CZ286728B6 - Monoquaternary derivatives of 2,16-bispiperidinylandrostane, their use and pharmaceutical preparation based thereon - Google Patents

Monoquaternary derivatives of 2,16-bispiperidinylandrostane, their use and pharmaceutical preparation based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ286728B6
CZ286728B6 CZ1993680A CZ68093A CZ286728B6 CZ 286728 B6 CZ286728 B6 CZ 286728B6 CZ 1993680 A CZ1993680 A CZ 1993680A CZ 68093 A CZ68093 A CZ 68093A CZ 286728 B6 CZ286728 B6 CZ 286728B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bispiperidinylandrostane
acid
pharmaceutically acceptable
compounds
derivatives
Prior art date
Application number
CZ1993680A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ68093A3 (en
Inventor
Thomas Sleigh
Ian Craig Carlyle
Alan William Muir
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of CZ68093A3 publication Critical patent/CZ68093A3/cs
Publication of CZ286728B6 publication Critical patent/CZ286728B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká monokvartemích derivátů 2,16-bispiperidinylandrostanu, farmaceutických přípravků na jejich bázi a použití těchto látek pro výrobu léčiv, která tyto sloučeniny obsahují. Sloučeniny podle vynálezu způsobují neuromuskulámí blokádu u pacientů.
Dosavadní stav techniky
V klinické anestezii by ideální neuromuskulámí blokovací činidla měla způsobovat nedepolarizující neuromuskulámí blokádu s rychlým začátkem, krátkým trváním a lychlou regenerací (viz například L.H.D.J. Booij aJ.F. Crul, Clinical Experiences with Norcuron, red. S. Agoston a další, Current Practice Series, sv. 11, Amsterodam, Excerpta Medica, 1983, str. 3 až 8. Takových činidel je zapotřebí při intubaci v havarijních případech (například po dopravní nehodě) u pacientů, kteří před anestezií požili potravu. Jediným až dosud známým léčivem s dostatečně rychlým zahájením účinku a krátkou dobou trvání je depolarizující neuromuskulámí blokovací činidlo suxamethonium. Blokovací účinky suxamethonia jsou často spojeny s vedlejšími účinky, z nichž mnohé mají vazbu na depolarizující mechanizmus účinku.
Neuromuskulámí blokovací činidla, která se podobají sloučeninám podle vynálezu, jsou již známá. Z nich se sloučeninám podle vynálezu nejvíce blíží pancuroniumbromid a vecuroniumbromid, které jsou obchodně dostupné pod označením Pavulon(R) a Norcuron(R)a které jsou zveřejněny vEP 8824 a US 3 553 212. Narozdíl od pancuroniumbromidu jsou však sloučeniny podle vynálezu monokvarterní a nikoliv bikvartemí a narozdíl od vercuroniumbromidu obsahují v poloze 17 jako substituent propionylovou skupinu a nikoliv acetylskupin.
Hledání nedepolarizujících neuromuskulámích blokovacích činidel s rychlým začátkem účinku, krátkou regenerací a krátkou dobou účinkuje vážně torpedováno obecně pozorovaným jevem, že zkrácení doby zahájení účinku, regenerace a trvání bývá charakteristické pro sloučeniny s nízkou účinností [viz například W. C. Bowman a další, Anesthesiology (1988), 69, str. 57 až 62], Sloučeniny, které vykazují skutečně krátkou dobu zahájení účinku, mají proto obvykle tak nízkou účinnost, že jich nelze využívat v klinické praxi. Tak například, sloučenina, kterou popsali Muir a další. Anesthesiology (1989), 70, str. 533 až 540, jejíž struktura odpovídá obecnému vzorci I, kde Ri představuje propylskupinu a R2 představuje allylskupinu (Org 7617), vykazuje krátkou dobu zahájení účinku spolu s extrémně nízkou účinností. Jako další příklad sloučeniny s nízkou účinností je možno uvést sloučeninu obecného vzorce I, uvedeného dále, kde Ri představuje propylskupinu a R2 představuje methylskupinu (Org 9616), popsanou v publikaci Bowman et al., Chemical Abstracts sv. 111, č. 7,14. srpna 1989 (Abstrakt č. 49923). Účinnost byla zkoušena na kočce, ale nepublikovaná klinická data zkoušení na lidech potvrzují nízkou účinnost této sloučeniny také u humánních pacientů. Sloučeniny tohoto typu jsou tedy účinné jen v tom případě, že se jich použije v extrémně vysokých dávkách, což způsobuje nežádoucí vedlejší účinky, jako je hypotenzní účinek. Výše uvedená citace tedy není na závadu předloženému vynálezu.
Úkolem vynálezu je tedy nalézt neuromuskulámí blokovací léčivo, které by vykazovalo rychlé zahájení účinku, krátkou dobu trvání účinku a rychlou regeneraci, přičemž by nicméně mělo nedepolarizační mechanizmus účinku.
-1 CZ 286728 B6
Podstata vynálezu
Shora uvedený úkol byl vyřešen vyvinutím monokvartemích derivátů 2,16-bispiperidinylandrostanu obecného vzorce I
(I),
kde
R] představuje ethylskupinu;
R2 představuje methylskupinu nebo allylskupinu; a
X' představuje farmaceuticky přijatelný anion;
a jejich farmaceuticky vhodných solí, u nichž byly nalezeny požadované vlastnosti.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují velmi silně zlepšenou dobu zahájení účinku ve srovnání s pancuroniumbromidem a vecuroniumbromidem. Také doba regenerace a doba trvání jejich účinkuje podstatně kratší. U kočky je účinnost sloučenin podle vynálezu stejně nepříznivě nízká, jako účinnost sloučeniny Org 7617, kterou popsali Muir a další (viz výše uvedená citace). S překvapením však bylo zjištěno, že u lidí je účinnost sloučenin podle vynálezu 2,5 až 4,5x lepší, než by bylo možno očekávat na základě dat naměřených u kočky. Zlepšení, kterého se u sloučenin podle vynálezu dosahuje, je považováno za vysoce významné z klinického hlediska v případech, kdy je k dispozici jen krátká doba pro intubaci a kdy je vyžadována tychlá regenerace spontánního dýchání, aniž by došlo k hypotenzním účinkům. Jelikož sloučeniny podle vynálezu mají nedepolarizační účinek, budou u lidí vyloučeny i jiné vedlejší účinky, které se podobají účinkům spojeným s depolarizačním působením suxamethonia.
Důležitou přídavnou výhodou sloučenin podle vynálezu je snadnost, s jakou je možno zvrátit jejich účinek pomocí anticholinesterasových činidel. Podáním edrophonia a zejména neostigminu je možno trvání jejich účinku účinněji zkrátit, než je tomu v případě vercuroniumbromidu. Tato skutečnost je důležitá, poněvadž usnadňuje rychlé odstranění neuromuskulámí blokády o pacientů, kteří nemohou být intubováni.
Další výhodou sloučenin podle vynálezu je, že neblokují znovupřevzetí neurotransmiteru noradrenalinu do zakončení sympatických nervů. Mnohá jiná svalová relaxační činidla, včetně pancuroniumbromidu, mají takový účinek, což může způsobovat zvyšování krevního tlaku a srdečního tepu humánního pacienta.
Sloučeniny podle vynálezu se obzvláště hodí pro náhradu suxamethonia při rychlé intubaci a při ultrakrátkých chirurgických zásazích, které vyžadují použití svalových relaxantů.
-2 CZ 286728 B6
Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou monokvartemí deriváty 2,16-bispiperidinylandrostanu, kde R2 představuje allylskupinu nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
Farmaceutický vhodný anion X' je anion, který je odvozen od organické nebo anorganické kyseliny, jako od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny orthofosforečné, kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny glykolové, kyseliny maleinové, kyseliny malonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny fumarové, kyseliny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny benzoové a kyseliny askorbové. Přednostním aniontem X’je anion bromidový.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsoby, které jsou o sobě známé v souvislosti s přípravou analogických sloučenin. Vhodné způsoby jsou popsány ve výše citovaných patentových publikacích EP 8824 a US 3 553 212, které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto popisu.
Přednostně se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí reakcí steroidu obecného vzorce II
(Π), kde Ri má výše uvedený význam s reakčním činidlem obecného vzorce
CH2=CH-CH2-L nebo CH3-L kde L představuje vhodnou odstupující skupinu, načež se v případě, že symbol L nemá význam symbolu X, zavede do získané sloučeniny skupina X a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Jako vhodné odstupující skupiny ve významu L je možno uvést halogeny (přednostně chlor, brom nebo jod) a derivatizované sulfonyloxyskupiny, jako je p-toluensulfonyloxyskupina a methansulfonyloxyskupina. Steroid obecného vzorce II se přednostně nechává reagovat s allylbromidem nebo methylbromidem (pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje allylskupinu nebo methylskupinu). Pokud symbol L neodpovídá symbolu X, může se takto vytvořený anion L‘ nahradit aniontem X’. Tato substituce se provádí způsoby, které jsou o sobě známé v tomto oboru, z nichž je možno uvést iontovou výměnu, zpracování kyselinami nebo zpracováním těžkými kovy, po němž se provede zpracování kyselinami.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno izolovat z reakční směsi ve formě farmaceuticky vhodných solí. Tyto farmaceuticky vhodné soli je také možno získat tak, že se na volnou bázi sloučeniny obecného vzorce I působí organickou nebo anorganickou kyselinou, přičemž se může použít kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny orthofosforečné, kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny glykolové,
-3 CZ 286728 B6 kyseliny maleinové, kyseliny malonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny fumarové, kyseliny jantarové, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny benzoové a kyseliny askorbové.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat parenterálně a v případě humánních pacientů, přednostně v denní dávce od 0,01 do 50 mg (přednostně od 0,1 do 5 mg), vztaženo na kg tělesné hmotnosti. Za použití farmaceuticky vhodných kapalných médií, například médií popsaných ve standardní příručce Gennaro a další. Remingtonů Pharmaceutical Sciences (18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, viz zejména část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), s nimiž se sloučeniny podle vynálezu smísí, je možno je zpracovávat na injekční přípravky, které mají podobu roztoků nebo suspenzí. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I je také možno vyrábět in šitu tak, že se za aseptických podmínek smísí farmaceuticky vhodná sůl s vodným roztokem sloučeniny obecného vzorce I.
Farmaceutické přípravky mohou být dále stabilizovány přídavkem pomocných látek, jako jsou farmaceuticky vhodné tlumiče, kterými se pH tlumí na hodnotu v rozmezí od 3 do 5. Jako příklady vhodných systémů pufrů je možno uvést systémy kyselina octová/octan sodný, kyselina citronová/citran sodný a kyselina citronová/fosforečnan dvojsodný.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) K míchanému roztoku 40 g (2p,3cc,5a,16p)-3-hydroxy-2,16-di(l-piperidinyl)androstan-17onu ve 160 ml dichlormethanu se přidá 13,5 ml acetylchloridu při teplotě 15 až 20°C. Vzniklý roztok se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v toluenu, vzniklý roztok se znovu odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 43,5 g (2β,3α,5α,163)-3-acetyloxy-2,16-di(l-piperidinyl)androstan-17-onu o teplotě tání 154 °C.
b) Tento produkt se rozpustí ve 435 ml methanolu a 125 ml tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se za míchání při teplotě pod 15°C přidá 15 g natriumborhydridu. Směs se další 2 hodiny míchá při teplotě okolí a potom se nadbyek natriumborhydridu rozloží opatrným přidáním vody. Vzniklá žlutá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpař do sucha. Získaná pryskyřice se nechá vykrystalovat z acetonu. Získá se 19 g (2β,3α,5α,16β,17β)-2,16-Η1ί(1piperidinyl)androstan-3,17-diol-3-acetátu o teplotě tání 183 °C, [a]2°o = + 39,4° (c = 1,17, chloroform).
-4CZ 286728 B6
c) Roztok 6,6 ml propionylchloridu ve 20 ml dichlormethanu se za míchání přikape k roztoku 29,5 g (2p,3a,5a,16p,173)-2,16-di(l-piperidinyl)androstan-3,17-diol-3-acetátu ve 250 ml dichlormethanu a směs se nechá 20 hodin stát při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje ledově chladným nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou, vysuší, odpaří a chromatografuje na oxidu hlinitém. Získá se 26 g (2p,3a,5a,163,17P)-2,16-di(l-piperidinyl)androstan-3,17-diol-3-acetát17-propionátu, ve formě pryskyřice. [cc]2°d = -12,7° (c = 1,01, chloroform).
d) 14 g methylbromidu se přidá k roztoku 12,5 g (2p,3a,5cc,16p,17p)-2,16-di(l-piperidinyl)androstan-3,17-diol-3-acetát-l 7-propionátu ve 150 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se odloží stranou při teplotě místnosti. Po 48 hodinách se tento roztok odpaří a tak se získá surový produkt ve formě piyskyřice. Tento produkt se přečistí kombinací chromatografie na oxidu hlinitém a krystalizace ze směsi dichlormethanu a acetonu. Získá se lOg 1-[(2β,3α,5α,16β,17 β)-3-(acety loxy)-17-( 1 -oxopropoxy)-2-( 1 -p iperidiny l)androstan-16—y 1]—1 -methy lpiperid iniumbromidu o teplotě tání 212 °C; [a]20 D = -12,3° (c = 1,9, chloroform).
Příklad 2
Podobným způsobem, jako v příkladu 1, se vyrobí l-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3-(acetyloxy)-17(l-oxopropoxy)-2-(l-piperidinyl)androstan-16-yl]-l-(2-propenyl)piperidiniumbromid, za použití allylbromidu ve stupni d):
ml allybromidu se přidá k roztoku 12,5 g (2β,3α,5οί, 16β, 17β)—2,16—di( 1—píperidinyl)androstan-3,17-diol-3-acetát-l 7-propionátu ve 150 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se odloží stranou při teplotě místnosti. Po 76 hodinách se tento roztok odpaří a tak se získá surový produkt ve formě pryskyřice. Tento produkt se přečistí kombinací chromatografie na oxidu hlinitém a krystalizace ze směsi didethyletheru a acetonu. Získá se 9,2 g 1-[(2β,3α,5α,16β,17 β)-3-(acetyloxy)-l 7-( l-oxopropoxy)-2-( 1 -piperidinyl)androstan-16—y 1]—1 -(2-propenyl)piperidiniumbromidu o teplotě tání 184 °C; [α]2% = -12,7° (c = 1,01, chloroform).
Příklad 3
Vyrobí se následující injekční přípravky:
a) sloučenina z příkladu 1 kyselina citrónová citran sodný dextran T40 chlorid sodný voda mg mg mg mg
3,5 mg do 1 mg
Složky se rozpustí ve vodě a hodnota pH roztoku se upraví na 3,8 přídavkem hydroxidu sodného nebo kyseliny fosforečné.
sloučenina z příkladu 2 20 mg
kyselina citrónová 10 mg
citran sodný 4 mg
mannitol 25 mg
voda do 1 mg
-5CZ 286728 B6
Složky se rozpustí ve vodě a hodnota pH roztoku se upraví na 3,8 přídavkem hydroxidu sodného nebo kyseliny fosforečné.
c) sloučenina z příkladu 2 kyselina citrónová fosforečnan dvoj sodný dextran T40 voda 20 mg 8,3 mg 6,5 mg 20 mg do 1 mg
Složky se rozpustí ve vodě a hodnota pH roztoku se upraví na 4,6 přídavkem hydroxidu sodného nebo kyseliny fosforečné.
Příklad 4
Sloučeniny podle vynálezu se porovnají s pancuroniumbromidem a vecuroniumbromidem za použití způsobu, popsaného v Marshall a další, Br. J. Anaesth. (1983), 55, str. 703 až 714.
Sloučenina začátek(min) regener. doba (min) trvání (min)
pancuroniumbromid 4,1 4,0 11,7
vecuroniumbromid 4,3 2,9 10,1
sloučenina z příkladu 1 2,3 2,9 9,0
sloučenina z příkladu 2 1,8 1,5 4,9
začátek = doba od podání injekce do maximálního (přibližně 90 %) zablokování pohybu regenerační doba = doba od 25 % do 75 % regenerace pohybu trvání = doba od podání injekce do 90 % regenerace pohybu
Sloučeniny podle vynálezu vykazují přibližně 2x iychlejší začátek účinku ve srovnání s pancuroniumbromidem a vecuroniumbromidem. Kromě toho, u sloučeniny z příkladu 2 je doba trvání nižší, než jedna polovina doby trvání účinku v případě známých sloučenin.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Monokvarterní deriváty 2,16-bispiperidinylandrostanu obecného vzorce I
    CH3COO ''
    O
    H (I), kde
    Ri představuje ethylskupinu;
    R2 představuje methylskupinu nebo allylskupinu;
    X' představuje farmaceuticky přijatelný anion;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Monokvarterní deriváty 2,16-bispiperidinylandrostanu podle nároku 1, kde Ri představuje ethylskupinu; R2 představuje allylskupinu aX’ představuje farmaceuticky vhodný anion a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Monokvarterní deriváty 2,16-bispiperidinylandrostanu podle nároku 1 nebo 2, kde X’ představuje bromidový anion.
  4. 4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje monokvarterní derivát 2,16-bispiperidinylandrostanu podle některého z nároků 1 až 3 a farmaceuticky vhodná kapalná média a pomocné látky.
  5. 5. Monokvarterní deriváty 2,16-bispiperidinylandrostanu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití jako neuromuskulámí blokovací činidla.
  6. 6. Použití monokvartemího derivátu 2,16-bispiperidinylandrostanu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva vykazujícího neuromuskulámí blokovací účinnost.
    Konec dokumentu
CZ1993680A 1992-04-22 1993-04-20 Monoquaternary derivatives of 2,16-bispiperidinylandrostane, their use and pharmaceutical preparation based thereon CZ286728B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92303612 1992-04-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ68093A3 CZ68093A3 (en) 1994-01-19
CZ286728B6 true CZ286728B6 (en) 2000-06-14

Family

ID=8211340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1993680A CZ286728B6 (en) 1992-04-22 1993-04-20 Monoquaternary derivatives of 2,16-bispiperidinylandrostane, their use and pharmaceutical preparation based thereon

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5418226A (cs)
EP (1) EP0571012B1 (cs)
JP (1) JP3344764B2 (cs)
KR (1) KR100281296B1 (cs)
AT (1) ATE145918T1 (cs)
AU (1) AU662277B2 (cs)
CA (1) CA2094457C (cs)
CZ (1) CZ286728B6 (cs)
DE (1) DE69306303T2 (cs)
DK (1) DK0571012T3 (cs)
ES (1) ES2097435T3 (cs)
FI (1) FI111644B (cs)
GR (1) GR3022316T3 (cs)
HK (1) HK1001061A1 (cs)
HU (2) HUT64970A (cs)
MX (1) MX9302303A (cs)
NO (1) NO301931B1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9302455D0 (en) * 1993-02-08 1993-03-24 Lab Inpharm N V Process for preparing a pharmaceutical preparation having neuromuscular blocking activity
IT1277700B1 (it) * 1995-12-22 1997-11-11 Poli Ind Chimica Spa Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura
AU1874499A (en) * 1997-11-27 1999-06-16 Akzo Nobel N.V. A pharmaceutical formulation of monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane forintramuscular administration
HU0402017D0 (en) * 2004-10-07 2004-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroids
DK3017817T3 (da) * 2013-07-01 2020-06-08 Maruishi Pharma Rocuronium præparat med forbedret lindring af vaskulær smerte, metode til fremstilling af samme og metode til at undertrykke og lindre vaskulær smerte ved brug af samme

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138605A (en) * 1965-02-19 1969-01-01 Organon Labor Ltd Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes
DE2962627D1 (en) * 1978-09-05 1982-06-09 Akzo Nv Acid addition salts of 16-beta-monoquaternary ammonium derivatives of 2-beta, 16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical preparations containing same
IE50675B1 (en) * 1979-12-12 1986-06-11 Akzo Nv Bis-and mono-quaternary ammonium derivatives of 2beta,16beta-dipiperidino-5alpha-androstanes,processes for their preparation and pharmaceutical preparations
US4337386A (en) * 1980-01-21 1982-06-29 Caterpillar Tractor Co. Welder control

Also Published As

Publication number Publication date
MX9302303A (es) 1994-03-31
ATE145918T1 (de) 1996-12-15
JPH07267984A (ja) 1995-10-17
DK0571012T3 (da) 1997-05-12
NO931466L (no) 1993-10-25
US5418226A (en) 1995-05-23
CA2094457C (en) 2003-12-09
GR3022316T3 (en) 1997-04-30
KR100281296B1 (ko) 2001-03-02
HU211859A9 (en) 1995-12-28
HU9301173D0 (en) 1993-07-28
CA2094457A1 (en) 1993-10-23
HK1001061A1 (en) 1998-05-22
DE69306303D1 (de) 1997-01-16
KR930021653A (ko) 1993-11-22
FI931794A (fi) 1993-10-23
AU662277B2 (en) 1995-08-24
HUT64970A (en) 1994-03-28
CZ68093A3 (en) 1994-01-19
AU3703093A (en) 1993-10-28
EP0571012A2 (en) 1993-11-24
NO931466D0 (no) 1993-04-21
FI111644B (fi) 2003-08-29
EP0571012B1 (en) 1996-12-04
NO301931B1 (no) 1997-12-29
DE69306303T2 (de) 1997-04-17
JP3344764B2 (ja) 2002-11-18
FI931794A0 (fi) 1993-04-21
EP0571012A3 (en) 1995-04-12
ES2097435T3 (es) 1997-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5323696B2 (ja) マクロライド合成方法
EP2456781B1 (de) 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9 (10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
US4265823A (en) Aurothiosteroids
DE19917930A1 (de) Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
HU198738B (en) Process for producing new 2beta-morpholino-androstane derivatives
EP1622894B1 (de) Antiandrogene pyrrolidine mit tumorhemmender wirksamkeit
CZ286728B6 (en) Monoquaternary derivatives of 2,16-bispiperidinylandrostane, their use and pharmaceutical preparation based thereon
JP2003525285A (ja) エストロゲン化合物としてのクロマン誘導体
JPS6355488B2 (cs)
RU2450014C2 (ru) Способ синтеза макролидов
US3169093A (en) 3, 17-diamino androstane and androstene derivatives
US5591735A (en) Androstane derivatives substituted by a quaternary ammonium group in 16-position, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US6673783B2 (en) Fusidic acid derivatives
DE19943708B4 (de) Neue C13-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl-sulfamate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US2986559A (en) Novel therapeutic salts and processes for their manufacture
HU198084B (en) Process for producing new 2beta, 16beta-diaminoandrostane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE69815329T2 (de) Estra-5(10),7-diene mit östrogener aktivität
US2734062A (en) Method of making them
US5416079A (en) 21-chloro-pregnane derivative
EP0080674B1 (de) Neue Oxime von 3"'-Dehydro-cardenolid-tridigitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2016009442A1 (en) Novel method for synthesis of neuromuscular blocking agents
US3798214A (en) Process for the manufacture of new steroid epoxides of the 19-norpregnene series
DE3644358A1 (de) 10(beta)-alkynyl-4,9(11)-oestradien-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE1493061A1 (de) tert.-Aminoalkylderivate von OEstronoxim und ihre Herstellung
NL8502994A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antitussieve en analgetische werking op basis van een 3-(0-alkyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydroisomorfine, alsmede werkwijze ter bereiding van een dergelijke verbinding.

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090420