DE2360633A1 - 6 beta-aminosteroide, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

" 6ß-Aminosteroide, ihre Salze, Verfahren zu. ihrer "Herstellung und diese Verbindungen.enthaltende Arzneimittel "

Priorität:-6. Dezember 1972> Japan, Nr. 122 265/1972

Die Erfindung betrifft öß-Aninoster-oide der allgemeinen Formel I

(D

in der R, ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, R„ ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und · R₃ und R. entweder Wasserstoff atome oder Alkylreste bedeuten, oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest ^bilden, der gegebenenfalls noch ein weiteres Hetero-, atom enthält, und ihre Salze mit Säuren.

. Insbesondere betrifft die Erfindung' 6ß~/vminosteroide der allge- _j

409824/1143

Γ - 2 - Π

meinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, insbesondere eine Alkanoy!gruppe, wie die Forray 1-, Acetyl- oder Propionylgruppe, eine Aralkanoylgruppe, wie die Phenylacetyl- oder Phenylpropionylgruppe, oder eine Aryloylgruppe, v/ie die Benzoyl-, Toluolyl- oder Phthaloylgruppe, bedeutet. Der Substituent OR kann die oL- oder ß-Konfiguration aufweisen. R₂ stellt ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Alkyl- oder Alkeny!rest,mit vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen dar. Die bevorzugten Kohlenwasserstoffreste sind die Methyl- und /ithylgruppe und die Kohlenwasserstoff substituenten in der 17-Stellung des Cholesterins, ß-Sitosterins oder Stigmasterins. R und R. bedeuten VJasserstoff atome oder Alkylreste mit vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen ,v/ie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyi-, Hexyl- oder Adaraantylgruppe. R₃ und R. können auch mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder N-Alkylpiperazinogruppe bilden.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren -zur Herstellung der 6ß-Aminosteroide der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein 5 Χ,βίχ.-Epoxysteroid der allgemeinen Formel II

409824/1 U3

(II)·

in der R, und R„ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Äniin der allgemeinen Förrttel IiI

HN - ' III

■■·■ ^v ■ -. ■ ·- ■■".' '■■■

.."'.·■.. haben,./ ~- in der R^ und R₄ die vörsteheiide Bedeutung/ zur Umsetzung bringt

■ und gegebenenfalls die" erhälten-e Verbindung -durch Umsetzen mit einer anorganischen öder organischen Satire in ein Salz überführt.

Erfindürigägemäß kann di'e Umsetzuhg der 5 oL, & uL-Epöxysteroide der allgemeinen fföfmel II mit dem Amin. der allgemeinen Formel III· in Gegenwart öder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 50 bis 3Oö°G,- vorzugsweise 1ÖÖ bis 2ÖQ "C/und. vorzugsweise iii einem po- \ lären Lösungsmittel mit relativ hohem Siedepunkt durchgeführt. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Äthylenglyköl·, i?ropylenglykol, DimethyiföriKamid, Öimethylsülfoxid, höher siedende Alkohole, wie Butänöl, teftiäte Alkohole lind Amylalkohol,und Wasser. Das erfindungsgemäße Verfahren kähh jedoch auch in Abwesenheit söleher Lösungsmittel erföigenf wobei überschüssiges Amin der allgemeinen Formel ίίΐ .als Reäkfciönsmediüm dient. Nach einigen Bis mehreren IO .Stünden ist äie Umsetzung beendet,.je nach" dem AuS- gängsmäfeefiäl-., dem iiösüngsmittel und der Reaktionstemperatur". ' Falls n'ötig, kann die Umsetzung unter einem Schutzgas _;wie Stickstoff öäeif Höiiüm^er'fölggni Mach-'-voll stähäiger Umsetzung wird

öäs ig*§b4,id'etö §ß-ÄminOsteroid der älig,emeinen Formel I durch Extrakti®fi mit einem "Lösungsmittel, Eindampfen des Extrakts unter vermindertem Drück, Umkf is tall isation des Rückstands ,' Ghroirato-

graphie oder anderen üblichen Maßnahmen oder deren Kombination isoliert und gereinigt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten 5 o£, 6 cxl-Epoxy steroide der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden Δ -Steroiden durch Epoxidation mit einer organischen Persäure hergestellt werden; vgl. HeIv.Chim.Acta, Bd. 20 (1937), S.244; Liebigs Annalen der Chemie,Bd. 508 (1934),. S.215 und J.Chem.Soc. (London) 1936, S.738.

Beispiele für Verfahrensgemäß eingesetzte Amine der allgemeinen Formel III sind primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Ammoniak, Alkylamine, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, tert.-Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Methylisopropylamin und Adamantylaniin, und heterocyclische Amine, wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin oder N-Alkylpiperazine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.

Wenn der Rest R im 6ß-Aminosteroid der allgemeinen Formel I ein Wasserstoffatom und/oder mindestens einer der Reste R_ und R. ein Wasserstoffatom bedeuten, kann das 6ß-Aminosteroid der allgemeinen Formel I acyliert werden. Die Acylierung erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. in Pyridin oder einem anderen basisch reagierenden Lösungsmittel* Die Umsetzung verläuft jjedoch auch in einem neutralen Lösungsmittel. Die Acylierung wird beschleunigt durch Zugabe einer anorganischen oder organischen basisch reagierenden Verbindung. Als Acylierungsmittel werden die üblichen Ver-

^L ■·"■■■■· 409824/1U3 . "" ^:

j— . - 5 ' ■

bindungen eingesetzt, wie Säureanhydride oder Säurehalogenide von " Alkansäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, Aralkansäuren, wie Phenylessigsäure und ß-Eheny!propionsäure, oder Äry!carbonsäuren, wie Benzoesäure oder Phthalsäure. Je nach den Reaktionsbedingungen, den Ausgangsverbindungen und den verwendeten Acylierungsmitteln, erfolgt die Acylierung an der Hydroxygruppe·in der 3-Steilung und/oder an der Aminogruppe in der 6ß-Steilung.- Das acylierte Produkt wird in an sich bekannter Weise durch Umkristallisation, fraktionierte Fällung, Chromatographie oder andere, passende Methoden isoliert und gereinigt. Bei der" Acylierung mit Essigsäureanhydrid unter milden Bedingungen in Pyridin und bei Raumtemperatur wird im allgemeinen die HydroxyIgrup-^ pe in der 3-Stellung bevorzugt acyliert. Das 6ß-Aminosteroid der allgeraeinen Formel I mit einem Acylrest R kann auch in an sich bekannter. Weise verseift werden, wobei man die entsprechende 3-Hydroxyverbindung erhält, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die erfindungsgemäß erhaltenen 6ß-Amincsteroide der allgemeinen Formel I können direkt oder nachdem sie isoliert worden sind' ■; mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt werden. Spezielle Beispiele für die Salze sind die Hydrochloride, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Carbonate, Formiate, Acetate, Propionate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Malate, Citrate, Benzoate und Salicylate. Die 6ß-Äminosteroide können auch mit Alky!halogeniden nach bekannten Methodenin ihre quartären Ammoniumsalze überführt werden. ' .

. Die 6ß-Amino3teroide der Erfindung sind .wertvolle Arzneistoffe _j

409824/1 14 3

Γ _ ₆ _ "Ι

mit starker blutfettspiegelsenkender und serumcholesterinspiegelsenkender Wirkung. Sie verursachen eine signifikante Herabsetzung des Gehalts an Cholesterol, Phospholipiden und Triglyceriden ir.i Plasma und in dem Verhältnis von Cholesterin zu Phospholipiden. Dies ergibt sich aus Untersuchungen mit 6ß-Isopropylan;ino-5cx-cholestan-3ß,5-diol (A) und 6ß-Isopropylaraino-stigmast-22-en-3ß,5 '. diol (B). Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

Gruppe	Kontroll versuch	A	B
Anzahl der Ratten	7	7	7
Körpergewicht, g vor dem Versuch nach dem Versuch durchschnittliche Zunahme	266+6,0 295±8,1 29*2,0	2G5±3,8 286±5,0 20+2,4	266±3fß 289±4 s 7 - 23±2,5
Plasma: Cholesterin, mg/dl Phospholipid, mg Äquiv./dl Triglycerid, mg/dl Cholesterin/Phospho- lipid	57,9*0,9 106,8+4,6 . 30,5±2,2 0,53+0,01	42,3+0.7 (26,955) 86,4+1.9 (19, W 17.8+1.2 (4l,6fo) 0,49+0,01	48,l±i 3 (16,9^5 102,0+1,8 (-4,5Ji)- 28,4±P,9 (61.596) 0,4910,01 ■■(7,555)
Leber: Gewicht, g/lOOg Kör pergewicht Cholesterin Phospholipid	3,93±O,ll 2,70+0,06 20,0+0,6	3*70+0,07' 2,72+0,0^ 31,0+0,6	4,25+0,05* 2,7610,06 3O,9iO,6
Futteraufnähme, g/Tag/Ratte	18,6	16,5	16,9

A0 9 824/1U3

BAD ORIGINAL

Γ ■ - 7 - "T

Anmerkung: Die in Klammern. gesetzten Zahlen der "Plasma"-Spalte zeigen die Abnahme in Prozent. . -/■
Versüchsπ¹ethodik^ Männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 280 g wurde täglich während 2 Wochen ein Futter mit oder ohne 0,03 Prozent Versuchsverbindung verabreicht. Die Abnahme des ·,. Eettspiegels im Plasma und der. Leber wurden kolorimetrisch be-

Aus Tabelle Γ ist ersichtlich daß die erfindungsgemäßen 6ß-Aminosteroide eine bemerkenswerte Abnahme im-" Cholesterin- und Fettspiegcl des Blutes verursachen. Auch zeigen diese Steroide keinen bemerkenswerten Effekt bezüglich des Gewichts, des Cholesterin- und Phospholipidgehalts der Leber-. 2- (p-Chlorphenoxy) -2-methylpropionsäureäthylester (Clofibrate), eine bekannte fettspiegelsenkende Verbindung, hat unerwünschte Wirkungen auf die Leber... Fur ;diel klinische Anwendung sind daher die erf indungsgeraäßen 6ß-Am.inosteröide besonders geeignet;. ..

Es ist ein v/eite'rer Vorteil der erfindungsgemäßen 6ß-Äminosteroide, daß sie die normale'Cholesterinbiosynthese nicht lierriaen. Die

*" 'gaschrdmatögräphische Analyse zeigte keine Anhäufung von bei der -Cholesterinbiosynthese auftretenden Zwischenprodukten, wie Desmo-/Sterin_# wenn Ratten 10 Tage lang subkutan Gß-Isöpropylarivino-Bcx?'-cholestan-3ß,5-diDl in einer Menge von 1 mg/Tag injiziert wurden,

• -Dagegen findetman normalerweise Desmosterin in Stoffwechselpro- : dukten-yon stickstoffhaltigen Steroiden. - ,, ..

Die akute Toxizität der 6ß-Aminosteroide wurde an DS-Mäusen mit _i

■ .""_}ii„...,.;. ." 4Q98247 1U3: . ■

einem Körpergewicht von 20 bis 23 g untersucht. Die Verbindungen wurden subkutan oder oral in verschieden Dosen Verabreicht; die Mäuse wurden in einem Käfig gehalten. 72 Stunden nach der Behandlung wurde die Mortalität bestimmt. Die akute Toxizität (LD-Wert) von 6ß-Isopropylamino-5^-eholestan-3ß,5-diol und 6ß-Iso~

propylaminostigmast-22-en-3ß,5o^^diol lag jeweils oberhalb 1000 mg/kg. Die anderen Verbindungen der Erfindung zeigen ähnliche Eigenschaften und Vorteile als Arzneistoffe. Die 6ß-Aminosteroide der.Erfindung können somit zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Hypercholesterinämie, Lipoidspiegelerhöhung, atheromatösen Zuständen und Arteriosklerose bei Menschen und Haustieren verwendet werden.

Die 6ß-Aminosteroide können oral oder parenteral in üblichen Dosierungsformen verabreicht werden, wie Tabletten, Granulaten, Puder, Injektionspräparaten, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen gegebenenfalls mit Trägern, Stabilisatoren, Emulgatoren, Konservierungsmitteln, Puffern, igotonischen Mitteln und/oder Netzmitteln, die eine therapeutisch aktive Menge der Arzneistoffe enthalten.

Aufgrund der angegebenen Daten kann die effektive Dosis leicht vom Arzt bestimmt werden. So beträgt z.B. eine typische klinische Dosis der 6ß-Aminosteroide etwa einige Hundert Gamma bis einige Gramm, vorzugsweise 300 mg bis lOOO mg,bei einem Erwachsenen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

4098Z471143

Beispiel 1

H₀N-CH ²

HO HO

Eine Suspension von 6,5 g 5CsI ,6 ^r^-Epoxycholesterin, 160 ml Triäthylenglykol und 26 ml .Iso-propylamin wird 15 Stunden unter Stickstoff auf 180°C erhitzt. Sodann wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingegossen, mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,54.g 6ß-Isopropylamino-5--A-

chölestan-3ß,5-diol vom F. 170 bis 171°C;

-15,5°- (e 0,5 in

""¹

Chloroform) , IR (KBr) : 3528 (OH), 3282 (OH), 3192 (NH) era ,

NMR (CDCl ) ti: 0,64 (18-CH ), 0,73 (19-CH ), 0,88, 0,86 (26-CH ,

27-CH₃), 0,92, 0,96, 0,98,'? 1,02; (20-CH₃, -NH-CH ³.) .

C H ' N ' C₃J₅₅OJ; ber.: 78,0; 12,0; 3,0

ge£: 78,2; 12,1; 3,2

50 mg des erhaltenen Produkts werden in Chloroform gelöst, das

mit trockenem chlorwasserstoff gesättigt ist,, und die Lösung wird unter vermindertem Druck verdampft. Das erhaltene kristalline Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert; F. 196 bis 197°C.-

Eine Lösung von 100 ml 6ß-Isopropylamino-5^-cholestan-3ß,5-diol

409824/11 43

f- - 10 - -j

in 2 ml Methylenchlorid wird mit 10 ml 20prozentiger Essigsäure versetzt und.gerührt. Sodann wird die Methylenchloridschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit einer gesättigten wäßrigen Losung von Natriumchlorid versetzt. Das ausgefallene kristalline Acetat wird aus einem Gemisch von ,Methanol und Diäthyläther umkristallisiert; F. 193 bis 194°C.

Beispiel

0,3 g 5c<,6 ^-Epoxycholesterin, 5 ml Triäthylenglykol und 5,0 ml Propylamin v/erden gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 0,14.5 g 6ß-Propylamino-5^f^-cholestan-3ß,5-diol vom F. 149 bis 152 C, -14,1 (c 0,3 in Chloroform).

/mit Das erhaltene Produkt wird in trockenem Chloroform gelöst und mit/ Bromwasserstoff gesättigtem Chloroform versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter verminderten Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol ur.ikristallisiert. Man erhält eß-Propylamino-S-^-cholestan-SßjS hydrobromid in quantitativer Ausbeute vom F. 218 bis 22O°C (Zers.) . .

CHN C₃₀H₅₇O₂N-HBr-H₃O; ber.: 64,2 10,4 2,4

gef.: 64,4 10,4 2,5

9824/1143

IX -

B'e i s ρ i e 1 3

236Q633

NH-GII

^v CBL

6,5 g 5 c-'., 6 ^-Epoxystigmasterin werden In 220 ml Triäthylenglykol gelöst und mit 23 ml Isoprppylamin versetzt. Das Gemisch wird· 1.8. Stunden auf 175 bis 180⁰C erhitzt. Danach wird das Gemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet· Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methyienchlorid und h-Hexan umkristalllsiert._t Ausbeute 4,0 g 6ß-IsoprDpylamino:Stigmäst-^!-22'--b'n--3ß,5cⁱ(-dib.l vom F. 178 bis 179^QC, /^<7q⁴-24,2° (e 0,5 Xn Chloroform).

C H K-Der: 78,8 11,8 2,8

gef:

11,8 ' 2₇9

5o mg des erhaitenen Produkts"werden in 10 ml Methylenchlörid gelöst und mit lOprozentiger"Weinsäure unter Rühren'versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und tropfenweise"mit¹ gesättig ter wäßriger. WatriumcbloridlQSung versetzt. Das ■ erhaltene kri-¹ stalline Tar tr at wird ab£iit.r£ert und aus einem Gemi sch von ■"

Methanol und Diäthyllther umkristallisiert; F₀ 194 bis 196⁰C,""¹

HO Ο,"

Beispiel 4

2 5

^{Η0 110}NH-CH

0,3 g 5 c*/,6-^-Epoxy-ß-sitosterin, 6 ml Triäthylenglykol und 0,8 ml Isopropylamin werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 6ß-Isopropylaminostigmastan-3ß,6rA-diol vom F. 156 bis 157°C, ^^A-12,l° (c 0,5 in Chloroform).

C₃₂H₅₉O₃N; ber.: 78,5 12,1 2,9 ge£: 78,1 12,0 2,7

Beispiel 5

V-/

0,3 g 5 <Λ,6 o^-Epoxystigmasterin werden mit 5 ml Triäthylenglykol und 0,3 ml Piperidin versetzt, und das Gemisch wird 7 Stunden auf 165 bis 170 C erhitzt. Danach wird das Gemisch in Eiswasser ge-

4 0 9 8 2 4/1143-

gössen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird der Dünnschichtchromatogräphie an Kieselgel im Lösungsmittelsystem Chloroform :. Äthylaeetat : η-Hexan = 2:1:0,5 (v/v) unterworfen. Ausbeute 0,11 g 6ß-Piperidinostigmast-22-en-3ß,5^r-\-diol vom F.. 167 bis 169°C, /"_i>i7^⁴-20,5^o (c 0,6 in Chloroform) IR-(Chloroform):' 3350 bis 3500 cm"¹. ,

. · ' CHN

C₃₄H₅₉O₂N; ber.: 79,4 11,5 2,7 gef.: 79,2 .11,4 2,7

B e. i s ρ i e 1

(GH₅GO)₀O

C.

50 ml des in Beispiel 1 erhaltenen 6ß-Isopropylamino-5 -<-cholestan-3ß,5-diol werden zu einem Gemisch von 1 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Das erhaltene Produkt wird aus Di.äthylather umkristallisiert. Ausbeute 35,4 mg 3ß-Acetoxy-6ß-isopropylarcino- * Qholestan-5«.<-ol vom F. 76 bis 77°C, /^<7^³-2O,5^ü (c 0,5 in Chloroform) , IR (Chloroform): 3300 bis 3500, 1735 cm"¹.

C₃₂H₅₇O₃N; ber
g"ef.

	C	11	H	2	N-
76	,2	11	,3	2	,1
76	,1	Λ	/9

409824/1TA3

Beispiel

CH,C0Ö HO
J

-GH ^J ^CH,

50 mg des in Beispiel 3 erhaltenen 6ß-Isopropylaminostigmast-22-en-3ß,5 d-diol werden gemäß Beispiel 6 acetyliert. Ausbeute 3 4,8mg

3ß-Acetoxy-6ß-isopropylaminostigmast-22-en-5Λ-ol vom F. 81 bis 82⁰C, /Vy^³-25,6° (c 0/4 in Chloroform) , IR (Chloroform): 3300

bis 3500, 1735, 970 cm

-1

C₃₄H₅₉O₃N;

C H

ber.: 77,0 11,2 gef.: 76,9 11,2

Beispiel 8

' HO KO I /CH, NIi-CH ^y

Eine Lösung von 20 ml Isopropylamin in 450 ml Triäthylenglykol wird mit 5,6 g 5,6 "><-Epoxy-5 ^ -pregnen-3ß-ol versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden in einem Ölbad auf 190⁰C erhitzt und sodann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 3,4 g 6ß-Isopropylamino-5(-pregnan-3ß,5-diol vom F. 195 bis 196 C- (umkristallisiert aus

409824/1 H3

Methanol) , Ο< J^³' ⁵ -33,3° (c 0,5 in Chloroform) .

ber. :
gef. :

76,3 76,5

11,4 11,4

3,7 3,7

Das eingesetzte 5,6^ -Epoxy-Soe-pregnan-Sß-ol kann folgendermaßen hergestellt werden: Eine Lösung von 6,8 g 5 c^-;Pregnen~3ß-. oL in 150 ml Methylenchlorid wird tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g m-Chlorperbenzoesäüre in 150 ml.Methylenchlorid unter Rühren bei O⁰C versetzt. Nach 3 Stunden wird die Reaktionslösung in üblicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Äusbeute5,7 g 5,6 cii-Epoxy-S c/.-"pregnan-3ß-ol

vom F. 147 bis 148°C,

-59,0° (c 0,49 in Chloroform).

B e i s ρ i e 1 9

HO^

4,0 g nach Berichte der dtsch.chem.Ges., Bd. 75 (1942), S, 597 hergestelltes 5,6 ^-Epoxy-5 c<-androstan-3ß-öl werden in 200 ml Triäthylenglykol mit 4,0 ml Isopro^ylamin 10 Stunden auf 175 bis 180 C erhitzt· Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiext. Nach dem Entfernen dös Lösungsmittels wird der Rückstand, aus einem Gemisch, von Methylenchlorid und n-H ex an umkiristallisi-eirt., Ausbeute 1,941 g eß-lsöpröpyl-. , amino-5--\-androstan-3ß,5>-diol, fol j^~. -47,9° (c 0,4 in Chloroform)

409824/11 43'.: " .,

	ber.:	C	6	H	,2	N
C22H39O2N;	gef. :	75,	7	11	,2	4,0
	75,	11	4,1

Beispiel 10

200 mg 5 -^ , 6^--Epoxycholestan-3ß-ol werden mit 150 mg Adamantanamin und 1,2 ml Wasser in einem Bombenrohr 15 Stunden auf 140 bis 145°C erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung mit einem Gemisch von MethylenchlOrid und Methanol extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert. Ausbeute 92 rag 6J3-Adamantylamino-5^-cholestan-3ß,5-diol, /T^r</7_D ~7#9° (c 0,5 in Chloroform)* '

CHN

C₃₇H₆₃O₂N; ber.: 80,2 11,4 2,5 gef.: 79,9 11,4 2,5

Be i s ρ ie I

H₀N-O(CH_x).

AO9824/1U3

^Γ - 12 - "

0,5 g 5 >,-L,6^-Epoxycholestan-3ß-ol werden mit 20 ml Triäthylenglykol und dann mit 8 ml tert.-Butylamin versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden in einem Ölbad auf etwa 180 bis 185°C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten genäß Beispiel 1 werden 0,28 g 6ß-tert.-Butylamino-5oi--cholestan-3ß,5-diol erhalten; F. 166 bis 167°C (umkristallisiert aus Äthanol), /oLj'_Q -9,9° (cQ,4 in Chloroform) .

57

C II ■ N

O₅N; her.: 78,2 12,0 2,9

gef.: ■ 78,0 11,9 2,7

Beispiel 12

0,5 g 5,6-^,-Epoxy~5-cholestan-3ß-ol-benzoat werden in 5 ml Triäthylenglykol gelöst und mit 0,5 ml Isopropylamin versetzt. Das Gemisch wird etwa 18 Stunden auf 18O°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1. Ausbeute 0,34 g 3ß-Benzoyloxy-6ßisopropylamino-S'-c-cholestäh-S-ol vom F. 174 bis 176°C (umkristallisiert aus Methanol) , /ov7_D
IR (Chloroform): 33QO bis 3500, 1780, 1610, 159Ό cm

|O

-2,4 (c 0,47 in Chloroform) _r

"¹

C - H N
C^IIt-oO^N; ber.: . 78,5 10,5 2,4

gef.: 78,4 10,3 2,4

Das erhaltene Produkt kann auch gemäß-Beispiel 6 durch Umsetzung

von 6ß-Isopropylaniino-5>-i-cholestan-3ß,5-diol mit Benzoylchlorid L J

A0982471 TA-3-.- .-

anstelle von Essigsäureanhydrid hergestellt werden.

Beispie. 1 13

0,2 g 6ß-Isopropylaminostigmast-22-en~3ß, 5 - -diol werden in einem Gemisch von 20 ml Diäthyläther und Essigsäure im Verhältnis 1:3 (v/v) gelöst. Nach Zugabe von 50 ing Platinoxid wird das Gemisch im Wasserstoffstrom bei Atmosphärendruck geschüttelt. Nach 3 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Zugabe einer verdünnten Lösung von Natriumcarbonat auf einen schwach alkalischen pH gebracht. Die alkalische Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält 6ß-Isopropylaminostigmastan-3ß,5c^-diol vom F. 155 bis 156°C (umkristallisiert aus Hethylenchlorid/n-Hexan). Das erhaltene Produkt ist identisch mit der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (Infrarotabsorptionsspektrum) Der Mischschmelzpunkt zeigt keine Erniedrigung.

0 9824/ 1 U3

Claims (22)

Pa t e η t a η s ρ r ü c h e

1. 6ß-Aminosteroide der allgemeinen Formel I

(D

in der R^ ein Was ser stoff atom oxier einen Acy lres^;t, R^ ein ' Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R₃ und R₄ entweder Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten, oder Rg und R. zusamitien mit dem Stickstoff atom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls noch ein" Weiteres Heteroatom enthält, und ihre Salze mit Säuren.

2. 6ß-Aminosteroide der allgemeinen Formel Γ gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet _r daß R, .ein Wasserstoffatom oder einen ' Alkanoyl-, Aryloyl- öder Aralkanoylrest, R₉ ein Wasserstoffatom oder-einen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen und IL und R- entweder Wasserstoffatome öder ' Alkylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatömeh bedeuten, oder R^ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einel« weiteren Heteroatom eine Piperidino-, Fiperazino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder N-Alkylpiperazinögruppe bilden, und ihre Salze mit Säuren. .

3. 6ß-Aminosteroide der allgemeinen Formel Ia

RvO

l^w HöT R,

in der R,, R₂, R₃ und R. die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.

4. 6ß-Aminosteroide der. allgemeinen.. Formel Ib

(Ib)

in der R₂ ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit bis zu IQ Kohlenstoffatomen und R₃ und R, entweder Wasserstoffatome oder Alkylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R₃ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino-, Morphol.in.o-, Thiomorpholino- oder N-Alkylpiperazinogruppe bilden, und ihre Salze mit Säuren. .

5_V 6ß-Propylamino-5 .^-cholestan-Sß,5-diol, 6ß-Isopropylamino-5 ^-cholestan-3ß,5-diol, 6ß-Isopropylamino-stigmast-22-en-3ß,5-diol, 6ß-Isopropylamino-stigmastan-3ß, 5<lx-diol,

409824/1 143

r -

6ß-Piperidino-stigmast-22-en-3ß,5^-diöl, 6ß-Isopropylamino-5.::*i-pregnan^ß^S-diol, 6ß-Isopropylamino-5 "-i-androstan-3ß , 5~diol, 6ß-Adamantylaraino-5 o^--choles1;an-3.ß, 5-diol, 6ß-tert.-Butylaiaino-5c^--cholestan-3ß ,5-diol, 3ß-Acetoxy-6ß-isopropylamino-cholestan-5:^--ol, 3ß-Acetoxy-6ß-isopropylamino-stigmast-22-en-5c^.-ol und Sß-Benzoyloxy-Gß-isopropylamlno-Sc-'-cholestan-5-olo

6. Verfahren "zur Herstellung von 6ß-Amino3teroiden der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5^,6^-Epoxysteroid der allgemeinen Formel II

(II)

• (K

in der R, und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

HN (III)

in der R₃ und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung verseift, acyliert oder durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

7. Verfahren zur Herstellung von 6ß-Aminosteroide]! "der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man

40 9 8 24/114 3

ein 5 ^-,G^C-Epoxysteroid der allgemeinen Formel II

^R2

(II)

in der R, und R₂ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Forme.l III

(III)

in der R^ und Ri die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung verseift, acyliert oder durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz .überführt.

8. Verfahren zur Herstellung von Gß-Aruinosteroidori dor allgemeinen Forr.-.el Ia gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5 00,6!X-LpOXyStOrOXd der allgemeinen Formel Ha

(Ha)

in der R. und R₂ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

IiN

/^R3

■R,

(III)

in der R.J und

die in Anspruch 2 angegebene Eedeutung haben,

zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung

40982AV 1 1 4 3

verseift, acyliert oder durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

9. Verfahren zur Herstellung von 6ß-Aminosteroiden der allgemeinen Formel Ib - ·

(Ib)

gemäß Anspruch .4,, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Epoxysteroid der allgemeinen Formel lib ,

(lib)

in der IU die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, mit einem Aniin der allgemeinen Formel IiI . -,

ην;

(III)

in der R^ und R. die in Anspruch Ά angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung verseift, acyliert oder durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure-in ein Salz überführt.

10. Verfahren zur Herstellung von 6ß-Tsopropylamino-5'^-cholestan-3ß,5.-diol, dadurch gekeiinzeichnet, daß man 5 ¹^-,6 -v-^ppxycho-■

" ' · ' " 40982 4/ 1 1 4ΪΛ/ 7 ' ^ ^! "'

le s tor in mit rsöprö'pylamin umse'tztv

11. Verfahren zur

3ß,5-diol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5 v,6 ^-Epoxycholeste

rin mit Pröp'yiamih umsetzt.¹- ^:- ^:' ■ ■' — ^:'-·- ■ .-;. "■:..- .-.-.-■-:.:*_ .,;■■■ _v

12. Veriahreri zur lfers-fce3t?i^iii-g von ^

22-en-3ß,5'>'--diol_/ dadurch gekennzeichnet, daß man 5 ^r·-' ,6 oL-Epoxy-

stigmäs-terin üvit ^;IsopropyTaTivin· umsetzt.: ; . -;..:, -..-.■...-- .-■-,■ .>-,.

13. ""Verfahren zur' Herstellung von ,eß
3ß,5^'-diol, dadurch gekennzeichnet, daß man sitosterin mit Isopropylamin umsetzt.

14. Verfahren zür''H6rstellung-vön-Gß-Piperidinostigmastr·22-_χ,-ο en-3ß ,5 < ^diol, daiäurcli' gekennzeiclinet,.'. daß'.man , 5!?4>ίβ^---Ε stigmasterin mit Piperidin umsetzt.

15. Veriätiren⁵· zur-· liers'te&lnng von;

nan-3ß,5-diol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5,6,;<_-Epoxy-5 Ά-pregnan-3ß-ol mit Isopropylamin umsetzt.

16. Verfahren zur Herstellung von Gß-Isopropylamino-S.-i-androstan-3ß,5-diol, dadurch gekennzeichnet^ daß man 5^r.v,6 c^-Epoxyandrostan- ■ 3ß-ol mit Isopropylamin umsetzt.

17. Verfahren zur Herstellung von 6ß-Ädamantylamino-5"^xC-cholestan-3ß,5-diol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5o£,6^C-Epoxy-

. cholestan-3ß-o'l mit Adamantanamin umsetzt.

*"9««n«|eO* BADO_R,_Q,_NAL

18. Verfahren zur Herstellung von 6ß-tert.-Bu-tylarnino-5 --.-chol<estan-3ß,5-diol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-1,6'-^-Epo>;ycholesfcan-3ß-ol mit tert.-Butylamin .umsetzt..

19. Verfahren zur.Herstellung von Sß-Acetoxy-eß-isopropylamino- ■ cholestan-5-iC-ol, dadurch gekennzeichnet, daß man 6ß-Isopropylainino-5*<--Gholestan-3ß,5-.diol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.,

20. Verfahren zur Herstellung von 3ß-Acetoxy-6ß-isopropylair,inostigmast-22-en-5-_C~ol, dadurch gekennzeichnet, daß man 6ß-lsopropylaminostigmast-22-en-3ß,5- ;,-diol mit Essigsäureanhydr.id umsetzt* ■

21. Verfahren zur Herstellung von 3ß-Benzoyloxy-i>ß-isopropylamino-5- <--cholestan~5-ol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5,6---Epoxy-5'X-choiestan-3ß-ol-benzoat mit Isopropylaniin umsetzt,

22. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung .gemäß Zvnspruch 1 bis S und übliche pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe.

"■■"· ν '■ - - -I

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