DE69306303T2 - Monoquaternäre 2,16-Bispiperidinglandrostanderivate - Google Patents

Monoquaternäre 2,16-Bispiperidinglandrostanderivate

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Description

  • Die Erfindung betrifft monoquaternäre 2,16-Di-piperidinylandrostan-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie eine Verwendung zur Herstellung eines das Derivat enthaltenden Medikaments und ein Verfahren zur neuromuskulären Blockierung bei Patienten.
  • In der klinischen Anästhesie sollte das ideale neuromuskuläre Blockierungsmittel eine nicht-depolarisierende neuromuskuläre Blockierung verursachen, die rasch einsetzt, von kurzer Dauer ist und eine kurze Erholungszeit aufweist (vgl. z.B. L.H.D.J. Booij und J.F. Crul, Clinical Experiences with Norcuron, ed. S. Agoston et al., Current Practice Series, Band 11, Amsterdam, Excerpta Medica, 1983, S. 3 - 8). Ein solches Mittel wird zur Intubation nicht-nüchterner Patienten bei Notfalleingriffen benötigt. Bis anhin ist das depolarisierende neuromuskuläre Blockierungsmittel Suxamethonium das einzige Mittel, dessen Wirkung schnell genug einsetzt und auch schnell genug wieder abkungt. Der Blockierungseffekt von Suxamethonium ist jedoch oft mit Nebenwirkungen verbunden, von denen viele mit der depolarisierenden Wirkungsweise des Mittels in Verbindung stehen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Arzneimittel von schnell eintretender Wirkung, kurzer Wirkungsdauer und kurzer Erholungszeit das jedoch über eine nicht-depolarisierende Wirkungsweise verfügt. Mänoquaternäre 2,16-Di-piperidinyl-androstan-Derivate der Formel
  • worin
  • R&sub1; Ethyl ist
  • R&sub2; Methyl oder Allyl ist; und
  • X ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist;
  • oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon verfügen über diese gewünschten Eigenschaften.
  • Verwandte neuromuskuläre Blockierungsmittel sind bereits bekannt. Die zutreffendsten Verbindungen sind Pancuroniumbromid und Vecuroniumbromid, die im Handel als Pavulon bzw. als Norcuron erhältlich und in der EP 8824 bzw. der US 3,553,212 offenbart sind. Im Gegensatz zu Pancuroniumbromid sind die vorliegenden Verbindungen jedoch nicht diquaternär, sondern monoquaternär, und im Vergleich zu Vecuroniumbromid ist der Substituent 17 nicht ein Acetyl- sondern ein Propionylester.
  • Die Suche nach nicht-depolarisierenden neuromuskulären Blockierungsmitteln mit schnell eintretender Wirkung, kurzer Erholung und Wirkungsdauer wird durch ein allgemein beobachtendes Phänomen erschwert, das heisst schneller eintretende Wirkung und kürzere Erholung und Wirkungsdauer stehen im Zusammenhang mit Verbindungen niedrigem Wirkungsgrad (siehe beispielsweise W.C. Bowman et al., Anesthesiology (1988), 69, 57-62). Verbindungen mit wirklich schnell eintretender Wirkung verfügen deshalb normalerweise über einen so niedrigen Wirkungsgrad, dass eine praktische klinische Verwendung ausgeschlossen ist. So verfügt beispielsweise eine von Muir et al., Anesthesiology (1989), 70, 533-540 beschriebene Verbindung mit der Struktur der Formel 1, worin R&sub1; Propyl und R&sub2; Allyl ist (Org 7617), über eine schnell eintretende Wirkung und einen sehr niedrigen Wirkungsgrad. Der Wirkungsgrad wurde an einer Katze festgestellt, doch bestätigten unveröffentlichte klinische Daten den niedrigen Wirkungsgrad dieser Verbindung am Menschen. Verbindungen dieser Art sind also bei Patienten nur in sehr hohen Dosen wirksam, was jedoch das Auftreten von Nebenwirkungen, wie beispielsweise sinkender Blutdruck, in einem nicht akzeptierbaren Mass erhöht. Diese Referenz führt also eher von der vorliegenden Erfindung weg.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben im Vergleich mit Pancuroniumbromid und Vecuroniumbromid eine viel schneller einsetzende Wirkung. Auch die Erholungs- und Wirkungszeiten sind bedeutend kürzer. An Katzen ist der Wirkungsgrad der Verbindungender vorliegenden Erfindung so ungünstig tief wie jene in der Referenz Org 7617 von Muir et al. Überraschenderweise ist der Wirkungsgrad der Verbindungen dieser Erfindung am Menschen jedoch 2,5 bis 4,5 mal besser, als man von den Katzendaten ausgehend erwarten konnte. Die Verbesserung der vorliegenden Verbindungen wird als medizinisch äusserst signifikant angesehen, da damit eine kurze Intubationszeit und ein schnelles Wiedererlangen der spontanen Atmung erreicht wird, ohne dass blutdrucksenkende Auswirkungen auftreten. Da die Verbindungen eine nicht-depolarisierende Wirkung haben, treten auch Nebenwirkungen, wie sie bei der Verwendung von Suxmethonium wegen der depolarisierenden Wirkungsweise erscheinen, beim Menschen nicht auf.
  • Ein weiterer wichtiger Vorteil der Verbindungen dieser Erfindung ist die Tatsache, dass ihnen mit Anti-cholinesterase-Mitteln sehr einfach entgegengewirkt werden kann. Durch die Verabreichung von Edrophonium und insbesondere von Neostigimin kann die Wirkungsdauer mehr verkürzt werden als bei Verwendung von Vecuroniumbromid, was wichtig ist, weil es die frühe Aufhebung der neuromuskulären Blockierung erleichtert bei Patienten, die nicht intubiert werden können.
  • Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Verbindungen liegt darin, dass sie die Wiederaufnahme des Neurotransmitters Noradrenalin in die sympathetischen Nervenenden nicht blockieren, ganz im Gegensatz zu vielen anderen Muskelrelaxantien, wie Pancuroniumbromid, die diese Wirkung haben, was beim Menschen eine Erhöhung sowohl des Blutdrucks als auch der Herzschlagfrequnz zur Folge haben kann.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere von Nutzen, wenn bei Intubation in schneller Sequenz oder bei extrem kurzen chirurgischen Eingriffen, bei denen Muskelrelaxantien eingesetzt werden müssen, Suxamethonium ersetzt werden soll.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die monoquaternären 2,16-Di-piperidinyl-androstan-Derivate, worin R&sub2; Allyl ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Das pharmazeutisch annehmbare Anion X ist ein Anion, das von einer organischen oder anorganischen Säure wie HCl, HBr, HI, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und Ascorbinsäure abgeleitet wurde. X&supmin; ist vorzugsweise Br&supmin;.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit den gleichen Verfahren hergestellt werden, die auch der Herstellung analoger Verbindungen dienen. Geeignete Verfahren werden in den oben erwähnten EP 8824 und US 3,553,212 beschrieben, welche Verfahren als Referenzen hier eingeschlossen sind.
  • Vorzugsweise wird ein Steroid der Formel II:
  • mit CH&sub2;=CH-CH&sub2;-L oder CH&sub3;-L umgesetzt, worin R1 der obigen Definition entspricht und L eine geeignete abspaltbare Gruppe bezeichnet, wonach, wenn L nicht X ist, die Gruppe X eingeführt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.
  • Geeignete abspaltbare Gruppen L sind Halogene (vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod) und Sulfonyloxy-Derivate wie die p-Toluolsulfonyloxy- und die Methansulfonyloxy-Gruppen. Das Steroid der Formel II wird vorzugsweise mit Allylbromid oder Methylbromid umgesetzt (für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; Allyl respektive Methyl ist). Wenn L nicht X ist, kann das so gebildete Anion L mittels bekannter Verfahren, wie Ionenaustausch, Säurebehandlung oder Schwermetallbehandlung mit nachfolgender Säurebehandlung, durch X- ersetzt werden.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können vom Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes isoliert werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch durch Behandlung der freien Base der Formel I mit organischer oder anorganischer Sure wie HCl, HBr, HI, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und Ascorbinsäure erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können parenteral verabreicht werden, bei Menschen vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 - 50 mg (vorzugsweise 0,1 - 5 mg) pro kg Körpergewicht. Mit pharmazeutisch geeigneten Flüssigkeiten gemischt, wie beispielsweise in der Standardreferenz Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. Ed., Mack Publishing Company, 1990, siehe vor allem Teil 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) beschrieben, können die Verbindungen zu einem Injektionspräparat in Form einer Lösung oder einer Suspension verarbeitet werden. Additionssalze der Verbindung 1 können auch durch die Kombination eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer wassrigen Lösung der Verbindung der Formel I unter aseptischen Bedingungen erhalten werden, wobei das Säureadditionssalz in situ gebildet wird.
  • Die pharmazeutischen Präparate können durch zusätzliche Hilfsmittel wie pharmazeutisch annehmbare Puffersysteme, welche einen pH-Wert von 3 - 5 aufweisen, weiter stabilisiert werden. Geeignete Puffersysteme sind beispielsweise Essigsäure/Natriumacetat-, Zitronensäure/Natriumzitrat- und Zitronensäure/Dinatriumphosphatpuffer.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele genauer illustriert:
  • Beispiel 1
  • a) Einer gerührten Lösung aus 40 g (2β, 3α, 5α, 16β)-3-Hydroxy- 2,16-di-(1-piperidinyl)-androstan-17-on in 160 ml Dichlormethan wurden 13,5 ml Acetylchlorid bei 15 - 20º C zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 6 Stunden gerührt und danach zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgelöst, die Lösung wieder zur Trockene verdampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter wassriger Natriumcarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft, um 43,5 g (2β, 3α, 5α, 16β)-3-Acetyloxy-2,16-di-(1-piperidinyl)androstan-17-on zu ergeben. F. 154º C.
  • b) Dieses Produkt wurde in 435 ml Methanol und 125 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, wonach ihm bei einer Temperatur von weniger als 15º C unter Rühren 15 g Natriumborhydrid zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während weiteren 2 Stunden gerührt, wonach der Überschuss an Natriumborhydrid durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört wurde. Der gelbe Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Dichlormethan aufgelöst und die Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene verdampft, was einen Gummi ergibt, der aus Aceton kristallisiert wurde, um 19 g (2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-2,16-Di-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat zu ergeben. F. 183º C, [α]D²&sup0; = + 39,4º (c 1,17, Chloroform).
  • c) Eine Lösung aus 6,6 ml Propionylchlorid in 20 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 29,5 g (2β,3α, 5α, 16β, 17β)-2,16-Di-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol- 3-acetat in 250 ml Dichlormethan gegeben und während 20 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Die Lösung wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgelöst. Danach wurde die Lösung mit eiskalter gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, verdampft und über Aluminiumoxid chromatographiert, um 26 g (2β, 3α, 5α- 16β, 17β)-2,16-Di-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3- acetat-17-propionat als Gummi zu ergeben. [α]D²&sup0; = -12,7º (c 1,01, Chloroform).
  • d) 14 g Methylbromid wurden in eine Lösung aus 12,5 g (2β, 3α,5α, 16β, 17β)-2,16-Di-(1-piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3- acetat 17-propionat in 150 ml Dichlormethan gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur zur Seite gestellt. Nach 48 Stunden wurde die Lösung verdampft, um ein gummiähnliches Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde mittels einer Kombination aus Chromatographie an Aluminiumoxid und Kristallisierung aus Dichlormethan-Aceton gereinigt, um 10 g 1-[(2β, 3α, 5α, 16β,17β)-3-(Acetyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-2-(1-piperidinyl)- androstan-16-yl]-1-methylpiperidinium-bromid zu erhalten. F. 212º C; [α]D²&sup0; = -12,3º (c 1,9, Chloroform).
  • Beispiel 2
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben wurde unter Verwendung von Allylbromid in Schritt d) 1-[2α, 3α, 5α, 16β, 17β)-3-(Acetyloxy)- 17-(1-oxopropoxy)-2-(1-piperidinyl)-androstan-16-yl]-1-(2- propenyl)-piperidiniumbromid hergestellt: 15 ml Allylbromid wurden in eine Lösung aus 12,5 g (2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-2,16-di-(1- piperidinyl)-androstan-3,17-diol-3-acetat-17-propionat in 150 ml Dichlormethan gegeben und diese bei Raumtemperatur zur Seite gestellt. Nach 76 Stunden wurde die Lösung verdampft, um ein gummiähnliches Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde mittels einer Kombination aus Chromatographie an Aluminiumoxid und Kristallisierung aus Diethyläther-Aceton gereinigt, um 9,2 g 1-[(2β, 3α, 5α,16β, 17β)-3-(Acetyloxy)-17-(1-oxopropoxy)-2-(1-piperidinyl)- androstan-16-yl]-1-(2-propenyl)-piperidinium-bromid zu ergeben. F. 184º C; [α]D²&sup0; = 12,7º (c 1,01, Chloroform).
  • Beispiel 3
  • Folgende Injektionenspräparate wurden hergestellt:
  • a) Die Verbindung aus Beispiel 1 20 mg
  • Zitronensäure 10 mg
  • Natriumzitrat 4 mg
  • Dextran T40 20 mg
  • Natriumchlorid 3,5 mg
  • Wasser auf 1 mg
  • Die Komponenten wurden im Wasser aufgelöst und mit NaOH oder Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3,8 gebracht.
  • b) Die Verbindung aus Beispiel 2 20 mg
  • Zitronensäure 10 mg
  • Natriumzitrat 4 mg
  • Manit 25 mg
  • Wasser auf 1 mg
  • Die Komponenten wurden im Wasser aufgelöst und mit NaOH oder Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3,8 gebracht.
  • c) Die Verbindung aus Beispiel 3 20 mg
  • Zitronensäure 8,3 mg
  • Dinatriumphosphat 6,5 mg
  • Dextran T 40 20 mg
  • Wasser auf 1 mg
  • Die Komponenten wurden im Wasser aufgelöst und mit NaOH oder Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4,6 gebracht.
  • Beispiel 4
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden mit dem von Marshall et al., Br. J. Anaesth. (1983), 55, 703-714 beschriebenen Verfahren mit Pancuroniumbromid und Vecuroniumbromid verglichen.
  • Wirkungseintritt = Zeit von der Injektion bis zur maximalen (ungefähr 90%) Blockierung der Muskelzukkungen
  • Erholungszeit = Zeit bis zum 25 - 75 %igen Wiedererlangen der Muskelaktivitäten
  • Wirkungsdauer = Zeit von der Injektion bis zum 90 %igen Wiedererlangen der Muskelaktivitäten
  • Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung tritt ungefähr zwei mal so schnell ein als diejenige von Pancuroniumbromid oder Vecuroniumbromid. Zudem ist bei der Verbindung aus Beispiel 2 die Wirkungsdauer weniger als halb so lange als die der bekannten Verbindungen.

Claims (9)

1. Monoquaternäres 2,16-Di-piperidinyl-androstan- Derivat der Formel
worin
R&sub1; Ethyl ist;
R&sub2; Methyl oder Allyl ist; und
X ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist;
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Monoquaternäres 2,16-Di-piperidinyl-androstan- Derivat gemäss Anspruch 1, worin R&sub1; Ethyl und R&sub2; Allyl ist, und X ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
3. Monoquaternäres 2,16-Di-piperidinyl-androstan- Derivat gemäss Anspruch 1 oder 2, worin X&supmin; Br&supmin; ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend das monoquaternäre 2,16-Di-piperidinyl-androstan-Derivat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie pharmazeutisch geeignete Flüssigkeiten und Hilfsstoffe.
5. Monoquaternäres 2,16-Di-piperidinyl-androstan- Derivat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als neuromuskuläres Blockierungsmittel.
6. Verwendung des monoquaternären 2,16-Dipiperidinyl-androstan-Derivats gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes mit Aktivität zur neuromuskulären Blockierung.
7. Verfahren zur Herstellung eines monoquaternären 2,16-Di-piperidinyl-androstan-Derivats der Formel
worin
R&sub1; Ethyl ist;
R&sub2; Methyl oder Allyl ist; und
X ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist;
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin ein Steroid der Formel II
mit CH&sub2;=CH-CH&sub2;-L oder CH&sub3;-L umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub1; der obigen Definition entspricht und L eine geeignete abspaltbare Gruppe bezeichnet, wonach, wenn L nicht X ist, die Gruppe X eingeführt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein monoquaternäres 2,16-Di-piperidinyl-androstan- Derivat verwendet, in welchem R&sub1; Ethyl und R&sub2; Allyl ist, und X ein pharmazeutisch annehmbares Anion ist, oder dass man ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verwendet.
9. Verfahren gemäss Anspruch 7 oder 8, worin X&supmin; Br&supmin; ist.
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