JP2834651B2 - １６位が四級アンモニウム基で置換されたアンドロスタン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの製造法 - Google Patents
１６位が四級アンモニウム基で置換されたアンドロスタン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、神経筋遮断作用を有す
る１６位が四級アンモニウム基で置換されたアンドロス
タン誘導体、それを含有する医薬組成物、それらの製造
法およびそれに用いる新規中間体に関する。
る１６位が四級アンモニウム基で置換されたアンドロス
タン誘導体、それを含有する医薬組成物、それらの製造
法およびそれに用いる新規中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】神経筋遮断剤の治療上の重要性は、多数
の文献、特許出願および科学出版物で証明されている。
ステロイド系神経筋遮断剤の研究における最初の重要な
結果は、英国特許明細書第１,１３８,６０５号またはこ
れに相当するハンガリー特許明細書第１５４,３６８号
にそれぞれ記載されている。これらの特許には、２β,
１６β−ビス（アミノ）−３α,１７β−ジアセトキシ
−５α−アンドロスタン誘導体およびそれらの四級塩の
合成が記載されている。これらの化合物は、ステロイド
骨格の２位と１６位にピペリジノ、モルホリノまたはア
ルキルアミノ基を含有する。したがって、四級中心はＣ
-２とＣ-１６炭素原子に結合した窒素上でのみ形成され
得る。 上記引用の特許明細書に記載されている合成や得られた
生物学的結果は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（J. Medicinal Chemistry）１６，１１１６
（１９７３）に要約されている。
の文献、特許出願および科学出版物で証明されている。
ステロイド系神経筋遮断剤の研究における最初の重要な
結果は、英国特許明細書第１,１３８,６０５号またはこ
れに相当するハンガリー特許明細書第１５４,３６８号
にそれぞれ記載されている。これらの特許には、２β,
１６β−ビス（アミノ）−３α,１７β−ジアセトキシ
−５α−アンドロスタン誘導体およびそれらの四級塩の
合成が記載されている。これらの化合物は、ステロイド
骨格の２位と１６位にピペリジノ、モルホリノまたはア
ルキルアミノ基を含有する。したがって、四級中心はＣ
-２とＣ-１６炭素原子に結合した窒素上でのみ形成され
得る。 上記引用の特許明細書に記載されている合成や得られた
生物学的結果は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（J. Medicinal Chemistry）１６，１１１６
（１９７３）に要約されている。
【０００３】これらの化合物のうち、臭化パンクロニウ
ム（化学的には１,１'−[３α,１７β−ビス（アセチル
オキシ）−５α−アンドロスタン−２β,１６β−ジイ
ル]ビス[１−メチルピペリジニウム]ジブロミド）は、
長い持続時間と非脱分極性の作用メカニズムを持つ治療
上使用される神経筋遮断薬となった。臭化ベクロニウム
（化学的には１−[３α,１７β−ビス（アセチルオキ
シ）−２β−（１−ピペリジニル）アンドロスタン−１
６β−イル]−１−メチルピペリジニウム ブロミド塩
酸、これはＣ-１６炭素原子に結合した窒素上に単一の
四級基を含有する以外は臭化パンクロニウムに構造的に
近い誘導体である）は、作用持続時間がより短く心臓血
管への副作用がないため、パンクロニウムや他のビス四
級誘導体より有利である。ベクロニウムの製造は、欧州
特許明細書第０,００８,８２４号に相当するハンガリー
特許明細書第１８１,８４７号に記載されている。
ム（化学的には１,１'−[３α,１７β−ビス（アセチル
オキシ）−５α−アンドロスタン−２β,１６β−ジイ
ル]ビス[１−メチルピペリジニウム]ジブロミド）は、
長い持続時間と非脱分極性の作用メカニズムを持つ治療
上使用される神経筋遮断薬となった。臭化ベクロニウム
（化学的には１−[３α,１７β−ビス（アセチルオキ
シ）−２β−（１−ピペリジニル）アンドロスタン−１
６β−イル]−１−メチルピペリジニウム ブロミド塩
酸、これはＣ-１６炭素原子に結合した窒素上に単一の
四級基を含有する以外は臭化パンクロニウムに構造的に
近い誘導体である）は、作用持続時間がより短く心臓血
管への副作用がないため、パンクロニウムや他のビス四
級誘導体より有利である。ベクロニウムの製造は、欧州
特許明細書第０,００８,８２４号に相当するハンガリー
特許明細書第１８１,８４７号に記載されている。
【０００４】神経筋遮断薬の研究におけるより最近の重
要な結果は、ハンガリー特許明細書第１６５,６００号
で公開されている。その中で公開された化合物のうち、
臭化ピペクロニウム（化学的には４,４'−[３α,１７β
−ビス（アセチルオキシ）−５α−アンドロスタン−２
β,１６β−ジイル]−ビス[１,１−ジメチルピペラジニ
ウム]ジブロミド）の効力および心臓血管安定性は、臭
化パンクロニウムまたは臭化ベクロニウムのものを上回
る。さらに、ビス（アミノ）アンドロスタンの四級誘導
体の合成は、欧州特許明細書第０,２０８,４９７号、第
０,３３０,２５３号および第０,２８８,１０２号ならび
にハンガリー特許明細書第１７２,５２２号および１７
２,５２１号に記載されている。これらの後者の引用特
許出願で公開された化合物は治療に利用されていない。
要な結果は、ハンガリー特許明細書第１６５,６００号
で公開されている。その中で公開された化合物のうち、
臭化ピペクロニウム（化学的には４,４'−[３α,１７β
−ビス（アセチルオキシ）−５α−アンドロスタン−２
β,１６β−ジイル]−ビス[１,１−ジメチルピペラジニ
ウム]ジブロミド）の効力および心臓血管安定性は、臭
化パンクロニウムまたは臭化ベクロニウムのものを上回
る。さらに、ビス（アミノ）アンドロスタンの四級誘導
体の合成は、欧州特許明細書第０,２０８,４９７号、第
０,３３０,２５３号および第０,２８８,１０２号ならび
にハンガリー特許明細書第１７２,５２２号および１７
２,５２１号に記載されている。これらの後者の引用特
許出願で公開された化合物は治療に利用されていない。
【０００５】異なる化学構造を有する、いわゆるアザ−
アミノステロイドの四級誘導体の合成が、ハンガリー特
許明細書第１７５,２８７号に記載されている。これら
の迅速な作用発現と短い作用持続時間にもかかわらず、
それらの心臓血管に対する望ましくない影響のため、こ
れら後者の化合物は治療上使用されていない。
アミノステロイドの四級誘導体の合成が、ハンガリー特
許明細書第１７５,２８７号に記載されている。これら
の迅速な作用発現と短い作用持続時間にもかかわらず、
それらの心臓血管に対する望ましくない影響のため、こ
れら後者の化合物は治療上使用されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】臭化パンクロニウム、
臭化ベクロニウムおよび臭化ピペクロニウムが幅広く臨
床的実施に使用されているという事実にもかかわらず、
医学においては、より望ましい特性（例えば、より迅速
な作用発現）を有する化合物が絶えず求められている。
臨床使用のために好ましい神経筋遮断剤は、非脱分極性
の作用メカニズムを有し、迷走神経遮断効果または神経
節遮断効果を有さないかまたはヒスタミン遊離を引き起
こさず、良好な心臓血管安定性を有すべきである。他の
要求は、より早い挿管を許容する迅速な作用発現であ
る。これは、麻酔実施の観点から、安全性の重要な因子
である。さらに、外科的介入の間、これらの化合物の調
節性と安全性の一因となる短い作用持続時間が求められ
ている。かかる事情に鑑み、本発明は、心臓血管安定性
ならびに迅速な作用発現および短い作用持続時間を有す
る、従来技術に比べ質的に優れた化合物を提供すること
を目的とする。
臭化ベクロニウムおよび臭化ピペクロニウムが幅広く臨
床的実施に使用されているという事実にもかかわらず、
医学においては、より望ましい特性（例えば、より迅速
な作用発現）を有する化合物が絶えず求められている。
臨床使用のために好ましい神経筋遮断剤は、非脱分極性
の作用メカニズムを有し、迷走神経遮断効果または神経
節遮断効果を有さないかまたはヒスタミン遊離を引き起
こさず、良好な心臓血管安定性を有すべきである。他の
要求は、より早い挿管を許容する迅速な作用発現であ
る。これは、麻酔実施の観点から、安全性の重要な因子
である。さらに、外科的介入の間、これらの化合物の調
節性と安全性の一因となる短い作用持続時間が求められ
ている。かかる事情に鑑み、本発明は、心臓血管安定性
ならびに迅速な作用発現および短い作用持続時間を有す
る、従来技術に比べ質的に優れた化合物を提供すること
を目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、驚くべき
ことに、１６位が四級アミノ基で置換された下式（Ｉ）
のアンドロスタン化合物が、迅速な作用発現と短い作用
持続時間を有し、良好な心臓血管安定性を示すことを見
いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は、式（Ｉ）：
ことに、１６位が四級アミノ基で置換された下式（Ｉ）
のアンドロスタン化合物が、迅速な作用発現と短い作用
持続時間を有し、良好な心臓血管安定性を示すことを見
いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１８】
【０００９】[式中、Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルカノ
イル基を意味する；Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルカノイ
ル基を表す；Ｗ1およびＷ2は、それぞれ同一または異な
る＞ＣＲ3Ｒ4基；または、それらの一方は化学結合（原
子価）を意味し、他方は＞ＣＲ3Ｒ4基を意味する；また
はＷ1は＞ＣＲ3Ｒ4基を意味し、Ｗ2は＞ＮＥＲ5基であ
る；Ｒ3およびＲ4のうちの一方は水素で他方は−ＯＲ1
基（ここで、Ｒ1は上記と同意義を有する）；またはＲ3
およびＲ4は一緒になってオキソ基またはＣ2-5アルキレ
ンジオキシ基を表す；Ｒ5は、Ｃ1-4アルキルまたはＣ
3-5アルケニル基を表す；Ｅは、Ｃ1-4アルキルまたはＣ
3-5アルケニル基を意味する、ただし、２個の窒素原子
を有する環を含有する誘導体においては、ステロイド骨
格に間接的に結合している窒素と結合している置換基Ｅ
のみが上記を意味し、他方は単独で電子対を意味する；
Ｘ-は等価量のアニオンである；およびｎおよびｍは、
他と独立して、１、２、３または４である、ただし、ｎ
とｍの合計は、１つの環内で４、５、６または７であ
り、他の環におけるそれらの値から独立している]で表
される１６位が四級アンモニウム基で置換されたアンド
ロスタン誘導体またはその酸付加塩を提供するものであ
る。上記式中のＲ2は、好ましくはＣ1-4アルカノイル基
である。
イル基を意味する；Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルカノイ
ル基を表す；Ｗ1およびＷ2は、それぞれ同一または異な
る＞ＣＲ3Ｒ4基；または、それらの一方は化学結合（原
子価）を意味し、他方は＞ＣＲ3Ｒ4基を意味する；また
はＷ1は＞ＣＲ3Ｒ4基を意味し、Ｗ2は＞ＮＥＲ5基であ
る；Ｒ3およびＲ4のうちの一方は水素で他方は−ＯＲ1
基（ここで、Ｒ1は上記と同意義を有する）；またはＲ3
およびＲ4は一緒になってオキソ基またはＣ2-5アルキレ
ンジオキシ基を表す；Ｒ5は、Ｃ1-4アルキルまたはＣ
3-5アルケニル基を表す；Ｅは、Ｃ1-4アルキルまたはＣ
3-5アルケニル基を意味する、ただし、２個の窒素原子
を有する環を含有する誘導体においては、ステロイド骨
格に間接的に結合している窒素と結合している置換基Ｅ
のみが上記を意味し、他方は単独で電子対を意味する；
Ｘ-は等価量のアニオンである；およびｎおよびｍは、
他と独立して、１、２、３または４である、ただし、ｎ
とｍの合計は、１つの環内で４、５、６または７であ
り、他の環におけるそれらの値から独立している]で表
される１６位が四級アンモニウム基で置換されたアンド
ロスタン誘導体またはその酸付加塩を提供するものであ
る。上記式中のＲ2は、好ましくはＣ1-4アルカノイル基
である。
【００１０】現在までに開示されている物質とこれらの
化合物の主な構造上の相違は、アミン置換基の少なくと
も１つが、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、
オキソまたはＣ2-5アルキレンジオキシ基を有すること
にある。公知の活性化合物（薬）との比較において、こ
れらの特性により、治療上役立つ可能性がより有望とな
る。
化合物の主な構造上の相違は、アミン置換基の少なくと
も１つが、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、
オキソまたはＣ2-5アルキレンジオキシ基を有すること
にある。公知の活性化合物（薬）との比較において、こ
れらの特性により、治療上役立つ可能性がより有望とな
る。
【００１１】式（Ｉ）の化合物は神経筋遮断作用を有す
る。従って、本発明はまた、横紋筋への神経インパルス
の伝達を遮断するために、１以上の治療的有効用量の式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
を、単独でまたは医薬組成物の形態で、哺乳動物（ヒト
を含む）の生体へ投与することよりなる治療方法に関す
る。
る。従って、本発明はまた、横紋筋への神経インパルス
の伝達を遮断するために、１以上の治療的有効用量の式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
を、単独でまたは医薬組成物の形態で、哺乳動物（ヒト
を含む）の生体へ投与することよりなる治療方法に関す
る。
【００１２】さらに、本発明は、医薬産業で通常使用さ
れる充填用、希釈用、安定化用、pＨおよび浸透圧調整
用および／または配合促進用添加物と共に、有効成分と
して１６位が四級アンモニウム基で置換された式（Ｉ）
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ1、Ｗ2、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは上
記と同意義を有する]で表される治療上有効量の１以上
のアンドロスタン誘導体またはその医薬上許容される酸
付加塩を含んでなる神経筋遮断用医薬組成物を提供す
る。
れる充填用、希釈用、安定化用、pＨおよび浸透圧調整
用および／または配合促進用添加物と共に、有効成分と
して１６位が四級アンモニウム基で置換された式（Ｉ）
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ1、Ｗ2、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは上
記と同意義を有する]で表される治療上有効量の１以上
のアンドロスタン誘導体またはその医薬上許容される酸
付加塩を含んでなる神経筋遮断用医薬組成物を提供す
る。
【００１３】さらに、本発明は、有効成分として１６位
が四級アンモニウム基で置換された式（Ｉ）[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｗ1、Ｗ2、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは上記と同
意義]で表される治療上有効量の１以上のアンドロスタ
ン誘導体またはその医薬上許容される酸付加塩を、医薬
産業で通常使用されている充填用、希釈用、安定化用、
pＨおよび浸透圧調整用および／または配合促進用添加
物と混合し、該混合物を医薬組成物に変換することを特
徴とする神経筋遮断用医薬組成物の製造法を提供する。
さらに本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の製造法および
それに用いる新規中間体をも提供する。
が四級アンモニウム基で置換された式（Ｉ）[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｗ1、Ｗ2、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは上記と同
意義]で表される治療上有効量の１以上のアンドロスタ
ン誘導体またはその医薬上許容される酸付加塩を、医薬
産業で通常使用されている充填用、希釈用、安定化用、
pＨおよび浸透圧調整用および／または配合促進用添加
物と混合し、該混合物を医薬組成物に変換することを特
徴とする神経筋遮断用医薬組成物の製造法を提供する。
さらに本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の製造法および
それに用いる新規中間体をも提供する。
【００１４】上記式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
例として、以下の化合物が挙げられる。１−[１７β−
アセチルオキシ−２β−（１,４−ジオキサ−８−アザ
スピロ[４.５]デカ−８−イル）−３α−ヒドロキシ−
５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プ
ロペニル）ピロリジニウム ブロミド、１−[３α,１７
β−ビス（アセチルオキシ）−２β−（１,４−ジオキ
サ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−５α−
アンドロスタン−１６β−イル]−１−メチルピロリジ
ニウム ブロミド、１−[３α,１７β−ビス（アセチル
オキシ）−２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ
[４.５]デカ−８−イル）−５α−アンドロスタン−１
６β−イル］−１−（２−プロペニル）ピロリジニウム
ブロミド、１−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒド
ロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）
−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−メチル
ピロリジニウム ブロミド、
例として、以下の化合物が挙げられる。１−[１７β−
アセチルオキシ−２β−（１,４−ジオキサ−８−アザ
スピロ[４.５]デカ−８−イル）−３α−ヒドロキシ−
５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プ
ロペニル）ピロリジニウム ブロミド、１−[３α,１７
β−ビス（アセチルオキシ）−２β−（１,４−ジオキ
サ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−５α−
アンドロスタン−１６β−イル]−１−メチルピロリジ
ニウム ブロミド、１−[３α,１７β−ビス（アセチル
オキシ）−２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ
[４.５]デカ−８−イル）−５α−アンドロスタン−１
６β−イル］−１−（２−プロペニル）ピロリジニウム
ブロミド、１−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒド
ロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）
−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−メチル
ピロリジニウム ブロミド、
【００１５】１−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒ
ドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−
（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミド、１−[３
α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−（４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン
−１６β−イル］−１−（２−プロペニル）ピロリジニ
ウム ブロミド、１−[３α,１７β−ビス（アセチルオ
キシ）−２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−メ
チルピロリジニウム ブロミド、１−[１７β−アセチル
オキシ−３α−ヒドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−
１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１６β−
イル]−１−メチルピペリジニウム ブロミド、
ドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−
（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミド、１−[３
α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−（４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン
−１６β−イル］−１−（２−プロペニル）ピロリジニ
ウム ブロミド、１−[３α,１７β−ビス（アセチルオ
キシ）−２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−メ
チルピロリジニウム ブロミド、１−[１７β−アセチル
オキシ−３α−ヒドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−
１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１６β−
イル]−１−メチルピペリジニウム ブロミド、
【００１６】１−[３α,１７β−ビス（アセチルオキ
シ）−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−
５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−メチルピ
ペリジニウム ブロミド、４−[３α,１７β−ビス（ア
セチルオキシ）−２β−（１,４−ジオキサ−８−アザ
スピロ[４.５]デカ−８−イル）−５α−アンドロスタ
ン−１６β−イル］−１,１−ジメチルピペラジニウム
ブロミド、４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）
−２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デ
カ−８−イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イ
ル］−１−メチル−１−（２−プロペニル）ピペラジニ
ウム ブロミド、４−[１７β−アセチルオキシ−３α−
ヒドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１,１−
ジメチルピペラジニウム ブロミド、
シ）−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−
５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−メチルピ
ペリジニウム ブロミド、４−[３α,１７β−ビス（ア
セチルオキシ）−２β−（１,４−ジオキサ−８−アザ
スピロ[４.５]デカ−８−イル）−５α−アンドロスタ
ン−１６β−イル］−１,１−ジメチルピペラジニウム
ブロミド、４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）
−２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デ
カ−８−イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イ
ル］−１−メチル−１−（２−プロペニル）ピペラジニ
ウム ブロミド、４−[１７β−アセチルオキシ−３α−
ヒドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１,１−
ジメチルピペラジニウム ブロミド、
【００１７】４−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒ
ドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−メ
チル−１−（２−プロペニル）ピペラジニウム ブロミ
ド、４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β
−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロ
スタン−１６β−イル］−１,１−ジメチルピペラジニ
ウム ブロミド、４−[３α,１７β−ビス（アセチルオ
キシ）−２β−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５
α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−メチル−１
−（２−プロペニル）ピペラジニウム ブロミド、４−
[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−（４−
ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタ
ン−１６β−イル］−１,１−ジメチルピペラジニウム
ブロミド、
ドロキシ−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−メ
チル−１−（２−プロペニル）ピペラジニウム ブロミ
ド、４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β
−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロ
スタン−１６β−イル］−１,１−ジメチルピペラジニ
ウム ブロミド、４−[３α,１７β−ビス（アセチルオ
キシ）−２β−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５
α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−メチル−１
−（２−プロペニル）ピペラジニウム ブロミド、４−
[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−（４−
ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタ
ン−１６β−イル］−１,１−ジメチルピペラジニウム
ブロミド、
【００１８】４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキ
シ）−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−
５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−メチル−
１−（２−プロペニル）ピペラジニウム ブロミド、４
−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−（４
−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル］−１,１−ジメチルピペラジ
ニウム ブロミド、４−[３α,１７β−ビス（アセチル
オキシ）−２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリジ
ニル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−
メチル−１−（２−プロペニル）ピペラジニウム ブロ
ミド、８−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２
β−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１
６β−イル］−８−メチル−１,４−ジオキサ−８−ア
ゾニアスピロ[４.５]デカン ブロミド、
シ）−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−
５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−メチル−
１−（２−プロペニル）ピペラジニウム ブロミド、４
−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−（４
−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル］−１,１−ジメチルピペラジ
ニウム ブロミド、４−[３α,１７β−ビス（アセチル
オキシ）−２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリジ
ニル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−
メチル−１−（２−プロペニル）ピペラジニウム ブロ
ミド、８−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２
β−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１
６β−イル］−８−メチル−１,４−ジオキサ−８−ア
ゾニアスピロ[４.５]デカン ブロミド、
【００１９】８−[３α,１７β−ビス（アセチルオキ
シ）−２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−８−メ
チル−１,４−ジオキサ−８−アゾニアスピロ[４.５]デ
カン ブロミド、４−アセチルオキシ−１−[３α,１７
β−ビス（アセチルオキシ）−２β−（４−アセチルオ
キシ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１
６β−イル］−１−メチルピペリジニウム ブロミド、
１−[３α−アセチルオキシ−２β−（１,４−ジオキサ
−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１７β−
ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−
１−（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミドおよ
び１−[３α,１７β−ジヒドロキシ−２β−（１,４−
ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−
５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プ
ロペニル）ピロリジニウム ブロミド。これらのうち、
１−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−
（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミドが特に好
ましい。
シ）−２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−８−メ
チル−１,４−ジオキサ−８−アゾニアスピロ[４.５]デ
カン ブロミド、４−アセチルオキシ−１−[３α,１７
β−ビス（アセチルオキシ）−２β−（４−アセチルオ
キシ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１
６β−イル］−１−メチルピペリジニウム ブロミド、
１−[３α−アセチルオキシ−２β−（１,４−ジオキサ
−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１７β−
ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−
１−（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミドおよ
び１−[３α,１７β−ジヒドロキシ−２β−（１,４−
ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−
５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プ
ロペニル）ピロリジニウム ブロミド。これらのうち、
１−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−
（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミドが特に好
ましい。
【００２０】本発明によれば、式（Ｉ）の化合物および
その酸付加塩は、以下のように製造される。 ａ）Ｗ1としての＞ＣＲ3Ｒ4基およびＷ2としての原子価
結合または＞ＮＥＲ5基を含有する式（Ｉ）[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは上記
式（Ｉ）についての定義のとおりである]のアンドロス
タン誘導体を得るために、式（ＩＶａ）：
その酸付加塩は、以下のように製造される。 ａ）Ｗ1としての＞ＣＲ3Ｒ4基およびＷ2としての原子価
結合または＞ＮＥＲ5基を含有する式（Ｉ）[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは上記
式（Ｉ）についての定義のとおりである]のアンドロス
タン誘導体を得るために、式（ＩＶａ）：
【００２１】
【化１９】
【００２２】[式中、ｍおよびｎは上記と同意義であ
り、Ｚ1は原子価結合または＞ＮＲ5基（ここで、Ｒ5は
上記と同意義）を意味する]の１７β−ヒドロキシ−１
６−アミノ−２α,３α−エポキシアンドロスタン誘導
体を式（ＶＩＩ）：
り、Ｚ1は原子価結合または＞ＮＲ5基（ここで、Ｒ5は
上記と同意義）を意味する]の１７β−ヒドロキシ−１
６−アミノ−２α,３α−エポキシアンドロスタン誘導
体を式（ＶＩＩ）：
【００２３】
【化２０】
【００２４】[式中、ｍおよびｎは上記と同意義であ
り、Ｚは＞ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4は上記と
同意義）を意味する]のヘテロ環式アミンと反応させ、
その後、所望により、得られた式（ＩＩＩａ）：
り、Ｚは＞ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4は上記と
同意義）を意味する]のヘテロ環式アミンと反応させ、
その後、所望により、得られた式（ＩＩＩａ）：
【００２５】
【化２１】
【００２６】[式中、ｎ、ｍおよびＺ1は上記と同意義で
あり、Ｚ2は上記で定義されたＺと同一である]の３α,
１７β−ジヒドロキシ−２β,１６β−ジアミノアンド
ロスタン誘導体を ｉ）酸で処理してＲ3およびＲ4で表されるＣ2-5アルキ
レンジオキシ基を加水分解しオキソ基を形成させ、およ
び／または ii）還元して、Ｒ3およびＲ4で表されるオキソ基をヒド
ロキシル基に変換し、および、アルキレンジオキシ基を
加水分解する前、および／またはオキソ基を還元する前
および／または後に、１以上のアシル化段階で、Ｃ1-4
アルカンカルボン酸の反応性誘導体で、その１７−ヒド
ロキシル基上、または所望により、１以上のその他のヒ
ドロキシル基上でアセチル化し、最後に、得られた式
（ＩＩａ）：
あり、Ｚ2は上記で定義されたＺと同一である]の３α,
１７β−ジヒドロキシ−２β,１６β−ジアミノアンド
ロスタン誘導体を ｉ）酸で処理してＲ3およびＲ4で表されるＣ2-5アルキ
レンジオキシ基を加水分解しオキソ基を形成させ、およ
び／または ii）還元して、Ｒ3およびＲ4で表されるオキソ基をヒド
ロキシル基に変換し、および、アルキレンジオキシ基を
加水分解する前、および／またはオキソ基を還元する前
および／または後に、１以上のアシル化段階で、Ｃ1-4
アルカンカルボン酸の反応性誘導体で、その１７−ヒド
ロキシル基上、または所望により、１以上のその他のヒ
ドロキシル基上でアセチル化し、最後に、得られた式
（ＩＩａ）：
【００２７】
【化２２】
【００２８】[式中、Ｗ1は現工程での定義のとおりであ
り、Ｚ1、ｎ、ｍ、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義であ
る］のアシル化された３α，１７β−ジヒドロキシ−２
β,１６β−ジアミノアンドロスタン誘導体を、Ｃ1-4ア
ルキルまたはＣ3-5ハロゲン化アルケニルで四級化す
る；または、 ｂ）Ｗ1としての原子価結合または＞ＣＲ3Ｒ4基および
Ｗ2としての＞ＣＲ3Ｒ4基を含有する式（Ｉ）[式中、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは上記式
（Ｉ）についての定義のとおりである]のアンドロスタ
ン誘導体を得るために、式（ＶＩ）：
り、Ｚ1、ｎ、ｍ、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義であ
る］のアシル化された３α，１７β−ジヒドロキシ−２
β,１６β−ジアミノアンドロスタン誘導体を、Ｃ1-4ア
ルキルまたはＣ3-5ハロゲン化アルケニルで四級化す
る；または、 ｂ）Ｗ1としての原子価結合または＞ＣＲ3Ｒ4基および
Ｗ2としての＞ＣＲ3Ｒ4基を含有する式（Ｉ）[式中、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは上記式
（Ｉ）についての定義のとおりである]のアンドロスタ
ン誘導体を得るために、式（ＶＩ）：
【００２９】
【化２３】
【００３０】[式中、Ｙはハロゲンである]の１７β−ハ
ロ−２α,３α:１６α,１７α−ジエポキシアンドロス
タン誘導体を式（ＶＩＩ）[式中、ｎおよびｍは上記と
同意義であり、Ｚは＞ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3および
Ｒ4は上記と同意義）を表す]のヘテロ環式アミン誘導体
と反応させ、式（Ｖ）：
ロ−２α,３α:１６α,１７α−ジエポキシアンドロス
タン誘導体を式（ＶＩＩ）[式中、ｎおよびｍは上記と
同意義であり、Ｚは＞ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3および
Ｒ4は上記と同意義）を表す]のヘテロ環式アミン誘導体
と反応させ、式（Ｖ）：
【００３１】
【化２４】
【００３２】[式中、ｎおよびｍは上記と同意義であ
り、Ｚ2は上記で定義されたＺと同一である]の１７−オ
キソ−１６β−アミノ−２α,３α−エポキシアンドロ
スタン誘導体を水素化ホウ素アルカリ金属で還元し、得
られた式（ＩＶｂ）：
り、Ｚ2は上記で定義されたＺと同一である]の１７−オ
キソ−１６β−アミノ−２α,３α−エポキシアンドロ
スタン誘導体を水素化ホウ素アルカリ金属で還元し、得
られた式（ＩＶｂ）：
【００３３】
【化２５】
【００３４】[式中、ｍ、ｎおよびＺ2は上記と同意義で
ある]の１７β−ヒドロキシ−１６β−アミノ−２α,３
α−エポキシアンドロスタン誘導体を、式（ＶＩＩ）
[式中、ｎおよびｍは上記と同意義であり、Ｚは原子価
結合または＞ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4は上記
と同意義）を表す]のヘテロ環式アミン誘導体と反応さ
せ、所望により、得られた式（ＩＩＩｂ）：
ある]の１７β−ヒドロキシ−１６β−アミノ−２α,３
α−エポキシアンドロスタン誘導体を、式（ＶＩＩ）
[式中、ｎおよびｍは上記と同意義であり、Ｚは原子価
結合または＞ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4は上記
と同意義）を表す]のヘテロ環式アミン誘導体と反応さ
せ、所望により、得られた式（ＩＩＩｂ）：
【００３５】
【化２６】
【００３６】[式中、ｎ、ｍおよびＺ2は上記と同意義で
あり、Ｚ3はＺの後者の定義と同一である]の３α,１７
β−ジヒドロキシ−２β,１６β−ジアミノアンドロス
タン誘導体を、 ｉ）酸で処理してＲ3およびＲ4で表されるＣ2-5アルキ
レンジオキシ基を加水分解しオキソ基を形成させ、およ
び／または ii）還元して、Ｒ3およびＲ4で表されるオキソ基をヒド
ロキシル基に変換し、および、アルキレンジオキシ基を
加水分解する前、および／またはオキソ基を還元する前
および／または後に、１以上のアシル化段階で、Ｃ1-4
アルカンカルボン酸の反応性誘導体で、その１７−ヒド
ロキシル基上、または所望により、１以上のその他のヒ
ドロキシル基上でアセチル化し、最後に、得られた式
（ＩＩｂ）：
あり、Ｚ3はＺの後者の定義と同一である]の３α,１７
β−ジヒドロキシ−２β,１６β−ジアミノアンドロス
タン誘導体を、 ｉ）酸で処理してＲ3およびＲ4で表されるＣ2-5アルキ
レンジオキシ基を加水分解しオキソ基を形成させ、およ
び／または ii）還元して、Ｒ3およびＲ4で表されるオキソ基をヒド
ロキシル基に変換し、および、アルキレンジオキシ基を
加水分解する前、および／またはオキソ基を還元する前
および／または後に、１以上のアシル化段階で、Ｃ1-4
アルカンカルボン酸の反応性誘導体で、その１７−ヒド
ロキシル基上、または所望により、１以上のその他のヒ
ドロキシル基上でアセチル化し、最後に、得られた式
（ＩＩｂ）：
【００３７】
【化２７】
【００３８】[式中、Ｗ1およびＷ2は現工程での定義の
とおりであり、ｎ、ｍ、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）につい
ての定義のとおりである]のアセチル化された３α,１７
β−ジヒドロキシ−２β,１６β−ジアミノアンドロス
タン誘導体を、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-5ハロゲン化ア
ルケニルで四級化し、ついで所望により、得られた１６
位が四級アンモニウム基で置換された式（Ｉ）[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｅ、Ｘ-、ｎおよ
びｍは上記と同意義である]のアンドロスタン誘導体
を、非毒性の鉱酸または有機酸で処理することにより酸
付加塩に変換する。式（ＩＩｂ）および（ＩＩＩｂ）の
化合物は、ステロイド骨格の２β−および１６β位に結
合したアミン部分が同一か異なるかにより、対称または
非対称なジアミンとなる。
とおりであり、ｎ、ｍ、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）につい
ての定義のとおりである]のアセチル化された３α,１７
β−ジヒドロキシ−２β,１６β−ジアミノアンドロス
タン誘導体を、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-5ハロゲン化ア
ルケニルで四級化し、ついで所望により、得られた１６
位が四級アンモニウム基で置換された式（Ｉ）[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｅ、Ｘ-、ｎおよ
びｍは上記と同意義である]のアンドロスタン誘導体
を、非毒性の鉱酸または有機酸で処理することにより酸
付加塩に変換する。式（ＩＩｂ）および（ＩＩＩｂ）の
化合物は、ステロイド骨格の２β−および１６β位に結
合したアミン部分が同一か異なるかにより、対称または
非対称なジアミンとなる。
【００３９】式（Ｉ）の化合物に加え、本発明において
は、該製造法の数個の中間体、例えば式（ＩＩａ）、
（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）で記載さ
れるものも新規である。Ｚ2としての＞ＣＲ3Ｒ4基（こ
こで、Ｒ3およびＲ4のうちの一方は水素であり、他方は
ヒドロキシル基であるか、またはＲ3およびＲ4は一緒に
なってＣ2-4アルキレンジオキシ基を表す）を含有する
式（Ｖ）および（ＩＶｂ）の中間体もまた新規である。
本発明は、これらの新規化合物をも提供する。
は、該製造法の数個の中間体、例えば式（ＩＩａ）、
（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）で記載さ
れるものも新規である。Ｚ2としての＞ＣＲ3Ｒ4基（こ
こで、Ｒ3およびＲ4のうちの一方は水素であり、他方は
ヒドロキシル基であるか、またはＲ3およびＲ4は一緒に
なってＣ2-4アルキレンジオキシ基を表す）を含有する
式（Ｖ）および（ＩＶｂ）の中間体もまた新規である。
本発明は、これらの新規化合物をも提供する。
【００４０】本発明の製造法において出発物質として使
用する式（ＩＶａ）の１７β−ヒドロキシ−１６−アミ
ノ−２α,３α−エポキシアンドロスタン誘導体および
式（ＶＩ）の１７β−ハロ−２α,３α:１６α,１７α
−ジエポキシアンドロスタン誘導体は、それぞれ、ハン
ガリー特許明細書第１７２,５２２号および１７１,１６
６号に記載されている。
用する式（ＩＶａ）の１７β−ヒドロキシ−１６−アミ
ノ−２α,３α−エポキシアンドロスタン誘導体および
式（ＶＩ）の１７β−ハロ−２α,３α:１６α,１７α
−ジエポキシアンドロスタン誘導体は、それぞれ、ハン
ガリー特許明細書第１７２,５２２号および１７１,１６
６号に記載されている。
【００４１】工程ａ）においては、好ましくは、式（Ｉ
Ｖａ）の化合物を、水の存在下または不活性有機溶媒
（例、ｎ−プロパノール）および水の混合物中、反応混
合物の沸点で１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４,５]
デカンまたは４−ヒドロキシピペリジンと反応させる。
反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で観察
する。反応の完了（これには７０〜１００時間を要す
る）後、使用した過剰のアミンおよび溶媒を留去し、水
で残渣を沈殿させ濾過した後、母液がなくなるまで沈殿
物を水洗し、ついで乾燥する。別法として、沈殿物を例
えばアセトニトリルまたはアセトンと混合し、圧縮した
後、沈殿物を濾過し、母液がなくなるまで洗浄し、乾燥
し、必要に応じて再結晶してもよい。
Ｖａ）の化合物を、水の存在下または不活性有機溶媒
（例、ｎ−プロパノール）および水の混合物中、反応混
合物の沸点で１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４,５]
デカンまたは４−ヒドロキシピペリジンと反応させる。
反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で観察
する。反応の完了（これには７０〜１００時間を要す
る）後、使用した過剰のアミンおよび溶媒を留去し、水
で残渣を沈殿させ濾過した後、母液がなくなるまで沈殿
物を水洗し、ついで乾燥する。別法として、沈殿物を例
えばアセトニトリルまたはアセトンと混合し、圧縮した
後、沈殿物を濾過し、母液がなくなるまで洗浄し、乾燥
し、必要に応じて再結晶してもよい。
【００４２】得られた式（ＩＩＩａ）の３α,１７β−
ジヒドロキシ−２β,１６β−ジアミノアンドロスタン
誘導体の１以上のヒドロキシル基は、好ましくは、以下
の方法によりエステル化される。式（ＩＩＩａ）の化合
物をハロゲン化炭化水素、好ましくは塩化メチレンに溶
解し、三級アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンを
加えた後、溶液を０〜５℃に冷却し、アシル化されるヒ
ドロキシル基の数により、小または大過剰のアルカンカ
ルボン酸無水物またはアルカンカルボン酸クロリド、好
ましくはアセチルクロリドを、温度が１０℃未満に維持
されるように溶液に滴下する。ついで、反応混合物の温
度を室温まで上げ、反応が完了するまで室温に維持す
る。該分子のヒドロキシル基のすべてをアシル化するわ
けではない場合は、望ましくないアシル化を避けるた
め、反応の進行を好ましくはＴＬＣで追跡する。つい
で、水を加えて過剰のアシル化剤を分解し、酸のなくな
るまで該溶液を希水酸化ナトリウム水溶液、ついで水で
洗浄する。溶媒を蒸発させた後、得られた生成物をクロ
マトグラフィーまたは再結晶またはその双方を用いて精
製する。
ジヒドロキシ−２β,１６β−ジアミノアンドロスタン
誘導体の１以上のヒドロキシル基は、好ましくは、以下
の方法によりエステル化される。式（ＩＩＩａ）の化合
物をハロゲン化炭化水素、好ましくは塩化メチレンに溶
解し、三級アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンを
加えた後、溶液を０〜５℃に冷却し、アシル化されるヒ
ドロキシル基の数により、小または大過剰のアルカンカ
ルボン酸無水物またはアルカンカルボン酸クロリド、好
ましくはアセチルクロリドを、温度が１０℃未満に維持
されるように溶液に滴下する。ついで、反応混合物の温
度を室温まで上げ、反応が完了するまで室温に維持す
る。該分子のヒドロキシル基のすべてをアシル化するわ
けではない場合は、望ましくないアシル化を避けるた
め、反応の進行を好ましくはＴＬＣで追跡する。つい
で、水を加えて過剰のアシル化剤を分解し、酸のなくな
るまで該溶液を希水酸化ナトリウム水溶液、ついで水で
洗浄する。溶媒を蒸発させた後、得られた生成物をクロ
マトグラフィーまたは再結晶またはその双方を用いて精
製する。
【００４３】別法として、式（ＩＩａ）の化合物は、以
下のようにして製造してもよい。すなわち、Ｚ2として
の＞ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4は一緒になって
Ｃ2-5アルキレンジオキシ基を表す）を含有する式（Ｉ
ＩＩａ）の化合物を、酸存在下、ジオキサン中で煮沸す
ることにより加水分解し、Ｚ2としての＞Ｃ＝Ｏ基を含
有する対応する式（ＩＩＩａ）の誘導体を得、ついで、
反応が完了し溶液のｐＨをアルカリ性にしジオキサンを
蒸発させた後、水で完全にトリチュレートした後、残渣
を濾過し、母液がなくなるまで残渣を水洗し、ついで乾
燥し再結晶する。ついで、得られた式（ＩＩＩａ）の化
合物を、上記のとおり、その１以上のヒドロキシル基上
でアシル化する。
下のようにして製造してもよい。すなわち、Ｚ2として
の＞ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4は一緒になって
Ｃ2-5アルキレンジオキシ基を表す）を含有する式（Ｉ
ＩＩａ）の化合物を、酸存在下、ジオキサン中で煮沸す
ることにより加水分解し、Ｚ2としての＞Ｃ＝Ｏ基を含
有する対応する式（ＩＩＩａ）の誘導体を得、ついで、
反応が完了し溶液のｐＨをアルカリ性にしジオキサンを
蒸発させた後、水で完全にトリチュレートした後、残渣
を濾過し、母液がなくなるまで残渣を水洗し、ついで乾
燥し再結晶する。ついで、得られた式（ＩＩＩａ）の化
合物を、上記のとおり、その１以上のヒドロキシル基上
でアシル化する。
【００４４】また、Ｚ2としての＞Ｃ＝Ｏ基を含有する
式（ＩＩＩａ）の化合物を、アルコール中、有利なのは
メタノール中、またはエーテル型溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフランまたはハロゲン化炭化水素溶媒（例、塩
化メチレン）または上記溶媒の混合物中、適切にはメタ
ノール中、−１０℃〜１０℃の温度で、好ましくは金属
水素化物錯体、適切には水素化ホウ素アルカリ金属を用
いて、所望により、アシル化の前または後に還元するこ
とも可能である。また、還元により生じたヒドロキシル
基を、所望により、上記のとおりアシル化してもよい。
式（ＩＩＩａ）の化合物を、アルコール中、有利なのは
メタノール中、またはエーテル型溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフランまたはハロゲン化炭化水素溶媒（例、塩
化メチレン）または上記溶媒の混合物中、適切にはメタ
ノール中、−１０℃〜１０℃の温度で、好ましくは金属
水素化物錯体、適切には水素化ホウ素アルカリ金属を用
いて、所望により、アシル化の前または後に還元するこ
とも可能である。また、還元により生じたヒドロキシル
基を、所望により、上記のとおりアシル化してもよい。
【００４５】アシル化後に得られる式（ＩＩａ）の化合
物の四級誘導体は、以下のようにして製造される。すな
わち、式（ＩＩａ）の化合物を不活性溶媒、例えばアセ
トニトリル、塩化メチレンまたはエーテル型溶媒（例、
ジエチルエーテル）またはケトン溶媒、好ましくはアセ
トンに溶解し、ついで、適切には同じ溶媒中でハロゲン
化アルキルと、例えば臭化メチルまたは臭化アリルのア
セトン溶液と反応させる。反応が完了するまで反応混合
物を放置し、ついで沈殿物を濾過し、母液がなくなるま
で洗浄し、ついで精製する。形成する四級塩が該溶液か
ら結晶化しない場合、ジエチルエーテルを加えることに
より沈殿させる。
物の四級誘導体は、以下のようにして製造される。すな
わち、式（ＩＩａ）の化合物を不活性溶媒、例えばアセ
トニトリル、塩化メチレンまたはエーテル型溶媒（例、
ジエチルエーテル）またはケトン溶媒、好ましくはアセ
トンに溶解し、ついで、適切には同じ溶媒中でハロゲン
化アルキルと、例えば臭化メチルまたは臭化アリルのア
セトン溶液と反応させる。反応が完了するまで反応混合
物を放置し、ついで沈殿物を濾過し、母液がなくなるま
で洗浄し、ついで精製する。形成する四級塩が該溶液か
ら結晶化しない場合、ジエチルエーテルを加えることに
より沈殿させる。
【００４６】工程ｂ）においては、式（ＶＩ）の１７−
ハロ−２α,３α:１６α,１７α−ジエポキシ−５α−
アンドロスタン誘導体を、適切には不活性溶媒中、好ま
しくはアセトニトリル中、室温で、式（ＶＩＩ）のアミ
ン、例えば対応する１,４−ジオキサ−８−アザスピロ
[４.５]デカンまたは４−ヒドロキシピペリジンと反応
させる。反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、残渣を
水で希釈する。圧縮後、沈殿物を濾過し、水洗して母液
を除去し、乾燥し、再結晶により精製する。ステロイド
骨格の環Ｄ中にα−アミノケトン基を含有する得られる
式（Ｖ）の新規生成物を、不活性溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン、塩化メチレン、メタノール中または上記溶
媒の混合物中、好ましくはメタノール中、水素化ホウ素
アルカリ金属、適切には水素化ホウ素ナトリウムを使用
することにより、その１７−オキソ基で還元する。該金
属水素化物錯体を分解し、溶媒（例、メタノール）を蒸
発させた後、沈殿物として生成物が得られる。沈殿物を
濾過し、母液がなくなるまでそれを水洗した後、生成物
を乾燥し、ついで再結晶する。
ハロ−２α,３α:１６α,１７α−ジエポキシ−５α−
アンドロスタン誘導体を、適切には不活性溶媒中、好ま
しくはアセトニトリル中、室温で、式（ＶＩＩ）のアミ
ン、例えば対応する１,４−ジオキサ−８−アザスピロ
[４.５]デカンまたは４−ヒドロキシピペリジンと反応
させる。反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、残渣を
水で希釈する。圧縮後、沈殿物を濾過し、水洗して母液
を除去し、乾燥し、再結晶により精製する。ステロイド
骨格の環Ｄ中にα−アミノケトン基を含有する得られる
式（Ｖ）の新規生成物を、不活性溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン、塩化メチレン、メタノール中または上記溶
媒の混合物中、好ましくはメタノール中、水素化ホウ素
アルカリ金属、適切には水素化ホウ素ナトリウムを使用
することにより、その１７−オキソ基で還元する。該金
属水素化物錯体を分解し、溶媒（例、メタノール）を蒸
発させた後、沈殿物として生成物が得られる。沈殿物を
濾過し、母液がなくなるまでそれを水洗した後、生成物
を乾燥し、ついで再結晶する。
【００４７】このようにして得られる式（ＩＶｂ）の化
合物は、式（ＩＶａ）の化合物について示した化学反応
により、式（ＩＩＩｂ）および（ＩＩｂ）の化合物を経
由して式（Ｉ）の化合物に変換される。
合物は、式（ＩＶａ）の化合物について示した化学反応
により、式（ＩＩＩｂ）および（ＩＩｂ）の化合物を経
由して式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００４８】非毒性の鉱酸または有機酸と形成される四
級誘導体の塩は、好ましくは、四級化合物をエタノール
に溶解し、上記酸のいずれかを溶液に加え、エーテルを
加えて塩を沈殿させることにより得られる。
級誘導体の塩は、好ましくは、四級化合物をエタノール
に溶解し、上記酸のいずれかを溶液に加え、エーテルを
加えて塩を沈殿させることにより得られる。
【００４９】１６位が四級アミノ基で置換された式
（Ｉ）の新規アンドロスタン誘導体の生物学的効果につ
いては、以下に記載のとおり検討した。体重３００〜３
５０ｇのラットまたは体重４００〜５００ｇのモルモッ
トの横隔膜神経−(横隔神経)−片側横隔膜調製物上でイ
ンビトロ実験を行った。０.２ｍｓ持続の０.１Ｈｚで与
える最大上の電気インパルスで横隔膜神経を刺激し、該
筋肉の等長性収縮を連続的に記録した。該調製物を５０
ｍｌ器官浴（organ bath）中、生理的クレブス溶液中に
つるし（保持し）た。溶液の組成は、塩化ナトリウム
（１１３ｍｍｏｌ／リットル）、塩化カリウム（４.７
ｍｍｏｌ／リットル）、塩化カルシウム（１.５ｍｍｏ
ｌ／リットル）、リン酸二水素カリウム（０.２ｍｍｏ
ｌ／リットル）、硫酸マグネシウム（１.２ｍｍｏｌ／
リットル）、炭酸水素ナトリウム（２５ｍｍｏｌ／リッ
トル）およびグルコース（１１.５ｍｍｏｌ／リット
ル）であった。該クレブス溶液に、９５％Ｏ2−５％Ｃ
Ｏ2の混合物を通気した。試験化合物の濃度を累積的に
増加させ、そのＥＤ50およびＥＤ90値（すなわち、筋肉
／片側横隔膜の収縮の力／大きさを、それぞれ、５０％
および９０％減少させる濃度）を測定した。初期の実験
で、我々は、モルモットにおける筋弛緩薬の効果は、ヒ
トにおける臨床的実施において観察されるものと同様で
あることを知見していたため、本発明化合物の効果はこ
の種において他の非脱分極筋弛緩薬のものと比較した。
インビボ実験においては、モルモットをフェノバルビタ
ール[５−エチル−５−（１−メチルブチル）−２,４,
６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−ピリミジントリオン]およびウ
レタン[カルバミド酸エチル]の混合物で麻酔し、機械的
に酸素を通気した。前脛骨筋を単離（調製）し、坐骨神
経を電気的に刺激し（０.１Ｈｚで与える０.２ｍｓ持続
の最大上の刺激）、筋肉の収縮を記録した。該化合物の
迷走神経に対する抑制作用を、クロラロース（抱水クロ
ラールおよびグルコースの縮合生成物）およびウレタン
の混合物で麻酔したネコについて調べた。迷走神経を電
気的に刺激し（２０Ｈｚで与える０.３ｍｓ持続の最大
上の刺激）、心拍数および血圧に対する作用をヘリゲ・
レコーダー（Hellige recorder）上で記録した。化合物
はすべて、頸静脈を通して投与した。実験結果は、表
（表１〜４）に要約する。
（Ｉ）の新規アンドロスタン誘導体の生物学的効果につ
いては、以下に記載のとおり検討した。体重３００〜３
５０ｇのラットまたは体重４００〜５００ｇのモルモッ
トの横隔膜神経−(横隔神経)−片側横隔膜調製物上でイ
ンビトロ実験を行った。０.２ｍｓ持続の０.１Ｈｚで与
える最大上の電気インパルスで横隔膜神経を刺激し、該
筋肉の等長性収縮を連続的に記録した。該調製物を５０
ｍｌ器官浴（organ bath）中、生理的クレブス溶液中に
つるし（保持し）た。溶液の組成は、塩化ナトリウム
（１１３ｍｍｏｌ／リットル）、塩化カリウム（４.７
ｍｍｏｌ／リットル）、塩化カルシウム（１.５ｍｍｏ
ｌ／リットル）、リン酸二水素カリウム（０.２ｍｍｏ
ｌ／リットル）、硫酸マグネシウム（１.２ｍｍｏｌ／
リットル）、炭酸水素ナトリウム（２５ｍｍｏｌ／リッ
トル）およびグルコース（１１.５ｍｍｏｌ／リット
ル）であった。該クレブス溶液に、９５％Ｏ2−５％Ｃ
Ｏ2の混合物を通気した。試験化合物の濃度を累積的に
増加させ、そのＥＤ50およびＥＤ90値（すなわち、筋肉
／片側横隔膜の収縮の力／大きさを、それぞれ、５０％
および９０％減少させる濃度）を測定した。初期の実験
で、我々は、モルモットにおける筋弛緩薬の効果は、ヒ
トにおける臨床的実施において観察されるものと同様で
あることを知見していたため、本発明化合物の効果はこ
の種において他の非脱分極筋弛緩薬のものと比較した。
インビボ実験においては、モルモットをフェノバルビタ
ール[５−エチル−５−（１−メチルブチル）−２,４,
６（１Ｈ,３Ｈ,５Ｈ）−ピリミジントリオン]およびウ
レタン[カルバミド酸エチル]の混合物で麻酔し、機械的
に酸素を通気した。前脛骨筋を単離（調製）し、坐骨神
経を電気的に刺激し（０.１Ｈｚで与える０.２ｍｓ持続
の最大上の刺激）、筋肉の収縮を記録した。該化合物の
迷走神経に対する抑制作用を、クロラロース（抱水クロ
ラールおよびグルコースの縮合生成物）およびウレタン
の混合物で麻酔したネコについて調べた。迷走神経を電
気的に刺激し（２０Ｈｚで与える０.３ｍｓ持続の最大
上の刺激）、心拍数および血圧に対する作用をヘリゲ・
レコーダー（Hellige recorder）上で記録した。化合物
はすべて、頸静脈を通して投与した。実験結果は、表
（表１〜４）に要約する。
【００５０】
【表１】
【００５１】表１のデータが示すところによると、ラッ
トおよびモルモットの双方に対する１−[３α,１７β−
ビス（アセチルオキシ）−２β−（１,４−ジオキサ−
８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−５α−アン
ドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プロペニル）
ピロリジニウム ブロミド（実施例８）の神経筋遮断
（阻害）作用は、他の公知の臨床的に使用されている筋
肉弛緩剤と同程度の大きさであった。実施例８の作用発
現は迅速であり、洗浄により容易に元に戻った。また、
この作用は、ネオスチグミンメチル硫酸[３−ジメチル
カルバモキシフェニル）トリメチルアンモニウムメチル
硫酸]または塩化エドロホニウム[エチル−（３−ヒドロ
キシフェニル）−ジメチルアンモニウムクロリド]で拮
抗することができた。
トおよびモルモットの双方に対する１−[３α,１７β−
ビス（アセチルオキシ）−２β−（１,４−ジオキサ−
８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−５α−アン
ドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プロペニル）
ピロリジニウム ブロミド（実施例８）の神経筋遮断
（阻害）作用は、他の公知の臨床的に使用されている筋
肉弛緩剤と同程度の大きさであった。実施例８の作用発
現は迅速であり、洗浄により容易に元に戻った。また、
この作用は、ネオスチグミンメチル硫酸[３−ジメチル
カルバモキシフェニル）トリメチルアンモニウムメチル
硫酸]または塩化エドロホニウム[エチル−（３−ヒドロ
キシフェニル）−ジメチルアンモニウムクロリド]で拮
抗することができた。
【００５２】
【表２】
【００５３】表２にデータの示すところによると、モル
モットでのインビボ実験では、同様の化学構造を有する
他の参照物質に比べ、実施例８の化合物の作用発現はよ
り迅速であり、作用の持続時間はより短かった。例え
ば、その２×ＥＤ90用量の投与の後では、７５％の神経
筋遮断が１０.１分で２５％に減少した。臭化パンクロ
ニウムおよび臭化ピペクロニウムについての比較値は、
それぞれ、４５.６分および６０.６分であった。
モットでのインビボ実験では、同様の化学構造を有する
他の参照物質に比べ、実施例８の化合物の作用発現はよ
り迅速であり、作用の持続時間はより短かった。例え
ば、その２×ＥＤ90用量の投与の後では、７５％の神経
筋遮断が１０.１分で２５％に減少した。臭化パンクロ
ニウムおよび臭化ピペクロニウムについての比較値は、
それぞれ、４５.６分および６０.６分であった。
【００５４】
【表３】
【００５５】
【表４】
【００５６】非脱分極性筋肉弛緩剤の幾つかは望ましく
ない副作用を有し、それらの迷走神経に対する阻害作用
および／またはそれらのヒスタミン遊離作用のため、頻
拍および血圧低下を起こすことが知られている[ダブリ
ュー・シー・ボウマン（W. C.Bowman: ファーマコロジ
ー・オブ・ニューロマスキュラー・ファンクション（Ph
armacology of Neuromuscular Function）、９９−１０
５頁、ライト（Wright）、ロンドン、１９８０]。これ
らの有害副作用のため、かかる化合物の臨床上の使用が
制限されるかもしれない。表３のデータの示すところに
よると、インビボのネコの実験では、実施例８の化合物
は、迷走神経に対する刺激作用を全く有さず、その電気
的刺激は心拍数または血圧の有意な変化を全く起こさな
い。４×ＥＤ90用量の臭化パンクロニウムは、迷走神経
の刺激で起こる心拍数および血圧の減少を５０％抑制し
たが（上記に引用のボウマンの刊行物を参照せよ）、実
施例８の化合物は８×ＥＤ90用量においてさえも迷走神
経を遮断せず、この神経の電気的刺激の心拍数または血
圧に対する作用を抑制しなかった。
ない副作用を有し、それらの迷走神経に対する阻害作用
および／またはそれらのヒスタミン遊離作用のため、頻
拍および血圧低下を起こすことが知られている[ダブリ
ュー・シー・ボウマン（W. C.Bowman: ファーマコロジ
ー・オブ・ニューロマスキュラー・ファンクション（Ph
armacology of Neuromuscular Function）、９９−１０
５頁、ライト（Wright）、ロンドン、１９８０]。これ
らの有害副作用のため、かかる化合物の臨床上の使用が
制限されるかもしれない。表３のデータの示すところに
よると、インビボのネコの実験では、実施例８の化合物
は、迷走神経に対する刺激作用を全く有さず、その電気
的刺激は心拍数または血圧の有意な変化を全く起こさな
い。４×ＥＤ90用量の臭化パンクロニウムは、迷走神経
の刺激で起こる心拍数および血圧の減少を５０％抑制し
たが（上記に引用のボウマンの刊行物を参照せよ）、実
施例８の化合物は８×ＥＤ90用量においてさえも迷走神
経を遮断せず、この神経の電気的刺激の心拍数または血
圧に対する作用を抑制しなかった。
【００５７】式（Ｉ）の化合物は、非脱分極性の作用メ
カニズムを有するクラーレ様神経筋遮断剤である。例え
ば、それらは横紋筋への神経インパルスの伝達を阻害す
る。それらはヒスタミンの遊離または血圧低下を誘導せ
ず、それらの作用はネオスチグミンで拮抗し得る。それ
らはホルモン性の副作用を有さない。それらの作用の迅
速な発現および短い持続時間はさらなる（追加的な）利
点であり、それらの投与の中断後の正常な神経伝達の迅
速な回復につながる。
カニズムを有するクラーレ様神経筋遮断剤である。例え
ば、それらは横紋筋への神経インパルスの伝達を阻害す
る。それらはヒスタミンの遊離または血圧低下を誘導せ
ず、それらの作用はネオスチグミンで拮抗し得る。それ
らはホルモン性の副作用を有さない。それらの作用の迅
速な発現および短い持続時間はさらなる（追加的な）利
点であり、それらの投与の中断後の正常な神経伝達の迅
速な回復につながる。
【００５８】式（Ｉ）の化合物は、気管内麻酔の間に筋
肉を弛緩させるため、主として手術で使用できる。それ
らは、電気ショック療法における損傷の予防および痙攣
状態における筋肉緊張の減少などに使用できる。
肉を弛緩させるため、主として手術で使用できる。それ
らは、電気ショック療法における損傷の予防および痙攣
状態における筋肉緊張の減少などに使用できる。
【００５９】１６位が四級アミノ基で置換された式
（Ｉ）の新規アンドロスタン誘導体は、塩基として、ま
たはそれらの塩の形態、適切には臨床的実施で通常用い
られる配合物（組成物）中で使用される。これらの組成
物は、静脈注射または注入に適切なように、主として粉
末アンプル中の凍結乾燥形態として製剤化されてもよ
い。これらの組成物の製造においては、通常の充填用、
希釈用、保存用、pＨ調整用または浸透圧調整（等張
化）用の添加物や補助剤を使用してもよい。薬理学的組
成物により、所望の効果を得るのに要する活性成分の量
を患者に投与する。この用量は、所望の効果、体重、患
者の活性成分に対する感受性に依存する。投与する活性
成分の用量は、患者の状態および該化合物の薬理学的特
性を熟知した医師により決定される。
（Ｉ）の新規アンドロスタン誘導体は、塩基として、ま
たはそれらの塩の形態、適切には臨床的実施で通常用い
られる配合物（組成物）中で使用される。これらの組成
物は、静脈注射または注入に適切なように、主として粉
末アンプル中の凍結乾燥形態として製剤化されてもよ
い。これらの組成物の製造においては、通常の充填用、
希釈用、保存用、pＨ調整用または浸透圧調整（等張
化）用の添加物や補助剤を使用してもよい。薬理学的組
成物により、所望の効果を得るのに要する活性成分の量
を患者に投与する。この用量は、所望の効果、体重、患
者の活性成分に対する感受性に依存する。投与する活性
成分の用量は、患者の状態および該化合物の薬理学的特
性を熟知した医師により決定される。
【００６０】簡便な投与のため、１回または複数回用
量、または１回用量の２分の１、３分の１、４分の１を
含有する投与単位で医薬組成物を製剤化することが望ま
しい。本発明によれば、該医薬組成物は、１投与単位
（アンプル）中に１〜１００ｍｇの活性成分を含有す
る。勿論、ある場合には、活性成分の量を上記限度より
上げまたは下げてもよいと考えられる。
量、または１回用量の２分の１、３分の１、４分の１を
含有する投与単位で医薬組成物を製剤化することが望ま
しい。本発明によれば、該医薬組成物は、１投与単位
（アンプル）中に１〜１００ｍｇの活性成分を含有す
る。勿論、ある場合には、活性成分の量を上記限度より
上げまたは下げてもよいと考えられる。
【００６１】また、本発明は、横紋筋への神経インパル
ス（刺激）の伝達を遮断する方法に関する。これは、治
療上有効量の式（Ｉ）の活性成分または塩基（Ｉ）の医
薬上許容される塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与する
ことを包含する。
ス（刺激）の伝達を遮断する方法に関する。これは、治
療上有効量の式（Ｉ）の活性成分または塩基（Ｉ）の医
薬上許容される塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与する
ことを包含する。
【００６２】薄層クロマトグラフィー試験は、ＤＣ−ア
ルフォリエン・キーセルゲル（Alufolien Kieselgel）
６０吸着剤（メルク（Merck）、０.２ｍｍの大きさのＡ
rt.５５５３）上、ヨウ素で検出することにより行っ
た。使用した溶離液を以下に示す。 １．クロロホルムおよびメタノールの９：１v／v混合物 ２．クロロホルムおよびメタノールの７：３v／v混合物 ３．ベンゼンおよびアセトンの１：１v／v混合物 該溶離液は、実施例に示すＲf値に付す上つき数字で示
した。
ルフォリエン・キーセルゲル（Alufolien Kieselgel）
６０吸着剤（メルク（Merck）、０.２ｍｍの大きさのＡ
rt.５５５３）上、ヨウ素で検出することにより行っ
た。使用した溶離液を以下に示す。 １．クロロホルムおよびメタノールの９：１v／v混合物 ２．クロロホルムおよびメタノールの７：３v／v混合物 ３．ベンゼンおよびアセトンの１：１v／v混合物 該溶離液は、実施例に示すＲf値に付す上つき数字で示
した。
【００６３】
【実施例】以下に、実施例により本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１ ２α,３α−エポキシ−１６β−（１−ピロリジニル）
−５α−アンドロスタン−１７−オンの製造 アセトニトリル４００ｍｌ中に１７−ブロモ−２α,３
α:１６α,１７α−ジエポキシ−５α−アンドロスタン
６０ｇを含有する懸濁液に、激しく撹拌し窒素ガスを導
入しながら、ピロリジン４２ｍｌを室温で加える。５分
間の撹拌後、反応混合物の温度が５０℃に達し、該懸濁
液は透明になる。反応の進行の間、生成物の沈殿が始ま
る。反応の完了後、混合物を完全に蒸発させ、残渣に水
を加え、沈殿物を濾過し、よく水洗し、乾燥して表題の
生成物５５.９ｇを得る。これはメタノールから再結晶
される。融点１６７−１６９℃
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１ ２α,３α−エポキシ−１６β−（１−ピロリジニル）
−５α−アンドロスタン−１７−オンの製造 アセトニトリル４００ｍｌ中に１７−ブロモ−２α,３
α:１６α,１７α−ジエポキシ−５α−アンドロスタン
６０ｇを含有する懸濁液に、激しく撹拌し窒素ガスを導
入しながら、ピロリジン４２ｍｌを室温で加える。５分
間の撹拌後、反応混合物の温度が５０℃に達し、該懸濁
液は透明になる。反応の進行の間、生成物の沈殿が始ま
る。反応の完了後、混合物を完全に蒸発させ、残渣に水
を加え、沈殿物を濾過し、よく水洗し、乾燥して表題の
生成物５５.９ｇを得る。これはメタノールから再結晶
される。融点１６７−１６９℃
【００６４】実施例２ ２α,３α−エポキシ−１６β−（１−ピロリジニル）
−５α−アンドロスタン−１７β−オールの製造 ２α,３α−エポキシ−１６β−（１−ピロリジニル）
−５α−アンドロスタン−１７−オン３９.２ｇをメタ
ノール３９２ｍｌおよび塩化メチレン５６ｍｌの混合物
に溶解した後、撹拌し窒素を導入しながら、温度が最大
で室温に達する速さで水素化ホウ素ナトリウム１４.７
ｇを分割して加えた。沈殿物を含有する該溶液を１２時
間放置し、ついで塩化メチレンを蒸発させ、残渣を水で
希釈する。沈殿物を濾過し、よく水洗し、乾燥し、メタ
ノールから再結晶して表題生成物３３.３ｇ（８９.５
％）を得る。融点１６７−１６９℃
−５α−アンドロスタン−１７β−オールの製造 ２α,３α−エポキシ−１６β−（１−ピロリジニル）
−５α−アンドロスタン−１７−オン３９.２ｇをメタ
ノール３９２ｍｌおよび塩化メチレン５６ｍｌの混合物
に溶解した後、撹拌し窒素を導入しながら、温度が最大
で室温に達する速さで水素化ホウ素ナトリウム１４.７
ｇを分割して加えた。沈殿物を含有する該溶液を１２時
間放置し、ついで塩化メチレンを蒸発させ、残渣を水で
希釈する。沈殿物を濾過し、よく水洗し、乾燥し、メタ
ノールから再結晶して表題生成物３３.３ｇ（８９.５
％）を得る。融点１６７−１６９℃
【００６５】実施例３ ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオールの製造 １,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン６３ｇ
および水１３ｍｌを、２α,３α−エポキシ−１６β−
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−１７β
−オール１７ｇに加えた後、窒素を導入しながら、該反
応混合物を１００〜１０５℃で８０時間維持する。反応
の終了後、沈殿物を含有する該溶液をアセトニトリル２
００ｍｌで希釈し、濾過後、沈殿物を水で、ついでアセ
トニトリルでよく洗浄し、乾燥し、メタノールから再結
晶して、表題生成物を１８.２ｇ（７６.５％）の収量で
得る。融点１８４−１８７℃
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオールの製造 １,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン６３ｇ
および水１３ｍｌを、２α,３α−エポキシ−１６β−
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−１７β
−オール１７ｇに加えた後、窒素を導入しながら、該反
応混合物を１００〜１０５℃で８０時間維持する。反応
の終了後、沈殿物を含有する該溶液をアセトニトリル２
００ｍｌで希釈し、濾過後、沈殿物を水で、ついでアセ
トニトリルでよく洗浄し、乾燥し、メタノールから再結
晶して、表題生成物を１８.２ｇ（７６.５％）の収量で
得る。融点１８４−１８７℃
【００６６】実施例４ ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−１７−アセ
タートの製造 ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール１０ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解した後、トリエチルアミン３.
５ｍｌを加える。該溶液を０℃に冷却し、０〜５℃の温
度を維持しながら、塩化アセチル２.５ｍｌを滴下す
る。ついで、該反応混合物を室温に加温し、同温度で３
時間維持する。反応の完了後、水を加えることにより過
剰の塩化アセチルを分解し、塩化メチレン溶液をまず水
酸化ナトリウム、ついで水で洗浄する。分離後、無水硫
酸ナトリウムで有機層を乾燥し、乾燥剤を濾過した後、
塩化メチレンを蒸発させる。残渣をシリカゲルカラム上
で精製し、アセトンから再結晶して７.１９ｇ（６５.４
％）を得る。融点１７４−１７７℃
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−１７−アセ
タートの製造 ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール１０ｇを塩化
メチレン５０ｍｌに溶解した後、トリエチルアミン３.
５ｍｌを加える。該溶液を０℃に冷却し、０〜５℃の温
度を維持しながら、塩化アセチル２.５ｍｌを滴下す
る。ついで、該反応混合物を室温に加温し、同温度で３
時間維持する。反応の完了後、水を加えることにより過
剰の塩化アセチルを分解し、塩化メチレン溶液をまず水
酸化ナトリウム、ついで水で洗浄する。分離後、無水硫
酸ナトリウムで有機層を乾燥し、乾燥剤を濾過した後、
塩化メチレンを蒸発させる。残渣をシリカゲルカラム上
で精製し、アセトンから再結晶して７.１９ｇ（６５.４
％）を得る。融点１７４−１７７℃
【００６７】実施例５ １−[１７β−アセチルオキシ−２β−（１,４−ジオキ
サ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−３α−
ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−
１−（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミドの製
造 ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−１７−アセ
タート１.５ｇをアセトン３０ｍｌに溶解した後、臭化
アリル２.５ｍｌを加え、該反応混合物を２４時間保
ち、ついで生成物をエーテルにより沈殿させ、濾過し、
アセトンから再結晶して表題化合物を１.４ｇ（７６.５
％）の収量で得る。融点１７８−１８０℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.82(s,6H,18-CH3および1
9-CH3), 2.24(s,3H,17-OAc), 2.44-2.8(m,5H,2α-Hおよ
びNCH2), 3.6-4.1(m,5H,3β-HおよびN+CH2), 3.96(s,4
H,CH2O), 4.18および4.42(m,2H,N+CH2 -CH=), 4.55(vbr,
1H,16α-H), 5.22(d,1H,17α-H), 5.66-5.80(m,2H,=C
H2), 6.17(m,1H,-CH=).
サ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−３α−
ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−
１−（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミドの製
造 ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−１７−アセ
タート１.５ｇをアセトン３０ｍｌに溶解した後、臭化
アリル２.５ｍｌを加え、該反応混合物を２４時間保
ち、ついで生成物をエーテルにより沈殿させ、濾過し、
アセトンから再結晶して表題化合物を１.４ｇ（７６.５
％）の収量で得る。融点１７８−１８０℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.82(s,6H,18-CH3および1
9-CH3), 2.24(s,3H,17-OAc), 2.44-2.8(m,5H,2α-Hおよ
びNCH2), 3.6-4.1(m,5H,3β-HおよびN+CH2), 3.96(s,4
H,CH2O), 4.18および4.42(m,2H,N+CH2 -CH=), 4.55(vbr,
1H,16α-H), 5.22(d,1H,17α-H), 5.66-5.80(m,2H,=C
H2), 6.17(m,1H,-CH=).
【００６８】実施例６ ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセター
トの製造 塩化メチレン５０ｍｌ中に２β−（１,４−ジオキサ−
８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１６β−
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオール１０ｇを含有する溶液に、トリエチル
アミン７ｍｌを加え、該溶液を０℃に冷却する。冷却し
撹拌しながら、この溶液に温度を１０℃未満に維持する
速さで塩化アセチル４.４ｍｌを滴下する。添加終了
後、冷却をやめ、該混合物を室温に加温する。反応の完
了には約１６時間を要する。ついで、水を加えることに
より過剰の塩化アセチルを分解し、中性になるまで塩化
メチレン溶液を水酸化ナトリウム水溶液、ついで水で洗
浄する。塩化メチレン層を乾燥し、蒸発させ、シリカゲ
ルカラム上で残渣を精製して、表題生成物を泡として９
ｇ（７７.１％）の収量で得る。1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.87(s,3H,18-CH3), 0.99
(s,3H,19-CH3), 2.06および2.11(s,s, 3H,3H, 3-OAcお
よび17-OAc), 2.42(q,1H,2α-H), 2.92(q,1H,16α-H),
3.93(s,4H,CH2O), 4.80(d,1H,17α-H), 5.24(q,1H,3β-
H).
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセター
トの製造 塩化メチレン５０ｍｌ中に２β−（１,４−ジオキサ−
８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１６β−
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオール１０ｇを含有する溶液に、トリエチル
アミン７ｍｌを加え、該溶液を０℃に冷却する。冷却し
撹拌しながら、この溶液に温度を１０℃未満に維持する
速さで塩化アセチル４.４ｍｌを滴下する。添加終了
後、冷却をやめ、該混合物を室温に加温する。反応の完
了には約１６時間を要する。ついで、水を加えることに
より過剰の塩化アセチルを分解し、中性になるまで塩化
メチレン溶液を水酸化ナトリウム水溶液、ついで水で洗
浄する。塩化メチレン層を乾燥し、蒸発させ、シリカゲ
ルカラム上で残渣を精製して、表題生成物を泡として９
ｇ（７７.１％）の収量で得る。1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.87(s,3H,18-CH3), 0.99
(s,3H,19-CH3), 2.06および2.11(s,s, 3H,3H, 3-OAcお
よび17-OAc), 2.42(q,1H,2α-H), 2.92(q,1H,16α-H),
3.93(s,4H,CH2O), 4.80(d,1H,17α-H), 5.24(q,1H,3β-
H).
【００６９】実施例７ １−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−
メチルピロリジニウム ブロミドの製造 ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセター
ト１ｇをジエチルエーテル２０ｍｌに溶解し、アセトン
中の臭化メチルの１０％溶液２.５ｍｌを加えた後、該
反応混合物を４８時間放置する。濾過後、アセトンおよ
びジエチルエーテルの混合物から沈殿物を再結晶して表
題生成物を１.００ｇ（８２％）の収量で得る。融点１
６７−１７０℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.82(s,6H,18-CH3), 1.00
(s,3H,19-CH3), 2.06(s,3H,3-OAc), 2.23(s,3H,17-OA
c), 2.61(br,4H,NCH2), 3.30(s,3H,N+CH3), 3.65-4.1
(m,4H,N+CH2), 3.94(s,4H,OCH2CH2O), 4.75(m,1H,16α-
H), 5.24(m,1H,3β-H), 5.26(d,1H,17α-H).
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−
メチルピロリジニウム ブロミドの製造 ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセター
ト１ｇをジエチルエーテル２０ｍｌに溶解し、アセトン
中の臭化メチルの１０％溶液２.５ｍｌを加えた後、該
反応混合物を４８時間放置する。濾過後、アセトンおよ
びジエチルエーテルの混合物から沈殿物を再結晶して表
題生成物を１.００ｇ（８２％）の収量で得る。融点１
６７−１７０℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.82(s,6H,18-CH3), 1.00
(s,3H,19-CH3), 2.06(s,3H,3-OAc), 2.23(s,3H,17-OA
c), 2.61(br,4H,NCH2), 3.30(s,3H,N+CH3), 3.65-4.1
(m,4H,N+CH2), 3.94(s,4H,OCH2CH2O), 4.75(m,1H,16α-
H), 5.24(m,1H,3β-H), 5.26(d,1H,17α-H).
【００７０】 実施例８１−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−
２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]
−１−（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミドの
製造 アセトン１００ｍｌ中に２β−（１,４−ジオキサ−８
−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１６β−（１
−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７
β−ジオール−ジアセタート１３ｇを含有する溶液に臭
化アリル２０ｍｌを加えた後、該反応混合物を室温で２
４時間保つ。反応完了後、生成物をエーテルで沈殿さ
せ、濾過し、臭化アリルがなくなるまでエーテルおよび
アセトンの混合物で洗浄し、乾燥する。このようにして
得られた四級化合物（１３.４ｇ）をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製する。目的生成物を含有する
合わせた画分を蒸発させた後、アセトンおよびエーテル
の混合物から残渣を再結晶して、９ｇ（５５.８％）の
収量で表題生成物を得る。融点１８６−１８９℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.81(s,3H,18-CH3), 0.99
(s,3H,19-CH3), 2.07(s,3H,3-OAc), 2.23(s,3H,17-OA
c), 3.75-4.1(m,4H,N+CH2), 3.94(s,4H,OCH2CH2O), 4.1
8および4.38(m,2H,N+CH2 -CH=), 4.65(vbr,1H,16α-H),
5.22および5.24(m,2H,3β-Hおよび17α-H), 5.66-5.80
(m,2H,=CH2), 6.17(m,1H,-CH=).
２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]
−１−（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミドの
製造 アセトン１００ｍｌ中に２β−（１,４−ジオキサ−８
−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１６β−（１
−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７
β−ジオール−ジアセタート１３ｇを含有する溶液に臭
化アリル２０ｍｌを加えた後、該反応混合物を室温で２
４時間保つ。反応完了後、生成物をエーテルで沈殿さ
せ、濾過し、臭化アリルがなくなるまでエーテルおよび
アセトンの混合物で洗浄し、乾燥する。このようにして
得られた四級化合物（１３.４ｇ）をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製する。目的生成物を含有する
合わせた画分を蒸発させた後、アセトンおよびエーテル
の混合物から残渣を再結晶して、９ｇ（５５.８％）の
収量で表題生成物を得る。融点１８６−１８９℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.81(s,3H,18-CH3), 0.99
(s,3H,19-CH3), 2.07(s,3H,3-OAc), 2.23(s,3H,17-OA
c), 3.75-4.1(m,4H,N+CH2), 3.94(s,4H,OCH2CH2O), 4.1
8および4.38(m,2H,N+CH2 -CH=), 4.65(vbr,1H,16α-H),
5.22および5.24(m,2H,3β-Hおよび17α-H), 5.66-5.80
(m,2H,=CH2), 6.17(m,1H,-CH=).
【００７１】実施例９ ２β−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−１６β−
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオールの製造 ジオキサン１００ｍｌの溶解した２β−（１,４−ジオ
キサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１６
β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール５ｇに１０％塩酸水溶液４２ｍｌ
を加えた後、該反応混合物を還流下で３時間煮沸させ
る。反応完了後、水酸化ナトリウム水溶液を加えること
により該溶液をアルカリ性にし、ジオキサンを留去し、
残渣を水で希釈する。濾過後、中性になるまで沈殿物を
水洗し、乾燥する。粗生成物をアセトニトリルに溶解
し、活性炭で清澄し、該吸着剤を濾去した後、３分の２
のアセトニトリルを留去する。濾過後、結晶性沈殿物を
乾燥して表題化合物を４.２ｇ（９２.1％）の収量で得
る。融点１３６−１３８℃
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオールの製造 ジオキサン１００ｍｌの溶解した２β−（１,４−ジオ
キサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１６
β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール５ｇに１０％塩酸水溶液４２ｍｌ
を加えた後、該反応混合物を還流下で３時間煮沸させ
る。反応完了後、水酸化ナトリウム水溶液を加えること
により該溶液をアルカリ性にし、ジオキサンを留去し、
残渣を水で希釈する。濾過後、中性になるまで沈殿物を
水洗し、乾燥する。粗生成物をアセトニトリルに溶解
し、活性炭で清澄し、該吸着剤を濾去した後、３分の２
のアセトニトリルを留去する。濾過後、結晶性沈殿物を
乾燥して表題化合物を４.２ｇ（９２.1％）の収量で得
る。融点１３６−１３８℃
【００７２】実施例１０ ２β−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−１６β−
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオール−１７−アセタートの製造 実施例４に記載のとおり、２β−（１,４−ジオキサ−
８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１６β−
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオールをアセチル化して表題生成物を５３.
８％の収率で得る。融点１９０−１９２℃
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオール−１７−アセタートの製造 実施例４に記載のとおり、２β−（１,４−ジオキサ−
８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１６β−
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオールをアセチル化して表題生成物を５３.
８％の収率で得る。融点１９０−１９２℃
【００７３】実施例１１ ２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１６β
−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−１７−アセタートの製造 塩化メチレン１０ｍｌおよびメタノール１０ｍｌの混合
物中に２β−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−１６
β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−１７−アセタート２ｇを含有す
る溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０.８ｇを０℃で分
割して加えた後、該反応混合物を３時間激しく撹拌す
る。反応完了後、過剰の試薬を水で分解し、塩化メチレ
ンを蒸発させた後、残渣を水でよくトリチュレートし、
濾過し乾燥して生成物を１.３ｇ（６４.７％）の収量で
得る。融点２０６−２０９℃
−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−１７−アセタートの製造 塩化メチレン１０ｍｌおよびメタノール１０ｍｌの混合
物中に２β−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−１６
β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−１７−アセタート２ｇを含有す
る溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０.８ｇを０℃で分
割して加えた後、該反応混合物を３時間激しく撹拌す
る。反応完了後、過剰の試薬を水で分解し、塩化メチレ
ンを蒸発させた後、残渣を水でよくトリチュレートし、
濾過し乾燥して生成物を１.３ｇ（６４.７％）の収量で
得る。融点２０６−２０９℃
【００７４】実施例１２ １−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒドロキシ−２
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−メチルピロリジニ
ウム ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−１７−アセタートを臭化メチルと反応させて、表題化
合物を９３.６％の収率で得る。融点２６２−２６４℃1 H-NMR:300MHz(DMSO-d6)δppm: 0.77(s,3H,18-CH3), 0.
96(s,3H,19-CH3), 2.19(s,3H,17-OAc), 3.09(s,3H,N+CH
3), 3.96(m,1H,3β-H), 4.15(m,1H,16α-H), 5.08(d,1
H,17α-H).
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−メチルピロリジニ
ウム ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−１７−アセタートを臭化メチルと反応させて、表題化
合物を９３.６％の収率で得る。融点２６２−２６４℃1 H-NMR:300MHz(DMSO-d6)δppm: 0.77(s,3H,18-CH3), 0.
96(s,3H,19-CH3), 2.19(s,3H,17-OAc), 3.09(s,3H,N+CH
3), 3.96(m,1H,3β-H), 4.15(m,1H,16α-H), 5.08(d,1
H,17α-H).
【００７５】実施例１３ １−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒドロキシ−２
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プロペニ
ル）ピロリジニウム ブロミドの製造 実施例５に記載したのと同様にして２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−１７−アセタートを臭化アリルと反応させて、表題化
合物を７４.６％の収率で得る。融点２２７−２３２℃
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プロペニ
ル）ピロリジニウム ブロミドの製造 実施例５に記載したのと同様にして２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−１７−アセタートを臭化アリルと反応させて、表題化
合物を７４.６％の収率で得る。融点２２７−２３２℃
【００７６】実施例１４ ２β−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−１６β−
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例６に記載したのと同様にして２β−（４−オキソ
−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニル）
−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオールをア
セチル化し、泡様の表題化合物を６２％の収率で得る。
Ｒf 1＝０.３４
（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例６に記載したのと同様にして２β−（４−オキソ
−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニル）
−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオールをア
セチル化し、泡様の表題化合物を６２％の収率で得る。
Ｒf 1＝０.３４
【００７７】実施例１５ ２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１６β
−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例１１に記載したのと同様にして２β−（４−オキ
ソ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−ジアセタートを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、泡
様の表題化合物を８１％の収率で得る。Ｒf 2＝０.５５
−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例１１に記載したのと同様にして２β−（４−オキ
ソ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−ジアセタートを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、泡
様の表題化合物を８１％の収率で得る。Ｒf 2＝０.５５
【００７８】実施例１６ １−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル]−１−（２−プロペニル）ピ
ロリジニウム ブロミドの製造 実施例５に記載したのと同様にして２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−ジアセタートを臭化アリルと反応させて、表題化合物
を９３.２８％の収率で得る。1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.82(s,3H,18-CH3), 1.00
(s,3H,19-CH3), 2.08(s,3H,3-OAc), 2.23(s,3H,17-OA
c), 3.55-4.1(m,5H,N+CH2およびヒドロキシピペリジン-
4-H)，4.18および4.37(m,2H,N+CH2 -CH=), 4.65(vbr,1H,
16α-H), 5.21および5.24(m,2H,3β-Hおよび17α-H),
5.65-5.80(m,2H,=CH2), 6.17(m,1H,-CH=).
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル]−１−（２−プロペニル）ピ
ロリジニウム ブロミドの製造 実施例５に記載したのと同様にして２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−ジアセタートを臭化アリルと反応させて、表題化合物
を９３.２８％の収率で得る。1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.82(s,3H,18-CH3), 1.00
(s,3H,19-CH3), 2.08(s,3H,3-OAc), 2.23(s,3H,17-OA
c), 3.55-4.1(m,5H,N+CH2およびヒドロキシピペリジン-
4-H)，4.18および4.37(m,2H,N+CH2 -CH=), 4.65(vbr,1H,
16α-H), 5.21および5.24(m,2H,3β-Hおよび17α-H),
5.65-5.80(m,2H,=CH2), 6.17(m,1H,-CH=).
【００７９】実施例１７ ２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１６β
−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオールの製造 実施例３に記載したのと同様にして２α,３α−エポキ
シ−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロス
タン−１７β−オールを４−ヒドロキシピペリジンと反
応させて、表題生成物を７６.５％の収率で得る。融点
１８８−１９０℃
−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオールの製造 実施例３に記載したのと同様にして２α,３α−エポキ
シ−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロス
タン−１７β−オールを４−ヒドロキシピペリジンと反
応させて、表題生成物を７６.５％の収率で得る。融点
１８８−１９０℃
【００８０】実施例１８ ２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−１
６β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−
３α,１７β−ジオール−ジアセタートの製造 塩化メチレン８０ｍｌ中に２β−（４−ヒドロキシ−１
−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５
α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール９ｇを含
有する溶液に、トリエチルアミン７.９ｇを加えた後、
該溶液に塩化アセチル９ｇを冷却撹拌下、０℃で滴下す
る。添加終了後、該反応混合物を室温で２４時間維持す
る。反応完了後、過剰の塩化アセチルを水で分解し、酸
がなくなるまで該塩化メチレン溶液を水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄し、ついで中性になるまで水で数回洗浄す
る。該塩化メチレン溶液を乾燥し蒸発させた後、残渣を
シリカゲルカラム上で精製して表題化合物８.３ｇ（７
１.９％）を得る。Ｒf 1＝０.３６
６β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン−
３α,１７β−ジオール−ジアセタートの製造 塩化メチレン８０ｍｌ中に２β−（４−ヒドロキシ−１
−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５
α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール９ｇを含
有する溶液に、トリエチルアミン７.９ｇを加えた後、
該溶液に塩化アセチル９ｇを冷却撹拌下、０℃で滴下す
る。添加終了後、該反応混合物を室温で２４時間維持す
る。反応完了後、過剰の塩化アセチルを水で分解し、酸
がなくなるまで該塩化メチレン溶液を水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄し、ついで中性になるまで水で数回洗浄す
る。該塩化メチレン溶液を乾燥し蒸発させた後、残渣を
シリカゲルカラム上で精製して表題化合物８.３ｇ（７
１.９％）を得る。Ｒf 1＝０.３６
【００８１】実施例１９ １−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−メチルピロリジニ
ウム ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして２β−（４−アセチ
ルオキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリ
ジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオ
ール−ジアセタートを臭化メチルと反応させて、表題化
合物を７９.７％の収率で得る。融点１６０−１８０℃
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−メチルピロリジニ
ウム ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして２β−（４−アセチ
ルオキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピロリ
ジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオ
ール−ジアセタートを臭化メチルと反応させて、表題化
合物を７９.７％の収率で得る。融点１６０−１８０℃
【００８２】実施例２０ ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−３α,１７β−ジヒドロキシ−１６β−
（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタンの製造 実施例３に記載したのと同様にして２α,３α−エポキ
シ−１６β−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−１７β−オールを１,４−ジオキサ−８−アザス
ピロ[４.５]デカンと反応させて、表題化合物を７９.８
８％の収率で得る。融点２１６−２１８℃
−８−イル）−３α,１７β−ジヒドロキシ−１６β−
（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタンの製造 実施例３に記載したのと同様にして２α,３α−エポキ
シ−１６β−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−１７β−オールを１,４−ジオキサ−８−アザス
ピロ[４.５]デカンと反応させて、表題化合物を７９.８
８％の収率で得る。融点２１６−２１８℃
【００８３】実施例２１ ２β−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−１６β−
（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオールの製造 実施例９に記載した方法に従い、２β−（１,４−ジオ
キサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１６
β−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオールを加水分解して、表題生成物を８
１.６６％の収率で得る。融点２０５−２０６℃
（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオールの製造 実施例９に記載した方法に従い、２β−（１,４−ジオ
キサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１６
β−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオールを加水分解して、表題生成物を８
１.６６％の収率で得る。融点２０５−２０６℃
【００８４】実施例２２ ２β−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−１６β−
（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオール−１７−アセタートの製造 実施例４に記載したのと同様にして、２β−（４−オキ
ソ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
をアセチル化して、表題化合物を６０.５％の収率で得
る。融点２０４−２０７℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.80(s,3H,18-CH3), 0.86
(s,3H,19-CH3), 2.09(s,3H,17-OAc), 3.06(m,1H,16α-
H), 3.89(m,1H,3β-H), 4.77(d,1H,17α-H)．
（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオール−１７−アセタートの製造 実施例４に記載したのと同様にして、２β−（４−オキ
ソ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
をアセチル化して、表題化合物を６０.５％の収率で得
る。融点２０４−２０７℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.80(s,3H,18-CH3), 0.86
(s,3H,19-CH3), 2.09(s,3H,17-OAc), 3.06(m,1H,16α-
H), 3.89(m,1H,3β-H), 4.77(d,1H,17α-H)．
【００８５】実施例２３ ２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１６β
−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−１７−アセタートの製造 実施例１１に記載したのと同様にして、２β−（４−オ
キソ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−１７−アセタートを水素化ホウ素ナトリウムを使用し
て還元し、表題化合物を９２.４％の収率で得る。融点
２０２−２０４℃
−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−１７−アセタートの製造 実施例１１に記載したのと同様にして、２β−（４−オ
キソ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−１７−アセタートを水素化ホウ素ナトリウムを使用し
て還元し、表題化合物を９２.４％の収率で得る。融点
２０２−２０４℃
【００８６】実施例２４ １−[１７β−アセチルオキシ）−３α−ヒドロキシ−
２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−
アンドロスタン−１６β−イル]−１−メチルピペリジ
ニウム ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−１７−アセタートを臭化メチルと反応させて、表題化
合物を８２.９７％の収率で得る。融点２３８−２４０
℃1 H-NMR:300MHz(DMSO-d6)δppm: 0.75(s,3H,18-CH3), 0.
96(s,3H,19-CH3), 2.18(s,3H,17-OAc), 3.13(s,3H,N+CH
3), 3.96(m,1H,3β-H), 4.29(m,1H,16α-H), 5.14(d,1
H,17α-H).
２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−
アンドロスタン−１６β−イル]−１−メチルピペリジ
ニウム ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−１７−アセタートを臭化メチルと反応させて、表題化
合物を８２.９７％の収率で得る。融点２３８−２４０
℃1 H-NMR:300MHz(DMSO-d6)δppm: 0.75(s,3H,18-CH3), 0.
96(s,3H,19-CH3), 2.18(s,3H,17-OAc), 3.13(s,3H,N+CH
3), 3.96(m,1H,3β-H), 4.29(m,1H,16α-H), 5.14(d,1
H,17α-H).
【００８７】実施例２５ ２β−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−１６β−
（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例６に記載したのと同様にして、２β−（４−オキ
ソ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
をアセチル化して、表題生成物を６１.０５％の収率で
得る。融点１７９−１８１℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.82(s,3H,18-CH3), 1.05
(s,3H,19-CH3), 2.09および2.12(s,s, 3H,3H, 3-OAcお
よび17-OAc), 3.1(m,1H,16α-H), 4.83(d,1H,17α-H),
5.30(m,1H,3β-H).
（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,
１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例６に記載したのと同様にして、２β−（４−オキ
ソ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
をアセチル化して、表題生成物を６１.０５％の収率で
得る。融点１７９−１８１℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.82(s,3H,18-CH3), 1.05
(s,3H,19-CH3), 2.09および2.12(s,s, 3H,3H, 3-OAcお
よび17-OAc), 3.1(m,1H,16α-H), 4.83(d,1H,17α-H),
5.30(m,1H,3β-H).
【００８８】実施例２６ ２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１６β
−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例１に記載したのと同様にして、２β−（４−オキ
ソ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−ジアセタートを水素化ホウ素ナトリウムを使用して還
元し、表題化合物を６９.５％の収率で得る。融点１０
８−１１０℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.81(s,3H,18-CH3), 1.03
(s,3H,19-CH3), 2.08および2.12(s,s, 3H,3H, 3-OAcお
よび17-OAc), 3.65(m,1H,ヒドロキシピペリジン-4-H),
4.81(d,1H,17α-H), 5.30(m,1H,3β-H).
−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例１に記載したのと同様にして、２β−（４−オキ
ソ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−ジアセタートを水素化ホウ素ナトリウムを使用して還
元し、表題化合物を６９.５％の収率で得る。融点１０
８−１１０℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.81(s,3H,18-CH3), 1.03
(s,3H,19-CH3), 2.08および2.12(s,s, 3H,3H, 3-OAcお
よび17-OAc), 3.65(m,1H,ヒドロキシピペリジン-4-H),
4.81(d,1H,17α-H), 5.30(m,1H,3β-H).
【００８９】実施例２７ １−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル]−１−メチルピペリジニウム
ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−ジアセタートを臭化メチルと反応させて、表題化合物
を６８.４％の収率で得る。融点２２０−２３０℃（分
解を伴う）1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.83(s,3H,18-CH3), 1.02
(s,3H,19-CH3), 2.09(s,3H,3-OAc), 2.22(s,3H,17-OA
c), 3.41(s,3H,N+CH3), 5.15-5.55(m,2H,3β-Hおよび17
α-H).
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル]−１−メチルピペリジニウム
ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−ジアセタートを臭化メチルと反応させて、表題化合物
を６８.４％の収率で得る。融点２２０−２３０℃（分
解を伴う）1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.83(s,3H,18-CH3), 1.02
(s,3H,19-CH3), 2.09(s,3H,3-OAc), 2.22(s,3H,17-OA
c), 3.41(s,3H,N+CH3), 5.15-5.55(m,2H,3β-Hおよび17
α-H).
【００９０】実施例２８ ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−３α,１７β−ジヒドロキシ−１６β−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロス
タンの製造 実施例３に記載したのと同様にして２α,３α−エポキ
シ−１７β−ヒドロキシ−１６β−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５α−アンドロスタンを１,４−ジオ
キサ−８−アザスピロ[４.５]デカンと反応させて、表
題化合物を７２.３４％の収率で得る。融点１８５−１
８７℃
−８−イル）−３α,１７β−ジヒドロキシ−１６β−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロス
タンの製造 実施例３に記載したのと同様にして２α,３α−エポキ
シ−１７β−ヒドロキシ−１６β−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−５α−アンドロスタンを１,４−ジオ
キサ−８−アザスピロ[４.５]デカンと反応させて、表
題化合物を７２.３４％の収率で得る。融点１８５−１
８７℃
【００９１】実施例２９ ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−ジアセタートの製造 実施例６に記載したのと同様にして２β−（１,４−ジ
オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１
６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アン
ドロスタン−３α,１７β−ジオールをアセチル化し
て、表題化合物を７０％の収率で得る。融点１６２−１
６５℃
−８−イル）−１６β−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
−ジアセタートの製造 実施例６に記載したのと同様にして２β−（１,４−ジ
オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１
６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アン
ドロスタン−３α,１７β−ジオールをアセチル化し
て、表題化合物を７０％の収率で得る。融点１６２−１
６５℃
【００９２】実施例３０ ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１,１
−ジメチルピペラジニウム ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして２β−（１,４−ジ
オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１
６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アン
ドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセタートを
臭化メチルと反応させる。５時間後に反応は完結する。
表題化合物を７２％の収率で得る。融点２４４−２５０
℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.77(s,3H,18-CH3), 1.00
(s,3H,19-CH3), 2.06(s,3H,3-OAc), 2.11(s,3H,17-OA
c), 2.44(m,1H,2α-H), 2.61(br,4H,NCH2), 2.8-3.05
(m,4H,NCH2), 3.23(m,1H,16α-H), 3.56(s,6H,N+CH3),
3.60および3.70(m,4H,N+CH2), 3.93(s,4H,OCH2CH2O),
4.78(d,1H,17α-H), 5.23(m,1H,3β-H).
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１,１
−ジメチルピペラジニウム ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして２β−（１,４−ジ
オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１
６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アン
ドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセタートを
臭化メチルと反応させる。５時間後に反応は完結する。
表題化合物を７２％の収率で得る。融点２４４−２５０
℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.77(s,3H,18-CH3), 1.00
(s,3H,19-CH3), 2.06(s,3H,3-OAc), 2.11(s,3H,17-OA
c), 2.44(m,1H,2α-H), 2.61(br,4H,NCH2), 2.8-3.05
(m,4H,NCH2), 3.23(m,1H,16α-H), 3.56(s,6H,N+CH3),
3.60および3.70(m,4H,N+CH2), 3.93(s,4H,OCH2CH2O),
4.78(d,1H,17α-H), 5.23(m,1H,3β-H).
【００９３】実施例３１ ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−
メチル−１−（２−プロペニル）ピペラジニウム ブロ
ミドの製造 実施例５に記載したのと同様にして２β−（１,４−ジ
オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１
６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アン
ドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセタートを
臭化アリルと反応させる。５時間後に反応は完結する。
表題生成物を７８％の収率で得る。融点２０５−２０８
℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.77(s,3H,18-CH3), 1.00
(s,3H,19-CH3), 2.06(s,3H,3-OAc), 2.11(s,3H,17-OA
c), 2.44(m,1H,2α-H), 2.62(br,4H,NCH2), 2.8-3.05
(m,4H,NCH2), 3.23(m,1H,16α-H), 3.43(s,3H,N+CH3),
3.4-3.85(m,4H,N+CH2), 3.93(s,4H,OCH2CH2O), 4.57(m,
2H,N+CH 2-CH=), 4.77(d,1H,17α-H), 5.23(m,1H,3β-
H), 5.76および5.90(2xdd,2H,=CH2), 6.01(m,1H,-CH=).
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−
メチル−１−（２−プロペニル）ピペラジニウム ブロ
ミドの製造 実施例５に記載したのと同様にして２β−（１,４−ジ
オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１
６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アン
ドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセタートを
臭化アリルと反応させる。５時間後に反応は完結する。
表題生成物を７８％の収率で得る。融点２０５−２０８
℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.77(s,3H,18-CH3), 1.00
(s,3H,19-CH3), 2.06(s,3H,3-OAc), 2.11(s,3H,17-OA
c), 2.44(m,1H,2α-H), 2.62(br,4H,NCH2), 2.8-3.05
(m,4H,NCH2), 3.23(m,1H,16α-H), 3.43(s,3H,N+CH3),
3.4-3.85(m,4H,N+CH2), 3.93(s,4H,OCH2CH2O), 4.57(m,
2H,N+CH 2-CH=), 4.77(d,1H,17α-H), 5.23(m,1H,3β-
H), 5.76および5.90(2xdd,2H,=CH2), 6.01(m,1H,-CH=).
【００９４】実施例３２ １６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２β−
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−３α,１７β−ジオールの製造 実施例９に記載したのと同様にして２β−（１,４−ジ
オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１
６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アン
ドロスタン−３α,１７β−ジオールを加水分解して、
表題化合物を７３.９％の収率で得る。融点２２５−２
２９℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.68(s,3H,18-CH3), 0.88
(s,3H,19-CH3), 2.29(s,3H,NCH3), 3.43(d,1H,17α-H),
3.9(m,1H,3β-H).
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−３α,１７β−ジオールの製造 実施例９に記載したのと同様にして２β−（１,４−ジ
オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１
６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アン
ドロスタン−３α,１７β−ジオールを加水分解して、
表題化合物を７３.９％の収率で得る。融点２２５−２
２９℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.68(s,3H,18-CH3), 0.88
(s,3H,19-CH3), 2.29(s,3H,NCH3), 3.43(d,1H,17α-H),
3.9(m,1H,3β-H).
【００９５】実施例３３ １６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２β−
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−３α,１７β−ジオール−１７−アセタートの製
造 実施例４に記載したのと同様にして、１６β−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−２β−（４−オキソ−１−
ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β
−ジオールをアセチル化し、表題化合物を７７.３４％
の収率で得る。融点２１０−２１５℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.81(s,3H,18-CH3), 0.87
(s,3H,19-CH3), 2.09(s,3H,17-OAc), 2.25(s,3H,NCH3),
3.9(m,1H,3β-H), 4.75(d,1H,17α−Ｈ）．
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−３α,１７β−ジオール−１７−アセタートの製
造 実施例４に記載したのと同様にして、１６β−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−２β−（４−オキソ−１−
ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β
−ジオールをアセチル化し、表題化合物を７７.３４％
の収率で得る。融点２１０−２１５℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.81(s,3H,18-CH3), 0.87
(s,3H,19-CH3), 2.09(s,3H,17-OAc), 2.25(s,3H,NCH3),
3.9(m,1H,3β-H), 4.75(d,1H,17α−Ｈ）．
【００９６】実施例３４ ２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１６β
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロ
スタン−３α，１７β−ジオール−１７−アセタートの
製造 実施例１１に記載したのと同様にして、１６β−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−２β−（４−オキソ−１
−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７
β−ジオール−１７−アセタートを水素化ホウ素ナトリ
ウムを使用して還元し、表題化合物を７１％の収率で得
る。融点２１０−２１４℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.81(s,3H,18-CH3), 0.83
(s,3H,19-CH3), 2.09(s,3H,17-OAc), 2.24(s,3H,NCH3),
3.08(m,1H,16α-H), 3.65(m,1H,ヒドロキシピペリジン
-4-H), 3.79(m,1H,3β-H), 4.76(d,1H,17α-H).
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロ
スタン−３α，１７β−ジオール−１７−アセタートの
製造 実施例１１に記載したのと同様にして、１６β−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−２β−（４−オキソ−１
−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７
β−ジオール−１７−アセタートを水素化ホウ素ナトリ
ウムを使用して還元し、表題化合物を７１％の収率で得
る。融点２１０−２１４℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.81(s,3H,18-CH3), 0.83
(s,3H,19-CH3), 2.09(s,3H,17-OAc), 2.24(s,3H,NCH3),
3.08(m,1H,16α-H), 3.65(m,1H,ヒドロキシピペリジン
-4-H), 3.79(m,1H,3β-H), 4.76(d,1H,17α-H).
【００９７】実施例３５ ４−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒドロキシ−２
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１,１−ジメチルピペラ
ジニウム ブロミドの製造 実施例３０に記載したのと同様にして２β−（４−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１
７β−ジオール−１７−アセタートを臭化メチルと反応
させて、表題化合物を８６.３％の収率で得る。融点２
９５−３００℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.76(s,3H,18-CH3), 0.95
(s,3H,19-CH3), 2.09(s,3H,17-OAc), 3.14(s,3H,N+C
H3), 3.19(m,1H,16α-H), 3.94(m,1H,3β-H), 4.73(d,1
H,17α-H).
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１,１−ジメチルピペラ
ジニウム ブロミドの製造 実施例３０に記載したのと同様にして２β−（４−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１
７β−ジオール−１７−アセタートを臭化メチルと反応
させて、表題化合物を８６.３％の収率で得る。融点２
９５−３００℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.76(s,3H,18-CH3), 0.95
(s,3H,19-CH3), 2.09(s,3H,17-OAc), 3.14(s,3H,N+C
H3), 3.19(m,1H,16α-H), 3.94(m,1H,3β-H), 4.73(d,1
H,17α-H).
【００９８】実施例３６ ４−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒドロキシ−２
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−メチル−１−（２
−プロペニル）ピペラジニウム ブロミドの製造 実施例３１に記載したのと同様にして（４−ヒドロキシ
−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−
ジオール−１７−アセタートを臭化アリルと反応させ
て、表題生成物を７４.２％の収率で得る。融点２７４
−２７７℃
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−メチル−１−（２
−プロペニル）ピペラジニウム ブロミドの製造 実施例３１に記載したのと同様にして（４−ヒドロキシ
−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−
ジオール−１７−アセタートを臭化アリルと反応させ
て、表題生成物を７４.２％の収率で得る。融点２７４
−２７７℃
【００９９】実施例３７ １６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２β−
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−３α,１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例６に記載した方法により、１６β−(４−メチル
−１−ピペラジニル)−２β−(４−オキソ−１−ピペリ
ジニル)−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオー
ルをアセチル化し、表題生成物を泡として６８.３％の
収率で得る。1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.81(s,3H,18-CH3), 1.06
(s,3H,19-CH3), 2.08および2.12(s,3H,3-OAcおよび17-O
Ac), 2.26(s,3H,NCH3), 4.80(d,1H,17α-H),5.29(m,1H,
3β-H).
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−３α,１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例６に記載した方法により、１６β−(４−メチル
−１−ピペラジニル)−２β−(４−オキソ−１−ピペリ
ジニル)−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオー
ルをアセチル化し、表題生成物を泡として６８.３％の
収率で得る。1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.81(s,3H,18-CH3), 1.06
(s,3H,19-CH3), 2.08および2.12(s,3H,3-OAcおよび17-O
Ac), 2.26(s,3H,NCH3), 4.80(d,1H,17α-H),5.29(m,1H,
3β-H).
【０１００】実施例３８ ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−１６β−イル]−１,１−ジメチルピペラジニウム
ブロミドの製造 実施例３０に記載したのと同様にして１６β−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−２β−（４−オキソ−１−
ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β
−ジオール−ジアセタートを臭化メチルと反応させて、
表題化合物を９０.５％の収率で得る。融点２１５−２
２０℃（分解を伴う）1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.79(s,3H,18-CH3), 1.05
(s,3H,19-CH3), 2.09および2.13(s,s, 3H,3H, 3-OAcお
よび17-OAc), 3.56(s,6H,N+CH3), 4.82(d,1H,17α-H),
5.28(m,1H,3β-H).
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−１６β−イル]−１,１−ジメチルピペラジニウム
ブロミドの製造 実施例３０に記載したのと同様にして１６β−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−２β−（４−オキソ−１−
ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β
−ジオール−ジアセタートを臭化メチルと反応させて、
表題化合物を９０.５％の収率で得る。融点２１５−２
２０℃（分解を伴う）1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.79(s,3H,18-CH3), 1.05
(s,3H,19-CH3), 2.09および2.13(s,s, 3H,3H, 3-OAcお
よび17-OAc), 3.56(s,6H,N+CH3), 4.82(d,1H,17α-H),
5.28(m,1H,3β-H).
【０１０１】実施例３９ ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−１６β−イル]−１−メチル−１−（２−プロペ
ニル）ピペラジニウム ブロミドの製造 実施例３１に記載したのと同様にして１６β−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−２β−（４−オキソ−１−
ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β
−ジオール−ジアセタートを臭化メチルと反応させて、
表題化合物を８９.５％の収率で得る。融点１７６−１
８０℃
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−１６β−イル]−１−メチル−１−（２−プロペ
ニル）ピペラジニウム ブロミドの製造 実施例３１に記載したのと同様にして１６β−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−２β−（４−オキソ−１−
ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β
−ジオール−ジアセタートを臭化メチルと反応させて、
表題化合物を８９.５％の収率で得る。融点１７６−１
８０℃
【０１０２】実施例４０ ２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１６β
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロ
スタン−３α,１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例１１に記載した方法により、１６β−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−２β−（４−オキソ−１−ピ
ペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−
ジオール−ジアセタートを水素化ホウ素ナトリウムで還
元し、泡様の表題化合物を８３.０５％の収率で得る。
Ｒf 2＝０.６１
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロ
スタン−３α,１７β−ジオール−ジアセタートの製造 実施例１１に記載した方法により、１６β−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−２β−（４−オキソ−１−ピ
ペリジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−
ジオール−ジアセタートを水素化ホウ素ナトリウムで還
元し、泡様の表題化合物を８３.０５％の収率で得る。
Ｒf 2＝０.６１
【０１０３】実施例４１ ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル]−１,１−ジメチルピペラジニ
ウム ブロミドの製造 実施例３０に記載したのと同様にして２β−（４−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１
７β−ジオール−ジアセタートを臭化メチルと反応させ
て、表題化合物を７７.７％の収率で得る。融点２５０
−２５３℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.75(s,3H,18-CH3), 0.98
(s,3H,19-CH3), 2.00(s,3H,3-OAc), 2.09(s,3H.17-OA
c), 3.18(m,1H,16α-H), 3.32および3.33(s,s, 3H,3H,
N+CH3), 3.41(m,1H,ヒドロキシピペリジン-4-H), 4.73
(d,1H,17α-H), 5.15(m,1H,3β−Ｈ）．
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル]−１,１−ジメチルピペラジニ
ウム ブロミドの製造 実施例３０に記載したのと同様にして２β−（４−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１
７β−ジオール−ジアセタートを臭化メチルと反応させ
て、表題化合物を７７.７％の収率で得る。融点２５０
−２５３℃1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.75(s,3H,18-CH3), 0.98
(s,3H,19-CH3), 2.00(s,3H,3-OAc), 2.09(s,3H.17-OA
c), 3.18(m,1H,16α-H), 3.32および3.33(s,s, 3H,3H,
N+CH3), 3.41(m,1H,ヒドロキシピペリジン-4-H), 4.73
(d,1H,17α-H), 5.15(m,1H,3β−Ｈ）．
【０１０４】実施例４２ ４−［３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル]−１−メチル−１−（２−プ
ロペニル）ピペラジニウム ブロミドの製造 実施例３１に記載したのと同様にして２β−（４−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１
７β−ジオール−ジアセタートを臭化アリルと反応させ
て、表題化合物を７８％の収率で得る。1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.77(s,3H,18-CH3), 1.03
(s,3H,19-CH3), 2.07および2.12(s,s, 3H,3H, 3-OAcお
よび17-OAc), 3.44(s,3H,N+CH3), 4.57(m,2H,N+CH2 -CH
=), 4.80(d,1H,17α-H), 5.28(m,1H,3β-H), 5.65-6.2
(m,3H,-CH=CH2).
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル]−１−メチル−１−（２−プ
ロペニル）ピペラジニウム ブロミドの製造 実施例３１に記載したのと同様にして２β−（４−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１
７β−ジオール−ジアセタートを臭化アリルと反応させ
て、表題化合物を７８％の収率で得る。1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.77(s,3H,18-CH3), 1.03
(s,3H,19-CH3), 2.07および2.12(s,s, 3H,3H, 3-OAcお
よび17-OAc), 3.44(s,3H,N+CH3), 4.57(m,2H,N+CH2 -CH
=), 4.80(d,1H,17α-H), 5.28(m,1H,3β-H), 5.65-6.2
(m,3H,-CH=CH2).
【０１０５】実施例４３ ２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１６β
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロ
スタン−３α,１７β−ジオールの製造 実施例３に記載した方法により、２α,3α−エポキシ−
１６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１７β−オールを４−ヒドロキシピペリ
ジンと反応させ、表題化合物を７８.５７％の収率で得
る。融点２４８−２５０℃
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロ
スタン−３α,１７β−ジオールの製造 実施例３に記載した方法により、２α,3α−エポキシ−
１６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１７β−オールを４−ヒドロキシピペリ
ジンと反応させ、表題化合物を７８.５７％の収率で得
る。融点２４８−２５０℃
【０１０６】実施例４４ ２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−１
６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アン
ドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセタートの
製造 実施例１８に記載した方法により、２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７
β−ジオールをアセチル化し、表題化合物を６８％の収
率で得る。Ｒf 2＝０.７４
６β−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５α−アン
ドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセタートの
製造 実施例１８に記載した方法により、２β−（４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７
β−ジオールをアセチル化し、表題化合物を６８％の収
率で得る。Ｒf 2＝０.７４
【０１０７】実施例４５ ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１,１−ジメチルピペラ
ジニウム ブロミドの製造 実施例３０に記載したのと同様にして２β−（４−アセ
チルオキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−ジアセタートを臭化メチルと反
応させて、表題化合物を８７％の収率で得る。Ｒf 2＝
０.１４
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１,１−ジメチルピペラ
ジニウム ブロミドの製造 実施例３０に記載したのと同様にして２β−（４−アセ
チルオキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−ジアセタートを臭化メチルと反
応させて、表題化合物を８７％の収率で得る。Ｒf 2＝
０.１４
【０１０８】実施例４６ ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−メチル−１−（２
−プロペニル）ピペラジニウム ブロミドの製造 実施例３１に記載したのと同様にして２β−（４−アセ
チルオキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−ジアセタートを臭化アリルと反
応させて、表題生成物を８１％の収率で得る。Ｒf 2＝
０.７１1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.77(s,3H,18-CH3), 1.01
(s,3H,19-CH3), 2.03(s,3H,4'-OAc), 2.06(s,3H,3-OA
c), 2.12(s,3H,17-OAc), 2.75-3.05(m,6H,NCH2),3.23
(m,1H,16α-H), 3.41(s,3H,N+CH3), 3.4-3.87(m,4H,N+C
H2), 4.54(m,2H,N+CH2 -CH=), 4.75(m,1H,4'-H), 4.77
(d,1H,17α-H), 5.23(m,1H,3β-H), 5.76および5.90(2x
dd,2H,=CH2), 6.02(m,1H,-CH=).
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−メチル−１−（２
−プロペニル）ピペラジニウム ブロミドの製造 実施例３１に記載したのと同様にして２β−（４−アセ
チルオキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオール−ジアセタートを臭化アリルと反
応させて、表題生成物を８１％の収率で得る。Ｒf 2＝
０.７１1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.77(s,3H,18-CH3), 1.01
(s,3H,19-CH3), 2.03(s,3H,4'-OAc), 2.06(s,3H,3-OA
c), 2.12(s,3H,17-OAc), 2.75-3.05(m,6H,NCH2),3.23
(m,1H,16α-H), 3.41(s,3H,N+CH3), 3.4-3.87(m,4H,N+C
H2), 4.54(m,2H,N+CH2 -CH=), 4.75(m,1H,4'-H), 4.77
(d,1H,17α-H), 5.23(m,1H,3β-H), 5.76および5.90(2x
dd,2H,=CH2), 6.02(m,1H,-CH=).
【０１０９】実施例４７ １６β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−
デカ−８−イル）−２α,３α−エポキシ−５α−アン
ドロスタン−１７−オンの製造 実施例１に記載したのと同様にして、１７−ブロモ−２
α,３α:１６α,１７α−ジエポキシ−５α−アンドロ
スタンを１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デ
カンと反応させ、表題化合物を９９.５％の収率で得
る。融点１４０−１４１℃
デカ−８−イル）−２α,３α−エポキシ−５α−アン
ドロスタン−１７−オンの製造 実施例１に記載したのと同様にして、１７−ブロモ−２
α,３α:１６α,１７α−ジエポキシ−５α−アンドロ
スタンを１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デ
カンと反応させ、表題化合物を９９.５％の収率で得
る。融点１４０−１４１℃
【０１１０】実施例４８ １６β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−
デカ−８−イル）−２α,３α−エポキシ−５α−アン
ドロスタン−１７β−オールの製造 実施例２に記載したのと同様にして、１６β−（１,４
−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デカ−８−イ
ル）−２α,３α−エポキシ−５α−アンドロスタン−
１７−オンを水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元
し、表題化合物を９１.１％の収率で得る。融点１８６
−１８８℃
デカ−８−イル）−２α,３α−エポキシ−５α−アン
ドロスタン−１７β−オールの製造 実施例２に記載したのと同様にして、１６β−（１,４
−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デカ−８−イ
ル）−２α,３α−エポキシ−５α−アンドロスタン−
１７−オンを水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元
し、表題化合物を９１.１％の収率で得る。融点１８６
−１８８℃
【０１１１】実施例４９ １６β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−
デカ−８−イル）−２β−（１−ピペリジニル）−５α
−アンドロスタン−３α,１７β−ジオールの製造 実施例３に記載したのと同様にして、１６β−（１,４
−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デカ−８−イ
ル）−２α,３α−エポキシ−５α−アンドロスタン−
１７β−オールをピペリジンと反応させ、表題化合物を
８７.５％の収率で得る。融点１８３−１８５℃
デカ−８−イル）−２β−（１−ピペリジニル）−５α
−アンドロスタン−３α,１７β−ジオールの製造 実施例３に記載したのと同様にして、１６β−（１,４
−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デカ−８−イ
ル）−２α,３α−エポキシ−５α−アンドロスタン−
１７β−オールをピペリジンと反応させ、表題化合物を
８７.５％の収率で得る。融点１８３−１８５℃
【０１１２】実施例５０ １６β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デ
カ−８−イル）−２β−（１−ピペリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−１７−アセ
タートの製造 実施例６に記載したのと同様にして、１６β−（１,４
−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デカ−８−イ
ル）−２β−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−３α,１７β−ジオールをアセチル化し、表題化
合物を６３.７％の収率で得る。融点１２４−１２８℃
カ−８−イル）−２β−（１−ピペリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−１７−アセ
タートの製造 実施例６に記載したのと同様にして、１６β−（１,４
−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デカ−８−イ
ル）−２β−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−３α,１７β−ジオールをアセチル化し、表題化
合物を６３.７％の収率で得る。融点１２４−１２８℃
【０１１３】実施例５１ ８−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１６β
−イル]−８−メチル−１,４−ジオキサ−８−アザスピ
ロ[４.５]デカン ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして１６β−（１,４−
ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−
２β−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−
３α,１７β−ジオール−１７−アセタートを臭化メチ
ルと反応させて、表題化合物を６４.８％の収率で得
る。Ｒf 2＝０.７１
（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１６β
−イル]−８−メチル−１,４−ジオキサ−８−アザスピ
ロ[４.５]デカン ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして１６β−（１,４−
ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−
２β−（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−
３α,１７β−ジオール−１７−アセタートを臭化メチ
ルと反応させて、表題化合物を６４.８％の収率で得
る。Ｒf 2＝０.７１
【０１１４】実施例５２ ２β,１６β−ビス（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ
[４.５]デカ−８−イル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオールの製造 実施例３に記載したのと同様にして、１６β−（１,４
−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デカ−８−イ
ル）−２α,３α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−５
α−アンドロスタンを１,４−ジオキサ−８−アザスピ
ロ[４.５]デカンと反応させ、表題化合物を８０.１％の
収率で得る。融点１８０−１８２℃
[４.５]デカ−８−イル）−５α−アンドロスタン−３
α,１７β−ジオールの製造 実施例３に記載したのと同様にして、１６β−（１,４
−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デカ−８−イ
ル）−２α,３α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−５
α−アンドロスタンを１,４−ジオキサ−８−アザスピ
ロ[４.５]デカンと反応させ、表題化合物を８０.１％の
収率で得る。融点１８０−１８２℃
【０１１５】実施例５３ １６β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デ
カ−８−イル）−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオ
ールの製造 実施例３に記載したのと同様にして、１６β−（１,４
−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デカ−８−イ
ル）−２α,３α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−５
α−アンドロスタンを４−ヒドロキシピペリジンと反応
させ、表題化合物を７８.３％の収率で得る。融点１９
９−２０１℃
カ−８−イル）−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオ
ールの製造 実施例３に記載したのと同様にして、１６β−（１,４
−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]−デカ−８−イ
ル）−２α,３α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−５
α−アンドロスタンを４−ヒドロキシピペリジンと反応
させ、表題化合物を７８.３％の収率で得る。融点１９
９−２０１℃
【０１１６】実施例５４ ２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−１
６β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−
ジオール−ジアセタートの製造 実施例１８に記載したのと同様にして、１６β−（１,
４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イ
ル）−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−
５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオールをアセ
チル化し、表題化合物を泡様物質として８０.８％の収
率で得る。Ｒf 3＝０.５９
６β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−
ジオール−ジアセタートの製造 実施例１８に記載したのと同様にして、１６β−（１,
４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イ
ル）−２β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−
５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオールをアセ
チル化し、表題化合物を泡様物質として８０.８％の収
率で得る。Ｒf 3＝０.５９
【０１１７】実施例５５ ８−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−８−メチル−１,４−ジ
オキサ−８−アゾニアスピロ[４.５]デカン ブロミドの
製造 実施例７に記載したのと同様にして、２β−（４−アセ
チルオキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１,４−
ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル）
−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジ
アセタートを臭化メチルと反応させて、表題化合物を８
１％の収率で得る。融点１５７−１６０℃
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−８−メチル−１,４−ジ
オキサ−８−アゾニアスピロ[４.５]デカン ブロミドの
製造 実施例７に記載したのと同様にして、２β−（４−アセ
チルオキシ−１−ピペリジニル）−１６β−（１,４−
ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル）
−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジ
アセタートを臭化メチルと反応させて、表題化合物を８
１％の収率で得る。融点１５７−１６０℃
【０１１８】実施例５６ ２α,３α−エポキシ−１６β−（４−ヒドロキシ−１
−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１７−オン
の製造 実施例１に記載したのと同様にして、１７−ブロモ−２
α,３α:１６α,１７α−ジエポキシ−５α−アンドロ
スタンを４−ヒドロキシピペリジンと反応させ、表題化
合物を９５.８％の収率で得る。融点１４０−１４２℃
−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１７−オン
の製造 実施例１に記載したのと同様にして、１７−ブロモ−２
α,３α:１６α,１７α−ジエポキシ−５α−アンドロ
スタンを４−ヒドロキシピペリジンと反応させ、表題化
合物を９５.８％の収率で得る。融点１４０−１４２℃
【０１１９】実施例５７ ２α,３α−エポキシ−１６β−（４−ヒドロキシ−１
−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１７β−オ
ールの製造 実施例２に記載したのと同様にして、２α,３α−エポ
キシ−１６β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）
−５α−アンドロスタン−１７−オンを水素化ホウ素ナ
トリウムを使用して還元し、表題生成物を８６.０６％
の収率で得る。融点２０４−２０６℃
−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１７β−オ
ールの製造 実施例２に記載したのと同様にして、２α,３α−エポ
キシ−１６β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）
−５α−アンドロスタン−１７−オンを水素化ホウ素ナ
トリウムを使用して還元し、表題生成物を８６.０６％
の収率で得る。融点２０４−２０６℃
【０１２０】実施例５８ ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオ
ールの製造 実施例３に記載したのと同様にして、２α,３α−エポ
キシ−１６β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）
−５α−アンドロスタン−１７β−オールを１,４−ジ
オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカンと反応させ、表
題化合物を８５.９０％の収率で得る。融点２５３−２
５５℃
−８−イル）−１６β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリ
ジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオ
ールの製造 実施例３に記載したのと同様にして、２α,３α−エポ
キシ−１６β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）
−５α−アンドロスタン−１７β−オールを１,４−ジ
オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカンと反応させ、表
題化合物を８５.９０％の収率で得る。融点２５３−２
５５℃
【０１２１】実施例５９ ２β,１６β−ビス（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
の製造 実施例３に記載したのと同様にして、２α,３α−エポ
キシ−１６β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）
−５α−アンドロスタン−１７β−オールを４−ヒドロ
キシピペリジンと反応させ、表題化合物を８５.４％の
収率で得る。融点２４８−２５０℃
ル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオール
の製造 実施例３に記載したのと同様にして、２α,３α−エポ
キシ−１６β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）
−５α−アンドロスタン−１７β−オールを４−ヒドロ
キシピペリジンと反応させ、表題化合物を８５.４％の
収率で得る。融点２４８−２５０℃
【０１２２】実施例６０ ２β,１６β−ビス（４−アセチルオキシ−１−ピペリ
ジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオ
ール−ジアセタートの製造 塩化メチレン８５ｍｌに溶解した２β,１６β−ビス
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−３α,１７β−ジオール１５.０ｇに、トリエ
チルアミン２１ｍｌ、ついで塩化アセチル１７ｍｌを加
えた後、該溶液を１２時間放置し、ついで、過剰の塩化
アセチルを水で分解する。該塩化メチレン溶液を、ま
ず、２〜５℃に冷却した水酸化ナトリウム水溶液で洗浄
し、ついで中性になるまで水洗する。乾燥後、塩化メチ
レンを蒸発させて表題化合物を７４.９％の収率で泡様
の残渣として得る。Ｒf 3＝０.６７
ジニル）−５α−アンドロスタン−３α,１７β−ジオ
ール−ジアセタートの製造 塩化メチレン８５ｍｌに溶解した２β,１６β−ビス
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−３α,１７β−ジオール１５.０ｇに、トリエ
チルアミン２１ｍｌ、ついで塩化アセチル１７ｍｌを加
えた後、該溶液を１２時間放置し、ついで、過剰の塩化
アセチルを水で分解する。該塩化メチレン溶液を、ま
ず、２〜５℃に冷却した水酸化ナトリウム水溶液で洗浄
し、ついで中性になるまで水洗する。乾燥後、塩化メチ
レンを蒸発させて表題化合物を７４.９％の収率で泡様
の残渣として得る。Ｒf 3＝０.６７
【０１２３】実施例６１ ４−アセチルオキシ−１−[３α,１７β−ビス（アセチ
ルオキシ）−２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリ
ジニル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１
−メチルピペリジニウム ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして、２β,１６β−ビ
ス（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセター
トを臭化メチルと反応させて、表題化合物を７５％の収
率で得る。融点２００−２０５℃
ルオキシ）−２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリ
ジニル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１
−メチルピペリジニウム ブロミドの製造 実施例７に記載したのと同様にして、２β,１６β−ビ
ス（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセター
トを臭化メチルと反応させて、表題化合物を７５％の収
率で得る。融点２００−２０５℃
【０１２４】実施例６２ 凍結乾燥粉末アンプル組成物 注射用の２回蒸留した水を使用して６０ｇ／リットルの
濃度のマンニトール溶液を調製し、得られた溶液を濾過
滅菌する。同時に、注射用の２回蒸留した水を使用し
て、活性成分から２０ｇ／リットルの濃度の溶液を調製
する。また、この後者の溶液も濾過滅菌する。無菌条件
下で両溶液を合わせ、それぞれ１ｍｌ容量をアンプルに
充填する。アンプルの内容物を凍結乾燥し、窒素で満た
した後、該アンプルを封管し、それぞれ１０ｍｇの活性
成分を含有するアンプルを得る。使用前に、該アンプル
の内容物を生理的食塩水（塩化ナトリウム０.９％を含
有）に溶解する。
濃度のマンニトール溶液を調製し、得られた溶液を濾過
滅菌する。同時に、注射用の２回蒸留した水を使用し
て、活性成分から２０ｇ／リットルの濃度の溶液を調製
する。また、この後者の溶液も濾過滅菌する。無菌条件
下で両溶液を合わせ、それぞれ１ｍｌ容量をアンプルに
充填する。アンプルの内容物を凍結乾燥し、窒素で満た
した後、該アンプルを封管し、それぞれ１０ｍｇの活性
成分を含有するアンプルを得る。使用前に、該アンプル
の内容物を生理的食塩水（塩化ナトリウム０.９％を含
有）に溶解する。
【０１２５】実施例６３ ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−３−アセタ
ートの製造 ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセター
ト１.５ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、ついで該反
応混合物を沸点まで加温し、同温度で３０分間維持し
た。反応完了後、１０℃に冷却し、沈殿物を濾取し、乾
燥し（１.２ｇ）、アセトニトリルから再結晶して１.０
ｇを得た。融点２１４−２１７℃。
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−３−アセタ
ートの製造 ２β−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ
−８−イル）−１６β−（１−ピロリジニル）−５α−
アンドロスタン−３α,１７β−ジオール−ジアセター
ト１.５ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、ついで該反
応混合物を沸点まで加温し、同温度で３０分間維持し
た。反応完了後、１０℃に冷却し、沈殿物を濾取し、乾
燥し（１.２ｇ）、アセトニトリルから再結晶して１.０
ｇを得た。融点２１４−２１７℃。
【０１２６】実施例６４ １−[３α−アセチルオキシ−２β−（１,４−ジオキサ
−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１７β−
ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−
１−（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミドの製
造 実施例５に記載したのと同様にして、２β−（１,４−
ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−
１６β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン
−３α,１７β−ジオール−３−アセタートを臭化アリ
ルと反応させて表題化合物を収率７１％で得る。融点２
２０−２２３℃。1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.86(s,3H,18-CH3), 1.01
(s,3H,19-CH3), 2.07(s,3H,3-OAc), 2.43(br,1H,2α-
H), 2.62(br,4H,NCH2), 3.5-4.1(m,6H,N+CH2), 3.94(s,
4H,CH2O), 4.50(m,1H,16α-H), 5.23(m,1H,3β-H), 5.6
9および5.85(m,2H,=CH2), 6.06(m,1H,-CH=).
−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１７β−
ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−
１−（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミドの製
造 実施例５に記載したのと同様にして、２β−（１,４−
ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−
１６β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン
−３α,１７β−ジオール−３−アセタートを臭化アリ
ルと反応させて表題化合物を収率７１％で得る。融点２
２０−２２３℃。1 H-NMR:300MHz(CDCl3)δppm: 0.86(s,3H,18-CH3), 1.01
(s,3H,19-CH3), 2.07(s,3H,3-OAc), 2.43(br,1H,2α-
H), 2.62(br,4H,NCH2), 3.5-4.1(m,6H,N+CH2), 3.94(s,
4H,CH2O), 4.50(m,1H,16α-H), 5.23(m,1H,3β-H), 5.6
9および5.85(m,2H,=CH2), 6.06(m,1H,-CH=).
【０１２７】実施例６５ １−[３α,１７−ジヒドロキシ−２β−（１,４−ジオ
キサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−５α
−アンドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プロペ
ニル）ピロリジニウム ブロミドの製造 実施例５に記載したのと同様にして、２β−（１,４−
ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−
１６β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン
−３α,１７β−ジオールを臭化アリルと反応させて表
題化合物を収率８２％で得る。融点２３８−２４０℃。1 H-NMR: 300MHz(CDCl3)δppm: 0.84および0.87(s,s,3H,
3H,18-CH3および19-CH3), 2.45-2.85(m,5H,2α-Hおよび
NCH2), 3.5-4.15(m,8H,N+CH2,3β-Hおよび3-OH), 3.96
(s,4H,CH2O), 4.29(m,1H,17α-H), 4.53(m,1H,16α-H),
5.77(d,1H,17-OH), 5.70および５．８９（ｍ，２Ｈ，
＝ＣＨ２）， ６．０６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝）．
キサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−５α
−アンドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プロペ
ニル）ピロリジニウム ブロミドの製造 実施例５に記載したのと同様にして、２β−（１,４−
ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−
１６β−（１−ピロリジニル）−５α−アンドロスタン
−３α,１７β−ジオールを臭化アリルと反応させて表
題化合物を収率８２％で得る。融点２３８−２４０℃。1 H-NMR: 300MHz(CDCl3)δppm: 0.84および0.87(s,s,3H,
3H,18-CH3および19-CH3), 2.45-2.85(m,5H,2α-Hおよび
NCH2), 3.5-4.15(m,8H,N+CH2,3β-Hおよび3-OH), 3.96
(s,4H,CH2O), 4.29(m,1H,17α-H), 4.53(m,1H,16α-H),
5.77(d,1H,17-OH), 5.70および５．８９（ｍ，２Ｈ，
＝ＣＨ２）， ６．０６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝）．
【０１２８】
【発明の効果】本発明によれば、神経筋遮断作用を有す
る１６位が四級アンモニウム基で置換された新規アンド
ロスタン誘導体、それを含有する医薬組成物、それらの
製造法および該誘導体の製造に用いる新規中間体が提供
される。本発明のアンドロスタン誘導体は、良好な心臓
血管安定性、迅速な作用発現および短い作用持続時間を
有する。
る１６位が四級アンモニウム基で置換された新規アンド
ロスタン誘導体、それを含有する医薬組成物、それらの
製造法および該誘導体の製造に用いる新規中間体が提供
される。本発明のアンドロスタン誘導体は、良好な心臓
血管安定性、迅速な作用発現および短い作用持続時間を
有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シャンドール・マホ ハンガリー1108ブダペスト、タバシュ・ エシュテー２番 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07J 43/00 A61K 31/565 ABN A61K 31/565 ABQ C07J 75/00
Claims (12)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 [式中、 Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルカノイル基を意味する；Ｒ
2は、水素またはＣ1-4アルカノイル基を表す；Ｗ1およ
びＷ2は、それぞれ同一または異なる＞ＣＲ3Ｒ4基；ま
たは、それらの一方は化学結合（原子価）を意味し、他
方は＞ＣＲ3Ｒ4基を意味する；またはＷ1は＞ＣＲ3Ｒ4
基を意味し、Ｗ2は＞ＮＥＲ5基である；Ｒ3およびＲ4の
うちの一方は水素で他方は−ＯＲ1基（ここで、Ｒ1は上
記と同意義を有する）；またはＲ3およびＲ4は一緒にな
ってオキソ基またはＣ2-5アルキレンジオキシ基を表
す；Ｒ5は、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-5アルケニル基を
表す；Ｅは、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-5アルケニル基を
意味する、ただし、２個の窒素原子を有する環を含有す
る誘導体においては、ステロイド骨格に間接的に結合し
ている窒素と結合している置換基Ｅのみが上記を意味
し、他方は単独で電子対を意味する；Ｘ-は等価量のア
ニオンである；およびｎおよびｍは、他と独立して、
１、２、３または４である、ただし、ｎとｍの合計は、
１つの環内で４、５、６または７であり、他の環におけ
るそれらの値から独立している]で表される１６位が四
級アンモニウム基で置換されたアンドロスタン誘導体ま
たはその酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ2がＣ1-4アルカノイル基である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項３】１−[１７β−アセチルオキシ−２β−
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１
６β−イル]−１−（２−プロペニル）ピロリジニウム
ブロミド、 １−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−
メチルピロリジニウム ブロミド、 １−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−
（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミド、 １−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒドロキシ−２
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−メチルピロリジニ
ウム ブロミド、 １−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒドロキシ−２
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プロペニ
ル）ピロリジニウム ブロミド、 １−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル］−１−（２−プロペニル）ピ
ロリジニウム ブロミド、 １−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル］−１−メチルピロリジニ
ウム ブロミド、 １−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒドロキシ−２
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−メチルピペリジニ
ウム ブロミド、 １−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル］−１−メチルピペリジニウム
ブロミド、 ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１,
１−ジメチルピペラジニウム ブロミド、 ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−
イル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１−
メチル−１−（２−プロペニル）ピペラジニウム ブロ
ミド、 ４−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒドロキシ−２
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１,１−ジメチルピペラ
ジニウム ブロミド、 ４−[１７β−アセチルオキシ−３α−ヒドロキシ−２
β−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル]−１−メチル−１−（２
−プロペニル）ピペラジニウム ブロミド、 ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−１６β−イル］−１,１−ジメチルピペラジニウ
ム ブロミド、 ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−オキソ−１−ピペリジニル）−５α−アンドロス
タン−１６β−イル］−１−メチル−１−（２−プロペ
ニル）ピペラジニウム ブロミド、 ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル］−１,１−ジメチルピペラジ
ニウム ブロミド、 ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５α−アンド
ロスタン−１６β−イル］−１−メチル−１−（２−プ
ロペニル）ピペラジニウム ブロミド、 ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル］−１,１−ジメチルピペ
ラジニウム ブロミド、 ４−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル］−１−メチル−１−（２
−プロペニル）ピペラジニウム ブロミド、 ８−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（１−ピペリジニル）−５α−アンドロスタン−１６β
−イル］−８−メチル−１,４−ジオキサ−８−アゾニ
アスピロ[４.５]デカン ブロミド、 ８−[３α,１７β−ビス（アセチルオキシ）−２β−
（４−アセチルオキシ−１−ピペリジニル）−５α−ア
ンドロスタン−１６β−イル］−８−メチル−１,４−
ジオキサ−８−アゾニアスピロ[４.５]デカン ブロミ
ド、 ４−アセチルオキシ−１−[３α,１７β−ビス（アセチ
ルオキシ）−２β−（４−アセチルオキシ−１−ピペリ
ジニル）−５α−アンドロスタン−１６β−イル］−１
−メチルピペリジニウム ブロミド、 １−[３α−アセチルオキシ−２β−（１,４−ジオキサ
−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−１７β−
ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１６β−イル]−
１−（２−プロペニル）ピロリジニウム ブロミドおよ
び １−[３α,１７β−ジヒドロキシ−２β−（１,４−ジ
オキサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル）−５
α−アンドロスタン−１６β−イル]−１−（２−プロ
ペニル）ピロリジニウム ブロミドよりなる群から選ば
れる請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 医薬産業で通常使用される充填用、希釈
用、安定化用、pＨおよび浸透圧調整用および／または
配合促進用添加物と共に、有効成分として１６位が四級
アンモニウム基で置換された式（Ｉ）[式中、Ｒ1、
Ｒ2、Ｗ1、Ｗ2、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは請求項１と同意
義を有する]で表される治療上有効量の１以上のアンド
ロスタン誘導体またはその医薬上許容される酸付加塩を
含んでなる神経筋遮断用医薬組成物。 - 【請求項５】ａ）Ｗ1としての＞ＣＲ3Ｒ4基およびＷ2と
しての原子価結合または＞ＮＥＲ5基を含有する式
（Ｉ）[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｅ、Ｘ-、ｎ
およびｍは請求項１と同意義]のアンドロスタン誘導体
を得るために、式（ＩＶａ）： 【化２】 [式中、ｍおよびｎは上記と同意義であり、Ｚ1は原子価
結合または＞ＮＲ5基（ここで、Ｒ5は上記と同意義）を
意味する]の１７β−ヒドロキシ−１６−アミノ−２α,
３α−エポキシアンドロスタン誘導体を式（ＶＩＩ）： 【化３】 [式中、ｍおよびｎは上記と同意義であり、Ｚは＞ＣＲ3
Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4は上記と同意義）を意味
する]のヘテロ環式アミンと反応させ、その後、所望に
より、得られた式（ＩＩＩａ）： 【化４】 [式中、ｎ、ｍおよびＺ1は上記と同意義であり、Ｚ2は
上記で定義されたＺと同一である]の３α,１７β−ジヒ
ドロキシ−２β,１６β−ジアミノアンドロスタン誘導
体を ｉ）酸で処理してＲ3およびＲ4で表されるＣ2-5アルキ
レンジオキシ基を加水分解しオキソ基を形成させ、およ
び／または ii）還元して、Ｒ3およびＲ4で表されるオキソ基をヒド
ロキシル基に変換し、および、アルキレンジオキシ基を
加水分解する前、および／またはオキソ基を還元する前
および／または後に、１以上のアシル化段階で、Ｃ1-4
アルカンカルボン酸の反応性誘導体で、その１７−ヒド
ロキシル基上、または所望により、１以上のその他のヒ
ドロキシル基上でアセチル化し、最後に、得られた式
（ＩＩａ）： 【化５】 [式中、Ｗ1は現工程での定義のとおりであり、Ｚ1、
ｎ、ｍ、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義である]のアシル
化された３α,１７β−ジヒドロキシ−２β,１６β−ジ
アミノアンドロスタン誘導体を、Ｃ1-4アルキルまたは
Ｃ3-5ハロゲン化アルケニルで四級化する；または、 ｂ）Ｗ1としての原子価結合または＞ＣＲ3Ｒ4基および
Ｗ2としての＞ＣＲ3Ｒ4基を含有する式（Ｉ）[式中、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは請求項１と
同意義]のアンドロスタン誘導体を得るために、式（Ｖ
Ｉ）： 【化６】 [式中、Ｙはハロゲンである]の１７β−ハロ−２α,３
α:１６α,１７α−ジエポキシアンドロスタン誘導体を
式（ＶＩＩ）[式中、ｎおよびｍは上記と同意義であ
り、Ｚは＞ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4は上記と
同意義）を表す]のヘテロ環式アミン誘導体と反応さ
せ、式（Ｖ）： 【化７】 [式中、ｎおよびｍは上記と同意義であり、Ｚ2は上記で
定義されたＺと同一である]の１７−オキソ−１６β−
アミノ−２α,３α−エポキシアンドロスタン誘導体を
水素化ホウ素アルカリ金属で還元し、得られた式（ＩＶ
ｂ）： 【化８】 [式中、ｍ、ｎおよびＺ2は上記と同意義である]の１７
β−ヒドロキシ−１６β−アミノ−２α,３α−エポキ
シアンドロスタン誘導体を、式（ＶＩＩ）[式中、ｎお
よびｍは上記と同意義であり、Ｚは原子価結合または＞
ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4は上記と同意義）を
表す]のヘテロ環式アミン誘導体と反応させ、所望によ
り、得られた式（ＩＩＩｂ）： 【化９】 [式中、ｎ、ｍおよびＺ2は上記と同意義であり、Ｚ3は
Ｚの後者の定義と同一である]の３α,１７β−ジヒドロ
キシ−２β,１６β−ジアミノアンドロスタン誘導体
を、 ｉ）酸で処理してＲ3およびＲ4で表されるＣ2-5アルキ
レンジオキシ基を加水分解しオキソ基を形成させ、およ
び／または ii）還元して、Ｒ3およびＲ4で表されるオキソ基をヒド
ロキシル基に変換し、および、アルキレンジオキシ基を
加水分解する前、および／またはオキソ基を還元する前
および／または後に、１以上のアシル化段階で、Ｃ1-4
アルカンカルボン酸の反応性誘導体で、その１７−ヒド
ロキシル基上、または所望により、１以上のその他のヒ
ドロキシル基上でアセチル化し、最後に、得られた式
（ＩＩｂ）： 【化１０】 [式中、Ｗ1およびＷ2は現工程での定義のとおりであ
り、ｎ、ｍ、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）についての定義の
とおりである]のアセチル化された３α,１７β−ジヒド
ロキシ−２β,１６β−ジアミノアンドロスタン誘導体
を、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-5ハロゲン化アルケニルで
四級化し、ついで所望により、得られた１６位が四級ア
ンモニウム基で置換された式（Ｉ）[式中、Ｒ1、Ｒ2、
Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは上記
と同意義である]のアンドロスタン誘導体を、非毒性の
鉱酸または有機酸で処理することにより酸付加塩に変換
することを特徴とする式（Ｉ）： 【化１１】 [式中、 Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルカノイル基を意味する；Ｒ
2は、水素またはＣ1-4アルカノイル基を表す；Ｗ1およ
びＷ2は、それぞれ同一または異なる＞ＣＲ3Ｒ4基；ま
たは、それらの一方は化学結合（原子価）を意味し、他
方は＞ＣＲ3Ｒ4基を意味する；またはＷ1は＞ＣＲ3Ｒ4
基を意味し、Ｗ2は＞ＮＥＲ5基である；Ｒ3およびＲ4の
うちの一方は水素で他方は−ＯＲ1基（ここで、Ｒ1は上
記と同意義を有する）；またはＲ3およびＲ4は一緒にな
ってオキソ基またはＣ2-5アルキレンジオキシ基を表
す；Ｒ5は、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-5アルケニル基を
表す；Ｅは、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-5アルケニル基を
意味する、ただし、２個の窒素原子を有する環を含有す
る誘導体においては、ステロイド骨格に間接的に結合し
ている窒素と結合している置換基Ｅのみが上記を意味
し、他方は単独で電子対を意味する；Ｘ-は等価量のア
ニオンである；およびｎおよびｍは、他と独立して、
１、２、３または４である、ただし、ｎとｍの合計は、
１つの環内で４、５、６または７であり、他の環におけ
るそれらの値から独立している]で表される１６位が四
級アンモニウム基で置換されたアンドロスタン誘導体ま
たはその酸付加塩の製造法。 - 【請求項６】 式（ＩＩａ）： 【化１２】 [式中、Ｗ1は＞ＣＲ3Ｒ4基、Ｚ1は原子価結合または＞
ＮＲ5基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および他の記号は請求項
１と同意義]で表される化合物。 - 【請求項７】 式（ＩＩｂ）： 【化１３】 [式中、Ｗ1は原子価結合または＞ＣＲ3Ｒ4基、Ｗ2は＞
ＣＲ3Ｒ4基を示し、Ｒ3、Ｒ4および他の記号は請求項１
と同意義]で表される化合物。 - 【請求項８】 式（ＩＩＩａ）： 【化１４】 [式中、Ｚ1は原子価結合または＞ＮＲ5基、Ｚ2は＞ＣＲ
3Ｒ4基を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および他の記号は請求項
１と同意義］で表される化合物。 - 【請求項９】 式（ＩＩＩｂ）： 【化１５】 ［式中、Ｚ2は＞ＣＲ3Ｒ4基、Ｚ3は原子価結合または＞
ＣＲ3Ｒ4基を示し、Ｒ3、Ｒ4および他の記号は請求項１
と同意義]で表される化合物。 - 【請求項１０】 式（Ｖ）： 【化１６】 [式中、Ｚ2は＞ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4のう
ちの一方は水素であり、他方はヒドロキシル基、または
Ｒ3およびＲ4は一緒になってＣ2-4アルキレンジオキシ
基を示す）を示し、他の記号は請求項１と同意義]で表
される化合物。 - 【請求項１１】 式（ＩＶｂ）： 【化１７】 [式中、Ｚ2は＞ＣＲ3Ｒ4基（ここで、Ｒ3およびＲ4のう
ちの一方は水素であり、他方はヒドロキシル基、または
Ｒ3およびＲ4は一緒になってＣ2-4アルキレンジオキシ
基を示す）を示し、他の記号は請求項１と同意義]で表
される化合物。 - 【請求項１２】 有効成分として１６位が四級アンモニ
ウム基で置換された式（Ｉ）[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ1、Ｗ
2、Ｅ、Ｘ-、ｎおよびｍは請求項１と同意義]で表され
る治療上有効量の１以上のアンドロスタン誘導体または
その医薬上許容される酸付加塩を、医薬産業で通常使用
されている充填用、希釈用、安定化用、pＨおよび浸透
圧調整用および／または配合促進用添加物と混合し、該
混合物を医薬組成物に変換することを特徴とする神経筋
遮断用医薬組成物の製造法。
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|---|---|---|---|
| HU9203436 | 1992-11-02 | ||
| HU9203436A HU210076B (en) | 1992-11-02 | 1992-11-02 | Process for producing androstane derivatives substituted with quaternisaeted amino group in 16-position and for producing pharmaceutical compositions containing them |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP5266920A Expired - Fee Related JP2834651B2 (ja) | 1992-11-02 | 1993-10-26 | １６位が四級アンモニウム基で置換されたアンドロスタン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの製造法 |
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