DE3873803T2

DE3873803T2 - 2-beta-morpholino-androstanderivate und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: DE3873803T2
Application number: DE8888200621T
Authority: DE
Inventors: Ian Graig Carlyle; David Samuel Savage; Thomas Sleig
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1987-04-14
Filing date: 1988-04-05
Publication date: 1993-06-24
Anticipated expiration: 2008-04-06
Also published as: KR880012632A; CA1291117C; KR19980078895A; DE3873803D1; ZA882481B; KR0130208B1; DK202888D0; IE63672B1; NZ224228A; DK174743B1; HUT47595A; NL940010I2; FI881707A0; AU608313B2; FI881707A; GB8708886D0; FI89057C; PT87250B; EP0287150A1; AU1457088A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2β-Morpholino-androstan-Derivate, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf Zusammensetzungen, welche solche Derivate als aktiven Bestandteil enthalten.
2β-Morpholino-androstan-Derivate wurden in der britischen Patentschrift 1.138.605 offenbart. Diese 2β,16β-Dimorpholino-androstan-Derivate, welche neuromuskuläre Blockierungsmittel sind, weisen eine niedere Wirksamkeit auf.
Ueberraschenderweise wurde eine neue Klasse von 2β-Morpholino-androstan-Derivaten mit einer unerwartet hohen Wirksamkeit gefunden. Ferner weisen diese Verbindungen einen sehr raschen Einsatz der Wirkung auf, besitzen rasche Erholungskennzeichen und eine günstige Spezifität der Wirkung auf Nikotinrezeptoren der neuromuskulären Verbindung im Vergleich zu Muscarinrezeptoren im Herz. Ausserdem schienen einige der Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung in Lösung stabil zu sein; dies macht diese Verbindungen geeignet für verbrauchsfertige Präparate.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf Verbindungen der Formel :
in welcher
R&sub1; H oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;
R&sub2; H oder eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und
R&sub3; C, N-CH&sub3; oder eine direkte Bindung ist
und mono- oder bisquaternäre Ammoniumverbindungen davon und Säureadditionssalze der nicht- oder monoquaternären Ammoniumverbindungen.
R&sub1; in der obigen Formel kann H oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sein. Geeignete Acylgruppen sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Pivaloyl, 2-Carboxyäthanoyl, Cyclohexanocarbonyl, Glycoloyl, Trimethylacetyl, Phenylpropionyl, Propenoyl, 3-Butenoyl, 4-Pentenoyl, 3-Hydroxy-propionyl und 4-Hydroxy-butyryl. Wenn R&sub1; eine Acylgruppe ist, werden gesättigte Acylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche mit einer Carboxy- und/oder einer Hydroxygruppe substituiert sein können, bevorzugt. Die am meisten bevorzugte Gruppe für R&sub1; ist H.
R&sub2; in der obigen Formel kann H oder eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sein. Geeignete Acylgruppen sind die oben erwähnten unsubstituierten Acylgruppen. Vorzugsweise ist R&sub2; eine geättigte Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
R&sub3; in der obigen Formel kann C, N-CH&sub3; oder eine direkte Bindung sein. Dies bedeutet, dass die Verbindung gemäss der vorliegenden Erfindung eine Piperidino-, eine Pyrrolidino- oder eine 4'-Methyl-piperazinogruppe in Stellung 16β aufweisen. Vorzugsweise ist diese Gruppe Piperidino oder Pyrrolidino.
Die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen gemäss der obigen Formel sind ebenfalls ein Teil der Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung, wie dies auch für die Säureadditionssalze der nicht- und monoquaternären Ammoniumverbindungen zutrifft.
Die quaternären Ammoniumverbindungen können 2β-quaternäre-, 16β-quaternäre- oder 2β,16β-bis- quaternäre Ammoniumverbindungen sein, wenn die Gruppe bei 16β Piperidino oder Pyrrolidino ist; oder, falls die Gruppe bei 16β 4'-Methylpiperazino ist, können es 2β,4'-bis-quaternäre oder 4'-mono-quaternäre Verbindungen sein.
Die 16β-mono-quaternären Ammoniumverbindungen, welche eine Piperidino- oder Pyrrolidino-Gruppe in Stellung 16β aufweisen, werden bevorzugt. Besonders bevorzugt werden jene 16β-mono-quaternären Ammoniumverbindungen, welche eine 3α-OH-Gruppe aufweisen, da diese Verbindungen in Lösung stabil sind.
Die Quaternisierungsgruppe in den quaternären Ammoniumderivaten ist eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Aethynyl, Propyl, Allyl, Propargyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl und Cyclohexyl. Das Anion in den quaternären Ammoniumderivaten kann grundsätzlich jedes pharmazeutisch annehmbare organische oder anorganische Anion sein, wie Methylsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cl&supmin;, Br&supmin; oder I&supmin;, und ist vorzugsweise Br&supmin;.
Die nicht-quaternisierten und mono-quaternisierten Verbindungen können in ihr Säureadditionssalz umgewandelt werden, abgeleitet von jeder pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure und Zitronensäure.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können nach Methoden unter Verwendung von Stufen hergestellt werden, welche den Fachleuten bekannt oder naheliegend sind.
Das Verfahren für die Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel : Formel 2
in welcher R&sub3; dieselbe Bedeutung wie bereits erwähnt aufweist, mit Morpholin umgesetzt wird, dass anschliessend, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung acyliert und/oder quaternisiert wird nach Methoden, welche in Fachkreisen bekannt sind, und dass die erhaltenen nicht- und mono-quaternisierten Ammoniumverbindungen, falls erwünscht, in deren Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können durch Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel 2 mit Morpholin hergestellt werden.
Diese Reaktion wird bei einer erhöhten Temperatur, üblicherweise zwischen 70 und 250ºC, durchgeführt, falls notwendig unter Druck und in Gegenwart von Wasser. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen 1 und 5 Tagen. Die Verbindungen, welche bei Durchführung dieser Reaktion erhalten werden, sind Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung, wobei R&sub1; und R&sub2; beide H sind, welche Verbindungen acyliert werden können (wobei R&sub1; und/oder R&sub2; eine Acylgruppe wie oben beschrieben sind).
Die Acylierungsreaktionen werden durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid bei einer Temperatur von 5 bis 60ºC und vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, während 5 bis 48 Stunden, vorzugsweise während 10 bis 30 Stunden, durchgeführt. Wenn nur die Acylierung der 17β-OH-Gruppe erwünscht ist, sollte die zu verwendende Menge an Acylhalogenid mehr oder weniger äquimolar sein. Wenn die Acylierung sowohl der 17β-OH- wie der 3α-OH-Gruppe erwünscht ist, ist ein molarer Ueberschuss von mindestens 3 : 1 des Acylhalogenides erforderlich.
Wenn nur die 3α-OH-Gruppe acyliert werden sollte, so wird das Steroid mit einem Acylhalogenid in einem molaren Ueberschuss von mindestens 3:1 (Acylhalogenid: Steroid) und anschliessend mit einem Alkohol, wie Methanol, durchgeführt, um die Acylgruppe von der 17β-OH- Gruppe zu entfernen. Nach dieser Reaktionsstufe mit Methanol kann eine andere Acylgruppe an der 17β-OH- Gruppe eingeführt werden, um Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung herzustellen, welche verschiedene Acylgruppe R&sub1; und R&sub2; aufweisen.
Ein anderer Weg, um Verbindungen mit verschiedenen Acylgruppen R&sub1; und R&sub2; zu erzeugen, ist die Umsetzung des nicht-acylierten Steroides in äquimolarer Menge mit einem Acylhalogenid und anschliessend mit einem Säureanhydrid, wie Bernsteinsäureanhydrid.
Die quaternären Ammoniumverbindungen werden erhalten, indem die 2β-Morpholino, 16β-pyrrolidino/piperidino/ 4'-methyl-piperazino-Verbindungen mit einem Ueberschuss eines aliphatischen Kohlenwasserstoffhalogenides mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, während mehreren Tagen bei Zimmertemperatur oder während mehreren Stunden bei erhöhter Temperatur reagieren gelassen werden.
Die mono-quaternären Verbindungen können erhalten werden durch Umsetzung der 2β-Morpholino, 16β-pyrrolidino/piperidino/4'-methyl-piperazino-Verbindungen mit einer beschränkten Menge Kohlenwasserstoffhalogenid, während die Reaktionszeit herabgesetzt wird, und Abtrennung der 2β-mono-quaternären und/oder der 16β-monoquaternären/4'-mono-quaternären Verbindung aus dem Reaktionsgemisch, z.B. durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation. Auch kann die Tatsache ausgenutzt werden, dass die 16β-mono-quaternäre Verbindung in gewissen Lösungsmitteln, z.B. Aether, schlecht löslich ist. Die Reaktion kann dann in Gegenwart eines solchen Lösungsmittels durchgeführt werden, so dass die 16β-mono-quaternäre Verbindung während der Reaktion ausfällt, oder die 16β-mono-quaternäre Verbindung wird aus dem Reaktionsgemisch nach der Reaktion durch den Zusatz eines solchen Lösungsmittels ausgefüllt. Die 2β-mono- quaternäre Verbindung kann aus der Mutterlauge, z.B. durch Chromatographie an Aluminiumoxid erhalten werden.
Die nicht-quaternäre und mono-quaternären Verbindungen können in ihre Säureadditionssalze auf übliche Weise durch Reaktion mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure, z.B. in wässeriger Lösung, umgewandelt werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf Zusammensetzungen, welche mindestens eine der Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung als aktiven Bestandteil enthalten. Abgesehen von den Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung umfassen solche Zusammensetzungen die üblichen Bestandteile für Zusammensetzungen mit neuromuskulärer Wirksamkeit. Solche Zusammensetzungen werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die vorliegenden Verbindungen sind besonders zur Verwendung in der klinischen Praxis bestimmt, um skeletale Muskellähmung während chirurgischen Operationen zu erzeugen.
Die Verbindungen werden üblicherweise durch intravenöse Injektion in Anfangsdosierungen zwischen 5 und 50 mg (Bolus-Injektion) verabreicht, gefolgt, falls notwendig, von kleineren zusätzlichen Dosierungen.
Die vorliegende Erfindung wird weiter illustriert mit Hilfe der folgenden Beispiele.

Beispiel 1

(2α,3α,5α,16β,17β)-2,3-Epoxy-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-17-ol

Natriumhydroxidlösung (150 ml; 4N) wurde zu einer Suspension von (2α,3α,5α,16β,17β)-2,3,16,17- Bisepoxy-androstan-17-ol-acetat (150 g) in Methanol (1,5 Liter) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluss während 30 Minuten erhitzt. Nachdem sich die Lösung auf etwa 40ºC abgekühlt hatte, wurde Pyrrolidin (225 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde unter Rückfluss während weiteren 15 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde auf etwa 10ºC mit Hilfe eines Eisbades gekühlt und Natriumborhydrid (30 g) portionenweise unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 20ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde Wasser (3 Liter) zugesetzt, um das Produkt auszufällen, welches abfiltriert und mit Wasser (3 x 1 Liter) gewaschen wurde. Eine Lösung des rohen Feststoffes in Dichlormethan (1 Liter) wurde mit Wasser (2 x 1 Liter) neutral gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene verdampft. Die Kristallisation des erhaltenen weissen Feststoffes auf Aceton ergab (2α,3α,5α,16β,17β)-2,3-Epoxy-16-(1-pyrrolidinyl)- androstan-17-ol (85,2 g), Smp. 156 bis 160ºC; [α]20D = +33,6º ( 1,05 in CHCl&sub3;).

Beispiel 2

(2α,3α,5α,16β,17β)-2,3-Epoxy-16-(1-piperidinyl),androstan-17-ol

Eine Lösung von (2α,3α,5α,16β,17β)-2,3,16,17-Diepoxyandrostan-17-ol-acetat (450 g) in Piperidin (1,8 Liter) und Wasser (200 ml) wurde unter Rückfluss während 1 Stunde erhitzt, dann destilliert, um einen Teil des Piperidins (ca. 1,25 Liter) zu destillieren. Der Rückstand wurde gekühlt und Kochsalzlösung wurde zugesetzt, um das Produkt als Gummi auszufällen, welcher mehrmals durch Dekantieren mit Wasser gewaschen wurde. Der Gummi wurde in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser gewschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, um das 17-Keton-Zwischenprodukt (442 g) zu ergeben, welches in Methanol (4,42 Liter gelöst und mit Natriumborhydrid reduziert wurde, wie oben beschrieben, um (2α,3α,5α,16β,17β)-2,3-Epoxy-16-(1-piperidinyl)- androstan-17-ol als farblosen Feststoff zu ergeben. Das Produkt konnte in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden, dorch wies eine reine Probe (aus Diätyhläther) einen Schmelzpunkt von 153-165ºC , [α]20D = +28,4º ( 0,99 in CHCl&sub3;) auf.

Beispiel 3

(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol

Wasser (50 ml) wurde zu einer Lösung von (2α,3α,5α,16β,17β)-2,3-Epoxy-16-(1-pyrrolidinyl)- androstan-17-ol (85,2 g) in Morpholin (500 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflusstemperatur während 3 Tagen erhitzt. Die Verdampfung des Reaktionsgemisches ergab ein rohes Produkt, welches aus Aceton kristallisiert wurde. Die Umkristallisation aus Methanol ergab reines (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol (71,2 g), Schmelzpunkt 212-219ºC ; [α]20D = +87,9º (c 1,02 in CHCl&sub3;).

Beispiel 4

(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol

Auf ähnliche Weise wie oben beschrieben wurde (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol hergestellt und aus Dichlormethan-Aceton kristallisiert; Schmelzpunkt 222 bis 229ºC; [α]20D = +81,1º (c 1,23 in CHCl&sub3;).

Beispiel 5

(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol- diacetat

Acetylchlorid (10,0 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol (10,0 g) in Dichlormethan (100 ml) zugesetzt. Nach 24 Stunden bei Zimmertemperatur wurde gesättigte Kaliumbicarbonatlösung (etwa 20 ml) zugesetzt, um ein pH > 7 zu ergeben; die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit Wasser (3 x 150 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene verdampft, um (2β,3α,5α,16β,17β)- 2-(4-Morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17- diol-diacetat als schmutzig weissen Schaum (7,78 g), [α]20D = +11,4º (c 0,57 in CHCl&sub3;) zu ergeben.
Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1, 3 und diesem Beispiel wurde die entsprechende 16-(4'- Methyl-piperazin-1-yl)-Verbindung hergestellt, [α]20D = +34,3º (c = 1,08 in CHCl&sub3;).

Beispiel 6

(2β,3β,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-diacetat

Auf ähnliche Weise wie oben beschrieben wurde (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-diacetat hergestellt und aus Aceton kristallisiert; Schmelzpunkt 119 bis 128ºC; [α]20D = +30,3º (C 0,72 in CHCl&sub3;).

Beispiel 7

(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16- (1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-17-acetat

Acetylchlorid (9,63 ml) wurde zu einer Lösung von (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1- pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol (53,5 g) in Dichlormethan (2,14 Liter) zugesetzt, und die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur während 18 Stunden zur Seite gestellt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (500 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde mit 5 %iger Natriumcarbonatlösung (500 ml) und Wasser (2 x 500 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene verdampft, um einen Gummi (59,9 g) zu ergeben, welcher auf Aluminiumoxid (Fluka, Typ 5016A) (50 g) chromatographiert wurde. Die Kristallisation des Materials, aus reinen Fraktionen, aus Diäthyläther-n-Hexan ergab (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-17-acetat (28,0 g); Schmelzpunkt 149 bis 153ºC; [α]20D = +54,0º (c 1,03 in CHCl&sub3;).

Beispiel 8

(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl-16- (1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-17-acetat

Auf ähnliche Weise wurde (2β,3α,5α,16β,17β)- 2-(4-Morpholinyl)-16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol- 17-acetat hergestellt und aus Dichlormethan-n-Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt 177 bis 184ºC; [α]20D = +77,5º (c 0,68 in CHCl&sub3;).

Beispiel 9

(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16- (1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat

Eine Lösung von (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4- Morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-dioldiacetat (6,0 g) in Methanol (70 ml) wurde bei Zimmertemperatur während 20 Stunden zur Seite gestellt, während welcher Zeit das Produkt teilweise auskristallisierte. Wasser (150 ml) wurde zugesetzt, um das Produkt als gelben Feststoff auszufällen, welcher abfiltriert und getrocknet wurde. Der rohe Feststoff wurde aus Aethanol (110 ml) umkristallisiert, um (2β,3α,5α,16β,17β)- 2-(4-Morpholinyl)-16-(1-pyrolidinyl)-androstan-3,17-diol- 3-acetat (4,70 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 112 bis 118ºC; [α]20D = +33,1º (c 0,97 in CHCl&sub3;).

Beispiel 10

(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl-)- 16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3- acetat

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1- piperidinyl)-androstan-3,17-diol-diacetat hergestellt und aus wässerigem Methanol kristallisiert; Schmelzpunkt 148 bis 152ºC; [α]20D = +32,7º (c 1,37 in CHCl&sub3;).

Beispiel 11

(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16- (1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat- 17-butanoat

Butanoylchlorid (2,2 ml) wurden zu einer Lösung von (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1- pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat (4,3 g) in Dichlormethan (43 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 40 Stunden zur Seite gestellt. Die Lösung wurde sodann unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft, um einen Gummi zu ergeben, welcher in Dichlormethan (40 ml) aufgenommen wurde. Die Lösung wurde mit 5 %iger Natriumcarbonatlösung (15 ml) und Wasser (3 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene verdampft, um (2β,3α,5α,16β,17β)- 2-(4-Morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17- dill-3-acetat-17-butanoat als Schaum (4,2 g) zu ergeben; [α]20D = +6,5º (c 1,19 in CHCl&sub3;).

Beispiel 12

(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16- (1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat- 17-butanoat

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung als Schaum hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2- (4-Morpholinyl)-16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17- diol-3-acetat; [α]20D = +25,7º (c 0,93 in CHCl&sub3;).

Beispiel 13

(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3- acetat-17-propanoat

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung als Schaum hergestellt unter Verwendung von Propanoylchlorid; [α]20D = +26,9º (c 0,93 in CHCl&sub3;).

Beispiel 14

1[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Bis-(acetoxy)- 2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-methyl- pyrrolidiniumbromid

Brommethan (3,75 g) wurde zu einer Lösung von (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-diacetat (2,5 g) in Dichlormethan (50 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde in eine Druckflasche verbracht und die Flasche versiegelt und bei Zimmertemperatur während 20 Stunden zur Seite gestellt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck mit dem Minimum an Wärme entfernt, um einen schmutzigweissen Feststoff zu ergeben, welcher in Aceton (15 ml) gelöst wurde. Diäthyläther (100 ml) wurde zugesetzt, um 1[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Bis-(acetyloxy)-2-(4- morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-methylpyrrolidiniumbromid (1,97 g) zu ergeben; Schmelzpunkt 184 bis 191ºC; [α]20D = -17,1º (c 0,93 in CHCl&sub3;).

Beispiel 15

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Bis-(acetyloxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1- methylpieridiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde 1-[(2β,3α,5α,16β, 17β)-3,17-Bis-(acetyloxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan- 16-yl]-1-methylpiperidiniumbromid hergestellt und aus Dichlormethan-Aceton kristallisiert; Schmelzpunkt 231 bis 234ºC; [α]20D = -17,9º (c 1,06 in CHCl&sub3;).

Beispiel 16

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-Acetyloxy-3- hydroxy-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]- 1-methylpyrrolidiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-17-acetat und aus Aceton-Diäthyläther kristallisiert; Schmelzpunkt 193 bis 199ºC (Zersetzung), [α]20D = +12,2º (c 1,12 in CHCl&sub3;).

Beispiel 17

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-Acetyloxy-3- hydroxy-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]- 1-methylpiperidiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-17-acetat und aus Dichlormethan-Diäthyläther kristallisiert; Schmelzpunkt 188 bis 195ºC; [α]20D = +10,9º (c 1,26 in CHCl&sub3;).

Beispiel 18

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-Acetyloxy)-17- (1-oxobutoxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan- 16-yl]-1-methylpyrrolidiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat-17- butanoat und aus Aethanol-Dichlormethan-Diäthyläther kristallisiert; Schmelzpunkt 209 bis 214ºC (Zersetzung); [α]20D = -16,2º (c 1,02 in CHCl&sub3;).

Beispiel 19

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-(Acetyloxy)- 17-(1-oxobutoxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-methylpiperidiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat- 17-butanoat und aus Dichlormethan-Aceton-Diäthyläther kristallisiert; Schmelzpunkt 208 bis 214ºC (Zersetzung); [α]20D = -15,1º (c 0,93 in CHCl&sub3;).

Beispiel 20

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-(Acetyloxy)-17- (1-oxopropoxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan- 16-yl]-1-methylpiperidiumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-4-Morpholinyl)- 16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat-17-propanoat und aus Dichlormethan-Aceton kristallisiert; Schmelzpunkt 230 bis 235ºC (Zersetzung); [α]20D = -16,8º (c 1,03 in CHCl&sub3;).

Beispiel 21

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Dihydroxy-2- (4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-methylpiperidiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol in einem Gemisch von Aethanol (10 Volumina) und Dichlormethan (10 Volumina) bei Zimmertemperatur während 48 Stunden und aus Dichlormethan-Aceton kristallisiert; Schmelzpunkt > 250ºC (Zersetzung); [α]20D = -35,8º (c 0,88 in CHCl&sub3;).

Beispiel 22

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-(Acetyloxy)-17- hydroxy-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]- 1-methylpiperidiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat und aus Dichlormethan-Aether kristallisiert; Schmelzpunkt > 250ºC (Zersetzung); [α]20D = +3,6º (c 0,86 in CHCl&sub3;).

Beispiel 23

1[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-Acetyloxy-3- hydroxy-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]- 1-(2-propenyl)-pyrrolidiniumbromid

2-Propenylbromid (1,95 ml) wurden zu einer Lösung von (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-17-acetat (1,35 g) in Dichlormethan (27 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde in einer Druckflasche verschweisst und bei Zimmertemperatur während 22 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck mit einem Minimum an Wärme entfernt, und der rohe Feststoff (1,59 g) wurde auf Aluminiumoxid (Fluka, Typ 5016A) chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden vereint, in Dichlormethan (15 ml) aufgenommen, und Diäthyläther (100 ml) wurde zugesetzt, um reines 1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-Acetoxy- 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-(2-propenyl-pyrroldiniumbromid (1,14 g) auszufällen, Schmelzpunkt 161 bis 169ºC; [α]20D = +18,7º (c 1,03 in CHCl&sub3;).

Beispiel 24

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Bis-(acetyloxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-(2- propenyl)-pyrrolidiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-diacetat und aus Aceton-Diäthyläther kristallisiert; Schmelzpunkt 179 bis 186ºC; [α]20D = -9,6º (c 0,86 in CHCl&sub3;).

Beispiel 25

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Bis-(acetyloxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1- (2-propenyl)-piperidiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-diacetat und aus Dichlormethan-Diäthyläther kristallisiert; Schmelzpunkt 164 bis 168ºC; [α]20D = 17,0º (c 0,64 in CHCl&sub3;).

Beispiel 26

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-(Acetyloxy)-17- (1-oxobutoxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan- 16-yl]-1-(2-propenyl)-piperidiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat-17- butanoat als nicht-kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 152 bis 156ºC; [α]20D = -12,2º 1,20 in CHCl&sub3;).

Beispiel 27

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-(Acetyloxy)-17- (1-oxopropoxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan- 16-yl]-1-(2-propenyl)-piperidiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat-17- propanoat und aus Aceton-Diäthyläther kristallisiert; Schmelzpunkt 180 bis 189ºC (Zersetzung); [α]20D = -14,2º (c 1,27 in CHCl&sub3;).

Beispiel 28

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Dihydroxy-2- (4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-(2-propenyl)- pyrrolidiumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol und aus Methanol-Aceton kristallisiert; Schmelzpunkt 208 bis 215ºC (Zersetzung); [α]20D = +42,8º (C 0,79 in CHCl&sub3;).

Beispiel 29

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Bis-(acetyloxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1- (2-propynyl)-pyrrolidiumbromid

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Bis-(acetyloxy)- 2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-(2-propynyl)-pyrrolidiniumbromid wurde auf ähnliche Weise hergestellt unter Verwendung von 3-Brom-1-propyn und aus Dichlormethan-Diäthyläther kristallisiert; Schmelzpunkt 151 bis 154ºC; [α]20D = -9,2º (c 1,01 in CHCl&sub3;).

Beispiel 30

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-Acetyloxy)-17- hydroxy-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1- (2-propenyl)-pyrrolidiniumbromid,

Schmelzpunkt 218 bis 220ºC (Zersetzung); [α]20D = +10,6º (c= 1,04 in CHCl&sub3;).
Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4Morpholinyl-16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat.

Beispiel 31

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Bis-(acetyloxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1- äthylpiperidiniumbromid

Bromäthan (20 ml) wurde zu einer Lösung von (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-diacetat (2,5 g) in Acetonitril (25 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven während 16 Stunden auf 95ºC erhitzt. Die erhaltene braune Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft, um einen Gummi (2,85 g) zu ergeben, welcher im Minimum an Dichlormethan (15 ml) gelöst wurde. Diäthyläther (70 ml) wurde zugesetzt, um das rohe Produkt (2,12 g) auszufällen, welches durch Chromatographie an Aluminiumoxid (Fluka, Typ 5016A) (80 g) chromatographiert wurde. Die Kristallisation des eluierten Materials aus Dichlormethan-Diäthyläther ergab 1-[(2β,3α,3α,16β,17β)-3,17-Bis-(acetyloxy)-2-(4- morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-äthylpiperidiniumbromid (1,28 g), Schmelzpunkt 193 bis 196ºC (Zersetzung); [α]20D = +18,0º (c 1,1 in CHCl&sub3;).

Beispiel 32

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-Acetyloxy)-17- (1-oxobutoxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-äthylpiperidiniumbromid

Auf ähnliche Weise wurde die Titelverbindung hergestellt aus (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)-16-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat-17- butanoat und aus einer Lösung von Dichlormethan durch Zusatz von Diäthyläther ausgefällt, um einen nichtkristallienen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 161 bis 168ºC; [α]20D = -15,5º (c 0,95 in CHCl&sub3;).

Beispiel 33

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Bis-(acetyloxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1- (cyclopropylmethyl)-pyrrolidiniumbromid

Cyclopropylmethylbromid (1,0 ml) wurde zu einer Lösung von (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 16-(1-pyrrolidinyl)-androstan-3,17-diol-diacetat (2,0 g) in Acetonitril (20 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde unter Rückfluss während 14 Tagen erhitzt. Die Verdampfung des Reaktionsgemisches zur Trockene unter vermindertem Druck ergab einen schwach-braunen Feststoff (2,30 g), welcher aus Dichlormethan-Diäthyläther kristallisiert wurde, um den grössten Teil des nicht-umgesetzten Ausgangsmaterials zu entfernen. Weitere Reinigung durch Chromatographie auf Aluminiumoxid, wie oben beschrieben, ergab ein Material, welches in Dichlormethan gelöst und aus der Lösung mit Diäthyläther ausgefällt wurde, um 1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-Bis-(acetyloxy)-2-(4- morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-(cyclopropylmethyl)- pyrrolidiniumbromid zu ergeben, Schmelzpunkt-Zersetzung oberhalb 175ºC; [α]20D = -11,6º (c 0,66 in CHCl&sub3;).

Beispiel 34

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(Acetyloxy)- 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]- 1-methylpiperidiniumbromid

Eine Lösung von 1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17- Bis-(acetyloxy)-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1- methylpiperidiniumbromid (10,5 g) in Wasser (300 ml) wurde bei Zimmertemperatur während 14 Tagen gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Die letzten Spuren von Wasser wurden entfernt durch Auflösen des Rückstandes in Toluol (300 ml) und Verdampfen der Lösung zur Trockene. Dieses Vorgehen wurde wiederholt, worauf das rohe Produkt (9,8 g) durch Chromatographie an Aluminiumoxid (Fluka, Typ 5016A) (300 g) gereinigt wurde, um nach Kristallisation aus Dichlormethan-Diäthyläther die Titelverbindung (8,85 g) zu erhalten; Schmelzpunkt und [α]20D = wie früher beschrieben.

Beispiel 35

Auf ähnliche Weise wurden durch wässerige Hydrolyse des entsprechenden Diester-quaternären Ammoniumbromides hergestellt :
1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-Acetyloxy-3- hydroxy-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-methylpyrrolidiniumbromid, Schmelzpunkt und [α]20D = wie oben beschrieben (aus Diacetat).
1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-Acetyloxy-3- hydroxy-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-(2-propenyl)-pyrrolidiniumbromid, Schmelzpunkt und [α]20D = wie oben beschrieben (aus Diacetat).
1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-17(1-oxobutoxy)-androstan-16-yl]-1-methylpyrrolidiniumbromid, Schmelzpunkt 174 bis 179ºC; [α]20D = +13,6º (c 0,96 in CHCl&sub3;) (aus 3-Acetat-17-butanoat).
1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-17-(1-oxobutoxy)-androstan-16-yl]-1-(2-propenyl)-piperidiniumbromid, Schmelzpunkt 151 bis 153ºC; [α]20D = +12,9º (c 1,27 in CHCl&sub3;) (aus 3-Acetat-17- butanoat).
1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-17-(1-oxopropoxy)-androstan-16-yl]-1-methylpiperidiniumbromid, Schmelzpunkt 204 bis 219ºC (Zersetzung); [α]20D = +12,1º (c 1,03 in CHCL&sub3;) (aus 3-Acetat-17-propanoat).
1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-Hydroxy-(4-morpholinyl)-17-(1-oxopropoxy)-androstan-16-yl]-1-(2-propenyl)-piperidiniumbromid, [α]20D = +11,7º (c 1,18 in CHCl&sub3;) (amorpher Feststoff) (aus 3-Acetat-17-propanoat).

Beispiel 36

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 3,17-bis-(1-oxopropoxy)-androstan-16-yl]-1- methylpiperidiniumbromid

Propanoylchlorid (5,24 ml) wurde zu einer Lösung von 1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-Hydroxy-2-(4- morpholinyl)-17-(1-oxopropoxy)-androstan-16-yl]-1- methylpiperidiniumbromid (2,62 g) in Dichlormethan (33 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 20 Stunden zur Seite gestellt. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft, um einen Gummi zu ergeben, welcher in Dichlormethan (15 ml) aufgenommen wurde und gereinigt wurde durch Chromatographie an Aluminiumoxid (Fluka, Typ 5016A) (62 g), um 1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 3,17-bis-(1-oxopropoxy)-androstan-16-yl]-1-methylpiperidiniumbromid als nicht-kristallinen Feststoff (1,99 g) zu ergeben, [α]20D = -16,7º (c 1,09 in CHCl&sub3;).

Beispiel 37

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-Morpholinyl)- 3,17-bis-(1-oxopropoxy)-androstan-16-yl]-1- (2-propenyl)-piperidiniumbromid

wurde auf ähnliche Weise hergestellt durch Veresterung von 1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-Hydroxy-2-(4morpholinyl)-17-(1-oxopropoxy)-androstan-16-yl]-1-(2-propenyl)- piperidiniumbromid und aus Aceton-Diäthyläther kristallisiert; Schmelzpunkt 145 bis 148ºC; [α]20D = -14,3º (c 0,95 in CHCl&sub3;).

Beispiel 38

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-Acetyloxy-3- (3-carboxy-1-oxopropoxy)-2-(4-morpholinyl)- androstan-16-yl]-1-methylpyrrolidiniumbromid

Bernsteinsäureanhydrid (0,24 g) wurde zu einer Lösung von 1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-Acetyloxy-3- hydroxy-2-(4-morpholinyl)-androstan-16-yl]-1-methylpyrrolidiniumbromid (0,89 g) in Dichlormethan (25 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde während 11 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Zimmertemperatur wurde Diäthyläther (100 ml) zugesetzt, um das Produkt auszufällen, welches aus Aceton-Diäthyläther kristallisiert wurde; Schmelzpunkt 159 bis 168ºC; [α]20D = -11,2º (c 0,96 in CHCl&sub3;).

Beispiel 39

1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-Acetyloxy-3- (3-carboxy-1-oxopropoxy)-2-(4-morpholinyl)- androstan-16-yl]-1-methylpiperidiniumbromid

wurde auf ähnliche Weise hergestellt aus 1-[2α,3α, 5α,16β,17β)-17-Acetyloxy-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)- androstan-16-yl]-1-methylpiperidiniumbromid und aus Dichlormethan-Diäthyläther kristallisiert; Schmelzpunkt 163 bis 170ºC; [α]20D = -14,5º (c 1,18 in CHCl&sub3;).

Beispiel 40

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14 wurde die in Beispiel 5 erhaltene 16-(4'-Methylpiperazinyl)- Verbindung in das entsprechende 16-(4',4'-Dimethylpiperazinyl)-bromid umgewandelt, Schmelzpunkt 236 bis 242ºC (Zersetzung); [α]20D = +26,7º (c = 1,2 in CHCl&sub3;).

Beispiel 41

Die in den Beispielen 15 und 34 erhaltenen Verbindungen waren fünfmal wirksamer als die entsprechenden 16β-Morpholinoverbindungen. Die Wirksamkeit wurde untersucht durch Messung der Menge an Verbindung, welche benötigt wurde, um eine 50 %ige Reduktion der Muskelspannung im Tibialis-Muskel der Katze zu erzielen.

Claims

1. Verbindungen der Formel :

in welcher

R&sub1; H oder gegebenenfalls substituierte Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,

R&sub2; H oder eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und

R&sub3; C, N-CH&sub3; oder eine direkte Bindung ist,

und mono- oder bisquaternäre Ammoniumverbindungen davon und Säureadditionssalze der nicht- oder mono-quaternären Ammoniumverbindungen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub1; gleich H ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen 16β-monoquaternäre Ammoniumverbindungen sind.

4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub2; eine gesättigte Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub3; C oder eine direkte Bindung ist.

6. Verfahren für die Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

in welcher R&sub3; dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweist, mit Morpholin umgesetzt wird, dass anschliessend, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung nach in Fachkreisen bekannten Verfahren acyliert und/oder quaternisiert wird und dass die erhaltenen nicht- und monoquaternären Ammoniumverbindungen, falls erwünscht, in deren Säureadditionssalze umgewandelt werden.

7. Zusammensetzungen mit neuromuskulärblockierender Wirkung, enthaltend mindestens eine der in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung in einer pharmazeutisch wirksamen Menge.