CN114088842B - 一种罗库溴铵中间体及杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种罗库溴铵中间体及杂质的检测方法，该方法采用高效液相色谱法，检测分析了罗库溴铵中间体以及杂质1、杂质2、杂质3和杂质4。该方法能准确检测出已知杂质，并且中间体主峰与已知杂质峰能够达到有效分离，是一种全新的有利于罗库溴铵中间体质量控制的检测分析方法。本发明方法灵敏度高、线性范围宽、专属性及重复性良好，操作简便。
Description
技术领域
本发明涉及药物检测分析技术领域，具体涉及一种罗库溴铵中间体及杂质的检测方法。
背景技术
罗库溴铵(Rocuronium Bromide)，化学名为1-[17β-(乙酰氧基)-3α-(羟基)-2β-(吗啉-4-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(丙基-2-烯基)吡咯烷溴化物，是一个非去极化神经肌肉阻滞剂，它竞争性地与运动神经末梢突触上的胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用。罗库溴铵可作为全身麻醉的辅助剂进行常规的气管内插管，使骨骼肌在手术或机械呼吸时放松，以便于手术操作及提高机体的气体交换，适用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和气管内插管。罗库溴铵作用快，一般在静脉注射60秒钟后就能为插管提供极好的条件。
2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯啉基)-17β-乙酰氧基-3α-羟基-5α-雄甾烷为罗库溴铵合成过程中的一种中间体，其分子式为C29H48N2O4，分子量为488.70，结构式为
在罗库溴铵合成过程中，除形成上述中间体以外，还会产生以下杂质：杂质1：
2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯啉基)-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇；杂质2：
2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯啉基)-3α-乙酰氧基-17β-羟基-5α-雄甾烷；杂质3：
2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯啉基)-3α,17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷；杂质4：
2β,16β-二(1-吡咯啉基)-3α,17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷。
上述中间体及杂质的分析检测对罗库溴铵的合成反应控制和收率提高有着重要的作用，同时也直接影响着罗库溴铵终产品的质量。然而，目前没有相关文献对上述中间体及杂质的分析检测方法进行报道，且上述中间体与上述杂质的结构相近，所以建立一种操作简单、稳定有效的分析检测方法对该罗库溴铵中间体及杂质进行分析检测是非常必要的。
发明内容
发明目的
本发明要解决的技术问题是提供一种罗库溴铵中间体及杂质的检测方法，使用该方法能够有效的分离出各杂质，且检测灵敏度高、线性范围宽、专属性及重复性良好。
本发明提供如下技术方案：
一种罗库溴铵中间体及杂质的检测方法，其采用液相色谱法对罗库溴铵中间体和/或杂质进行检测分析；采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以碳酸铵溶液为流动相A，乙腈-四氢呋喃混合溶液为流动相B，流动相B的起始体积分数为35％-45％，进行梯度洗脱。
在一些实施方案中，一种罗库溴铵中间体及杂质的检测方法，包括以下步骤：
(1)取罗库溴铵中间体供试品溶液注入色谱仪；
(2)对罗库溴铵中间体供试品溶液进行高效液相色谱检测：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，柱温为30℃～40℃，以碳酸铵溶液为流动相A，以乙腈-四氢呋喃混合溶液为流动相B，流动相B的起始比例为35％-45％，检测波长是200nm～220nm，流速为0.5～1.5ml/min，进行梯度洗脱；
(3)记录色谱图，采用峰面积归一化法计算罗库溴铵中间体及杂质的含量。
在一些实施方案中，中间体为
杂质为杂质1：
杂质2：
杂质3：
杂质4：
梯度洗脱的程序为：0min～30min，流动相B在流动相A和流动相B中的体积分数由35％～45％上升至70％～80％；30min～40min，流动相B在流动相A和流动相B中的体积分数保持在70％～80％。
在一些优选实施方案中，梯度洗脱的程序为：0min～30min，流动相B在流动相A和流动相B中的体积分数由40％上升至75％；30min～40min，流动相B在流动相A和流动相B中的体积分数保持在75％。
在一些实施方案中，流动相A碳酸铵溶液的浓度为10mmol/L～50mmol/L，pH为10.0～11.0；流动相B中乙腈与四氢呋喃的体积比为7:3～9:1。
在一些优选实施方案中，流动相A碳酸铵溶液的浓度为20mmol/L；流动相B中乙腈与四氢呋喃的体积比为9:1。优选地，流动相A碳酸铵溶液的pH可用氨水调节至10.4。
在一些实施方案中，液相色谱法的检测器为二极管阵列检测器，柱温为30℃～40℃，检测波长是200nm～220nm。优选地，柱温为33℃-37℃，检测波长是205nm～215nm。
在一些优选实施方案中，柱温为35℃，检测波长为210nm。
在一些实施方案中，流动相的流速为0.5ml/min-1.5ml/min，进样量为3～10μl。优选地，流速为0.8ml/min-1.2ml/min。更优选地，流动相的流速为1.0ml/min。
在一些实施方案中，梯度洗脱的程序为：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0.0 | 60.0 | 40.0 |
| 30.0 | 25.0 | 75.0 |
| 40.0 | 25.0 | 75.0 |
| 40.1 | 60.0 | 40.0 |
| 50.0 | 60.0 | 40.0 |
柱温为35℃，流动相的流速为1.0ml/min。
在一些实施方案中，检测方法还包括罗库溴铵中间体供试品溶液配制：取罗库溴铵中间体供试品，用稀释液溶解并稀释，作为罗库溴铵中间体供试品溶液，其中稀释液为四氢呋喃。在一些其他实施方案中，稀释液可以是任何其他适合的溶剂。在一些优选实施方案中，每1ml罗库溴铵中间体供试品溶液中，罗库溴铵中间体含量为10mg～30mg。
在一些实施方案中，检测方法还包括系统适用性溶液配制：取罗库溴铵中间体对照品以及杂质1对照品、杂质2对照品、杂质3对照品和杂质4对照品，用稀释液溶解并稀释，制成系统适用性溶液。在一些优选实施方案中，每1ml系统适用性溶液中，罗库溴铵中间体含量为10mg～30mg，杂质1、杂质2、杂质3和杂质4含量分别为40μg～100μg。
在一些实施方案中，杂质1含量不高于0.5％，杂质2含量不高于0.2％，杂质3含量不高于0.2％，杂质4含量不高于0.2％，其他未知单个杂质的含量均不高于1.0％。
在一些实施方案中，色谱柱为Waters
C18色谱柱，规格为4.6mm×150mm，填料粒径为3.5μm，进样量为5μl。
有益效果：
本发明选择十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，该色谱柱对样品成分保留能力强，峰形好。本方法专属性强：空白溶液对检测无干扰；罗库溴铵中间体与相邻杂质蜂之间的分离度均远大于1.5。在重复性试验中，主峰保留时间和主峰纯度均无明显变化；RSD值均低于5％，重复性良好。该方法有良好的线性关系：罗库溴铵中间体在0.0101mg/ml～23.981mg/ml浓度范围内，回归方程为y＝27.7862x+4.6147，相关系数r为0.9999(不低于0.990)，截距偏差0.82％(低于2％)。对罗库溴铵中间体及杂质的检测限(信噪比3:1)均低至3μg/ml；对罗库溴铵中间体及杂质的定量限(信噪比10:1)均低至10μg/ml。在对色谱条件中的流动相比例、柱温、检测波长、流速发生进行微小改变时，各杂质与主峰分离度均远大于1.5，且变化并不太大，表明该方法耐用性好。在实际样品检测试验中，主峰与杂质峰分离度符合要求，可检测出中间体及杂质，该方法操作简便、分析时间较短，可实现罗库溴铵中间体样品及杂质的检测。
附图说明
图1为本发明实施例1中空白溶液的高效液相色谱图；
图2为本发明实施例1中罗库溴铵中间体系统适用性溶液的高效液相色谱图色谱图，按出峰时间先后顺序依次为：杂质1、罗库溴铵中间体、杂质2、杂质3和杂质4；
图3为本发明实施例5中罗库溴铵中间体供试品溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行详细描述。除非另有说明，否则以下实施例中所用的试剂、材料及仪器均可通过常规商业手段获得。
实施例1专属性试验
仪器：Thermo Ulitimate 3000高效液相色谱仪，二极管阵列检测器(DAD)
色谱柱：Waters
C18(4.6mm×150mm，3.5μm)
柱温：35℃
流动相：以20mmol/L碳酸铵溶液(用氨水调节pH值至10.4)为流动相A，乙腈-四氢呋喃(9:1)为流动相B，按表1进行梯度洗脱
检测波长：210nm
流速：1.0ml/min
进样量：5μl
表1梯度洗脱程序
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0.0 | 60.0 | 40.0 |
| 30.0 | 25.0 | 75.0 |
| 40.0 | 25.0 | 75.0 |
| 40.1 | 60.0 | 40.0 |
| 50.0 | 60.0 | 40.0 |
稀释液(空白溶液)：四氢呋喃。
杂质定位溶液配制：分别取杂质1、杂质2、杂质3和杂质4对照品适量，精密称定，分别加四氢呋喃溶解并稀释，制成每1ml中杂质1、杂质2、杂质3和杂质4的含量分别为约100μg、40μg、40μg和40μg的溶液，分别作为杂质1定位溶液、杂质2定位溶液、杂质3定位溶液和杂质4定位溶液。
系统适用性溶液配制：取罗库溴铵中间体对照品和各杂质对照品适量，精密称定，加四氢呋喃溶解并稀释，制成每1ml中罗库溴铵中间体含量为约20mg，杂质1、杂质2、杂质3和杂质4含量分别为约100μg、40μg、40μg和40μg的溶液，作为系统适用性溶液。
上述配制过程使用的四氢呋喃为稀释液，四氢呋喃视情况可以替换为其他任何适合的溶剂。
样品测定：分别量取空白溶液、杂质1定位溶液、杂质2定位溶液、杂质3定位溶液、杂质4定位溶液及系统适用性溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。空白溶液色谱图见图1，系统适用性溶液色谱图见图2。各化合物保留时间及分离度见表2。
表2罗库溴铵中间体及杂质专属性试验结果
| 名称 | 保留时间(min) | 与相邻杂质峰的最小分离度 |
| 杂质1 | 11.413 | 7.78 |
| 罗库溴铵中间体 | 14.347 | 7.78 |
| 杂质2 | 22.903 | 4.92 |
| 杂质3 | 24.573 | 4.92 |
| 杂质4 | 36.700 | 24.01 |
结论：空白溶液对检测无干扰；罗库溴铵中间体与相邻杂质峰以及各杂质间的分离度均远大于1.5，符合要求，因而该方法专属性强。
实施例2：重复性试验
供试品溶液配制：取罗库溴铵中间体供试品适量，精密称定，用四氢呋喃溶解并稀释，制成每1ml中约含20mg罗库溴铵中间体的溶液，作为供试品溶液。
按照上述供试品溶液配制的步骤，平行地配制6份罗库溴铵中间体浓度为20mg/ml的溶液作为供试品溶液。按实施例1的色谱条件，考察样品定量检测时的重复性，结果见表3。
表3罗库溴铵中间体及杂质重复性试验结果
由表3的数据可知，主峰保留时间和主峰纯度无明显变化，RSD％值远低于5％，符合要求，因而重复性良好，杂质2-4未检出，且在相应的位置无其它干扰峰出现。
实施例3：线性试验
分别取罗库溴铵中间体对照品及各杂质对照品适量，精密称定，加四氢呋喃溶解并稀释，分别制成罗库溴铵中间体相对浓度为实施例2供试品溶液浓度(20mg/ml)的0.05％、2％、10％、50％、100％和120％，即浓度分别为0.0101mg/ml、0.404mg/ml、2.011mg/ml、10.164mg/ml、20.046mg/ml和23.981mg/ml的溶液。将所制备的溶液分别按实施例1的色谱条件，注入液相色谱仪，记录各自的色谱图。以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制曲线。结果见表4。
表4罗库溴铵中间体线性试验结果
由表4的数据可知，罗库溴铵中间体在0.0101mg/ml～23.981mg/ml浓度范围内，相关系数r不低于0.990，截距偏差低于2％，因而线性关系良好。
实施例4：检测限与定量限试验
取罗库溴铵中间体对照品和各杂质对照品适量，精密称定，用四氢呋喃溶解并逐级稀释。按实施例1的色谱条件，分别进样，信噪比3:1时的样品浓度为检测限浓度。结果如下：杂质1的检测限为3μg/ml、杂质2的检测限为3μg/ml、杂质3的检测限为3μg/ml、杂质4的检测限为3μg/ml，罗库溴铵中间体检测限为3μg/ml。
取罗库溴铵中间体对照品和各杂质对照品适量，精密称定，用四氢呋喃溶解并逐级稀释。按实施例1的色谱条件，分别进样，信噪比10:1时的样品浓度为定量限浓度。结果如下：杂质1的定量限为10μg/ml、杂质2的定量限为10μg/ml、杂质3的定量限为10μg/ml、杂质4的定量限为10μg/ml，罗库溴铵中间体定量限为10μg/ml。
在低至3μg/ml的检测限及低至10μg/ml的定量限下，能够很好地检测出罗库溴铵中间体及各杂质，有助于后续罗库溴铵合成的反应控制和收率提高。
实施例5：耐用性试验
按照实施例1中系统适用性溶液配制的步骤配制系统适用性溶液。在实施例1的色谱条件的基础上，分别对流动相中有机相的起始体积分数、柱温、检测波长、流速进行微小改变，对上述系统适用性溶液进行色谱分析。其他未改变的色谱条件和步骤均参照实施例1，分别测定系统适用性溶液中罗库溴铵中间体及杂质的分离情况，以便考察检测方法的耐用性。各色谱条件及检测结果如表5所示。
表5罗库溴铵中间体及杂质耐用性试验结果
由表5的数据可知，在对色谱条件分别进行上述微小改变，如有机相的起始体积分数为35％-45％；柱温为33℃-37℃，甚至是30℃-40℃；检测波长为205nm-215nm，甚至是200nm-220nm；流速为0.8ml/min-1.2ml/min，甚至是0.5ml/min-1.5ml/min时，主峰与杂质峰分离度均远大于1.5，符合要求，因而该方法耐用性良好。
实施例6：实际样品检测
按照实施例2中供试品溶液配制的步骤，配制罗库溴铵中间体浓度为20mg/ml的供试品溶液。精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，按实施例1的色谱条件，对供试品溶液进行色谱分析。按峰面积归一法计算罗库溴铵中间体及杂质。结果见表6，图谱见图3。
表6罗库溴铵中间体样品检测结果
结论：实际样品检测结果表明，主峰与杂质峰分离度远大于1.5，符合要求；该方法可检测出已知杂质，可实现罗库溴铵中间体样品及杂质检测。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节；而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的。本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
Claims (10)
1.一种罗库溴铵中间体及杂质的检测方法，其特征在于，采用液相色谱法对罗库溴铵中间体和/或杂质进行检测分析；采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以浓度为10mmol/L～50mmol/L，pH为10.0～11.0的碳酸铵溶液为流动相A，乙腈与四氢呋喃的体积比为7:3～9:1的乙腈-四氢呋喃混合溶液为流动相B，流动相B的起始体积分数为35％-45％，进行梯度洗脱，所述中间体为
所述杂质为杂质1：
杂质2：
杂质3：
杂质4：
所述梯度洗脱的程序为：0min～30min，所述流动相B在流动相A和流动相B中的体积分数由35％～45％上升至70％～80％；30min～40min，所述流动相B在流动相A和流动相B中的体积分数保持在70％～80％。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述梯度洗脱的程序为：0min～30min，所述流动相B在流动相A和流动相B中的体积分数由40％上升至75％；30min～40min，所述流动相B在流动相A和流动相B中的体积分数保持在75％。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相A碳酸铵溶液的浓度为20mmol/L；所述流动相B中乙腈与四氢呋喃的体积比为9:1。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相A碳酸铵溶液的pH为10.4。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述液相色谱法的检测器为二极管阵列检测器，柱温为30℃～40℃，检测波长是200nm～220nm。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于，所述柱温为33℃～37℃，所述检测波长为205nm～215nm。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于，所述柱温为35℃，所述检测波长为210nm。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，流动相的流速为0.5ml/min-1.5ml/min。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述梯度洗脱的程序为：
柱温为35℃，流动相的流速为1.0ml/min。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测方法还包括供试品溶液配制：取罗库溴铵中间体供试品，用稀释液溶解并稀释，作为供试品溶液，其中所述稀释液为四氢呋喃。
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