JP3344764B2 - ２，１６−ビスピペリジニルアンドロスタンモノ四級塩誘導体 - Google Patents
２，１６−ビスピペリジニルアンドロスタンモノ四級塩誘導体Info
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- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２，１６−ビスピペリジ
ニルアンドロスタンモノ四級塩誘導体、及びその製造法
並びにこれを含む医薬の製造法、そして患者中での神経
筋遮断法に関する。
ニルアンドロスタンモノ四級塩誘導体、及びその製造法
並びにこれを含む医薬の製造法、そして患者中での神経
筋遮断法に関する。
【０００２】
【従来の技術】臨床麻酔術において理想の神経筋遮断剤
は、非脱分極の神経筋遮断の迅速な発生、短い持続、短
い回復速度をもつことが望まれる（例、Ｌ．Ｈ．Ｄ．
Ｊ．Ｂｏｏｉｊ、Ｊ．Ｆ．Ｃｒｕｌ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｗｉｔｈ Ｎｏｒｃｕｒｏ
ｎ、Ｓ．Ａｇｏｓｔｏｎら編集、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒ
ａｃｔｉｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ １１，Ａｍｓｔ
ｅｒｄａｍ，Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄｉｃａ，１９８
３， ３−８参照）。そのような薬剤は断食させていな
い患者の緊急処置における「応急の」挿管において要求
されている。現在までのところ十分に速い発症時間及び
短い持続時間をもつ唯一の薬剤は脱分極の神経筋遮断剤
であるスキサメトニウムである。しかしながらスキサメ
トニウムの遮断効果はしばしば副作用を伴なう、そのう
ちの多くはその脱分極の反応機構に結び付いている。
は、非脱分極の神経筋遮断の迅速な発生、短い持続、短
い回復速度をもつことが望まれる（例、Ｌ．Ｈ．Ｄ．
Ｊ．Ｂｏｏｉｊ、Ｊ．Ｆ．Ｃｒｕｌ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｗｉｔｈ Ｎｏｒｃｕｒｏ
ｎ、Ｓ．Ａｇｏｓｔｏｎら編集、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒ
ａｃｔｉｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ １１，Ａｍｓｔ
ｅｒｄａｍ，Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄｉｃａ，１９８
３， ３−８参照）。そのような薬剤は断食させていな
い患者の緊急処置における「応急の」挿管において要求
されている。現在までのところ十分に速い発症時間及び
短い持続時間をもつ唯一の薬剤は脱分極の神経筋遮断剤
であるスキサメトニウムである。しかしながらスキサメ
トニウムの遮断効果はしばしば副作用を伴なう、そのう
ちの多くはその脱分極の反応機構に結び付いている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は発症、持続、
回復時間の短い、そしてそれにもかかわらず非脱分極の
反応機構を持った薬剤を提供するものである。
回復時間の短い、そしてそれにもかかわらず非脱分極の
反応機構を持った薬剤を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】次の構造を持つ２，１６
−ビスピペリジニルアンドロスタンモノ四級塩誘導体
−ビスピペリジニルアンドロスタンモノ四級塩誘導体
【０００５】
【化２】
【０００６】［式中、Ｒ1 はエチルであり、Ｒ2 はメチ
ルあるいはアリルであり、Ｘ- は薬学的に許容し得るア
ニオン、あるいは薬学的に許容し得るその塩である］は
要求された特性を持つことが見出だされた。
ルあるいはアリルであり、Ｘ- は薬学的に許容し得るア
ニオン、あるいは薬学的に許容し得るその塩である］は
要求された特性を持つことが見出だされた。
【０００７】類縁の神経筋遮断剤は公知である。最も類
似の化合物はパンクロニウムブロミドとベクロニウムブ
ロミドであり、それぞれＰａｖｕｌｏｎ（登録商標）と
Ｎｏｒｃｕｒｏｎ（登録商標）として市販されていて、
それぞれＥＰ ８８２４及び、ＵＳ ３，５５３，２１
２に開示されている。パンクロニウムブロミドと比較し
てみると本化合物はビス四級塩ではなくモノ四級塩化合
物であり、ベクロニウムブロミドと比較してみると、本
化合物の１７位の置換基はプロピオニルの代わりにアセ
チルエステルである。
似の化合物はパンクロニウムブロミドとベクロニウムブ
ロミドであり、それぞれＰａｖｕｌｏｎ（登録商標）と
Ｎｏｒｃｕｒｏｎ（登録商標）として市販されていて、
それぞれＥＰ ８８２４及び、ＵＳ ３，５５３，２１
２に開示されている。パンクロニウムブロミドと比較し
てみると本化合物はビス四級塩ではなくモノ四級塩化合
物であり、ベクロニウムブロミドと比較してみると、本
化合物の１７位の置換基はプロピオニルの代わりにアセ
チルエステルである。
【０００８】発症、持続、回復時間の短い非脱分極の神
経筋遮断剤を見つけだすことは、一般的に観察される現
象により非常に難しい。すなわち発症、持続、回復時間
を短くするとそれに伴ってその化合物の効能が弱くなる
（例、Ｗ．Ｃ．Ｂｏｗｍａｎら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏ
ｌｏｇｙ（１９８８），６９，５７−６２ 参照）。し
たがってほんとうに発症時間の短い化合物は一般に有効
性が低く、実際の臨床用からは除かれる。例えば、Ｍｕ
ｉｒらによるＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９８
９），７０，５３３−５４０に記載された、構造Ｉ中Ｒ
1 がプロピルでありＲ2 がアリルである構造の化合物
（Ｏｒｇ ７６１７）は短い発症時間と非常に低い効能
を共有するものである。その際、有効性は猫をつかって
決められた。しかし未発表の人への臨床資料でこの化合
物の人への低い効能が確認された。このタイプの化合物
は、非常に多量に投与されたときのみ患者に対して有効
で、多量の投与は低血圧のような許容できない副作用を
起こす。この参考文献は本発明を何等教示するものでは
ない。
経筋遮断剤を見つけだすことは、一般的に観察される現
象により非常に難しい。すなわち発症、持続、回復時間
を短くするとそれに伴ってその化合物の効能が弱くなる
（例、Ｗ．Ｃ．Ｂｏｗｍａｎら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏ
ｌｏｇｙ（１９８８），６９，５７−６２ 参照）。し
たがってほんとうに発症時間の短い化合物は一般に有効
性が低く、実際の臨床用からは除かれる。例えば、Ｍｕ
ｉｒらによるＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９８
９），７０，５３３−５４０に記載された、構造Ｉ中Ｒ
1 がプロピルでありＲ2 がアリルである構造の化合物
（Ｏｒｇ ７６１７）は短い発症時間と非常に低い効能
を共有するものである。その際、有効性は猫をつかって
決められた。しかし未発表の人への臨床資料でこの化合
物の人への低い効能が確認された。このタイプの化合物
は、非常に多量に投与されたときのみ患者に対して有効
で、多量の投与は低血圧のような許容できない副作用を
起こす。この参考文献は本発明を何等教示するものでは
ない。
【０００９】本発明の化合物は、パンクロニウムブロミ
ドやベクロニウムブロミドに比べて発症時間の劇的な改
善を示している。さらに回復および持続時間もかなり短
い。猫への本発明の化合物の効能では、Ｍｕｉｒらによ
る参考文献のＯｒｇ ７６１７と同じくらい好ましくな
く低い。驚くべきことには、しかしながら本発明の化合
物の人への効能は猫のデータから予測されるされるもの
よりも２．５〜４．５倍良い。本化合物の改善は、低血
圧を起こすことなしでの挿管の為の短い時間又は自発的
な呼吸の速い回復が予想されることによって臨床的に高
い意義を有するものと考えられる。本化合物は非脱分極
の作用をするので、スキサメトニウムの脱分極作用に関
連するような他の副作用もまた人に対して与えない。
ドやベクロニウムブロミドに比べて発症時間の劇的な改
善を示している。さらに回復および持続時間もかなり短
い。猫への本発明の化合物の効能では、Ｍｕｉｒらによ
る参考文献のＯｒｇ ７６１７と同じくらい好ましくな
く低い。驚くべきことには、しかしながら本発明の化合
物の人への効能は猫のデータから予測されるされるもの
よりも２．５〜４．５倍良い。本化合物の改善は、低血
圧を起こすことなしでの挿管の為の短い時間又は自発的
な呼吸の速い回復が予想されることによって臨床的に高
い意義を有するものと考えられる。本化合物は非脱分極
の作用をするので、スキサメトニウムの脱分極作用に関
連するような他の副作用もまた人に対して与えない。
【００１０】更に、本発明の化合物の重要な利点は、抗
コリンエステラーゼ剤による本化合物の作用の逆転が簡
単であることである。エドロホニウムまた特にネオスチ
グミンの投与によって、本化合物の作用の持続はベクロ
ニウムブロミドに比べて効果的に短くすることができ、
そのことは挿管できない患者の神経筋遮断の迅速な逆転
を簡単にする点で重要である。
コリンエステラーゼ剤による本化合物の作用の逆転が簡
単であることである。エドロホニウムまた特にネオスチ
グミンの投与によって、本化合物の作用の持続はベクロ
ニウムブロミドに比べて効果的に短くすることができ、
そのことは挿管できない患者の神経筋遮断の迅速な逆転
を簡単にする点で重要である。
【００１１】この化合物の別の利点は神経伝達物質ノル
アドレナリンの交感神経の神経末端への再吸収を阻害し
ないことである。パンクロニウムブロミドを含む多くの
筋弛緩薬がこの効果をもつが、これにより人の血圧と心
拍数が増加される。
アドレナリンの交感神経の神経末端への再吸収を阻害し
ないことである。パンクロニウムブロミドを含む多くの
筋弛緩薬がこの効果をもつが、これにより人の血圧と心
拍数が増加される。
【００１２】本発明の化合物は筋弛緩薬の利用が望まれ
る手早い一連の挿管時あるいは非常に短い外科的処置の
ときにスキサメトニウムに代わって非常に役立つ。
る手早い一連の挿管時あるいは非常に短い外科的処置の
ときにスキサメトニウムに代わって非常に役立つ。
【００１３】本発明の好ましい化合物はＲ2 がアリルで
ある２，１６−ビスピペリジニルアンドロスタンモノ四
級塩誘導体あるいは薬学的に許容されるその塩である。
ある２，１６−ビスピペリジニルアンドロスタンモノ四
級塩誘導体あるいは薬学的に許容されるその塩である。
【００１４】薬学的に許容されるアニオンＸ- は、有機
酸あるいは無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2
ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコ
ルビン酸から誘導されるアニオンである。好ましくはＸ
- はＢｒ- である。
酸あるいは無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2
ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコ
ルビン酸から誘導されるアニオンである。好ましくはＸ
- はＢｒ- である。
【００１５】構造Ｉの化合物は類縁化合物の合成に用い
られる方法によって合成することができる。適した方法
は前に言及した ＥＰ ８８２４及び ＵＳ ３，５５
３，２１２に記述されており、参考としてその方法を本
文に引用する。
られる方法によって合成することができる。適した方法
は前に言及した ＥＰ ８８２４及び ＵＳ ３，５５
３，２１２に記述されており、参考としてその方法を本
文に引用する。
【００１６】好ましくは構造ＩＩのステロイド
【００１７】
【化３】
【００１８】は、ＣＨ2 ＝ＣＨ−ＣＨ2 −ＬあるいはＣ
Ｈ3 −Ｌと反応させられる。ここでＲ1 は前に定義され
たとおりで、Ｌは適当な脱離基を示す。ＬがＸではない
とき基Ｘは導入され、このようにして得られた化合物は
任意に薬学的に許容される塩に変えられる。
Ｈ3 −Ｌと反応させられる。ここでＲ1 は前に定義され
たとおりで、Ｌは適当な脱離基を示す。ＬがＸではない
とき基Ｘは導入され、このようにして得られた化合物は
任意に薬学的に許容される塩に変えられる。
【００１９】適当な脱離基Ｌはハロゲン（好ましくは塩
素、臭素、ヨウ素）又はｐ−トルエンスルホニルオキシ
もしくはメタンスルホニルオキシ基のようなスルホニル
オキシ誘導体である。好ましくは構造ＩＩのステロイド
は（それぞれ、Ｒ2 がアリルもしくはメチルである構造
Ｉの化合物を合成するために）アリルブロマイドもしく
はメチルブロマイドと反応させられる。ＬがＸではない
ときは、このようにして導入されたアニオンＬ- は当業
界で知られている方法すなわちイオン交換、酸処理、あ
るいは酸処理を伴う重金属処理のうちのいずれかの技術
によってＸ- に置き換えられる。
素、臭素、ヨウ素）又はｐ−トルエンスルホニルオキシ
もしくはメタンスルホニルオキシ基のようなスルホニル
オキシ誘導体である。好ましくは構造ＩＩのステロイド
は（それぞれ、Ｒ2 がアリルもしくはメチルである構造
Ｉの化合物を合成するために）アリルブロマイドもしく
はメチルブロマイドと反応させられる。ＬがＸではない
ときは、このようにして導入されたアニオンＬ- は当業
界で知られている方法すなわちイオン交換、酸処理、あ
るいは酸処理を伴う重金属処理のうちのいずれかの技術
によってＸ- に置き換えられる。
【００２０】構造Ｉの新規化合物は、薬学的に許容され
る塩の形で反応混合物から単離される。薬学的に許容さ
れる塩もまた、構造Ｉの遊離塩基を有機酸もしくは無機
酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 Ｐ
Ｏ4 、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン
酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸で
処理することにより得られる。
る塩の形で反応混合物から単離される。薬学的に許容さ
れる塩もまた、構造Ｉの遊離塩基を有機酸もしくは無機
酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 Ｐ
Ｏ4 、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン
酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸で
処理することにより得られる。
【００２１】本発明の化合物は非経口的に投与すること
ができ、人に対しては好ましくは毎日の投与量が体重１
ｋｇに対して０．０１〜５０ｍｇ（より好ましくは０．
１〜５ｍｇ）投与することができる。薬学的に適した液
体、例えば標準的参考書であるＧｅｎｎａｒｏら、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳ
ｃｉｅｎｃｅｓ、（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年刊、特に第８
部：医薬製剤及びそれらの製造参照）に記載されている
ようなものと混合された本化合物は注射用製剤として溶
液もしくは懸濁液の形態に加工してもよい。化合物Ｉの
付加塩は、無菌状態のもとでの薬学的に許容し得る塩と
構造Ｉの化合物の水溶液との反応によって、酸付加塩を
その場で形成することによって、得ることもできる。
ができ、人に対しては好ましくは毎日の投与量が体重１
ｋｇに対して０．０１〜５０ｍｇ（より好ましくは０．
１〜５ｍｇ）投与することができる。薬学的に適した液
体、例えば標準的参考書であるＧｅｎｎａｒｏら、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳ
ｃｉｅｎｃｅｓ、（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年刊、特に第８
部：医薬製剤及びそれらの製造参照）に記載されている
ようなものと混合された本化合物は注射用製剤として溶
液もしくは懸濁液の形態に加工してもよい。化合物Ｉの
付加塩は、無菌状態のもとでの薬学的に許容し得る塩と
構造Ｉの化合物の水溶液との反応によって、酸付加塩を
その場で形成することによって、得ることもできる。
【００２２】医薬製剤はさらに薬学的に許容されるｐＨ
３−５の緩衝液のような補助剤を加えることによって
更に安定化され得る。適した緩衝液の例は酢酸／酢酸ナ
トリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウムそしてクエン
酸／リン酸二ナトリウム緩衝液である。
３−５の緩衝液のような補助剤を加えることによって
更に安定化され得る。適した緩衝液の例は酢酸／酢酸ナ
トリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウムそしてクエン
酸／リン酸二ナトリウム緩衝液である。
【００２３】
【実施例】以下の実施例により本発明について更に説明
する。
する。
【００２４】実施例１ ａ）４０ｇの（２β，３α，５α，１６β）−３−ヒド
ロキシ−２，１６−ジ−（１−ピペリジニル）−アンド
ロスタン−１７−オンを１６０ｍｌのジクロロメタンに
溶かして掻き混ぜた溶液に１３．５ｍｌの塩化アセチル
を１５〜２０℃で加えた。その溶液を室温で６時間攪拌
し、その後蒸発乾固した。その残渣をトルエンに溶解
し、その溶液を再び蒸発乾固しその残渣をジクロロメタ
ンに溶解した。その溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固して４３．５ｇの（２β，３α，５α，１６β）
−３−アセチルオキシ−２，１６−ジ−（１−ピペリジ
ニル）アンドロスタン−１７−オンを得た。融点１５４
℃。
ロキシ−２，１６−ジ−（１−ピペリジニル）−アンド
ロスタン−１７−オンを１６０ｍｌのジクロロメタンに
溶かして掻き混ぜた溶液に１３．５ｍｌの塩化アセチル
を１５〜２０℃で加えた。その溶液を室温で６時間攪拌
し、その後蒸発乾固した。その残渣をトルエンに溶解
し、その溶液を再び蒸発乾固しその残渣をジクロロメタ
ンに溶解した。その溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固して４３．５ｇの（２β，３α，５α，１６β）
−３−アセチルオキシ−２，１６−ジ−（１−ピペリジ
ニル）アンドロスタン−１７−オンを得た。融点１５４
℃。
【００２５】ｂ）この生成物を４３５ｍｌのメタノール
と１２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、その後１
５ｇのホウ水素化ナトリウムを攪拌しながら１５℃以下
で加えた。その混合物を室温でさらに２時間攪拌し余剰
のホウ水素化ナトリウムを、注意深く水を加えることに
より分解した。黄色い沈殿物を濾過により単離し水で洗
浄した。その固形物をジクロロメタンに溶解し、その溶
液を水と食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固してガム状
物を得て、そしてそれをアセトンから結晶化して１９ｇ
の（２β，３α，５α，１６β，１７β）−２，１６−
ジ−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−３，１７
−ジオール ３−アセテートを得た。融点１８３℃、
［α］D 20＝＋３９．４°（ｃ＝１．１７、クロロホル
ム）。
と１２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、その後１
５ｇのホウ水素化ナトリウムを攪拌しながら１５℃以下
で加えた。その混合物を室温でさらに２時間攪拌し余剰
のホウ水素化ナトリウムを、注意深く水を加えることに
より分解した。黄色い沈殿物を濾過により単離し水で洗
浄した。その固形物をジクロロメタンに溶解し、その溶
液を水と食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固してガム状
物を得て、そしてそれをアセトンから結晶化して１９ｇ
の（２β，３α，５α，１６β，１７β）−２，１６−
ジ−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−３，１７
−ジオール ３−アセテートを得た。融点１８３℃、
［α］D 20＝＋３９．４°（ｃ＝１．１７、クロロホル
ム）。
【００２６】ｃ）２０ｍｌのジクロロメタン中６．６ｍ
ｌの塩化プロピオニル溶液を２５０ｍｌのジクロロメタ
ン中２９．５ｇの（２β，３α，５α，１６β，１７
β）−２，１６−ジ−（１−ピペリジニル）−アンドロ
スタン−３，１７−ジオール ３−アセテートを溶かし
てかきまぜた溶液に滴下し室温で２０時間放置した。そ
の溶液を蒸発乾固して、残渣をジクロロメタンに溶解し
た。その溶液を氷冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液及び
水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、アルミナ上のクロマトグ
ラフィーを行い２６ｇの（２β，３α，５α，１６β，
１７β）−２，１６−ジ−（１−ピペリジニル）−アン
ドロスタン−３，１７−ジオール ３−アセテート １
７−プロピオネートをガム状物として得た。［α］D 20
＝−１２．７°（ｃ＝１．０１、クロロホルム）。
ｌの塩化プロピオニル溶液を２５０ｍｌのジクロロメタ
ン中２９．５ｇの（２β，３α，５α，１６β，１７
β）−２，１６−ジ−（１−ピペリジニル）−アンドロ
スタン−３，１７−ジオール ３−アセテートを溶かし
てかきまぜた溶液に滴下し室温で２０時間放置した。そ
の溶液を蒸発乾固して、残渣をジクロロメタンに溶解し
た。その溶液を氷冷した飽和炭酸ナトリウム水溶液及び
水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、アルミナ上のクロマトグ
ラフィーを行い２６ｇの（２β，３α，５α，１６β，
１７β）−２，１６−ジ−（１−ピペリジニル）−アン
ドロスタン−３，１７−ジオール ３−アセテート １
７−プロピオネートをガム状物として得た。［α］D 20
＝−１２．７°（ｃ＝１．０１、クロロホルム）。
【００２７】ｄ）１４ｇの臭化メチルを１２．５ｇの
（２β，３α，５α，１６β，１７β）−２，１６−ジ
−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−３，１７−
ジオール３−アセテート １７−プロピオネートを１５
０ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液に加え、その溶
液を室温で放置した。４８時間後その溶液を蒸発させガ
ム状の粗生成物を得た。その生成物をアルミナ上のクロ
マトグラフィーとジクロロメタン−アセトンからの再結
晶の併用によって精製し１０ｇの１−［（２β，３α，
５α，１６β，１７β）−３−（アセチルオキシ）−１
７−（１−オキソプロポキシ）−２−（１−ピペリジニ
ル）−アンドロスタン−１６−イル］−１−メチルピペ
リジニウム ブロミドを得た。融点２１２℃；［α］D
20＝−１２．３°（ｃ＝１．９、クロロホルム）。
（２β，３α，５α，１６β，１７β）−２，１６−ジ
−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−３，１７−
ジオール３−アセテート １７−プロピオネートを１５
０ｍｌのジクロロメタンに溶かした溶液に加え、その溶
液を室温で放置した。４８時間後その溶液を蒸発させガ
ム状の粗生成物を得た。その生成物をアルミナ上のクロ
マトグラフィーとジクロロメタン−アセトンからの再結
晶の併用によって精製し１０ｇの１−［（２β，３α，
５α，１６β，１７β）−３−（アセチルオキシ）−１
７−（１−オキソプロポキシ）−２−（１−ピペリジニ
ル）−アンドロスタン−１６−イル］−１−メチルピペ
リジニウム ブロミドを得た。融点２１２℃；［α］D
20＝−１２．３°（ｃ＝１．９、クロロホルム）。
【００２８】実施例２ 実施例１の記述と同じような方法でアリルブロミドをス
テップｄ）で使うことにより、１−［（２β，３α，５
α，１６β，１７β）−３−（アセチルオキシ）−１７
−（１−オキソプロポキシ）−２−（１−ピペリジニ
ル）−アンドロスタン−１６−イル］−１−（２−プロ
ペニル）−ピペリジニウムブロミドを合成した：１５ｍ
ｌの臭化アリルを１５０ｍｌのジクロロメタン中１２．
５ｇの（２β，３α，５α，１６β，１７β）−２，１
６−ジ−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−３，
１７−ジオール ３−アセテート １７−プロピオネー
ト溶液に加え、その溶液を室温で放置した。７６時間後
その溶液を蒸発させガム状の粗生成物を得た。その生成
物をアルミナ上のクロマトグラフィーとジエチルエーテ
ル−アセトンからの再結晶の併用によって精製し９．２
ｇの１−［（２β，３α，５α，１６β，１７β）−３
−（アセチルオキシ）−１７−（１−オキソプロポキ
シ）−２−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−１
６−イル］−１−（２−プロペニル）−ピペリジニウム
ブロミドを得た。融点１８４℃；［α］D 20＝−１
２．７°（ｃ＝１．０１、クロロホルム）。
テップｄ）で使うことにより、１−［（２β，３α，５
α，１６β，１７β）−３−（アセチルオキシ）−１７
−（１−オキソプロポキシ）−２−（１−ピペリジニ
ル）−アンドロスタン−１６−イル］−１−（２−プロ
ペニル）−ピペリジニウムブロミドを合成した：１５ｍ
ｌの臭化アリルを１５０ｍｌのジクロロメタン中１２．
５ｇの（２β，３α，５α，１６β，１７β）−２，１
６−ジ−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−３，
１７−ジオール ３−アセテート １７−プロピオネー
ト溶液に加え、その溶液を室温で放置した。７６時間後
その溶液を蒸発させガム状の粗生成物を得た。その生成
物をアルミナ上のクロマトグラフィーとジエチルエーテ
ル−アセトンからの再結晶の併用によって精製し９．２
ｇの１−［（２β，３α，５α，１６β，１７β）−３
−（アセチルオキシ）−１７−（１−オキソプロポキ
シ）−２−（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−１
６−イル］−１−（２−プロペニル）−ピペリジニウム
ブロミドを得た。融点１８４℃；［α］D 20＝−１
２．７°（ｃ＝１．０１、クロロホルム）。
【００２９】実施例３ 以下の注射用製剤を調製した： ａ．実施例１の化合物 ２０ｍｇ クエン酸 １０ｍｇ クエン酸ナトリウム ４ｍｇ デキストラン Ｔ４０ ２０ｍｇ 塩化ナトリウム ３．５ｍｇ 水 １ｍｇまで 全ての成分を水に溶かしＮａＯＨまたはリン酸を使って
ｐＨを３．８にした。
ｐＨを３．８にした。
【００３０】 ｂ．実施例２の化合物 ２０ｍｇ クエン酸 １０ｍｇ クエン酸ナトリウム ４ｍｇ マンニトール ２５ｍｇ 水 １ｍｇまで 全ての成分を水に溶かしＮａＯＨまたはリン酸を使って
ｐＨを３．８にした。
ｐＨを３．８にした。
【００３１】 ｃ．実施例２の化合物 ２０ｍｇ クエン酸 ８．３ｍｇ リン酸二ナトリウム ６．５ｍｇ デキストラン Ｔ４０ ２０ｍｇ 水 １ｍｇまで 全ての成分を水に溶かしＮａＯＨまたはリン酸を使って
ｐＨを４．６にした。
ｐＨを４．６にした。
【００３２】実施例４ 本発明の化合物をＭａｒｓｈａｌｌら、Ｂｒ．Ｊ．Ａｎ
ａｅｓｔｈ．（１９８３）、５５、７０３−７１４に記
述されている方法を用いてパンクロニウムブロミド並び
にベクロニウムブロミドと比較した。
ａｅｓｔｈ．（１９８３）、５５、７０３−７１４に記
述されている方法を用いてパンクロニウムブロミド並び
にベクロニウムブロミドと比較した。
【００３３】
【表１】
【００３４】発症＝注射から最大（ほぼ９０％）の単収
縮遮断に至るまでにかかった時間。
縮遮断に至るまでにかかった時間。
【００３５】回復＝２５〜７５％の単収縮の回復時間。
【００３６】持続＝薬剤の注射から単収縮の９０％の回
復までの時間。
復までの時間。
【００３７】本発明の化合物はパンクロニウムブロミド
並びにベクロニウムブロミドに比べて発症がほぼ２倍速
い。加えて、実施例２の化合物は、持続が既知の化合物
の半分以下である。
並びにベクロニウムブロミドに比べて発症がほぼ２倍速
い。加えて、実施例２の化合物は、持続が既知の化合物
の半分以下である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イアン・クレイグ・カーライル イギリス国、スコツトランド、ラナーク シヤー・エム・エル・３・９・ユー・エ イチ、ハミルトン、バルフロン・クレセ ント・35 (72)発明者 アラン・ウイリアム・ミユーア イギリス国、スコツトランド、ラナー ク・エム・エル・11・７・エス・エル、 レイベンストラザー、ハウフオウルズ・ フアーム（番地なし) (56)参考文献 特開 昭63−280096（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．，（1979），31（12），ｐ．831− ６ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ｒ１はエチルであり、 Ｒ２はメチルあるいはアリルであり、 Ｘ−は薬学的に許容し得るアニオン、あるいは薬学的に
許容し得るその塩である。］ を有する１７−β―１７−（１−オキソ−プロポキシ）
２，１６−ビスピペリジニルアンドロスタンモノ四級塩
誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がアリルであ
って、Ｘ−が薬学的に許容し得るアニオン、あるいは薬
学的に許容し得るその塩である請求項１の２，１６−ビ
スピペリジニルアンドロスタンモノ四級塩誘導体。 - 【請求項３】 Ｘ−がＢｒ−である請求項１あるいは請
求項２の２，１６−ビスピペリジニルアンドロスタンモ
ノ四級塩誘導体。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか一項の２，１６
−ビスピペリジニルアンドロスタンモノ四級塩誘導体と
薬学的に適した液体及び補助剤から成る神経筋遮断用医
薬組成物。 - 【請求項５】 （２β，３α，５α，１６β）−３−ア
セチルオキシ−２，１６−ジ−（１−ピペリジニル）ア
ンドロスタン−１７−オンをホウ水素化ナトリウムと反
応させて（２β，３α，５α，１６β、１７β）−２，
１６−ジ−（ １−ピペリジニル）−アンドロスタン−
３，１７−ジオール ３−アセテートを得る工程を含む
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項の２，１
６−ビスピペリジニルアンドロスタンモノ四級塩誘導体
の製造法。 - 【請求項６】 神経筋遮断剤用途としての請求項１〜３
のいずれか一項の２，１６−ビスピペリジニルアンドロ
スタンモノ四級塩誘導体。 - 【請求項７】 神経筋遮断活性を有する医薬の製造のた
めの、請求項１〜３のいずれか一項の２，１６−ビスピ
ペリジニルアンドロスタンモノ四級塩誘導体。
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|---|---|---|---|
| GB92303612.3 | 1992-04-22 | ||
| EP92303612 | 1992-04-22 |
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|---|---|
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| JP09616893A Expired - Fee Related JP3344764B2 (ja) | 1992-04-22 | 1993-04-22 | ２，１６−ビスピペリジニルアンドロスタンモノ四級塩誘導体 |
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|---|---|---|---|---|
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| IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
| WO1999027914A1 (en) * | 1997-11-27 | 1999-06-10 | Akzo Nobel N.V. | A pharmaceutical formulation of monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane for intramuscular administration |
| HU0402017D0 (en) * | 2004-10-07 | 2004-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroids |
| EP3017817B1 (en) * | 2013-07-01 | 2020-04-08 | Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Rocuronium preparation with improved vascular pain, method for producing same, and method for suppressing and relieving vascular pain using same |
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|---|---|---|---|---|
| GB1138605A (en) * | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
| EP0008824B1 (en) * | 1978-09-05 | 1982-04-28 | Akzo N.V. | Acid addition salts of 16-beta-monoquaternary ammonium derivatives of 2-beta, 16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical preparations containing same |
| IE50675B1 (en) * | 1979-12-12 | 1986-06-11 | Akzo Nv | Bis-and mono-quaternary ammonium derivatives of 2beta,16beta-dipiperidino-5alpha-androstanes,processes for their preparation and pharmaceutical preparations |
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