jede Kapsel bei 0,200 g dosiert.

Beispiel 18

Intramuskuläre Injektionslösung 25 mg/ml

Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat wird hergestellt, indem man 25 g 4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion in sterilem Propylenglycol (1000 ml) löst, und Ampullen von 1 bis 5 ml werden verschlossen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

g

Claims

669 199
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Gruppe der Formel:

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:

0

-KL ^

R4

worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 22 KohlenstofFatomen bedeuten;

B) eine Gruppe der Formel -NHCOR5, worin R5

a) Wasserstoff;

b) Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Carboxyl;

c) Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, das entweder unsub-stituiert ist oder durch einen Substituenten substituiert ist, der gewählt ist aus (i) Halogen; (ii) Carboxyl; (iii) Monocycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen; (iv) 5atomigen oder 6atomigen mono-cyclischen Heteroringen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus O, N und S gewählt sind; und (v) unsubstituiertem Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist;

d) Monocycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen;

e) einen 5atomigen oder öatomigen monocyclischen Hetero-ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus O, S und N gewählt sind; oder f) unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist; bedeutet;

C) eine Gruppe der Formel -NHS02Rö, worin R$ eine der oben flir R5 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoffhat; oder

D) die Gruppe der Formel -N3; steht;

eines der Symbole R! und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und das Symbol anzeigt, dass (x) und (y), die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung stehen; vorausgesetzt, dass R nicht die Gruppe der Formel -N3 darstellt, wenn (x) eine Einfaehbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Gruppe der Formel:

^*3

-N, J

R4

wie sie in Anspruch 1 definiert ist, bedeutet.
4

bedeutet, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind, oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet, reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Salz überführt.

4-Azidoandrosta-l,4-dien-3,17-dion;

40 4-Azidoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion.

4-Aminoandrosta-4,6-dien-3,17-dion ;

20 4-Amino-6-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion ; 4-Aminoandrosta- l,4,6-trien-3,17-dion; 4-Amino-6-methyIandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion ; 4-Amino-7-methylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion ;

25 4-Amino-7-ethinylandrosta-4,6-dien-3,17-dion; 4-Amino-7-(2-propinyl)-androsta-4,6-dien-3,17-dion;

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
5. Als Verbindungen nach Anspruch 4: 4-Aminoandrost-4-en-3,17-dion;

5 bedeutet, worin eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht und das andere unabhängig für Wasserstoff oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen steht; eines der Symbole R! und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für die Gruppe der Formel -N3 steht.

3o
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R für die Gruppe der Formel -N3 steht; eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und entweder (x) und (y) beide Einfachbindungen sind oder

35 beide Doppelbindungen sind oder (x) eine Doppelbindung ist und (y) eine Einfachbindung ist.
8. Als Verbindungen nach Anspruch 7 : 4-Azidoandrost-4-en-3,17-dion;
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R die Gruppe der Formel -N3 bedeutet und (x) und (y) beide Einfachbindungen sind, oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass

45 man eine Verbindung der Formel:

worin R] und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Abgangsgruppe bedeutet, die durch nucleophile Substitution ersetzbar ist, mit einer Verbindung der Formel:

60

M-N3 (III)

worin M ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation oder eine Tri-alkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest ist, 65 bei 0 bis 60 0 C umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Salz überfuhrt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel:

-N,

•Ri,

bedeutet, worin R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten, (x) eine Einfachbindung ist und (y) eine Doppelbindung ist, oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

(II)

669 199

(I)

oder zur Verfügung, worin R für 1 A) eine Gruppe der Formel:

JEU

-N

(IIa)

worin Ri und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Abgangsgruppe bedeutet, die durch nucleophile Substitution ersetzbar ist, mit einer Verbindung der Formel:

30

M-N,

(III)

worin M ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation oder eine Tri-alkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest ist, bei 60 bis 150 °C umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Salz überführt.

10 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und das Symbol anzeigt, dass (x) und (y), die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

15 4. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R für Amino steht.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel:

-N»

•R
12. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formèl I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1 enthält.