KR100281296B1 - 단일 4차 2,16-비스피페리디닐안드로스탄 유도체 - Google Patents

단일 4차 2,16-비스피페리디닐안드로스탄 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 단일 4차 2,16-비스피페리디닐안드로스탄 신경근육 차단유도체 또는 그것의 약학적 허용염에 관한 것이다 :
상기식중,
R1은 에틸이고,
R2는 메틸 또는 알릴이며:
X-는 약학적 허용 음이온이다.

Description

단일 4차 2,16-비스피페리딘일안드로스탄 유도체
본 발명은 단일 4차 2,16-비스피페리딘일안드로스탄 유도체, 그 제조 방법, 그것을 함유한 의약품의 제조시 그것을 사용하는 방법 및 환자에 대한 신경 근육 차단 방법에 관한 것이다.
임상 마취시, 이상적인 신경 근육 차단제는 개시 시간이 짧고, 지속 기간 및 회복 속도가 빠른 비감극화(非減極化) 신경 근육 차단 작용을 유도해야 한다(예를 들면, L.H.D.J.Booij ＆ J.F.Crul, Clinical Experiences with Norcuron, S.Agoston 등, Current Practice Series, Vol 11, Amsterdam, Excerpta Medica, 1983, p. 3-8 참고). 그러한 제제는 비단식 환자에게 응급 조치를 하는 동안의 '압박식' 삽관시에 필요하다. 최근까지, 개시 시간이 충분히 빠르고 지속 기간이 짧은 유일한 약물은 감극화 신경 근육 차단제인 석사메토늄이다. 그러나, 석사메토늄의 차단 효과는 종종 부작용을 발생시키며, 이 중에 대다수는 그것의 감극화 메카니즘과 관련된 것이다.
본 발명은 개시 시간, 지속 시간 및 회복 시간이 짧으면서 비감극화 메카니즘을 지닌 약품을 개발하는 데 따르는 문제점에 대한 해결책을 제공한다. 하기 화학식(Ⅰ)의 단일 4차 2,16-비스피페리딘일안드로스탄 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염은 목적하는 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 식에서,
R1은 에틸이고,
R2는 메틸 또는 알릴이며:
X-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이다.
관련된 신경 근육 차단제는 공지되어 있다. 가장 적절한 화합물은 브롬화판크로늄 및 브롬화베크로늄인데, 이것은 각각 PavulonR및 NorcuronR로 시판되고 있으며, 각각 유럽 특허 제8824호 및 미국 특허 제3,553,212호에 개시되어 있다. 그러나, 브롬화판크로늄과는 달리 본 발명의 화합물은 비스 4차 화합물이기 보다는 단일 4차 화합물이고, 브롬화베크로늄과 비교시 17-치환기가 아세틸 에스테르 대신에 프로피온일이다.
개시 시간, 회복 시간 및 지속 기간이 짧은 비감극화 신경 근육 차단제에 대한 연구는 통상적으로 관찰되는 현상, 즉 저효능의 화합물과 관련하여 개시 시간, 회복 시간 및 지속 기간이 저하되는 현상을 통해 심각한 어려움을 겪고 있다(예를 들면, W.C. Bowman 등 Anesthesiology (1988), 69, 57-62 참조). 따라서, 개시 시간이 매우 짧은 화합물은 실제 임상 사용이 배제될 정도로 효능이 매우 낮다. 예를 들면, 뮤어(Muir) 등의 문헌[Anesthesiology (1989), 70, 533-540]에 기재된, R1이 프로필이고, R2가 알릴인 화합물(Org 7617)은 개시 시간이 짧으나 효능이 매우 낮다. 이와 같은 효능은 고양이를 통해 검증된 바 있으나, 인체에 대한 미공개된 임상 자료를 통해 이 화합물이 인체에서도 효능이 낮다는 것이 확인되었다. 따라서, 이러한 종류의 화합물은 혈압 저하 작용과 같은 허용될 수 없는 부작용을 유발시킬 정도로 상당히 고용량으로 사용할 경우에 한해서만 활성을 띤다. 따라서, 상기 참고 문헌이 교시하고 있는 것은 본 발명과는 거리가 먼 것이다.
본 발명의 화합물은 브롬화판크로늄 및 브롬화베크로늄과 비교했을 때 개시 시간이 현저히 개선되었다는 것을 나타낸다. 또한, 회복 시간 및 지속 기간도 상당히 짧다. 고양이에 있어서 나타난 본 발명의 화합물의 효능은 상기 뮤어 등의 참고 문헌에 기재된 화합물(Org 7617)의 효능처럼 좋지 않게 낮다. 그러나, 놀라운 사실은 본 발명의 화합물의 인체에서의 효능은 고양이 자료를 통해 예상되는 것보다 2.5 내지 4.5배 우수하다는 것이다. 본 발명의 화합물은 혈압이 저하되지 않고, 호흡이 급속히 회복되며, 단기간에 삽관이 이루어진다는 면에서 임상적으로 상당히 중요한 장점이 있다. 상기 화합물은 비감극화 작용이 있으므로, 석사메토늄의 감극화 작용과 관련된 부작용과 유사한 다른 부작용이 인체에 나타나지 않게 될 것이다.
본 발명의 화합물의 중요한 추가의 장점은 상기 화합물이 항콜린에스테라제에 의해 역전될 수 있다는 점이다. 에드로포늄, 구체적으로 네오스티그민을 투여함으로써 작용의 지속 기간을 브롬화베크로늄에 비해 보다 효과적으로 단기화시킬 수 있는데, 이는 삽관이 어려운 환자에게 신경 근육 차단 작용을 조기에 역전시키기 때문에 중요하다.
본 발명의 화합물의 또 다른 장점은 이들이 신경 전달제 노르아드레날린이 교감 신경 말단으로 재흡수되는 것을 차단시키지 않는다는 점이며, 이에 반해 브롬화판크로늄을 비롯한 많은 다른 근육 이완제는 이러한 차단 효과가 있고 인체 중의 혈압 및 심장 박동을 상승시키는 원인이 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 근육 이완제의 사용이 요구되는 초단기 외과 수술 절차 및 급속한 연속적 삽관시에 석사메토늄을 대신하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 양호한 화합물은 R2가 알릴인 단일 4차 2,16-비스피페리딘일안드로스탄 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
약학적으로 허용 가능한 음이온 X-은 HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 및 아스코브르산과 같은 유기산 또는 무기산으로부터 유도된 음이온이다. X-로는 Br-가 바람직하다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 유사한 화합물의 제조에 사용되는 방법을 통해 제조할 수 있다. 적당한 방법으로는 전술한 유럽 특허 제8824호 및 미국 특허 제3,553,212호에 기재된 방법들이 있는데, 이 방법들은 본 명세서에서 참고로 인용된다.
바람직하게는, 하기 화학시(Ⅱ)의 스테로이드를 CH2=CH-CH2-L 또는 CH3-L과 반응시킨 후, L이 X가 아닌 경우에는 X기를 삽입하고, 이때 생성된 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염으로 임의 전환시킨다.
상기 각 식에서,
R1은 앞에서 정의한 바와 같고,
L은 적당한 이탈기이다.
적당한 이탈기 L로는 할로겐(바람직하게는, 염소, 브롬, 또는 요오드) 및 술포닐옥시 유도체(예컨대, p-톨루엔술포닐옥시기 및 메탄술포닐옥시기)이다. 화학식(Ⅱ)의 스테로이드는 브롬화알릴 또는 브롬화메틸(각각 R2가 알릴 또는 메틸인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 것임)과 반응시키는 것이 바람직하다. L이 X가 아닌 경우에는, 이와 같이 하여 형성된 음이온 L-를 당해 기술 분야에 공지된 방법을 통해 X-로 대치할 수 있는데, 상기 방법들에는 이온 교환법, 산처리법 또는 중금속 처리 후의 산처리법이 있다.
화학식(Ⅰ)의 신규 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식(Ⅰ)의 유리 염기를 HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론사, 메탄술폰산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산과 같은 유기산 또는 무기산으로 처리함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여할 수 있고, 인체에 대한 1일 투여량은 0.01 내지 50 ㎎/체중(㎏)(바람직하게는 0.1 내지 5 ㎎/체중(㎏))이 바람직하다. 예를 들면, 표준 참고 문헌인 게나로(Gennaro) 등의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, (18판, Mack Publishing Company, 1990, Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)에 기재된 바와 같이 약학적으로 적당한 액체와 상기 화합물을 혼합하여, 용액 또는 현탁액 형태의 주사 제제로 가공 처리할 수 있다. 또한, 화합물(Ⅰ)의 부가염은 무균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 염과 화학식(Ⅰ)의 화합물 수용액을 혼합하여 얻을 수 있는데, 이에 따라 산부가염이 형성된다.
약학적 제제는 pH 3 내지 5 범위 이내로 완충시키는 약학적으로 허용 가능한 완충계와 같은 보조제를 첨가함으로써 더욱 안정시킬 수 있다. 적당한 완충계에 예로는 아세트산/아세트산나트륨, 시트르산/시트르산나트륨 및 스트르산/인산이나트륨 완충제가 있다.
본 발명을 이하의 실시예를 통해 더욱 상세하게 설명하기로 한다.
[실시예 1]
a) 160 ml의 디클로로메탄 중의 40 g의 (2β, 3α, 5α, 16β)-3-히드록시-2,16-디-(1-피페리딘일)-안드로스탄-17-온의 교반 용액에 15 내지 20℃에서 13.5 ml의 아세틸클로라이드를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 증발 건고(乾固)시켰다. 잔사를 톨루엔에 용해시키고, 상기 용액을 다시 증발 건고시킨 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발 건고시킴으로써 43.5 g의 (2β, 3α, 5α, 16β)-3-아세틸옥시-2,16-디-(1-피페리딘일)안드로스탄-17-온을 얻었다. Mp 154℃.
b) 이 생성물을 435 ml의 메탄올 및 125 ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 15℃ 이하에서 교반하면서 15 g의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 상온(常溫)에서 2 시간 더 상기 혼합물을 교반한 후, 물을 신중하게 첨가함으로써 과량의 수소화붕소나트륨을 제거하였다. 황색 침전을 여과 분리한 후 수세하였다. 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고, 상기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 증발 건고시켜 검을 얻고, 이것을 아세톤으로부터 재결정화함으로써 19 g의 (2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-2,16-디-(1-피페리딘일)-안드로스탄-3,17-디올-3-아세테이트를 얻었다. Mp 183℃, [α]D 20= +39.4°(c=1.17, 클로로포름).
c) 20 ml의 디클로로메탄 중의 6.6 ml의 염화 프로피온일 용액을 250 ml의 디클로로메탄 중의 29.5 g의 (2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-2,16-디-(1-피페리딘일)-안드로스탄-3,17-디올-3-아세테이트 교반 용액에 적가한 후, 20 시간 동안 실온에 방치하였다. 상기 용액을 증발 건고시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 용액을 빙냉 탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하여 건조시키고, 증발시킨 후, 알루미나 상에서 크로마토그래피를 수행함으로써 검 상태의 (2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-2,16-디-(1-피페리딘일)-안드로스탄-3,17-디올-3-아세테이트-17-프로피오네이트 26 g을 얻었다. [α]D 20= -12.7°(c=1.01, 클로로포름).
d) 150 ml의 디클로로메탄 중의 12.5 g의 (2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-2,16-디-(1-피페리디닐)-안드로스탄-3,17-디올-3-아세테이트-17-프로피오네이트 용액에 14 g의 브롬화메틸을 첨가한 후 실온 상태로 유지시켰다. 48 시간 후에 상기 용액을 증발시킴으로써 검 상태의 조(粗)생성물을 얻었다. 알루미나 상에서 크로마토그래피하고 디클로로메탄-아세톤으로부터 결정화하여 상기 생성물을 정제함으로써 10 g의 1-[(2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-3-(아세틸옥시)-17-(1-옥시프로폭시)-2-(1-피페리딘일)-안드로스탄-16-일]-1-메틸피페리디늄 브로마이드를 얻었다. Mp 212℃ : [α]D 20= -12.3° (c=1.9, 클로로포름).
[실시예 2]
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로, 단계 d)에서 브롬화알릴을 사용하여 1-[(2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-3-(아세틸옥시)-17-(1-옥시프로폭시)-2-(1-피페리딘일)-안드로스탄-16-일]-1-(2-프로펜일)-피페리디늄 브로마이드를 제조하였다. 150 ml의 디클로로메탄 중의 12.5 g의 (2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-2,16-디-(1-피페리딘일)-안드로스탄-3,17-디올-3-아세테이트-17-프로피오네이트 용액에 15 ml의 브롬화 알릴을 첨가한 후, 실온으로 유지시켰다. 76 시간 후, 상기 용액을 증발시켜 검 상태의 조생성물을 얻었다. 알루미나 상에서 크로마토그래피하고 디에틸 에테르-아세톤으로부터 결정화하여 상기 생성물을 정제함으로써 9.2 g의 1-[(2β, 3α, 5α, 16β, 17β)-3-(아세틸옥시)-17-(1-옥소프로폭시)-2-(1-피페리딘일)-안드로스탄-16-일]-1-(2-프로펜일)-피페리디늄 브로마이드를 얻었다. Mp 184℃: [α]D 20= -12.7° (c=1.01, 클로로포름).
[실시예 3]
하기 주사 제제를 조제하였다.
a. 실시예 1의 화합물 20 mg
시트르산 10 mg
시트르산나트륨 4 mg
덱스트란 T40 20 mg
염화나트륨 3.5 mg
물 1 mg 이하
상기 성분들을 물에 용해시키고, NaOH 또는 인산으로 pH 3.8로 되도록 하였다.
b. 실시예 2의 화합물 20 mg
시트르산 10 mg
시트르산나트륨 4 mg
만니톨 25 mg
물 1 mg 이하
상기 성분들을 물에 용해시키고, NaOH 또는 인산으로 pH 3.8로 되도록 하였다.
c. 실시예 2의 화합물 20 mg
시트르산 8.3 mg
인산이나트륨 6.5 mg
덱스트란 T40 20 mg
물 1 mg 이하
상기 성분들을 물에 용해시키고, NaOH 또는 인산으로 pH 4.6으로 되도록 하였다.
[실시예 4]
마샬(Marshall) 등의 문헌[Br.J.Anaesth. (1983), 55, 703-714]에 기재된 방법을 사용하여, 본 발명의 화합물을 브롬화판크로늄 및 브롬화베크로늄과 비교하였다.
개시 시간 = 주사 후 최대(약 90%) 수축 차단까지의 소요 시간
회복 시간 = 수축이 25 내지 75% 회복되는 데 소요되는 시간
지속 기간 = 약물 투여로부터 수축이 90% 회복되는 시간
본 발명의 화합물은 브롬화판크로늄 및 브롬화베크로늄과 비교하였을 때, 작용의 개시 시간면에서 약 2배 빠르다, 또한, 실시예 2의 화합물의 지속 기간은 공지된 화합물 ½ 이하이다.
[개에 대한 독성 연구]
A: 예비 연구
실시예 2의 화합물(브롬화라파쿠로늄, 코드명: Org 9487)의 ED90(0.27 ㎎/㎏; 최대 효과의 90%를 유도하는 데 필요한 투여량)의 배수를 다음과 같이 ½ 시간 간격으로 단일 투약, 2회 또는 3회 분할 투약으로서 비글종 개[beagle dog]에게 정맥내 투여하였다.
상기 개에게 적용된 누적 투여량은 브롬화라파쿠로늄(코드명: Org 9487)의 ED90의 50배(제2군), 75배(제4군) 및 150배(제3군)에 해당한다.
모든 동물들은 연구 기간 중에 생존하였으며, 유의적인 임상 징후가 관찰되지 않았다. ECG 변화가 40.5 ㎎/㎏을 투여한 암컷에게서 일어났다. 일시적인 혈압 강하가 모든 투약 농도에서 관찰되었다. 혈압은 6.75 ㎎/㎏을 3회 분할 투여한 동물에게서 최종 주사 후 대략 0.5 내지 1 시간 이내에 투약전 값으로 회복되었다.
B: 급성 독성 연구
상기 실시예 2의 화합물(Org 9487)을 다음과 같이 ½ 시간 간격으로 5회 분할 투약으로서 비글종 개에게 정맥내 투여하였다.
상기 처치에 의해 사망한 동물은 없었다. Org 9487은 모든 투약 농도에서 투약 관련 신경 근육 차단을 유발하였으며, 고투여량에서는 지속 시간이 대략 3 시간이었다. 투약과 관련된 혈압의 일시적 저하가 중간 투여량과 고 투여량에서 관찰되었다. 상기 처치는 다른 효과를 유발하지 않았다.
결론적으로, 5×6.0 ㎎/㎏(110 ×ED90) 이하의 투약 수준에서의 Org 9487의 단일 정맥내 투여는 예상된 약리학적 반응, 즉 신경 근육 전달 및 저혈압 차단을 유발하였으며, 독성 효과는 없었다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 단일 4차 2,16-비스피페리딘일안드로스탄 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    상기 식에서,
    R1은 에틸이고,
    R2는 메틸 또는 알릴이며:
    X-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 에틸이고 R2는 알릴이며, X-는 약학적으로 허용 가능한 음이온인 단일 4차 2,16-비스피페리딘일안드로스탄 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X-는 Br-인 단일 4차 2,16-비스피페리디닐안드로스탄 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 단일 4차 2,16-비스피페리딘일안드로스탄 유도체 및 약학적으로 적당한 액체와 보조제를 함유하는, 근육 이완제의 사용이 요구되는 초단기 외과 수술 및 급속한 연속 삽관시에 유용한 약학적 조성물.
  5. 유사 화합물의 제조 방법으로 공지된 방법에 의해 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항 기재의 단일 4차 2,16-비스피페리딘일안드로스탄 유도체를 제조하는 방법.
KR1019930006536A 1992-04-22 1993-04-19 단일 4차 2,16-비스피페리디닐안드로스탄 유도체 KR100281296B1 (ko)

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