PT87250B

PT87250B - Processo de preparacao de derivados 2beta-morfolino-androstano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87250B
Application number: PT87250A
Authority: PT
Inventors: Thomas Sleigh; David Samuel Savage; Ian Graig Carlyle
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1987-04-14
Filing date: 1988-04-14
Publication date: 1992-08-31
Also published as: HUT47595A; KR100221116B1; DE19575040I2; IE881017L; ZA882481B; AU1457088A; ES2043781T3; HU198738B; JPS63277693A; GB8708886D0; KR19980078895A; IE63672B1; NZ224228A; PT87250A; FI881707A0; EP0287150A1; EP0287150B1; JPH0753751B2; DK174743B1; AU608313B2

Description

MEMÚRIA DESCRITIVA

Α presente invenção αΐζ respeito a processos de preparação de derivados de 20-morfolino-androstano e de composições que compreendem esses derivados como ingrediente activo.

Os derivados de 2 (3-morfolino-androstano foram descritos na Patente Britânica 1 138 605. Estes derivados de 2 0, 160 -dimorfolino-androstano que são agentes de bloqueamento neuromuscular exibem uma baixa potência.

Surpreendentemente descobriu-se uma nova classe de derivados de 2^-morfolino-androstano com uma potência elevada, inesperada. Além disso, estes compostos exibem um início de reacÇão muito rápido, têm características de recuperação rápidas e uma especificidade favorável de acção para receptores nicotinicos da placa neuromuscular comparada com receptores muscarínicos no coração. Além disso, alguns compostos de acoruo com a invenção parecem ainda, ser estáveis em solução; isto torna estes compostos apropriados para preparações prontas a ser utilizadas.

Assim, a presente invenção refere-se a compostos que possuem a fórmula geral:

|-·

Ι-

em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo eventualmente substituído que possui 1-12 átomos de carbono;

R2 representa um átomos de hidrogénio um grupo acilo pos suindo 1-12 átomos de carbono, e

R^ representa um átomo de carbono, um grupo N-CH^ ou uma

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OV10 93-425

4ligação directa;

e a seus compostos de amónio, mono-ou biquaternários e a sais de adição de ácido ue compostos de amónio mono-quaternários cu não quaternários.

na fórmula geral anterior pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo eventualmente substituído que possui 1-12 átomos de carbono. Os grupos acilo apropriados são os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutinilo, valerilo, pivaloílo, 2-carboxi-etanoílo, ciclo-hexanocarbonilo, glicoloílo, trimetilacetilo, fenilpropionilo, propenoílo, 3-butenoílo, 4-pentenoílo, 3-hidroxi-propicnilo e 4-hidroxi-butirilo. Se R^ representar um grupo acilo dá-se preferência a grupos acilo saturados que possuem 1-6 átomos de carbono que podem ser substituídos por um grupocarboxi e/ou um grupo hidroxi. G grupo preferido para R^ é um átomo de hidrogénio

R^ na fórmula geral anterior pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo que possui 1-12 átomos de carbono. Grupos acilo apropriados são os grupos acilo não substituídos mencionados anteriormente.

De preferência R^ representa um grupo acilo saturado que possui 1-6 átomos de carbono.

R^ na fórmula geral anterior pode representar um átomo de carbono, um grupo N-CH^ ou uma ligação directa. Isto significa que os compostos de acordo com a presente invenção têm um grupo piperidino, pirrolidino ou um grupo 4'-metil-piperazino na posição l6p. De preferência este grupo representa piperidino ou pirrolidino.

Os sais de amónio quaternário dos compostos de acordo com a fórmula geral anterior também fazem parte dos compostos de acordo com a presente invenção, bem como os sais de adição de ácido dos compostos de amónio mono-quaternário ou não quaternários.

Os compostos de amónio quaternários podem ser compostos de amónio 2β-quaternários, 16(^-quaternários ou 2(4, l6(5-bi s-quaternários se o grupo em 16^9 for piperidino ou pirrolidino; ou no caso do grupo em 16 β ser 4'-metil-piperazino, compostos 2/2, 4’-bis-quaternários ou 4'-mono-quaternários.

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-5Preferem-se compostos de amónio l^-mono-quaternários que possuem um grupo piperidino ou pirrolidino na posição 16(3.

Dá-se preferência especial para os compostos de amónio 16^ -mono-quaternários que possuem um grupo 3K-6H visto que estes compostos são estáveis na solução.

grupo quaternizador nos derivados de amónio quaternário é um grupo hidrocarboneto alifático que possui 1-6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, etinilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, isobutilo, pentilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo e ciclo-hexilo. 0 anião nos derivados de amónic quaternário pode, em princípio, ser qualquer anião inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, tal como metil-sulfonato, p-tolueno-sulfonato, Cl~, Br~ ou I~, preferindo-se Br.

Os compostos não quaternizados e mono-quaternizados podem ser convertidos num sal de adição de ácido correspondente, derivado de qualquer ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamen te aceitável tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido capróico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido rnálico, ácido pirúvico, ácido láctico e ácido cítrico.

Os compostos de acoruo com a invenção podem ser preparados por métodos que utilizam passos conhecidos ou óbvios para os peritos na matéria.

processo para a preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1 é caracterizado por se fazer reagir um composto que possui a fórmula geral:

Fórmula 2

Ζ

..........................me

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em que R^ tem o significado definido atrás, com morfolina e subsequentemente se acilare/ou quaternizar, se se desejar, o composto obtido por métodos óbvios para um perito da especialidade e por se converter os compostos de amónio não e mono-quaternários, se se desejar, nos sais de adição ue ácido correspondentes.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por reacção com um composto que possui a fórmula geral 2 com morfolina.

Esta reacção é realizada a uma temperatura elevaaa normalmente compreendida entre 70 e 25O°C, se necessário sob pressão e na presença de água. 0 tempo de reacção será normalmente de um a cinco dias. Os compostos obtidos por realização desta reacção são compostos de acordo com a presente invenção, sendo ^R1 ^{θ R}2 ^hí^dr°S®^nio> compostos esses que podem ser acilados (sen do R^ e/ou R£ um grupo acilo como se descreveu atrás).

As reacçóes de acilação são realizadas por reacção com um haleto de acilo a uma temperatura compreendida entre 5 e ÓO°C e de preferência à temperatura ambiente num solvente orgânico, como diclorometano, durante 5 ^a 48 horas, de preferência durante 10 a 30 horas.

Se se desejar apenas a acilação do grupo 1^1-OH, a quantidade de haleto de acilo a ser utilizada deverá ser mais ou me nos equimolar. Se se desejar a acilação de ambos os grupos 17/4-OH e 3#”0H é necessário um excesso molar de pelo menos 3í1 do haleto de acilo.

Se apenas o grupo 3Af-0H deve ser acilado, faz-se reagir o esteroide com um haleto de acilo num excesso molar de pelo menos 3s1 (haleto de acilo:esteroide) e subsequentemente com um álcool, como 0 metanol, de forma a remover 0 grupo acilo do gru po 17β-0Η. Após este passo da reacção com metanol pode ser incorporado um outro grupo acilo no grupo 17(?h0H com vista a preparar compostos de acordo com a presente invenção possuindo grupos acilo R^ e R₂ diferentes.

Um outro método para preparar compostos que possuem grupos acilo R^ e R₂ diferentes consiste em fazer reagir o esteroide não acilado em quantidade equimolar com um haleto de acilo e subsequentemente com um anidrido como por exemplo o anidrido succínico.

^ίΐΙ

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ΟΑ/1093-425 .Α

-7Os compostos de amónio quaternários são obtidos fazendo reagir os compostos ίβ-morfolino, l6f>-pirrolidino/piperidino/4’-metil-piperazino com um excesso de um haleto de hidrocarboneto alifático possuindo 1-6 átomos de carbono num solvente apropria do, tal como cloreto de metileno, durante vários dias à temperatura ambiente ou durante várias horas a temperatura elevada.

Os compostos mono-quaternários podem ser obtidos fazendo reagir compostos 2(^-morf olíno, 16 faoirrolidino/piperidino/4'-metil-piperazino com uma quantidade restrita de haleto de hidrocarboneto enquanto se reduz o tempo de reacção e se separa o composto 2^-mono-quaternário e/ou o composto 16^-mono-quaternário/composto 4'-mono-quaternário a partir da mistura reaccional, por exemplo, por cromatografia ou por cristalização fraccionada. Também se pode aproveitar o facto de que o composto ló(9-mono-quaternário se dissolve com moderação em certos solventes, por exemplo éter. A reacção pode depois ser realizada na presença desse solvente de forma que o composto ló^-mono-quaternário pre cipite durante a reacção ou após a reacção o composto Ιόβ-mono-quaternário seja precipitado a partir da mistura reaccional pela adição desse solvente. 0 composto 2p>-mono-quaternário pode ser obtido a partir da água mãe, por exemplo por cromatografia em alumina.

Os compostos mono-quaternários e não quaternários podem ser convertidos em sais de adição de ácido correspondentes de modo convencional, por reacção com um ácido orgâniéo ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, por exemplo em solução aquosa.

À presente invenção refere-se ainda a composições que compreendem, pelo menos, um dos compostos de acordo com a presente invenção como ingrediente activo. Para além dos compostos de acordo com a presente invenção essas composições compreendem os ingredientes usuais para composições que possuem actividade neu romuscular. Essas composições são preparadas por métodos conhe eidos do estado da técnica.

Os compostos presentes são utilizados particularmente em aplicações clinicas para produzir paralisia muscular ao esqueleto durante operações cirúrgicas.

Os compostos são normalmente administrados por injecção in-

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travenosa, em dosagens iniciais compreendidas entre 5 θ >θ “g (injecção de bolus) seguidas, se necessário, por quantidades mais pequenas suplementares.

A presente invenção é ainda ilustrada através dos seguintes exemplos.

EXEMPLO 1 (3y.3*.5g.l6Ç>,17t>)-2 ,3-epoxl-l6-(l-pirrolidinil)-androstano-17-ol

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (l?0 ml; 4N) a uma suspensão de acetato de (2^,3^,5^, 16(^,17^)-2,3,16,17-bis-epcfxi-androstano-17-ol (1J?O mg) em metanol (1,5 1) θ aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 30 minutos. Quando a solução estava arrefecida até 40°C aproximadamente, adicionou-se pirrolidina (225 ^mD e a solução foi aquecida sob refluxo durante mais 15 minutos. Arrefeceu-se a solução aproximacamente até 10°C utilizando um banho de gelo e adicionou-se boro-hidreto de sódio (30 g) em porções, com agitação, mantenho a temperatura abaixo de 20°C. A solução foi hgitada durante 2 horas à temperatura ambiente, a seguir adicionou-se água (3 1) para precipitar 0 produto que foi filtrado e lavado (3^χ1 1). Lavou-se em meio neutro com água (2^χ1 1) uma solução do sólido bruto em diclorometano (11), secou-se sobre Na₂S0₄ e evaporou-se até à secura. A cristalização do sólido branco resultante a partir da acetona proporcionou (2o<,3<X,5o(,ló(3,17^)-2,3-epóxi-l6-(l-pirrolidinil)-androstano-17-ol (85,2 g), ponto de fusão 156-16O°C;

1,°^ ^em cnc^)·

EXEMPLO 2 (20,3^,^,16^,17^-2,3- epóxi-l6-(l-piperldinil)-androstano-17-ol

Aqueceu-se uma solução de acetato de (2<k,3(V,5o<,I6pt, 17^)-2,

3,l6,17-di-ep8xi-androstano-17-ol (450 g) em piperidina (l,ôl) e água (200 ml) sob refluxo durante 1 hora e destilou-se a se-

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guir para remover parte da piperidlna (ca. 1,25 D· A parte restante foi aquecida e adicionou-se uma solução salina para precipitar o produto como uma goma que foi lavada com água várias vezes, com decantação. A goma foi dissolvida em diclorometano e a solução foi lavada com água, seca sobre Na^SO^ e eva porada para fornecer o intermediário 17-cetona (442 g) que foi dissolvido em metanol (4,42 1) e reduzido com boro-hidreto de sódio como se descreveu atrás para proporcionar (2aí, 3J6 5ft? lóp, 17 P^>)-2,3-epóxi-ló-( l-piperidinil)-androstano-17-ol como um sólido incolor. 0 produto pode ser utilizado a seguir sem qualquer purificação, mas uma amostra pura (a partir do éter dietílico) possuía um ponto de fusão compreendido entre 153-165°C /^7^=+28,4° (c_ 0,99 em CHCL^).

EXEMPLO 3

-morfolinil)-16-( l-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol.

Adicionou-se água (50 ml) a uma solução de (2«:,34,5^0,ló , 17β)-2,3-epóxi-ló-(l-pirrolidinil)-androstano-17-ol (85,2 g) em morfolina (500 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional á temperatura de refluxo durante 3 dias. A evaporação da mistura reaccional proporcionou um produto bruto, que foi cristalizado a partir da acetona. A recristalização a partir do metanol proporcionou ( 2φ,3^,5*316(3,17(3)-2-( 4-morfolinil )-16-( 1-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol/T7?12 g), ponto de fusão 212-219°C; tfxj»⁰ = +87,9° (c = 1,02 em CHC^).

EXEMPLO 4 (2^,3Qq50í«l6P,17p)-2-(4-morfolinil)-ló-( l-piperldinil)-androstano-3,l?-diol.

De modo semelhante ao que se descreveu atrás, preparou-se (2^,3^^16^,1^ )-2-( 4-morfolinil)-ló-(l-piperidinil) -androstano-3,17-diol e cristalizou-se a partir de diclorometano-ace-

’5

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tona; ponto de fusão 222-229°G; /\.7p° =+8l,l° (c = 1,23 em CHC1₃).

EXEMPLO 5

Diacetato de (2(^,3P(,5^,l80,l/b)-2-(4-morf olinil)-ló-( 1-pirrolidlnll)-androstano-3,17-diol

Adicionou-se cloreto de acetilo (10,0 ml) a uma suspensão agitada de (2(3, 3#,5ρς,ί6^, 17^ )-2-( 4-morfolinil)-ló-( 1-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol (10,0 g) em diclorometano (100 ml). Após 24 horas à temperatura ambiente adicionou-se uma solução de bicarbonato de potássio saturado (aproximadamente 20 ml) para se atingir um pH>7, separou-se a camada de diclorometano, lavou-se com água (3*15° ml), secou-se sobre IfegSO^ e evaporou-se até à secura para proporcionar diacetato de (2^,306,5^,16(⁵. 17^)-2-( 4-morfolini 1)-16-(l-pirrolidinil)-androstano~3,17-diol sob a forma de espuma branco-sujo (7,78 g), =+11,4° (c = 0,57 em CHCip.

Ee modo semelhante ao dos exemplos 1,3, obteve-se neste exem pio o composto correspondente 16-(4’-metil-piperazino-l-il), ZÃ_72° «34,3° (c = 1,08 em CHCl^).

EXEMPLO 6

Dlacetato de (2^,3^,5^,16^,17^)-2-(4-morfolinil)-l6-(1-piperidlnil)-androstano-3,17-diol

De modo semelhante ao descrito atrás preparou-se diacetato de (2(5,306,56^,16(5,17(3)-2-( 4-morfolinil)-l6-( l-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol e cristalizou-se a partir da acetona; ponto de fusão = 119-128°C; /“\7p° =+3θ,3° (£ - 0,72 em CHC1 ).

EXEMPLO 7

17-Acetato de (2^,3ok,5tX,l6^,17p-2-(4-morfolinil)-ló-( 1-pirrolidlnll)-androstano-3,17-diol.

,çl

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-11Adicionou-se cloreto de acetilo (9,63 ml) a uma solução de (2 3Q.»5cc, 16β, 17^)-2-( 4-morfolinil)-16-( 1-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol (53,5 g) ^em diclorometano (2,14 1) e processou-se a reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se o solvente sob prezsão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 ml). A solução foi lavada com solução de carbonato de sódio a 5% (500 ^ml) e água (2x500 nil), seca sobre Na^SO^ e evaporada até à secura para produzir uma goma (59,9 g) que foi submetida a cromatografia sobre aluminaftipo Fluka 5O16A) (50g). A cristalização do material a partir de fracções puras do ή- hexano-éter dietílico proporcionou 17-acetato de (2^,3^,500,16(^17^)--2-(4-morfolinil)-ló-( 1-pirrolidinil) -androstano-3,17-diol (28,0 g), ponto de fusão = 149-153°C, Γ&-7^ =54,0° (c = 1,03 em CHC^).

EXEMPLO 8

17-acetato de (2^,3^5^16 & 17^)-2-( 4-morf olinil· )-16-( 1-piperidlnil)-andro stano-3,17-diol

De modo semelhante, preparou-se 17-acetato de (2^,3^.,5^, 16^> 17^)-2-(4-morfolinil)-l6-( l-piperidinil)-androstano-3,17diol e cristalizou-se a partir de diclorometano-n-hexano; ponto de fusão = 177-184°C; = +77,5° (c = 0,68 em CHCl^)

EXEMPLO 9

3-acetato de (2^,30(, 5^,16^, 17^)-2-( 4-morf olinil )-16-( 1-pirrolidiní'l)-ajidrostano-3,17-diol

Deixou-se uma solução de diacetato de (2^,3íe,54í, Ιόβΐ#)-2-(4-morfolinil)-16-(l-pirrolidinil)-androstano-3,17-aiol (6,0g) em metanol (70 ml) à temperatura ambiente durante 20 horas, durante as quais 0 produto cristalizou parcialmente. Adicionou-se água (150 ^mD para precipitar o produto sob a forma de um sólido amarelo que foi filtrado e seco. 0 sólido bruto foi recristalizado a partir do etanol (110 ml) para proporcionar 3~ac©

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OA/1093-425 >í % >

-12tato de (2^, 3(¾lóf>, 17^)-2-(4-morfolinil)-ló-( 1-pirrolidinil) -androstano-3,17-diol (4,70 g), ponto de fusão = 112-118°C; Ρ<7ϋθ ^{= +33}’^{lG (}£ = 0,97 em CHCl^).

EXEMPLO 10

3-acetato de (2^,3^, 16^, 17^)-2-( 4-morf olini 1)-16-( 1-piperidlnil)-androstano-3,17 diol

De modo semelhante o composto do tiWlo foi preparado a partir de diacetato de (2Ç’,3c<,5<30,l6Al7Í^?)-2-(4-morfolinil)-l6-( 1-piperidinil)-androstano-3,17-diol e cristalizou-se a partir de metanol aquoso; ponto de fusão = 148-152°C; = +32>7° (c = 1,37 em CHC1₃).

fife

Ip;,

EXEMPLO 11

3-acetato 17-butanoato de (2^,3^(^^^16^,17^, )-2-( 4-morf olinil)-l6-(l-pirrolidinll)-androstano-3,17-diol.

Adicionou-se cloreto de butanoílo (2,2 ml) a uma solução de 3-acetato de 20»,3<{,5í<) 16^,1/^)-2-(4-morfolinil)-l6-( 1-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol (4,3 g) em diclorometano (43 ml) e deixou-se a solução à temperatura ambiente durante 40 horas.

A solução foi evaporada até à secura sob pressão reduzida para proporcionar uma goma que foi dissolvida em diclorometano (40ml) A solução foi lavada com uma solução de carbonato de sódio a 5% (15 ml) e água (3*100 ml), seca sobre Na^SO^ e evaporada até à secura para proporcionar 3-acetato 17-butanoato de (2^,3ck,5o<, 160,170)-2-(4-morfolinil)-l6-( l-pirrolidinil)-androstano-3,17* /— —τ2θ s q

-diol sob a forma de espuma (4,2 g), /p\_7_D = +o,5 Í£ = 1,19 em CHCl^).

ί>7 593

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-13EXEMPLO 12

3-acetato 17-butanoato de (lófi, 17^)-2-( 4-morfolinil)-16-(l-pigeridinil)-androstano-3,17-dlol

De modo semelhante, o composto do titulo foi preparado sob a forma úe espuma a partir de 3“^acetato de (2(5, 3^5^,16(5,17(5)-2-(4-morfolinil)-16-(l-pipe^idinil)-androstano-3,17-diol; ~ » +25,7°, (ç = 0,93 em CHClg).

EXEMPLO 13

3-acetato 17-propanoato de (2ft,30ç,5^t^,l6^,17f^:?)-2-(4-morfolinil)-16-(l-piperidlnil)-androstano-3,17-diol

De modo semelhante, o composto em título foi preparado sob o r\ a forma de espuma utilizando cloreto de propanoílo; = + 26,9° (c = 0,93 em CHCl^.

EXEMPLO 14 brometo de l-/~( 26,3^5^,16^, 17^)-3,17-bis( acetiloxi)-2-(4-morf ollnl1) -ffldro stan o-16- i 1 _7~1-metil-ρi rro11d i n lo

Adicionou-se bromometano (3,75 g) a uma solução ue diacetato de (2^,3C(í5x, 1^,17^)-2-( 4-morfolinil)-l6-( 1-pirrolidinil) -androstano-3,17-diol (2,5 g) em diclorometano (50 ml). A solução foi selada numa garrafa de pressão e conservada à temperatura ambiente durante 20 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida com o mínimo de calor para proporcionar um sólido completamente branco que foi dissolvido em acetona (15 ml). Adicionou-se seguidamente 100 ml de éter aietílico de modo a precipitar brometo de l-/~(2^,3^,5^,16^,17^)-3,17-bis( acetiloxi )-2-( 4-morfolinil )-androstano-ló-il_7-l-metilpirrolidinio (1,97 g), ponto de fusão = 184-191°C; /~Κ7ρθ = -17,1° (c = 0,93 em CHCl^).

/4 ’ |y

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-14EXEMPLO 1$

Ι

ι.

|ΐ<

/

Brometo de l-^/”(2(3,3b<,5X5l6(^,17^)-35l7-bis( acetiloxi)-2-(4-morf olinil)-androstano-l6-il_J7-l-metil-píperidinio ϊ;Ι'

De modo semelhante, preparou-se o brometo de 1-7(21^3«, 5^,16^,17^) -3,17-bis (acet íloxi )-2-( 4-morfolinil)androstano-ló-117-1 -metil-piperidinio e cristalizou-se a partir de diclorometano-acetona;ponto de fusão = 231-234°C; = -17,9° (c = 1,06 em CHCl^)

EXEMPLO 16

Brometo de 1-/~ (2(3,3((/,5^16^,17(7)-17 -acetiloxi-j-hidroxi-2-(4-morfolinil)-androstano-lb- 11711 -metil-pirroliúinio

De modo semelhante, 0 composto em título foi preparado a partir de 17-acetato de (2(^,3oc,5^-jl6^’,17p’)-2-(4-morfolinil)-l6-(l-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol e cristalizou-se a partir de acetona-éter dietílico; ponto de fusão = 193~199°C (decomp.), = +12,2° (jc = 1,12 em CHCl^).

EXEMPLO 17

Brometo de l-/”(2(3,3£<,5\,l6^,17p^>)-17-acetiloxi-3-hidroxi- 2- (4-morfo1in i 1) - and r 0 st ano-16- i 1^7-í-mêt i 1- pi per i d i n i 0

De modo semelhante, o composto em título foi preparado a partir de 17-acetato de (2f>,3At,5^,l6p^>,17C^,)-2-(4-morfclinil)-l6-(l-piperidinil)-androstano-3,17-diol e cristalizou-se a partir de diclorometano-éter dietílico; ponto de fusão = lS8-195°C; ZA-7^° = +10,9° (ç = 1,26 em CHC1 ).

67 593 OA/1O93-425	-15-
	EXEMPLO 18

Brometo de -β-(acetiloxi)-17-(1-oxobutoxi)

-2-(4-morfolinil)-androstano-l6-i 1.7- I-metil-pirrolidínio

De modo semelhante, o composto emtitulo foi preparado a partir de 3-acetato 17-butanoato de (2^,30.,5°^ 16^,17^)-2-( 4-morfollnil)-l6-(l-pirrolidinil)-androstano-3,17-uiol : cristalizou a partir de etanol-diclorometano-éter dietílico; ponto de fusão = = 209 - 214°C (decomp.); = -16,2° (c. 1,02 em CHCl^).

EXEMPLO 19

Brometo de l-/”(2^,3A.,5K,l6P,17(⁵)-3-(^acetiloxi)-17-(l-oxobutoxi2 - 2- ( 4-morfoHnd222^£££££Í^£2ZLÍÉZLÍizJiLHi£ÍikLEÍE££ÍÉl2Í2

De modo semelhante, o composto em título foi preparado a partir de 3-acetato 17-butanoato de (2^,3âc,5^,16(3,1^ )-2-( 4-mor folinil)-l6-(l-piperidinil)-androstano-3,17-diol e cristalizou a partir de diclorometano-acetona-éter dietílico; ponto de fusão = 208-214°C (decomp.); - -15',1° (c = 0,93 em CHCl^).

EXEMPLO 2o

Brometo de 20,3bt>54c>ló^> 17^)-3-( acetiloxi)-17-( 1-oxopropoxi)-2-(2-morfolinil)-androstano-16-ilj^-l-metil-piperidinio

De modo semelhante, 0 composto eni.titulo foi preparado a partir de 3-acetato 17-propanoato de (2^,3^,5^6^,17^)-2-( 4-morfolinil)-l6-(l-piperidinil)-androstano-3,17-diol e cristalizou a partir de diclorometano-acetona, ponto de fusão = 23O-235°C (decomp. ); Ζ\7β° ⁼ “^l6’⁸° ¹’°^{3 em chc1}3)·

593

ΟΑ/1093- 425

-16EXEMPLO 21

Brometo de 1-//(2^,3^,5*.,Ιόβ, 17^)-3, 17-di-hidroxi-2-(4-mor folinil)-androstano-l6-il_7-1-metilpiperidínio

De modo semelhante, o composto em título foi preparado a partir de (2^,34,5^,16^,17^)-2-(4-morfolini1)-16-( 1-piperidinil) -androstano-3,17-diol numa mistura de etanol (10 vol.) e diclorometano (10 vol) à temperatura ambiente durante 48 horas e cris talizou a partir de diclorometano-acetona; ponto de fusão> 250°C (decomp.); _/^^Q= +35,8° (C = 0,88 em CHCl^).

EXEMPLO 22

Brometo de 1-/~~(2β,3°c,54,l6^,17P)-3-acetiloxi)-17-hiuroxi-2-(4- mor f o 1 in i 1) - and r o s t an o-16-i lJ7 ΐ-me t i 1- p i p e-r i d ί n i o

De forma semelhante, o composto em titulo foi preparado a partir de 3-acetato de (2(3,3^.,5^,16(^, 17P>)-2-(4-morfolinil)-l6-(l-piperidinil)-androstano-3,17-diol e cristalizou a partir de diclorometano-éter; ponto de fusão>2^0 C (decomp.); = = +3,6° (c = 0,86 em CHCl^).

EXEMPLO 23

Brometo de l-/~( 2^,3^, 16(3,17^)-17- acetiloxi-3-hidroxi-2-(4-morfolinil)-androstano-16-i V -1- (2- pr op en i1) p i r r o 1 i α ί n i o

Adicionou-se brometo de 2-propenilo (1,95 ml) a uma solução de 17-acetato de (2^,300,500,16^,17^)-2-( 4-morfolinil)-l6-( 1-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol (1,35 g) em diclorometano (27 ml) e a solução foi selada numa garrafa de pressão à temperatura ambiente durante 22 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida com o mínimo de aquecimento e o sólido bruto (1,59 g) foi submetido a cromatografia sobre alumina (tipo Fluka 5016a). As fracções puras foram combinaaas, dissolvidas em

593

ΟΑ/1093-425

-17diclorometano (15 ml) e adicionou-se éter dietílico (100 ml) para precipitar brometo de 1-ζΓ(2β,3^,5χ,ΐ6ρ,17Ρ>)-17 -acetiloxi-3-hidroxi-2-(4-morfolinil)-androstano-ló-il 7-1-(2-propenil)-pirrolidínio (1,14 g), ponto de fusão 1Ó1-1Ó9 °^c> ZX7É =+ +18,7° (ç = 1,03 em CHCl^).

EXEMPLO 24

Brometo de (. 2(3,3C<,>c<,lóf^», 17^9~3 517-bis( acetiloxi )-2-( 4-morfolinil)-androstano-16-il J7-1-(2-ΡΓορθηίΡρΙη-οΙίάίηϊοΊ

De modo semelhante, o composto em titulo foi preparado a par tir de diacetato de (2p,3cc,50C,l6p^>,17^)-2-(4-morfolinil)-l6-( 1-pirrolidinil)-androstano-3,17-uiol e cristalizou a partir de acetona-éter dietílico; ponto de fusão = 179-l86°C > Z\7d° = = -9,6° (c = 0,86 em CHCl^.

EXEMPLO 25

Brometo de 1-^(2^,3^,500,16^, 17^)-3,17-bis(acetiloxi)-2-(4-morfoÍiniiy-ándrostano-l6-il 7-i-( 2-propenil) piperidínio

ί-·ϊ

De modo semelhante, 0 composto ení titulo foi preparado a par tir de diacetato de (2^,3^,5^,16^,17 β)-2-( 4-morf olinil)-l6-( 1-piperidinil)-androstano-3,17-diol e cristalizou a partir de diclorometano-éter dietílico; ponto de fusão = 164 - 168°C;

₌ (c = 0,64 em CHC1₃).

EXEMPLO 26

Brometo de l-7(2^,3°<,56(.,16P,17p^>)-3-(acetiloxi)-17-( 1-oxobutoxi )-2-( 4-morfolinll)-androstano-l6-il7-l“( 2-propenil )piperidlnio

De modo semelhante, 0 composto em titulo foi preparado a partir de 3-acetato 17-butanoato de (2^,3(V,5C<,l6^, 17^)-2-(4-morfolinil)-l6-(l-piperidinil)-androstano-3,17-diol sob a forma de

593 οα/1093-425

um sólido não cristalino, ponto ae fusão = 152-156 °c_; = = -12,2° (c = 1,20 em CHC^) ^D

EXEMPLO 27

Brometo de 1-^( 2(5,3 (V,5 0^,16 ^,17^)-3-( acetiloxi )-17-( l-oxopropoxl)-2-(4-morfolinil)-androstano-ló-il_7-l-(2-propenil)piperiainio

De modo semelhante, o composto em titulo foi preparado a par tir de 3^-acetato 17-propanoato de ( 2 ^,3^,5^,16^,17^)-2-( 4-morfolinil)-l6-(l-piperidinil)-androstano-3,17-diol e cristalizou a partir de acetona-éter dietílico; ponto de fusão 18O-189°C. (decomp.) /7^7^° ~ -14,2° (_c = 1,27 em CHCl^).

EXEMPLO 28

Brometo de 1~Z~(2^,3C(,50^,16^,17^)-3,17-ui-hidroxi-2-(4-morfolinil )- andro st ano- lè-il 7“1“(2-propenil)pirrolidínio.

_ _ W>——JB·——— ' ———< ι·¹—Mil

De modo semelhante, o composto em titulo foi preparado a partir de (2^,3^,56o,l6^,17^)-2-(4-morfolinil)-ló-(l-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol e cristalizou a partir de metanol-acetona; ponto de fusão = 208-2l5°C (decomp.); /AC7d° ^{= +}42,8° (_c =1,79° em CHCl^).

EXEMPLO 29

Brometo de l-/~(2(5,36^,56416(5,17^)-3,17-bis( acetiloxi)-2-(4-morfolinil)-androstano-l6-ilJ7-1-( 2-propinil)pirrolidinio brometo de 1-/“(2^,3<X,5&, 16(¾ 17^)-3,17-bis(acetiloxi)-2-(4-morfolini1)-andro st ano-16- -l-(2-propinil)pirrolidínio foi preparado de modo semelhante, utilizando 3-bromo-l-propino e cristalizou a partir de diclorometano-éter dietílico; ponto de fusão = 151-154°C; = -9,2 (c=l,01 em CHC^).

st

593

0Α/1093-425 ζ

-19-19EXEMPLO 30

Brometo de l-/“( 2^,30-,5^,16(^,17^)-3-( acetiloxi )-17-hidrcxi-2-(4-morfollnll)-androstano-l6-il_7-l-( 2-propenil)pirrolldínio

Ponto de fusão = 2l8-220°C (decomp.), /X7d° = +1θ>6° (c = 1,04 em CHCLj).

De modo semelhante, o composto em título foi preparado a partir de 3-acetato de (2Ç>,3CY,56o,l6p, 1/^)-2-(4-raorfolinil)-ló-(l-pirrolidinil)-andro stano-3,17-diol.

EXEMPLO 31

Brometo de l-/“(2f^>,3(X,5(Y,l6^,17t’)“3,17-bis(acetiloxi)-2-(4-morfolinil)-androstano-l6-il 7-l-etil-piperidinio

Adicionou-se bromoetano (20 ml) a uma solução de diacetato de (2Ρ>,3<Κ,5<Χ,16^, 17^)-2-(4-morfolinil)-l6-( l-piperidinil)-andros tano-3jl7-diol(2,5g) em acetonitrilo (25 ml) e aqueceu-se a mistura numa autoclave a 95°C durante 16 horas. A solução castanha resultante foi evaporada até à secura sob pressão reduzida para proporcionar uma goma (2,85 g) que foi dissolvida numa quantidade mínima de diclorometano (15 ml). Adicionou-se éter dietílico (70 ml) para precipitar o produto bruto (2,12 g) que foi purificado por cromatografia sobre a alumina (tipo Fluka 501ÓA) (80 g). A cristalização do material eluido a partir de diclorometano-éter dietílico proporcionou brometo de 1-/^(2^,3(^,500, ló(\ 17^)-3,17-bis(^acetiloxi )-2-( 4-morfolinil)-andro st ano-16-il__7 -l-etil-piperidínio (1,28 g), ponto de fusão = 199-196°C (decpmp,), = -l8,0° (c = 1,1 em CHCl^).

EXEMPLO 32

Brometo de 1-^(2^,3(^,50(,16 (^,17^)-3-( ^acetiloxi)-17-( 1-oxobutoxi) .^-^-morfolinlO-androstano-ló-il-/- l-etil-piperidínio

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-20- /'

De modo semelhante, o composto em título foi preparado a partir de 3-acetato 17-butanoato de (23 Oi? 5θ£, 16(\ 17(^)-2-(4—mox· folinil)-l6-(l-piperidinil)-androstano-3,17-diol e precipitou a partir de uma solução de diclorometano por adição de éter dietilico, para proporcionar um sólido não cristalino, ponto de fu são = l6l-l68°C; <£ = °,95 em CHCl^).

EXEMPLO 33

Brometo de l-/~(2(3,3^^^16^,17^)-3,17-bis( acetiloxi)-2-(4-morfollnil)-androstano-l6-ilJ7-l-(ciclopropilmetiljpirrolidinio

Adicionou-se brometo de ciclopropilmetilo (1,0 ml) a uma solução de diacetato de (2^,3íf,5o<.,l60,17P’)-2-(4-morfolinil)-l6-(l-pirrolidinil)-androstano-3,17-diol(2,0 g) em acetonitrilo (20 ml) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 14 dias.

A evaporação da mistura de reacção até à secura sob pressão reduzida proporcionou um sólido castanho pálido (2,30 g), que foi cristalizado a partir de diclorometano-éter dietílico para remover a maior parte do material inicial não reagido. Outra purificação, por cromatografia sobre alumina como se descreveu atrás, proporcionou material que foi dissolvido em diclorometano e precipitou a partir da solução com éter dietílico para pro porcionar brometo de l-/“(2^,3ct,5#,ló(\ 17^)-3,17-bis(acetiloxi)-2-(4-morfolinil)-androstano-ló-il_J7-1-( ciclopropilmetil)pirrolidínio, ponto de fusão = 175°C; = -11,6° (c = 0,66 em chci₃).

EXEMPLO 34

Brometo de !-/“( 2^,3(^,5(Vjl6^,{ l$)-17-( acetiloxi)-3-hidroxi-2-(4-morfollnll)-andro st ano-lo-i 1 J- 1-met i1-piper1d lni o.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 14 dias uma solução de brometo de l-(2^^>,3íC,50c,l6^,l^l/C^:’)-3,17-bis-(acetiloxi)-2-(4-morfolinil)-androstano-lo-i V-l -metil-piperidínio (10,5g) em água (3°° ^mP θ ^a seguir evaporou-se até à secura sob pressão

Ί

593

ΟΑ/1093-425

:Ή

reduzida. Os resíduos finais da água foram removidos dissolven do o resíduo em tolueno (300 ml) e evaporando a solução até à secura. Repetiu-se este processo e a seguir o produto bruto (9,8 g) foi purificado por cromatografia sobre alumina (tipo Fluka 501ÓA) (300 g) para se obter da cristalização a partir de diclorometano-éter dietílico, o composto em titulo (8,85 g), ponto de fusão e iguais aos valores descritos atrás.

EXEMPLO 35

Preparou-se de modo semelhante, por hidrólise aquosa dos brometos de amónio quaternários de diéster apropriados:

brometo de l-/“(2^,3(V,5ô<,l6p^,,17G^>)-17-acetiloxi-3-hidroxi-2-(4-morfolinil)-androstano-l6-il 7-1-metil-pirrolidinio, ponto 20 de fusão e iguais aos descritos atrás (a partir de dia cetato).

brometo de l-/(2^,30t,5O:,l6f\ 17f>)-17-acetiloxi-3-hidroxi-2-(4-morfolinil)-androstano-l6-il 7-l-(2-propenil)pirrolidínio, 20 ¹ ponto de fusão e /7XJ7iguais aos descritos atrás (a partir de diacetato).

brometo de l-/“(2p,3Q,50C,l6P>,17^)-3~bidroxi-2-(4-morfolinil )-17-( l-oxobutoxi)-anurostano-l6-ilj⁷-l-metil-pirroliuínio, ponto de fusão - 174-179°C; /TxJ²⁰ = +13,6° (c = 0,96 em CHCl^) (a partir de 3-acetato 17-butanoato).

brometo de l-/~(2^,3o(,5o(,l6^, 17^)-3“hidroxi-2-(4-morfolinil)-17-(l-oxobutoxi)-androstano-l6-il_7-1-( 2-propenil)-piperidinio, ponto de fusão = 151-153 °^ci ZX7d° = ⁺ 12.9° = 1.27 em CHCl^) (a partir de 3-acetato 17-butanoato).

brometo de l-/~(2p,3lk,5(X,l6f’,17p)-3-hidroxi-2-(4-morfolinil )-17-( l-oxopropoxi)-androstano-l6-ilJ7-l-metil-piperidínio, ponto de fusão = 204-219°C (decomp.); /“kj²⁰ = +12,1° (ç = 1,03 em CHCl^) (a partir de 3-acetato 17-propanoato).

brometo de l-/“(2(5,3c<,5X,ló[\ 17^)-3-hidroxi-2-(4-morfolinil)-17-( l-oxopropoxi)-androstano-l6-il_7-1-( 2-propenil)-pipe^ridlnio» ZÃ7d° ^{= +} 11,7° (£ = 1,18 em CHCl^) (sólido amorfo) (a partir de 3-acetato 17-propanoato).

&7 593 θΑ/1093-425

-228 ·7 ί

Β’

Β-«|Β.

8^ :Ρ· %Β

EXEMPLO 36

Brometo de l-/~(2ft,3C65fc)lóP,17fe-2-(4-niorfolinil)-3,17-bis(l-oxopropoxi)-androstano-ló-il 7-1-metil-piperiainio

Adicionou-se cloreto de propanoílo (5,24 ml) a uma solução de brometo de l~/~(2^,3ocj5^,16P^>,17p^>)”3hiaroxi-2-( 4-morfolinil)—17—(1-oxopropoxi)-androstano-ló- 117-1 -metil-piperidínio (2, 62 g) em didorometano (33 ml) e conservou-se a solução à temperatura ambiente durante 20 horas. A solução foi evaporada até à secura sob pressão reduzida para proporcionar uma goma que se dissolveu em didorometano (15 ml) e se purificou por cromatografia sobre alumina (tipo Fluka 501ÓA) (62 g) para proporcionar brometo de 1-/^(2^,3^,5^16^, 17^)-2-(4-morfolinil)-3,17-bis-, (l-oxopropoxi)-androstano-l6- ii_7- 1-metil-piperidínio sob a for ma de um sólido não cristalino (1,99 g), /7\7§° = -16,7° (c = = 1,09 em CHCl^).

Κ' !? Β. .

Ι:

9/ ϊ,

Κ ^;· »ί

EXEMPLO 37

Brometo de 1-/~(2^,3θ^5ΰ<,1όβ,17(ν)-2-(4-ΰΐοηίο1ΐηί1)-3,17^ΐ3-(1- oxopropoxi )-androstano-ló-il_7-l-(2-propenil)piperidlni o

Preparou-se de modo semelhante por esterificação ae brometo de 1-/“(2(5,30(.,5^,16^,17f⁷)-3-hidroxi-2-(4-morfolinil)-17-(l-oxopropoxi)-anar 0 st ano-16-i l-(2-propenil)piperidínio e cristalizou a partir de acetona-éter dietílico; ponto de fusão 145-148°C; = -14,3° (ç = 0,95 em CHCl^).

EXEMPLO 38

Brometo de l”/~(2^,3kí564.>ló^,17^)-17-acetiloxi-3-(3-carboxi-l-oxopropoxi)-2-(4-morfolinil)-androstano-l6-il_7’-l-metil-pirrolidlnio

Adicionou-se anidrido succínico (0,24 g) a uma solução de brometo de ,3<V,5^16(5,17(b)-17- acetiloxi-3-hidroxi-2-(4'8

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-23-morfolinilJ-androstano-ló-ilJZ-l-metil-pirrolidínio (0,39 g) em diclorometano (25 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 11 horas. Quando a solução arrefeceu ate à temperatura ambiente, adicionou-se éter dietílico (100 ml) para precipitar o produto, que foi cristalizado a partir de acetona-éter dietílico·, ponto de fusão = 1^9-168°C: ~ ^-lí»2 (_c = 0,96 em

CHCl^).

EXEMPLO 39

Brometo de 1-/^(20,3ou5o(>l6^,17p-17-acetiloxi-3-(3-c^arboxi-l-oxopropoxi)-2-(4-morfolinil)-androstano-ló-ilJ7-l-metil-piperldínlo

Preparou-se de modo semelhante a partir de brometo de /~(2^,3<x,5o(,l6^,17p)-17-acetiloxi-3-hiQroxi-2-(4-morfolinil)-androstano-l6-il_7-l-metil-piperidínio e cristalizou a partir de diclorometano-éter dietílico; ponto de fusão = l63-17O°C ; z/Vd° = -¹⁴ >5° (£ = 1,13 em CHGl^).

EXEMPLO 40

De modo semelhante ao do Exemplo 14 o composto ló-(4’-metil-piperazinil)obtido no exemplo 5 foi convertido no brometo de l6-(4', 4'-dimetil-piperazinil), ponto de fusão 236-242°C (decomp.); = +2ó,7° (c - 1,2 em CHCl^).

EXEMPLO 41

Os compostos obtidos nos Exemplos 1$ e 33 são 5 vezes mais potentes do que os compostos ló^-morfolino correspondentes.

A potência foi testada por medição da quantidade de composto necessário para se obter uma redução de 50/£ da tensão muscular no músculo tibial no gato.

Claims

1». - Processo para a preparação ae compostos de fórmula (1)!

(I) na qual é H ou um grupo acilo, com 1-12 átomos de carbono, opcionalmente substituído,

R^ é H ou um grupo acilo com 1-12 átomos de carbono, e R^ é C, N-CH^ ou uma ligação directa, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula:

sequentemente, se desejado, o composto obtido ser acilado e/ou quaternizado e por os compostos de amónio não quaternários e monoquaternários obtidos serem convertiaos, se desejado, nos seus sais de adição de ácido.

2·. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na fórmula (I) ser H.

3». - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por os compostos serem compostos ae amónio lóy-monoquaternário.

terizado por na fórmula (I) R^ ser um grupo acilo saturado pos4*. - Processo de acordo com as reivindicâções 1 a 3, carac r na fórmula (I) R suindo 1-6 átomos de carbono.

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-255®. - Processo de acordo com as reivindicações 1-4, caracterizado por na fórmula (I) ser C ou uma ligação directa.

6®. - Processo de preparação de composições possuindo acti vidade bloqueadora neuromuscular caracterizado por se associar pelo menos um dos compostos preparados de acordo com as reivindicações anteriores numa quantidade farmaceuticamente eficaz com veículos/diluentes farmaceuticamente aceitáveis.