FI111644B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten monokvaternaaristen 2,16-bispiperidinyyliandrostaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten monokvaternaaristen 2,16-bispiperidinyyliandrostaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111644B FI111644B FI931794A FI931794A FI111644B FI 111644 B FI111644 B FI 111644B FI 931794 A FI931794 A FI 931794A FI 931794 A FI931794 A FI 931794A FI 111644 B FI111644 B FI 111644B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- formula
- compounds
- acid
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
111644
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten monokvaternaa-risten 2,16-bispiperidinyyliandrostaanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään mono- kvaternaaristen 2,16-bispiperidinyyliandrostaanij ohdan- naisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia neu-romuskulaarisina salpausaineina.
Kliinisessä anestesiassa ideaalisen neuromuskulaa-10 risen salpausaineen tulisi saada aikaan ei-depolaroiva neuromuskulaarinen salpaus, joka on nopeavaikutteinen, lyhytkestoinen ja josta palautuminen on nopea (katso esimerkiksi L. H. D. J. Booij ja J. F. Crul, Clinical Experiences with Norcuron, toim. S. Agoston et ai., Current 15 Practice Series, voi. 11, Amsterdam, Excerpta Medica, 1983, ss. 3 - 8). Tällaiselta aineelta vaaditaan "syöksy"-intubaatio hätätapausten aikana potilaissa, jotka eivät ole paastonneet. Nykyisin ainoa lääke, jolla on riittävän nopea vaikutusaika ja lyhyt kestoaika, on depolaroiva neu-20 romuskulaarinen salpausaine suksametonium. Suksametoniumin salpausvaikutuksiin liittyy kuitenkin usein sivuvaikutuksia, joista monet johtuvat sen depolaroivasta vaikutusmekanismista.
Käsillä oleva keksintö antaa ratkaisun tähän ongel-25 maan: keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan lääke, • · < joka on nopeavaikutteinen, lyhytkestoinen ja josta palautuminen on nopeaa, ja jolla on vielä ei-depolaroiva toimintamekanismi. Monokvaternaarisilla 2,16-bispiperidinyyliandrostaani johdannaisilla, joilla on kaava 30 ··* , «**ι Γ1 CIUCOO ''' =
3 H
2 111644 joissa
Ri on etyyli; R2 on metyyli tai allyyli; ja X' on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni; 5 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on havaittu olevan nämä halutut ominaisuudet.
Näihin liittyviä neuromuskulaarisia salpausaineita tunnetaan. Relevanteimmat yhdisteet ovat pankuroniumbromi-di ja vekuroniumbromdi, jotka ovat kaupallisesti saatavil-10 la tavaramerkeillä PavulonR ja NorcuronR, ja ne on kuvattu EP-patenttijulkaisussa 8824 sekä US-patenttijulkaisussa 3 553 212. Päinvastoin kuin pankuroniumbromidi, esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat monokvaternaarisia pikemmin kuin biskvaternaarisia yhdis-15 teitä, ja vekuroniumbromidiin verrattuna 17-substituentti on propionyyli asetyyliesterin sijasta.
Tällaisten nopeavaikutteisten, lyhytkestoisten ja nopean palautumisen omaavien ei-depolaroivien neuromusku-laaristen salpausaineiden etsintää vaikeuttaa vakavasti 20 yleisesti havaittu ilmiö eli se, että vaikutuksen, palautumisen ja keston ajan lyheneminen liittyy yhdisteisiin, joilla on alhainen teho (katso esimerkiksi W. C. Bowman et ai., Anesthesiology 69 (1988) 57 - 62). Siksi yhdisteillä, joiden vaikutusaika on hyvin lyhyt, on normaalisti niin 25 alhainen teho, ettei niitä voida käyttää kliinisesti. Esi- • · merkiksi yhdisteessä, jota ovat kuvanneet Muir et ai. julkaisussa Anesthesiology 70 (1989) 533 - 540 ja jolla on kaavan I mukainen rakenne, jossa Rx on propyyli ja R2 on allyyli (Org 7617), yhdistyy nopeavaikutteisuus erittäin 30 alhaiseen tehoon. Teho määritettiin kissassa, mutta jul- ’* kaisematon kliininen tieto ihmisissä vahvistaa tämän yh- • · ' disteen alhaisen tehon ihmisessä. Niinpä tämäntyyppiset yhdisteet ovat aktiivisia potilaissa ainoastaan silloin, f kun niitä käytetään erittäin suuria annoksia, jotka ai-35 heuttavat ei-hyväksyttyjä sivuvaikutuksia, kuten hypoten- 3 111644 siivistä vaikutusta. Siitä syystä tämä viite ei kuvaa esillä olevaa keksintöä.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden vaikutusaika on huomattavasti parantunut ver-5 rattuna pankuroniumbromidiin ja vekuroniumbromidiin. Myös palautumis- ja kestoajat ovat merkittävästi lyhyemmät. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden teho kissoissa on yhtä epäedullisen alhainen kuin Muir et ai. -viitteen yhdisteen Org 7617 teho. Kuitenkin 10 yllättäen esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden teho ihmisissä on 2,5 - 4,5 kertaa parempi kuin olisi voitu odottaa kissoista saadun tiedon perusteella. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden parannusta pidetään kliinisesti erittäin mer-15 kitsevänä suhteessa ennustettuun lyhyeen intubaatioaikaan ja spontaaniin hengityksen nopeaan palautumiseen ilman hypotensiivisten vaikutusten ilmenemistä. Koska yhdisteillä on ei-depolaroiva vaikutus, ei ihmisessä esiinny muita sivuvaikutuksia, jotka ovat samankaltaisia kuin suksame-20 toniumin depolaroivaan toimintaan liittyvät sivuvaikutukset .
Vielä eräs tärkeä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden etu on helppous, jolla ne voidaan kääntää vastakkaisiksi antikolinesteraasiaineilla. 25 Antamalla edrofoniumia ja erityisesti neostigmiiniä voi- I * « daan vaikutuksen kestoa lyhentää tehokkaammin kuin veku-roniumbromidilla, mikä on tärkeää, koska se helpottaa neu-romuskulaarisen salpauksen aikaista vastasuuntaan kääntymistä potilaissa, joita ei voida intuboida.
30 Toinen esillä olevan keksinnön mukaisesti valmis tettavien yhdisteiden etu on se, etteivät ne salpaa noradrenaliini -neurotransmitterin uudelleen ottoa sympaattisiin hermopäätteisiin, kun monilla muilla lihasrelaksanteilla, 1 myös pankuroniumbromidilla, on tämä vaikutus, joka voi 35 aiheuttaa sekä verenpaineen että pulssin nousua ihmisessä.
4 111644
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat erityisen hyödyllisiä suksametoniumin korvaajia nopeassa sekvenssi-intubaatiossa ja ultralyhyissä leikkaustoimenpiteissä, jotka vaativat lihasrelaksanttien 5 käyttöä. ‘‘
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat mono-kvaternaariset 2,16-bispiperidinyyliandrostaanijohdannaiset, joissa R2 on allyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
10 Farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni X' on anioni, joka on johdettu orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta, kuten HC1, HBr, HI, H2S04, H3P04, etikkahappo, propionihap-po, glykolihappo, maleiinihappo, malonihappo, metaanisul-fonihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, viinihappo, sit- 15 ruunahappo, bentsoehappo tai askorbiinihappo. Edullisesti X' on Br".
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, joita käytetään valmistettaessa analogisia yhdisteitä. Sopivia menetelmiä on kuvattu edellä mainituissa 20 patenttijulkaisuissa EP 8824 ja US 3 553 212.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että steroidi, jolla on kaava ocoRj ρη 25 ciucoo = 30 " • · ( jossa Rx-ryhmällä on edellä määritelty merkitys ja L merkitsee sopivaa poistuvaa ryhmää, saatetaan reagoimaan yh-
disteen CH2=CH-CH2-L tai CH3-L kanssa, minkä jälkeen, kun L
5 111644 ei ole X, tuodaan ryhmä X, ja näin saatu yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Sopivia poistuvia ryhmiä L ovat halogeenit (edullisesti kloori, bromi tai jodi) ja sulfonyylioksijohdannai-5 set, kuten p-tolueenisulfonyylioksi ja metaanisulfonyyli-oksiryhmät. Edullisesti kaavan II mukainen steroidi saatetaan reagoimaan allyylibromidin tai metyylibromidin kanssa (sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on vastaavasti allyyli tai metyyli) . Kun L ei 10 ole X, täten muodostunut anioni L' voidaan korvata anionil-la X" sinänsä tunnetuilla menetelmillä, joita ovat mm. ioninvaihto, happokäsittely tai raskasmetallikäsittely, jota seuraa happokäsittely.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää 15 reaktioseoksesta farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan saada myös käsittelemällä kaavan I mukaisen yhdisteen vapaata emästä orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, kuten HCl, HBr, HI, H2S04, H3P04, etikkahappo, propionihap-20 po, glykolihappo, maleiinihappo, malonihappo, metaanisul- fonihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo tai askorbiinihappo.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan antaa parenteraalisesti ja ihmisille .. 25 edullisesti päivittäisannoksena 0,01 - 50 mg (edullisesti 0,1-5 mg) painokiloa kohden. Sekotettuina farmaseuttisesti sopivien nesteiden kanssa, esimerkiksi kuten stan-dardiviitteessä Gennaro et ai., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. painos, Mack Publishing Company, 1990, katso 30 erityisesti osa 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) on kuvattu, voidaan yhdisteet laittaa injek-tiovalmisteeseen liuoksen tai suspension muodossa. Yhdisteen I additiosuoloja voidaan myös saada yhdistämällä farmaseuttisesti hyväksyttävä suola kaavan I mukaisen yhdis- 6 111644 teen liuoksen kanssa aseptisissa olosuhteissa, jolloin happoadditiosuola muodostuu in situ.
Farmaseuttisia valmisteita voidaan lisäksi stabiloida lisäämällä apuaineita, kuten farmaseuttisesti hyväk-5 syttävä puskurisysteemi, joka puskuroi välillä pH 3 - 5. Esimerkkejä sopivista puskurisysteemeistä ovat etikkahap-po/natriumasetaatti-, sitruunahappo/natriumsitraatti- ja sitruunahappo/dinatriumfosfaattipuskurit.
Keksintöä kuvataan lisäksi seuraavilla esimerkeil- 10 lä.
Esimerkki 1 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 40 g (2β,3α,-5α,16β)-3-hydroksi-2,16-di-(1-piperidinyyli)-androstan-17-onia 160 millilitrassa dikloorimetaania, lisättiin 13,5 ml 15 asetyylikloridia 15 - 20 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin 6 tuntia huoneenlämmössä ja sen jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin tolueeniin, liuos haihdutettiin taas kuiviin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaa-niin. Liuos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natrium-20 karbonaattiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolave dellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 43,5 g (2S,3a,5a,16S)-3-asetyyliok-si-2,16-di-(1-piperidinyyli)androstan-17-onia. S . p.
154 °C.
25 b) Tämä tuote liuotettiin liuokseen, jossa oli 435 ml metanolia ja 125 ml tetrahydrofuraania, jonka jälkeen 15 g natriumboorihydridiä lisättiin samalla sekoittaen lämpötilassa alle 15 °C. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa vielä 2 tuntia, jonka jälkeen natriumboo-30 rihydridin ylimäärä tuhottiin lisäämällä varovasti vettä.
Keltainen sakka eristettiin suodattamalla ja se pestiin e t vedellä. Kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin ja liuos pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kumia, joka kiteytet-35 tiin asetonista, jolloin saatiin 19 g (2β,3α,5α,16β,17β)- 7 111644 2,16-di-(1-piperidinyyli)-androstan-3,17-dioli-3-asetaat-tia. S.p. 183°C, [a]D20 = +39,4° (c 1,17, kloroformi).
c) Liuos, jossa oli 6,6 ml propionyylikloridia 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain sekoitet- 5 tuun liuokseen, jossa oli 29,5 g (2β,3α,5α,16B,170)-2,16-di- ( 1-piperidinyyli ) -androstan-3, 17-dioli-3-asetaattia250 millilitrassa dikloorimetaania, ja sen annettiin olla huoneenlämmössä 20 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuos pestiin jää-10 kylmällä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumkarbonaatti-liuoksella ja vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja kroma-tografoitiin alumiinioksidilla, jolloin saatiin 26 g (28,-3a, 5a, 168,178)-2,16-di-(1-piperidinyyli )-androstaani-3,17-dioli-3-asetaatti-17-propionaattia kumina. [a]D20 = -12,7° 15 (c 1,01, kloroformi).
d) 14 g metyylibromidia lisättiin liuokseen, jossa oli 12,5 g (28,3a,5a,168,178)-2,16-di-(1-piperidinyyli)-androstaani-3,17-dioli-3-asetaatti-17-propionaattia 150 millilitrassa dikloorimetaania, ja liuos laitettiin syr- 20 jään huoneenlämmössä. 48 tunnin kuluttua liuos haihdutet tiin, jolloin saatiin raakatuotetta kumina. Tuote puhdistettiin kromatografoimalla alumiinioksidilla ja kiteyttämällä dikloorimetaani-asetonista, jolloin saatiin 10 g 1- [ (28, 3a, 5a, 168,178 )-3-( asetyylioksi )-17-( 1-oksopropok-25 si )-2-( 1-piperidinyyli )-androstaani-l6-yyli]-1-metyylipi- peridiniumbromidia. S.p. 212°C; [a]D20 = -12,3° (c 1,9, kloroformi).
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettiin 30 1- [ ( 28,3ά, 5α, 168,178)-3-(asetyylioksi )-17-( 1-oksopropok- si)-2-( 1-piperidinyyli )-androstaani-16-yyli] -l-( 2-prope-nyyli)-piperidiniumbromidia käyttämällä allyylibromidia vaiheessa d): 15 ml allyylibromidia lisättiin liuokseen, jossa oli 12,5 g (28,3a,5a,168,178)-2,16-di-(1-piperidi-35 nyyli)-androstaani-3,17-dioli-3-asetaatti-17-propionaattia 8 111644 150 millilitrassa dikloorimetaania, ja liuos laitettiin syrjään huoneenlämmössä. 76 tunnin kuluttua liuos haihdutettiin, jolloin saatiin raakaa tuotetta kumina. Tuote puhdistettiin kromatografoimalla alumiinioksidilla ja ki-5 teyttämällä dietyylieetteri-asetonista, jolloin saatiin 9,2 g 1-[(2B,3a,5a,168,178)-3-(asetyylioksi)-17-(1-okso-propoksi )-2-( 1-piperidinyyli ) - androstaani-16-yyli] -1-(2-propenyyli)-piperidiniumbromidia. S.p. 184°C; [a]D20 -12,7° (c 1,01, kloroformi).
10 Esimerkki 3
Seuraavat injektiovalmisteet valmistettiin: a. Esimerkin 1 mukainen yhdiste 20 mg sitruunahappo 10 mg natriumsitraatti 4 mg 15 dekstraani T40 20 mg natriumkloridi 3,5 mg vesi 1 mg:aan
Komponentit liuotettiin veteen ja pH säädettiin arvoon 3,8 NaOH:lla tai fosforihapolla.
20 b. Esimerkin 2 mukainen yhdiste 20 mg sitruunahappo 10 mg natriumsitraatti 4 mg mannitoli 25 mg vesi 1 mg: aan 25 Komponentit liuotettiin veteen ja pH säädettiin m arvoon 3,8 NaOH:lla tai fosforihapolla. c. Esimerkin 2 mukainen yhdiste 20 mg sitruunahappo 8,3 mg dinatriumfosfaatti 6,5 mg 30 dekstraani T40 20 mg vesi 1 mg:aan
Komponentit liuotettiin veteen ja pH säädettiin arvoon 4,6 NaOH:lla tai fosforihapolla.
9 111644
Esimerkki 4
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä verrattiin pankuroniumbromidiin ja vekuronium-bromidiin käyttämällä menetelmää, jonka ovat kuvanneet 5 Marshall et ai. julkaisussa Br. J. Anaesth. 55 (1983) 703 - 714.
Yhdiste vaikutus- palautumi- kesto 10 aika (min) nen (min) (min)
Pankuroniumbromidi 4,1 4,011,7
Vekuroniumbromidi 4,3 2,910,1
Esimerkki 1 2,3 2,9 9,0 15 Esimerkki 2 1,8 1,5 4,9 vaikutusaika = aika injektiosta maksimaaliseen (noin 90 %) värähdyssalpaukseen.
20 palautuminen = aika 25 - 75 prosenttisesta värähdyksen palautumisesta.
kesto = aika lääkeinjektiosta 90 prosenttiseen värähdyksen palautumiseen.
25 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat, yhdisteet ovat noin kaksi kertaa nopeavaikutteisempia kuin pankuroniumbromidi ja vekuroniumbromidi. Lisäksi esimerkin 2 mukaisen yhdisteen kestoaika on vähemmän kuin puolet tunnettujen yhdisteiden kestoajasta. 1 · t
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen mono-kvaternaarisen 2,16-bispiperidinyyliandrostaanijohdannai-5 sen valmistamiseksi, jolla on kaava OCOR, p η (I) 10 -' 12 X~ CHoCOO ''' = ° H 15 jossa Rx on etyyli; R2 on metyyli tai allyyli; ja X" on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmista- 20 miseksi, tunnettu siitä, että steroidi, jolla on kaava OCOR, ί^Ί CHgCOO J 30 jossa Rx on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdis- teen kanssa, jolla on kaava CH2=CH-CH2-L tai CH3-L, joissa L on sopiva poistuva ryhmä, minkä jälkeen, kun L ei ole X, tuodaan ryhmä X, ja haluttaessa näin saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 35 111644
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on etyyli ja R2 on allyyli, ja X" on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni; tai sen farmaseutti- ' 5 sesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X' on Br". 1 · < • « 111644
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92303612 | 1992-04-22 | ||
| EP92303612 | 1992-04-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI931794A0 FI931794A0 (fi) | 1993-04-21 |
| FI931794A FI931794A (fi) | 1993-10-23 |
| FI111644B true FI111644B (fi) | 2003-08-29 |
Family
ID=8211340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI931794A FI111644B (fi) | 1992-04-22 | 1993-04-21 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten monokvaternaaristen 2,16-bispiperidinyyliandrostaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5418226A (fi) |
| EP (1) | EP0571012B1 (fi) |
| JP (1) | JP3344764B2 (fi) |
| KR (1) | KR100281296B1 (fi) |
| AT (1) | ATE145918T1 (fi) |
| AU (1) | AU662277B2 (fi) |
| CA (1) | CA2094457C (fi) |
| CZ (1) | CZ286728B6 (fi) |
| DE (1) | DE69306303T2 (fi) |
| DK (1) | DK0571012T3 (fi) |
| ES (1) | ES2097435T3 (fi) |
| FI (1) | FI111644B (fi) |
| GR (1) | GR3022316T3 (fi) |
| HK (1) | HK1001061A1 (fi) |
| HU (2) | HUT64970A (fi) |
| MX (1) | MX9302303A (fi) |
| NO (1) | NO301931B1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9302455D0 (en) * | 1993-02-08 | 1993-03-24 | Lab Inpharm N V | Process for preparing a pharmaceutical preparation having neuromuscular blocking activity |
| IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
| AU1874499A (en) * | 1997-11-27 | 1999-06-16 | Akzo Nobel N.V. | A pharmaceutical formulation of monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane forintramuscular administration |
| HU0402017D0 (en) * | 2004-10-07 | 2004-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroids |
| MX366310B (es) * | 2013-07-01 | 2019-07-04 | Maruishi Pharma | Preparacion de rocuronio que causa menos dolor, metodo para producirla, y metodo para reducir y/o aliviar dolor vascular a ser inducido utilizando la misma. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138605A (en) * | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
| ATE921T1 (de) * | 1978-09-05 | 1982-05-15 | Akzo N.V. | Saeureadditionssalze von 2-beta, 16-beta-bis-piperidino-an drostan-16-beta-monoquaternaeren ammoniumderivaten und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| IE50675B1 (en) * | 1979-12-12 | 1986-06-11 | Akzo Nv | Bis-and mono-quaternary ammonium derivatives of 2beta,16beta-dipiperidino-5alpha-androstanes,processes for their preparation and pharmaceutical preparations |
| US4337386A (en) * | 1980-01-21 | 1982-06-29 | Caterpillar Tractor Co. | Welder control |
-
1993
- 1993-04-14 US US08/048,539 patent/US5418226A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-19 KR KR1019930006536A patent/KR100281296B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-20 AU AU37030/93A patent/AU662277B2/en not_active Ceased
- 1993-04-20 EP EP93201128A patent/EP0571012B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-20 DK DK93201128.1T patent/DK0571012T3/da active
- 1993-04-20 CZ CZ1993680A patent/CZ286728B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-20 ES ES93201128T patent/ES2097435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-20 CA CA002094457A patent/CA2094457C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-20 AT AT93201128T patent/ATE145918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-20 DE DE69306303T patent/DE69306303T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 NO NO931466A patent/NO301931B1/no unknown
- 1993-04-21 HU HU9301173A patent/HUT64970A/hu unknown
- 1993-04-21 FI FI931794A patent/FI111644B/fi active
- 1993-04-21 MX MX9302303A patent/MX9302303A/es unknown
- 1993-04-22 JP JP09616893A patent/JP3344764B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00449P patent/HU211859A9/hu unknown
-
1997
- 1997-01-17 GR GR970400081T patent/GR3022316T3/el unknown
- 1997-12-19 HK HK97102514A patent/HK1001061A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3022316T3 (en) | 1997-04-30 |
| HU211859A9 (en) | 1995-12-28 |
| AU3703093A (en) | 1993-10-28 |
| KR100281296B1 (ko) | 2001-03-02 |
| KR930021653A (ko) | 1993-11-22 |
| EP0571012A3 (en) | 1995-04-12 |
| FI931794A (fi) | 1993-10-23 |
| HK1001061A1 (en) | 1998-05-22 |
| CA2094457A1 (en) | 1993-10-23 |
| JP3344764B2 (ja) | 2002-11-18 |
| DK0571012T3 (da) | 1997-05-12 |
| NO301931B1 (no) | 1997-12-29 |
| MX9302303A (es) | 1994-03-31 |
| EP0571012B1 (en) | 1996-12-04 |
| CZ286728B6 (en) | 2000-06-14 |
| JPH07267984A (ja) | 1995-10-17 |
| DE69306303D1 (de) | 1997-01-16 |
| NO931466L (no) | 1993-10-25 |
| HUT64970A (en) | 1994-03-28 |
| EP0571012A2 (en) | 1993-11-24 |
| ATE145918T1 (de) | 1996-12-15 |
| US5418226A (en) | 1995-05-23 |
| NO931466D0 (no) | 1993-04-21 |
| AU662277B2 (en) | 1995-08-24 |
| FI931794A0 (fi) | 1993-04-21 |
| DE69306303T2 (de) | 1997-04-17 |
| CZ68093A3 (en) | 1994-01-19 |
| CA2094457C (en) | 2003-12-09 |
| HU9301173D0 (en) | 1993-07-28 |
| ES2097435T3 (es) | 1997-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1169313A2 (de) | Mit zuckerresten substituierte 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
| US5364847A (en) | Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use | |
| PT87250B (pt) | Processo de preparacao de derivados 2beta-morfolino-androstano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| FI88397C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropylamino)androst-5-en-3 -ol och naestaende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20-lyas in hibitorer | |
| FI111644B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten monokvaternaaristen 2,16-bispiperidinyyliandrostaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| CH618684A5 (fi) | ||
| US4727079A (en) | Brain-specific dopaminergic activity involving dihydropyridine carboxamides, dihydroquinoline and isoquinoline carboxamides | |
| IE53463B1 (en) | Mono-and bisquaternary ammonium derivatives of 2 beta,16 beta-d-amino-5 alpha-androstane derivatives and pharmaceutical preparations containing same | |
| US4101545A (en) | Diamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds | |
| AU684880B2 (en) | Use of a tricyclic compound for obtaining medicinal products intended for the treatment of memory/cognitive disorders | |
| EP0193871B1 (en) | 2-oxa- or aza-pregnane compounds | |
| DE3925507A1 (de) | 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| US4891366A (en) | Novel 2β,16β-diamino-androstanes | |
| US5591735A (en) | Androstane derivatives substituted by a quaternary ammonium group in 16-position, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JP4826983B2 (ja) | シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
| US6673783B2 (en) | Fusidic acid derivatives | |
| US5416079A (en) | 21-chloro-pregnane derivative | |
| KR900006219B1 (ko) | 2-옥사-또는-아자-프레그난 화합물의 제조방법 | |
| WO2000056718A1 (fr) | Composes a base d'imidazole | |
| US4545936A (en) | Novel aminonaphthacene derivatives and process for preparation thereof | |
| DE2605824B2 (de) | N-Acylaniline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP1737880A1 (de) | 17 alpha-fluor 17 beta-hydroximinomethyl-steroide, ein verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| EP0583811A1 (en) | 21-Chloro-pregnane derivative | |
| WO1996038465A1 (en) | ALKYL 2β-MORPHOLINO-ANDROSTANE DERIVATIVES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: N.V. ORGANON Free format text: N.V. ORGANON |