CN1041937C - 雄甾烷衍生物及其药物组合物和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有神经肌肉阻滞作用的有治疗活性的雄甾烷衍生物(在16-位被季铵基团取代)、含有它们的药物组合物、这些化合物的制备方法以及用于该制备的新的中间体。
Description
本发明涉及新的具有神经肌肉阻滞作用的治疗活性雄甾烷衍生物(所述衍生物在16-位被季铵基团所取代)；含有它们的药物组合物；制备它们的方法；以及用于该制备的新的中间体。
大量参考文献、专利申请以及科学出版物都证明了神经肌肉阻滞剂的治疗重要性。
在对甾族神经肌肉阻滞剂的研究中，第一个重要的结果分别描述于英国专利说明书第1，138，605号及等同的匈牙利专利说明书第154，368号中。在这些专利中，描述了2β，16β-双(氨基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷衍生物及其季胺盐类的合成。这些化合物在甾族化合物骨架的2-和16-位含有哌啶子基、吗啉代或烷氨基基团。因此，四价中心只能在与C-2和C-16碳原子相连的氮原子上形成。
在上述专利说明书中所描述的合成及所得的生物结果总结在J．Medicinal Chemistry 16，1116(1973)中。
在这些化合物中，溴化双哌雄双酯(化学名为二溴化1′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]双[1-甲基哌啶鎓])是治疗上使用的神经肌肉阻滞剂，它具有长的作用时间和非去极化作用机理。
由于作用时间较短而且无心血管副作用，溴化单哌雄双酯(vecuronium bromide)(化学名为溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶鎓盐酸盐)是在结构上与溴化双哌雄双酯类似的一种衍生物，所不同的是它在与C-16碳原子相接的氮原子上仅含有一个季铵基基团，该化合物比双哌雄双酯和其它双季铵衍生物具有更大优势。单哌雄双酯的制备在匈牙利专利说明书第181，847号中进行了描述，该说明书与欧洲专利说明书第0，008，824号相同。
最近在神经肌肉阻滞药物的研究中的一项更重要结果由匈牙利专利说明书第165，600号公开。在那些公开的化合物中，溴哌雄醋酯(化学名为二溴化4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]双[1，1-二甲基哌嗪鎓]的效力以及心血管稳定性超过了溴化双哌雄双酯和溴化单哌雄双酯。
双(氨基)雄甾烷季铵衍生物的合成进一步描述在欧洲专利说明书第0，208，497号、0，330，253号和0，288，102号以及匈牙利专利说明书第172，522号和172，521号中。公开在这些所述的较近的专利申请中的化合物至今尚未应用于治疗中。
具有不同化学结构的所谓氮杂-氨基甾族化合物的季铵衍生物的合成描述于匈牙利专利说明书第175，287号中。尽管它们作用迅速而且作用时间短，但由于它们具有有害的心血管作用，这些近期化合物并未在治疗中使用。
尽管事实上溴化双哌雄双酯、溴化单哌雄双酯以及溴哌雄醋酯广泛应用于临床实践中，但是在医药中对于具有更理想性质(例如，作用更加迅速)的化合物的需求仍是不断的。
有利于临床使用的神经肌肉阻滞剂应该具有非去极化作用机理，而不应有消除迷走神经作用或神经节阻滞作用或者引起组胺的释放，并且应该具有优良的心血管稳定性。另一需求是作用迅速，以能够尽早插管。从麻醉实践的观点来看，这是一个重要的安全因素。进一步的需求是作用时间短，这在外科手术中有助于这些化合物的可控制性和安全性。
本发明的主要目的是提供这样一些化合物，它们与先有技术相比具有更高质量、心血管稳定性以及作用迅速和作用时间短等优点。
本发明的另一个目的是提供制备上述化合物的方法。
本发明的再一目的是为以上方法提供新的中间体。
本发明的这些目的以及其他目的和优点通过下列描述对本领域的普通技术人员将是显而易见的。
已惊人地发现在16-位被季铵基团所取代的式(Ⅰ)雄甾烷化合物具有作用迅速和作用时间短的特点，并显示优良的心血管稳定性。因此完成了本发明。
本发明提供了在16-位被季铵基团所取代的式(Ⅰ)雄甾烷衍生物及其酸加成盐类；其中R1代表氢或C1-4烷酰基；
R3代表氢或C1-4烷酰基；W1和W2各自代表相同或不同的
基团；或者其中之一代表化学键(价)而另一个是
基团；或W1代表
基团，W2为
基团；R3和R4之一为氢而另一个为-OR1基团，其中R1的定义如上；或R3和R4一起代表氧代基团或C2-5亚烷基二氧基；
R5代表C1-4烷基或C3-5链烯基，
E代表C1-4烷基或C3-5链烯基，条件是：在具有含两个氮原子的环的衍生物中，取代基E只是当它一间接连于甾族化合物骨架上的氮原子相键连时才具有上面的定义，而在其它情况时代表孤电子对；
X是等量的阴离子；而
n和m各自是1、2、3或4，条件是在一个环中n与m的总和是4、5、6或7，不包括它们在另一环中的数值。
在上式中R2优选为C1-4烷酰基。
本发明化合物与至今为止所描述的其它物质在结构上的主要差别在于：至少有一个胺取代基带有羟基、C1-4烷酰氧基、氧代或C2-5亚烷基二氧基。与已知活性化合物(药物)比较，这些性质导致更适于治疗上应用的可能性。
式(Ⅰ)化合物具有神经肌肉阻滞作用。相应地，本发明也提供了一种治疗方法，它包括单独地或以药物组合物的形式给予哺乳动物(包括人)有机体治疗有效剂量的一个或多个式(Ⅰ)化合物或其可药用酸加成盐，以阻滞神经冲动向横纹肌的传导作用。
本发明还提供了具有神经肌肉阻滞作用的药物组合物，它包含作为活性成分的一个或多个治疗有效量的式(Ⅰ)雄甾烷衍生物(在16-位被季铵基所取代，其中R1、R2、W1、W2、E、X-、n和m的定义如上)或其可药用的酸加成盐，它们与制药工业中常用的填加剂、稀释剂、稳定剂、pH-和渗透压调节剂和／或制剂促进添加剂相混合。
本发明还提供了制备具有神经肌肉阻滞作用的药物组合物的方法，它包含将作为活性成分的治疗有效量的一种或多种在16-位被季铵基所取代的式(Ⅰ)雄甾烷衍生物(其中R1、R2、W1、W2、E、X-、n和m的定义如上)或其可药用的酸加成盐，与制药工业中常用的填加剂、稀释剂、稳定剂、pH-和渗透压调节剂和／或促进制剂的添加剂混合；然后将该混合物转变成药物组合物。
此外，本发明还提供了制备上面式(Ⅰ)化合物的方法以及用于该制备的新的中间体。
优选的式(Ⅰ)化合物的实例包括：
溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓；
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基吡咯烷鎓；
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓；
溴化1-[17β-(乙酰氧基)-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]1-甲基-1-甲基吡咯烷鎓；
溴化1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓；
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓；
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基吡咯烷鎓；
溴化1-[17β-(乙酰氧基)-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶鎓；
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)-哌嗪鎓；
溴化4-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓；
溴化4-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-(2-丙烯基)哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)哌嗪鎓；
溴化8-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-8-甲基-1，4-二氧杂-8-氮鎓螺[4．5]癸烷；
溴化8-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-8-甲基-1，4-二氧杂-8-氮鎓螺[4．5]癸烷；
溴化4-乙酰氧基-1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶鎓；
溴化1-[3α-乙酰氧基-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-17β-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓；和
溴化1-[3α，17β-二羟基-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓；
其中溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂)-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)-吡咯烷鎓是特别优选的。
根据本发明，式(Ⅰ)化合物及其酸加成盐类是以这样的方法制备的：a)为了得到式(Ⅰ)雄甾烷衍生物(其中含有
基团作为W1，而且一个价键或
基团作为W2，基中R1、R2、R3、R4、R5、E、X-、n和m如式(Ⅰ)中所定义)，将式(Ⅳa)的17β-羟基-16-氨基-2α，3α-环氧雄甾烷衍生物与式(Ⅶ)的杂环胺反应，
其中m和n如上所定义，而Z1代表一个价键或
基团，其中R5如上所定义，
其中m和n如上所定义，Z代表
基团，其中R3和R4如上所定义；然后，如果需要的话，将所得到的式(Ⅲa)的3α-17β-二羟基-2β，16β-二氨基-雄甾烷衍生物进行下列处理：
其中n、m和Z1如上所定义，Z2与上面所定义的Z相同，
ⅰ)用一种酸处理以水解代表R3和R4的C2-5亚烷基二氧基，形成氧代基；和／或
ⅱ)进行还原以将代表R3和R4的氧代基转化为羟基；和
在水解亚烷基二氧基之前，和／或在还原氧代基之前和／或之后，将其17-羟基或，如果需要，将其一个或多个其它羟基用C1-4烷基羧酸的活性衍生物在一个或多个酰化相中进行酰化；最后，将所得的酰化过的式(Ⅱa)的3α，17β-二羟基-2β，16β-二氨基雄甾烷衍生物用C1-4烷基或C3-5链烯基卤化物进行季胺化，其中W1如在本方法中所定义，Z1、n、m、R1和R2如上面所定义；或者b)为了得到式(Ⅰ)雄甾烷衍生物(其中含有一个价键或
基团作为W1及
基团作为W2，其中R1、R2、R3、R4、E、X-、n和m如式(Ⅰ)所定义)，将式(Ⅵ)的17β-卤代-2α，3α：16α，17α-二环氧雄甾烷衍生物与式(Ⅶ)的杂环胺衍生物反应，其中Y为卤素，式Ⅶ中n和m如上所定义，Z代表
基团，其中R3和R4如上所定义；
所得的式(Ⅴ)的17-氧代-16β-氨基-2α，3α-环氧雄甾烷衍生物用碱金属硼氢化物还原，
其中n和m如上所定义，Z2与上面所定义的Z相同；
将所得的式(Ⅳb)的17β-羟基-16β-氨基-2α，3α-环氧雄甾烷衍生物与式(Ⅶ)的杂环胺衍生物反应，
其中m、n和Z2如上所定义，在式(Ⅶ)中n和m如上所定义，Z代表一个价键或
基团，其中R3和R4如上所定义；
得到的式(Ⅲb)的3α，17β-二羟基-2β，16β-二氨基-雄甾烷衍生物，
其中n、m和Z2如上所定义，Z3与上面定义的Z的后一种情况相同，如果需要的话，进行下列处理：
ⅰ)用一种酸处理以水解代表R3和R4的C2-5亚烷基二氧基，形成氧代基；和／或
ⅱ)进行还原，将代表R3和R4的氧代基转化为羟基；并且
在水解亚烷基二氧基之前和／或在还原氧代基团之前和／或之后，将其17-羟基或，如果需要的话，将其一个或多个其它羟基用一种C1-4烷基羧酸的活性衍生物在一个或多个酰化相中进行酰化；最后，将所得到的酰化过的式(Ⅱb)的3α，17β-二羟基-2β，16β-二氨基雄甾烷衍生物用C1-4烷基或C3-5链烯基卤化物进行季铵化，其中W1和W2如本方法中所定义，n、m、R1和R2如式(Ⅰ)所定义；
然后，如果需要的话，通过用无毒的无机或有机酸处理，将所得的式(Ⅰ)雄甾烷衍生物(在16-位被季铵基取代，其中R1、R2、W1、W2、R3、R4、R5、E、X-、n和m如上所定义)转化为酸加成盐。
式(Ⅱb)和式(Ⅲb)化合物是对称的或不对称二胺，这取决于与甾族化合物骨架的2β-和16β-位相连的胺部分是相同或不同的。
除本发明式(Ⅰ)化合物外，本方法中的几个中间体，例如在式(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅲa)和(Ⅲb)中所描述的那些中间体均是新化合物。式(Ⅴ)和式(Ⅳb)中间体(其中含有
基团作为Z2，其中R3和R4之一为氢，而另一个为羟基，或者R3和R4一起代表C2-4亚烷基二氧基)也是新化合物。本发明还提供了这些新化合物。
在本发明方法中用作起始物质的式(Ⅳa)的17β-羟基-16-氨基-2α，3α-环氧雄甾烷衍生物和式(Ⅵ)的17β-卤代-2α，3α：16α，17α-二环氧-雄甾烷衍生物在匈牙利专利说明书第172，522号和171，166号中分别进行了描述。
根据方法a)，式(Ⅳa)化合物优选在水或惰性有机溶剂(如正丙醇)和水的混合物存在下，在反应混合物的沸点下与1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸烷或4-羟基哌啶反应。反应进程通过薄层色谱法(TLC)进行观察。在反应完全后(需要70至100小时)，将所用的过量胺以及溶剂蒸发除去，在用水沉淀出残余物并过滤后，用水洗涤沉淀直至不含母液为止，并干燥。另一种方法，该沉淀可以与例如乙腈或丙酮混合，浓缩后，过滤出沉淀，洗涤至不含母液为止，干燥如果必要的话进行重结晶。
所得的式(Ⅲa)的3α，17β-二羟基-2β，16β-二氨基雄甾烷衍生物的一个或多个羟基最好按下述方法酯化：将式(Ⅲa)化合物溶于卤代烃(优选二氯甲烷)中、并加入叔胺(优选三乙胺)后，将溶液冷却至0-5℃，根据要乙酰化的羟基数目的不同，向溶液中分批加入较少过量或较多过量(相对于等当量而言)的烷酸酐或烷酰氯(例如，优选乙酰氯)，加入的速度应使溶液温度保持在10℃以下。然后，将反应混合物的温度升至并保持在室温，直至反应完全为止。当分子中并非所有的羟基都要进行酰化时，最好用TLC监测反应进程以避免任何不需要的酰化。然后通过加入水使过量的酰化试剂分解，并先后用稀氢氧化钠水溶液和水洗该溶液，直至溶液中不含酸为止。蒸掉溶剂后，将所得产物通过色谱法或重结晶法或两种均用的方式纯化。
另外，式(Ⅱa)化合物还可以以这样的方式制备：在酸的存在下通过在二噁烷中将式(Ⅲa)化合物(含有
作为Z2，其中R3和R4一起代表C2-5亚烷基二氧基)煮沸，水解得到含有
基团作为Z2的式(Ⅲa)相应衍生物，反应完全后，使溶液pH值为碱性并蒸发掉二噁烷，残余物在用水充分研制后过滤，沉淀用水洗直至不合母液为止，干燥并重结晶。然后所得式(Ⅲa)化合物按上述方式将其一个或多个羟基酰化。
如果需要的话，在酰化之前或之后，也可以将含有
基团作为Z2的式(Ⅲa)化合物进行还原，优选通过使用复合的金属氢化物，适宜的是在醇中的碱金属硼氢化物，优选在甲醇或在醚型溶剂中，最好是四氢呋喃或卤代烃溶剂(例如二氯甲烷)或在上述溶剂的混合物中进行反应，适宜的是于甲醇中温度在-10℃-10℃之间进行。
如果需要的话，还原生成的羟基也可以进行上面所述的酰化。
酰化后所得到的式(Ⅱa)化合物的季铵衍生物是以这样的方式制备的：将式(Ⅱa)化合物溶于惰性溶剂(例如乙腈，二氯甲烷，或醚型溶剂如乙醚，或酮溶剂优选丙酮)中，然后适宜在同样溶剂中与烷基氯化物反应，例如与溴甲烷或烯丙基溴的丙酮溶液反应。将反应混合物放置至反应完全，然后过滤沉淀，洗涤至不含母液为止，然后纯化。
当所生成的季铵盐不从溶液中结晶出时，通过加入乙醚使其沉淀。
根据方法b)，将式(Ⅵ)的17β-卤代-2α，3α：16α，17α-二环氧-5α-雄甾烷衍生物与式(Ⅶ)的胺反应，例如与相应的1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸烷或4-羟基哌啶反应，反应适宜在惰性溶剂(优选乙腈)中于室温下进行。反应完全后，蒸发反应混合物，残余物用水稀释。浓缩后将沉淀过滤，用水洗以除去母液，干燥并重结晶纯化。所得到的式(Ⅴ)的新化合物在甾族化合物骨架的D环上含有α-氨基酮基，该化合物的17-氧代基的还原是通过用碱金属硼氢化物(优选硼氢化钠)在惰性溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇或上述溶剂的混合物，优选甲醇)中进行。在分解复合的金属氢化物后，蒸发溶剂(例如甲醇)，所得产物为沉淀。过滤沉淀后，用水洗，使其不含母液，将产物干燥后重结晶。
通过应用制备式(Ⅳa)化合物所给出的化学反应，经过式(Ⅲb)和式(Ⅱb)化合物将如此得到的式(Ⅳb)化合物转化为式(Ⅰ)化合物。
与无毒无机酸或有机酸形成的季铵衍生物的盐最好由下法制备：将该季铵化合物溶于乙醇中，向该溶液中加入任何上述酸并通过加入醚沉淀出该盐。
在16-位被季铵基团所取代的式(Ⅰ)的新雄甾烷衍生物的生物效力进行了如下所述的研究。
体外试验是在体重(BW)为300-350克的大鼠或400-500克体重的豚鼠的隔神经(nervus phrenicus)-偏侧隔标本上进行的。隔神经用间隔为0．2毫秒的电脉冲(0．1赫兹)刺激，并连续记录肌肉的等距收缩。将标本悬浮于(保持在)50毫升器官浴中的Krebs生理溶液中。该溶液的组成是：1．13毫摩尔／升氯化钠、4．7毫摩尔／升氯化钾、1．5毫摩尔／升氯化钙、0．2毫摩尔／升磷酸二氢钾、1．2毫摩尔／升硫酸镁、25毫摩尔／升碳酸氢钠和11．5毫摩尔／升葡萄糖。向Krebs溶液中通入95％O2-5％CO2的混合气体。受试化合物浓度累积地增加并测量其ED50和ED90值(即分别降低肌肉／偏侧隔收缩力／收缩值50％和90％时化合物的浓度)。因为我们在早期试验中发现，豚鼠的肌肉松驰剂的作用与临床实践中所观察到的人的肌肉松驰剂的作用类似，所以我们将我们的化合物的作用与此类化合物中其他非去极化肌肉松驰剂的作用作了比较。在体内试验中将豚鼠用戊巴比妥[5-乙基-5-(1-甲基丁基)-2，4，6-(1H，3H，5H)-嘧啶三酮]与乌拉坦[氨基甲酸乙酯]的混合物麻醉，并用氧气进行机械呼吸。分离(制备)胫骨前肌，用电刺激坐骨神经(间隔为0．2毫秒的超大刺激，0．1赫兹)，并记录肌肉的收缩。在用氯醛糖(水合氯醛与葡萄糖的缩合产物)和乌拉坦的混合物麻醉的猫上研究这些化合物对迷走神经的抑制作用。将迷走神经用电(间隔为0．3毫秒的超大刺激，20赫兹)刺激，并在Hellige记录仪上记录它们对心率和血压的影响。所有化合物均通过颈静脉给药。实验结果总结于所附表(表1至表4)中。
表1对大鼠和豚鼠的离体隔神经-偏侧隔标本的体外肌肉松驰作用(0．1赫兹，0．2毫秒，超大刺激)，平均值±SEM(n=4)
注：*1(筒箭毒碱(d-筒箭毒碱)的化学名称为氯化7′，12′-二
| 化合物 | DE90(μmol／l)大鼠 | ED90(μmol／l)豚鼠 |
| 氯化筒箭毒碱（d-筒箭毒碱）*1) | 1.02±0.01 | 1.33±0.09 |
| 溴化双哌雄双酯 | 6.36±0.03 | 0.29±0.01 |
| 溴化单哌雄双酯 | 8.72±0.38 | 0.25±0.01 |
| 溴哌雄醋酯 | 1.50±0.04 | 0.08±0.003 |
| 实施例8化合物 | 8.37±0.26 | 0.90±0.03 |
羟基-6，6′-二甲氧基-2，2′，2′-三甲
基-tubocuraranium盐酸盐
表1中的数据表明实施例8的溴化1-[3α，17β-(双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓对于大鼠和豚鼠的神经肌肉阻滞(抑制)作用与临床上使用的其他已知肌肉松驰剂的作用大小顺序相类似。实施例8化合物能够迅速地开始作用，并且该作用易于通过冲洗而成为可逆的。这种作用也可以用甲基硫酸新斯的明[甲基硫酸(3-二甲基-氨基甲酰氧基苯基)三甲铵]或者氯化滕西隆[氯化乙基-(3-羟基苯基)二甲胺]拮抗。
表2在豚鼠前胫侧骨肌上所测到的体内作用，平均值±SEM(n=4)。
注：*1)当以2xED90剂量给药时，达到95％阻滞(作用)所需时
| 化合物 | ED50(μg／kg) | ED90(μg／kg) | 作用开始时间(分钟)*1) | 临床期间(分钟)*2) | 恢复25％-75％(分钟)*3) |
| 溴化双哌雄双酯 | 10±1.1 | 15±1.9 | 1.1±0.31 | 45.6±5.68 | 14.8±2.45 |
| 溴化单哌雄双酯 | 7±1.9 | 11±2.0 | 1.3±0.51 | 26.6±4.61 | 9.0±2.35 |
| 溴派雄醋酯 | 4±0.7 | 6±0.7 | 1.5±0.08 | 60.6±9.28 | 24.6±3.71 |
| 实施例8化合物 | 34±2.0 | 48±2.7 | 0.9±0.18 | 10.1±1.32 | 2.4±3.71 |
间。
*2)将以2xED90剂量给药化合物的阻滞作用降至75％。
*3)将阻滞作用由75％降至25％所需的时间。
表2中的数据表明在对豚鼠的体内实验中，实施例8化合物比较迅速地开始作用，而其作用时间比具有类似化学结构的其他参比物质的作用时间短。因此，例如在以2xEL90剂量给药后，在10．1分钟内神经肌肉阻滞作用由75％降至25％。溴化双哌雄双酯和溴哌雄醋酯的参比值分别为45．6分钟和60．6分钟。
表3对麻醉的猫的抗迷走神经作用的研究，平均值±SEM(n=4)。
| 心率降低(％) | 血压降低(Hgmm) | |
| 对照物 | 14±1.8 | 40.0±8.1 |
| 实施例8化合物 | 15±2.9 | 32.0±6.6 |
表42xED90剂量对比哥猎狗(在括号中动物的编号)作用的比较，平均值±SEM。
| 实施例8化合物 | 溴化单哌雄双酯 | ||
| 达到80％阻滞的时间(秒)(8) | 48.4±2.9 | 62.8±4.5 | ＜0.001 |
| 作用开始时间(秒)(8) | 75.3±5.9 | 115.1±8.6 | ＜0.001 |
| 临床期间(分钟)(8) | 12.6±0.6 | 17.8±1.1 | ＜0.001 |
| 恢复指数(分钟)(4) | 3.4±0.4 | 6.6±1.1 | ＜0.02 |
| 恢复0-75％(分钟)(4) | 16.2±0.9 | 24.9±3.0 | ＜0.02 |
| 达到最大恢复的时间(分钟)(4) | 24.4±2.0 | 31.4±4.3 | ＜0.02 |
| T4/T1(在最大恢复)(4) | 91.3±4.8 | 71.0±2.9 | ＜0.05 |
| 强直性消失(分钟)(4) | 97.5±1.9 | 95.5±4.5 | 1.s. |
| ED50(μg/kg)(8) | 7.0±0.1 | 22.6±0.5 | |
| ED90(μg/kg)(8) | 10.5±0.2 | 35.8±0.9 | |
| ED95(μg/kg)(8) | 11.1±0.2 | 37.9±1.0 |
注：在“P”栏中，缩写“n．s．”表示“不显著”。
已知某些非去极化肌肉松驰剂具有有害的副作用，而且由于它们对于迷走神经的抑制作用或其组胺的释放作用，这些非去极化肌肉松驰剂可以引起心动过速和血压降低(W．C．Bowman：Pharmacology of Neuromuscular Function，pp．99-105，Wright，London，1980)。这些不利的副作用可以限制这些化合物的临床应用。表3中的数据表明在猫的体内试验中，实施例8化合物对于迷走神经没有刺激作用并且其电刺激不引起心率或血压的明显变化。而4xED90量的溴化双哌雄双酯通过迷走神经的刺激引起50％抑制心率和血压的降低(参见上述Bowman的出版物)，甚至于8xED90剂量的实施例8化合物不阻滞迷走神经，并且不抑制这种神经的电刺激对心率或血压的作用。
式(Ⅰ)化合物是具有非去极化作用机理的类箭毒神经肌肉阻滞剂，即它们抑制神经刺激向横纹肌的传导。它们不诱导组胺的释放或高血压，并且其作用可以通过新斯的明进行拮抗。它们没有激素的副作用。它们作用的迅速开始和短的作用时间代表了另一(附加)优点，并导致其中断给药后正常神经传导的迅速恢复。
式(Ⅰ)化合物主要用于手术，以在气管内麻醉期间产生肌肉松驰。它们可以用于预防电休克疗法中的创伤和减少强直症中的肌肉紧张等。
在16-位被季铵基团所取代的式(Ⅰ)的新的雄甾烷衍生物是以碱或其盐类的形式使用的，适宜的是以临床实践中常用的制剂(组合物)形式使用的。这些组合物可以制成适于静脉内注射或输注的制剂，主要以冻干物的形式以粉末安瓿的形式提供。在这些组合物的制剂中可以使用常用的填加剂、稀释剂、防腐剂、影响pH或渗透压(促进张力)的添加剂和辅助剂。由该药物组合物中，将获得所期望效果所需量的活性剂给予病人。该剂量取决于所期望的效果、病人的体重和病人对于活性剂的敏感性。欲给的活性剂的剂量由熟悉病人病情和该化合物的药理性质的医生决定。
为易于给药起见，建议将该药物组合物以含有单剂量或多剂量、或该单剂量的1／2、1／3或1／4的剂量单位形式制成制剂。
根据本发明，该药物组合物在一个剂量单位(安瓿)中含有1-100毫克活性剂。当然，可以想象在某些情况下活性剂的用量可以高于或低于上面的限量。
本发明也涉及阻滞神经冲动(刺激)向横纹肌传导的方法。该方法包括给予哺乳动物(包括人)治疗有效剂量的式(Ⅰ)的活性剂或式(Ⅰ)碱的可药用盐。
薄层色谱检验是在DC-Alufolien Kieselgel 60吸附剂(Merck，Art．5553，尺寸为0．2毫米)上通过用碘检测进行的。所用洗脱剂为：
1：9∶1(体积／体积)氯仿和甲醇的混合物；
2：7∶3(体积／体积)氯仿与甲醇的体积混合物；和
3：1∶1(体积／体积)苯与丙酮的混合物。
洗脱剂在各实施例中是作为所给Rf值中的一项指数给出的。
本发明藉助于下列非限制性实施例进行详细说明。
实施例1
2α，3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17-酮的制备
在室温下在剧烈搅拌和通入氮气的同时，向含有60克17-溴-2α，3α：16α，17α-二环氧-5α-雄甾烷在400毫升乙腈中的悬浮液中加入42毫升吡咯烷。搅拌5分钟后，该悬浮液变澄清同时反应混合物的温度达到50℃。在反应过程中产物开始沉淀。在反应混合物蒸发完成后，向残余物中加入水，过滤沉淀，用水充分洗，干燥得到55．9克标题产物，将其用甲醇重结晶，m．p．：167-169℃。
实施例2
2α，3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17β-醇的制备
将39．2克2α，3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17-酮溶于392毫升甲醇和56毫升二氯甲烷中，在搅拌下分批加入14．7克硼氢化钠，同时以使温度最高达到室温的速度通入氮气。将含有沉淀的溶液放置12小时，然后蒸发二氯甲烷，并将残余物用水稀释。过滤沉淀，用水充分洗涤，干燥并用甲醇重结晶得到标题化合物，产量：33．3克(89．5％)，m．p．：167-169℃。
实施例3
2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备向17克2α，3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17β-醇中加入63克1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸烷和13毫升水后，在通入氮气的同时将反应混合物在100-105℃保持80小时。反应完毕后，将含有沉淀的溶液用200毫升乙腈稀释，过滤后，将沉淀用水充分洗涤，然后用乙腈充分洗涤，干燥并用甲醇重结晶得到标题化合物，产量：18．2克(76．5％)，m．p．：184-187℃。
实施例4
2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯的制备
将10克2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇溶于50毫升二氯甲烷中，之后加入3．5毫升三乙胺。将溶液冷却至0℃，并保持温度在0℃和5℃之间的同时逐滴加入2．5毫升乙酰氯。然后，将反应混合物温热至室温，并在相同温度下保持3小时。反应完全后，通过加入水使过量的乙酰氯分解，并将该二氯甲烷溶液先用氢氧化钠溶液洗，然后用水洗。分层后，有机相用无水硫酸钠干燥，在滤除干燥剂之后，蒸发二氯甲烷。残余物在硅胶柱上纯化并用丙酮重结晶得到7．19克(65．4％)产物，m．p．：174-177℃，
实施例5
溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓的制备
将1．5克2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯溶于30毫升丙酮中后，加入2．5毫升烯丙基溴，将反应混合物保持24小时，然后通过加入乙醚使产物沉淀，过滤并用丙酮重结晶得到标题产物，产量：1．4克(76．5％)，m．p．：178-180℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．82(s，6H，18-CH3和19-CH3)，2．24(s，3H，17-OAc)，2．44-2．8(m，5H，2α-H和NCH2)，3．6-4．1(m，5H，3β-H和N+CH2)，3．96(s，4H，CH2O)，4．18和4．42(m，2H，N+CH2-CH=)，4．55(很宽，1H，16α-H)，5．22(d，1H，17α-H)，5．66-5．80(m，2H，=CH2)，6．17(m，1H，-CH=)。
实施例6
2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备
向含有10克2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇在50毫升二氯甲烷中的溶液中加入7毫升三乙基胺，并将该溶液冷却至0℃。在冷却和搅拌下以保持温度低于10℃的速度向该溶液中逐滴加入4．4毫升乙酰氯。加完后停止冷却，并将混合物温热至室温。反应完全需要大约16小时。之后，通过加入水使过量的乙酰氯分解，此二氯甲烷溶液用氢氧化钠水溶液洗，然后用水洗至中性。干燥二氯甲烷相，蒸发，残余物在硅胶柱上纯化得到9克(77．1％)标题化合物，为泡沫状物。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．87(s，3H，18-CH3)，O．99(s，3H，19-CH3)，2．06和2．11(s，s，3H，3H，3-OAc和17-OAc)，2．42(q，1H，2α-H)，2．92(q，1H，16α-H)，3．93(s，4H，CH2O)，4．80(d，1H，17α-H)，5．24(q，1H，3β-H)。
实施例7
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基吡咯烷鎓的制备
将1克2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯溶于20毫升乙醚中并加入2．5毫升10％溴甲烷的丙酮溶液后，将反应混合物放置48小时。过滤后，将沉淀于丙酮和乙醚的混合物中重结晶，得到标题化合物，产量：1．00克(82％)，m．p．：167-170℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．82(s，6H，18-CH3)，1．00(s，3H，19-CH3)，2．06(s，3H，3-OAc)，2．23(s，3H，17-OAc)，2．61(宽，4H，NCH2)，3．30(s，3H，N+CH3)，3．65-4．1(m，4H，N+CH2)，3．94(s，4H，OCH2CH2O)，4．75(m，1H，16α-H)，5．24(m，1H，3β-H)，5．26(d，1H，17α-H)。
实施例8
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓的制备
将20毫升烯丙基溴加入到含有13克2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在100毫升丙酮中的溶液中，将反应混合物在室温下保持24小时。反应完全后，将产物通过加入乙醚沉淀出，过滤，用乙醚和丙酮的混合物洗涤至该混合物中不含烯丙基溴并干燥。这样得到的季铵化合物(13．4克)在硅胶柱上通过色谱法纯化。蒸发含有目的产物的合并的馏分后，残余物用丙酮和乙醚的混合物重结晶，得到标题产物，产量：9克(55．8％)，m．p．：186-189℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．81(s，3H，18-CH3)，0．99(s，3H，19-CH3)，2．07(s，3H，3-OAc)，2．23(s，3H，17-OAc)，3．75-4．1(m，4H，N+CH2)，3．94(s，4H，OCH2CH2O)，4．18和4．38(m，2H，N+CH2-CH=)，4．65(很宽，1H，16α-H)，5．22和5．24(m，2H，3β-H和-17α-H)，5．66-5．80(m，2H，=CH2)，6．17(m，1H，-CH=)。
实施例9
2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备
将42毫升10％盐酸水溶液加入到溶于100毫升二噁烷中的5克2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇中，将反应混合物在回流下沸腾3小时。反应完全后，通过加入氢氧化钠水溶液使该溶液成为碱性，蒸掉二噁烷，残余物用水稀释。过滤后，沉淀用水洗至中性并干燥。粗产物溶于乙腈中，通过加入活性炭使之澄清，滤除吸附剂，蒸除三分之二乙腈。过滤后，干燥结晶状沉淀得到标题化合物，产量4．2克(92．1％)，m．p．：136-138℃。
实施例10
2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯的制备
按实施例4所述方法乙酰化2β-(4-氧代-7-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，得到标题化合物，产率：53．8％，m．p．：190-192℃。
实施例11
2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯的制备
在0℃下向含有2克2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯在10毫升二氯甲烷和10毫升甲醇的混合物中的溶液中分批加入0．8克硼氢化钠，然后将反应混合物剧烈搅拌3小时。反应完全后，用水分解过量的试剂，蒸发二氯甲烷后，残余物用水充分研制，过滤并干燥，所得产物的产量：1．3克(64．7％)，m．p．：206-209℃。
实施例12
溴化1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基吡咯烷鎓的制备
按实施例7中所述的方法将2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯与溴甲烷反应，得到标题化合物，产量：93．6％，m． p．：262-264℃。
1H-NMR：300MHz(DMSO-d6)δppm：0．77(s，3H，18-CH3)0．96(s，3H，19-CH3)，2．19(s，3H，17-OAc)，3．09(s，3H，N+CH3)，3．96(m，1H，3β-H)，4．15(m，1H，16α-H)，5．08(d，1H，17α-H)。
实施例13
溴化1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-11-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)-吡咯烷鎓的制备
按实施例5中所述方法将2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯与烯丙基溴反应，得到标题化合物，产率：74．6％，m．p．：227-232℃。
实施例14
2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备
按实施例6所述方法将2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇乙酰化，得到泡沫状标题化合物，产率；62％，Rf 1=0．34。
实施例15
2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备
按实施例11所述方法用硼氢化钠还原2β-(4-氧代-1-哌啶基-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯，得到泡沫状标题化合物，产率：81％，Rf 2=0．55
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)-吡咯烷的制备
按实施例5所述方法将2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与烯丙基溴反应，得到标题化合物，产率：93．28％。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．82(s，3H，18-CH3)，1．00(s，3H，19-CH3)，2．08(s，3H，3-OAc)，2．23(s，3H，17-OAc)，3．55-4．1(m，5H，N+CH2和羟基哌啶-4-H)，4．18和4．37(m，2H，N+CH2-CH=)，4．65(很宽，1H，16α-H)，5．21和5．24(m，2H，3β-H和17α-H)，5．65-5．80(m，2H，=CH2)，6．17(m，1H，-CH=)。
实施例17
2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备
按实施例3所述方法将2α，3α-环氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17β-醇与4-羟基哌啶反应，得到标题产物，产率：76．5％，m．p．：188-190℃。
实施例18
2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备
向含有9克2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇在80毫升二氯甲烷中的溶液中加入7．9克三乙胺，然后在温度为0℃在冷却和搅拌下向该溶液中逐滴加入9克乙酰氯。加完后，将反应混合物在室温保持24小时。加完后，用水分解过量的乙酰氯，该二氯甲烷溶液用氢氧化钠水溶液洗至该溶液中不含酸为止，然后用水洗几次直至中性为止。干燥该二氯甲烷溶液并蒸发，将残余物在硅胶柱上纯化得到8．3克(71．9％)标题化合物，Rf 1=0．36
实施例19
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-吡咯烷鎓的制备
按实施例7所述方法将2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与溴甲烷反应，得到标题化合物，产率：79．7％，m．p．：160-180℃。
实施例20
2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-3α，17β-二羟基-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷的制备
按实施例3所述方法将2α，3α-环氧-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-17β-醇与1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸烷反应，得到标题化合物，产率：79．88％，m．p．：216-218℃。
实施例21
2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备
按实施例9所述方法水解2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇，得到标题化合物，产率：81．66％，m．p．：205-206℃。
实施例22
2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯的制备
按实施例4所述方法将2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇乙酰化，得到标题化合物，产率：60．5％，m．p．：204-207℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．80(s，3H，18-CH3)，0．86(s，3H，19-CH3)，2．09(s，3H，17-OAc)，3．06(m，1H，16α-H)，3．89(m，1H，3β-H)，4．77(d，1H，17α-H)。
实施例23
2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯的制备
按实施例11所述方法用硼氢化钠还原2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯，得到标题化合物，产率：92．4％，m．p．：202-204℃。
实施例24
溴化1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-哌啶鎓的制备
按实施例7所述方法将2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯与溴甲烷反应，得到标题化合物，产率：82．97％，m．p．：238-240℃。
1H-NMR：300MHz(DMSO-d6)δppm：0．75(s，3H，18-CH3)，0．96(s，3H，19-CH3)，2．18(s，3H，17-OAc)，3．13(s，3H，N+CH3)，3．96(m，1H，3β-H)，4．29(m，1H，16α-H)，5．14(d，1H，17α-H)。
实施例25
2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备按实施例6所述方法将2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇乙酰化，得到标题化合物，产率：61．05％，m．p．：179-181℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．82(s，3H，18-CH3)，1．05(s，3H，19-CH3)，2．09和2．12(s，s，3H，3H，3-OAc和17-OAc)，3．1(m，1H，16α-H)，4．83(d，1H，17α-H)，5．30(m，1H,3β-H)。
实施例26
2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备
按实施例1所述方法用硼氢化钠还原2β-(4-氧代-1-哌啶基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯，得到标题化合物，产率：69．5％，m．p．：108-110℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．81(s，3H，18-CH3)，1．03(s，3H，19-CH3)，2．08和2．12(s，s，3H，3H，3-OAc和17-OAc)，3．65(m，1H，羟基哌啶-4-H)，4．81(d，1H，17α-H)，5．28(m，1H，3β-H)。
实施例27
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶鎓的制备按实施例7所述方法将2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与溴甲烷反应，得到标题化合物，产率：68．4％，m．p．：220-230℃(分解)。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．83(s，3H，18-CH3)，1．02(s，3H，19-CH3)，2．09(s，3H，3-OAc)，2．22(s，3H，17-OAc)，3．41(s，3H，N+CH3)，5．15-5．55(m，2H，3β-H和17α-H)。
实施例28
2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-3α，17β-二羟基-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷的制备
按实施例3所述方法将2α，3α-环氧-17β-羟基-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷与1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸烷反应，得到标题化合物，产率：72．34％，m．p．：185-187℃。
实施例29
2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备
按实施例6所述方法将2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇乙酰化，得到标题化合物，产率：70％，m．p．：162-165℃。
实施例30
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓的制备
按实施例7所述方法将2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与溴甲烷反应。5小时后反应完全。得到标题化合物，产率：72％，m．p．：244-250℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．77(s，3H，18-CH3)，1．00(s，3H，19-CH3)，2．06(s，3H，3-OAc)，2．11(s，3H，17-OAc)，2．44(m，1H，2α-H)，2．61(宽，4H，NCH2)，2．8-3．05(m，4H，NCH2)，3．23(m，1H，16α-H)，3．56(s，6H，N+CH3)，3．60和3．70(m，4H，N+CH2)，3．93(s，4H，OCH2CH2O)，4．78(d，1H，17α-H)，5．23(m，1H，3β-H)。
实施例31
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)哌嗪鎓的制备
按实施例5所述方法将2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与烯丙基溴反应。5小时后反应完全。得到标题化合物，产率：78％，m．p．：205-208℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．77(s，3H，18-CH3)，1．00(s，3H，19-CH3)，2．06(s，3H，3-OAc)，2．11(s，3H，17-OAc)，2．44(m，1H，2α-H)，2．62(宽，4H，NCH2)，2．8-3．05(m，4H，NCH2)，3．23(m，1H，16α-H)，3．43(s，3H，N+CH3)，3．4-3．85(m，4H，N+CH2)，3．93(s，4H，OCH2CH2O)，4．57(m，2H，N+CH2-CH=)，4．77(d，1H，17α-H)，5．23(m，1H，3β-H)，5．76和5．90(2xdd，2H，=CH2)，6．01(m，1H，-CH=)。
实施例32
16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备
按实施例9所述方法将2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇水解，得到标题化合物，产率：73．9％，m．p．：225-229℃。
1H-NMR：30OMHz(CDCl3)δppm：0．68(s，3H，18-CH3)，0．88(s，3H，19-CH3)，2．29(s，3H，NCH3)，3．43(d，1H，17α-H)，3．9(m，1H，3β-H)。
实施例33
16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯的制备
按实施例4所述方法将16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇乙酰化，得到标题化合物，产率为77．34％，m．p．：210-215℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．81(s，3H，18-CH3)，0．87(s，3H，19-CH3)，2．09(s，3H，17-OAc)，2．25(s，3H，NCH3)，3．9(m，1H，3β-H)，4．75(d，1H，17α-H)。
实施例34
2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17 β-二醇-17-乙酸酯的制备
按实施例11所述方法用硼氢化钠还原16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯，得到标题化合物，产率为71％，m．p．：210-214℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．81(s，3H，18-CH3)，0．83(s，3H，19-CH3)，2．09(s，3H，17-OAc)，2．24(s，3H，NCH3)，3．08(m，1H，16α-H)，3．67(m，1H，羟基哌啶-4-H)，3．79(m，1H，3β-H)，4．76(d，1H，17α-H)。
实施例35
溴化4-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基-哌嗪鎓的制备
按实施例30所述方法将2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯与溴甲烷反应，得到标题化合物，产率为86．3％，m．p．：295-300℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．76(s，3H，18-CH3)，0．95(s，3H，19-CH3)，2．09(s，3H，17-OAc)，3．14(s，3H，N+CH3)，3．19(m，1H，16α-H)，3．94(m，1H，3β-H)，4．73(d，1H，17α-H)。
实施例36
溴化4-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16 β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)哌嗪鎓的制备
按实施例31所述方法将(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯与烯丙基溴反应，得到标题化合物，产率为74．2％，m．p．：274-277℃。
实施例37
16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备
按实施例6所述方法将16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇乙酰化，得到标题化合物，为泡沫状物，产率：68．3％。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．81(s，3H，18-CH3)，1．06(s，3H，19-CH3)，2．08和2．12(s，3H，3-OAc和17-OAc)，2．26(s，3H，NCH3)，4．80(d，1H，17α-H)，5．29(m，1H，3β-H)。
实施例38
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓的制备
按实施例30所述方法将16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与溴甲烷反应，得到标题化合物，产率：90．5％，m．p．：215-220℃(分解)。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．79(s，3H，18-CH3)，1．05(s，3H，19-CH3)，2．09和2．13(s，s，3H，3H，3-OAc和17-OAc)，3．56(s，6H，N+CH3)，4．82(d，1H，17α-H)，5．28(m，1H，3β-H)。
实施例39
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)-哌嗪鎓的制备
按实施例31所述方法将16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与烯丙基溴反应，得到标题化合物，产率：89．5％，m．p．：176-180℃。
实施例40
2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备
按实施例11所述方法用硼氢化钠还原16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯，得到泡沫状标题化合物，产率：83．05％，R2 f=0．61。
实施例41
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基-哌嗪鎓的制备
按实施例30所述方法将2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与溴甲烷反应，得到标题化合物，产率：77．7％，m．p．：250-253℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．75(s，3H，18-CH3)，0．98(s，3H，19-CH3)，2．00(s，3H，3-OAc)，2．09(s，3H，17-OAc)，3．18(m，1H，16α-H)，3．32和3．33(s，s，3H，3H，N+CH3)，3．41(m，1H，羟基哌啶-4-H)，4．73(d，1H，17α-H)，5．15(m，1H，3β-H)。
实施例42
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)-哌嗪鎓的制备
按实施例31所述方法将2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与烯丙基溴反应，以产率为78％得到标题化合物。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．77(s，3H，18-CH3)，1．03(s，3H，19-CH3)，2．07和2．12(s，s，3H，3H，3-OAc和17-OAc)，3．44(s，3H，N+CH3)，4．57(m，2H，N+CH2-CH=)，4．80(d，1H，17α-H)，5．28(m，1H，3β-H)，5．65-6．2(m，3H，-CH=CH2)。
实施例43
2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备
按实施例3所述方法将2α，3α-环氧-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-17β-醇与4-羟基哌啶反应，得到标题化合物，产率：78．57％，m．p．：248-250℃。
实施例44
2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备
按实施例18所述方法将2β-(4-羟基-1-哌啶基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇乙酰化，得到标题化合物，产率68％，
实施例45
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基-哌嗪鎓的制备
按实施例30所述方法将2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与溴甲烷反应，得到标题化合物，产率87％，R2 f=0．14。
实施例46
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)哌嗪鎓的制备
按实施例31所述方法将2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-16β-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与烯丙溴反应，得到标题化合物，产率81％，R2 f=0．71。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．77(s，3H，18-CH3)，1．01(s，3H，19-CH3)，2．03(s，3H，4′-OAc)，2．06(s，3H，3-OAc)，2．12(s，3H，17-OAc)，2．7-3．05(m，6H，NCH2)，3．23(m，1H，16α-H)，3．41(s，3H，N+CH3)，3．4-3．87(m，4H，N+CH2)，4．54(m，2H，N+CH2-CH=)，4．75(m，1H，4′-H)，4．77(d，1H，17α-H)，5．23(m，1H，3β-H)，5．76和5．90(2xdd，2H，=CH2)，6．02(m，1H，-CH=)。
实施例47
16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2α，3α-环氧-5α-雄甾烷-17-酮的制备
按实施例1所述方法将17-溴-2α，3α：16α，17α-二环氧-5α-雄甾烷与1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸烷反应，得到标题化合物，产率：99．5％，m．p．：140-141℃。
实施例48
16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2α，3α-环氧-5α-雄甾烷-17β-醇的制备
按实施例2所述方法用硼氢化钠将16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2α，3α-环氧-5α-雄甾烷-17-酮还原，得到标题化合物，产率：91．1％，m．p．：186-188℃。
实施例49
16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备
按实施例3所述方法将16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2α，3α-环氧-5α-雄甾烷-17β-醇与哌啶反应，得到标题化合物，产率：87．5％，m．p．：183-185℃。
实施例50
16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯的制备
按实施例6所述方法将16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇乙酰化，得到标题化合物，产率：63．7％，m．p．：124-128℃。
实施例51
溴化8-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-8-甲基-1，4-二氧杂-8-氮鎓螺[4．5]癸烷的制备
按实施例7所述方法将16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-17-乙酸酯与溴甲烷反应，得到标题化合物，产率64．8％，R2 f=0．71。
实施例52
2β，16β-双(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备
按实施例3所述方法将16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2α，3α-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷与1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸烷反应，得到标题化合物，产率：80．1％，m．p．：180-182℃。
实施例53
16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备
按实施例3所述方法将16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2α，3α-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷与4-羟基哌啶反应，得到标题化合物，产率：78．3％，m．p．：199-201℃。
实施例54
2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备
按实施例18所述方法将16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇乙酰化，得到标题化合物，产率：80．8％，为泡沫状物质，Rf 3
实施例55
溴化8-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-8-甲基-1，4-二氧杂-8-氮鎓螺[4．5]癸烷的制备
按实施例7所述方法将2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-16β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与溴甲烷反应，得到标题化合物，产率81％，m．p．：157-160℃。
实施例56
2α，3α-环氧-16β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-17-酮的制备
按实施例1所述方法将17-溴-2α，3α：16α，17α-二环氧-5α-雄甾烷与4-羟基哌啶反应，得到标题化合物，产率：95．8％，m．p．：140-142℃。
实施例57
2α，3α-环氧-16β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-17β-醇的制备
按实施例2所述方法用硼氢化钠还原2α，3α-环氧-16β(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-17-酮，得到标题化合物，产率：86．06％，m．p．：204-206℃。
实施例58
2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备
按实施例3所述方法将2α，3α-环氧-16β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-17β-醇与1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸烷反应，得到标题化合物，产率：85．90％，m．p．：253-255℃。
实施例59
2β，16β-双(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇的制备
按实施例3所述方法将2α，3α-环氧-16β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-17β-醇与4-羟基哌啶反应，得到标题化合物，产率：85．4％，m．p．：248-250℃。
实施例60
2β，16β-双(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯的制备
向溶于85毫升二氯甲烷中的15克2β，16β-双(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇中先加入21毫升三乙胺，然后加入17毫升乙酰氯，将溶液放置12小时，然后用水分解过量的乙酰氯。该二氯甲烷溶液先用冷却至2-5℃的氢氧化钠水溶液洗，然后用水洗至中性。干燥后，蒸发二氯甲烷得到标题化合物，为泡沫状残余物，产率：74．9％，Rf 1
实施例61
溴化4-乙酰氧基-1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶鎓的制备
按实施例7所述方法将2β，16β-双(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯与溴甲烷反应，得到标题化合物，产率：75％，m．p．：200-205℃。
实施例62
冷冻干燥粉末安瓿组合物
用两次蒸馏的注射用水制备浓度为60克／升的甘露糖醇溶液，将所得溶液过滤进行灭菌。同时用两次蒸馏的注射用水由活性剂制备浓度为20克／升的溶液。对后一种溶液也过滤并灭菌。在无菌条件下等体积混合这两种溶液，并取2毫升体积灌入安瓿中。将安瓿中的物质冷冻干燥，充满氮气后，将安瓿密封以得到每一个含10毫克活性剂的安瓿。使用前，将安瓿中物溶于生理盐水溶液(含有0．9％氯氯化钠)中。
实施例63
2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-3-乙酸酯的制备
将1．5克2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯溶于10毫升甲醇中，然后将反应混合物温热至沸腾并在相同温度下保持30分钟。反应完全后将其冷却至10℃，滤出沉淀，干燥(1．2克)并用乙腈重结晶得到1．0克标题化合物，m．p．：214-217℃。
实施例64
溴化1-[3α-乙酰氧基-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-17β-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓的制备
按实施例5所述方法将2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-3-乙酸酯与烯丙基溴反应，得到标题化合物，产率71％，m．p．：220-223℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．86(s，3H，18-CH3)，1．01(s，3H，19-CH3)，2．07(s，3H，3-OAc)，2．43(宽，1H，2α-H)，2．62(宽，4H，NCH2)，3．5-4．1(m，6H，N+CH2)，3．94(s，4H，CH2O)，4．50(m，1H，16α-H)，5．23(m，1H，3β-H)，5．69和5．85(m，2H，=CH2)，6．06(m，1H，-CH=)。
实施例65
溴化1-[3α，17β-二羟基-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓的制备
按实施例5所述方法将2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇与烯丙基溴反应，得到标题化合物，产率82％，m．p．238-240℃。
1H-NMR：300MHz(CDCl3)δppm：0．84和0．87(s，s，3H，3H，18-CH3和19-CH3)，2．45-2．85(m，5H，2a-H和NCH2)，3．5-4．15(m，8H，N+CH2，3β-H和3-OH)，3．96(s，4H，CH2O)，4．29(m，1H，17α-H)，4．53(m，1H，16α-H)，5．77(d，1H，17-OH)，5．70和5．89(m，2H，=CH2)，6．06(m，1H，-CH=)。
Claims (8)
1．在16-位被季铵基团取代的式(Ⅰ)雄甾烷衍生物或其可药用的酸加成盐：
其中R1代表氢或C1-4烷酰基；
R2代表氢或C1-4烷酰基；
W1和W2各自代表相同或不同的
基团；或者其中之一代表化学键(价)而别一个是
基团；或W1代表
基团，W2为
基团；R3和R4之一为氢而另一个为-OR1基团，其中R1的定义如上；或R3和R4一起代表氧代基团或C2-5亚烷基二氧基；
R5代表C1-4烷基或C3-5链烯基，当W2不为
基团时，E代表C1-4烷基或C3-5链烯基，或当W2为
时，与间接连于甾族化合物骨架上的氮原子相键连的取代基E是C1-4烷基或C3-5链烯基，而另一个E代表孤电子对；
X-是等量的阴离子；而
n和m各自是1、2、3或4，条件是一个环中n与m的总和是4、5、6或7，不包括它们在另一环中的数值。
2．权利要求1要求保护的化合物，其中R2是C1-4烷酰基。
3．权利要求1要求保护的化合物，选自：
溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓；
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基吡咯烷鎓；
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓；
溴化1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基吡咯烷鎓；
溴化1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓；
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓；
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基吡咯烷鎓；
溴化1-[17β-(乙酰氧基)-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶鎓；
溴化1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)-哌嗪鎓；
溴化4-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓；
溴化4-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-氧代-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-羟基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-(2-丙烯基)哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1，1-二甲基哌嗪鎓；
溴化4-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-1-(2-丙烯基)哌嗪鎓；
溴化8-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-8-甲基-1，4-二氧杂-8-氮鎓螺[4．5]癸烷；
溴化8-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-8-甲基-1，4-二氧杂-8-氮鎓螺[4．5]癸烷；
溴化4-乙酰氧基-1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(4-乙酰氧基-1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶鎓；
溴化1-[3α-乙酰氧基-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-17β-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓；和
溴化1-[3α，17β-二羟基-2β-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4．5]癸-8-基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷鎓。
4．具有神经肌肉阻滞作用的药物组合物，它包含作为活性成分的治疗有效量的一个或多个在16-位被季铵基团取代的式(Ⅰ)雄甾烷衍生物，其中R1、R2、W1、W2、E、X-、n和m如权利要求1中所定义，或其可药用的酸加成盐，及与之相混合的制药工业中常用的填加剂、稀释剂、稳定剂、pH-和渗透压调节剂和／或制剂促进添加剂。
5．制备在16-位被季铵基团取代的式(Ⅰ)雄甾烷衍生物或其酸加成盐的方法：
其中R1代表氢或C1-4烷酰基；
R2代表氢或C1-4烷酰基；
W1和W2各自代表相同或不同的CR3R4基团；或者其中之一代表化学键，即价，而另一个是CR3R4基团；或
W1代表CR3R4基团，W2为NER5基团；R3和R4之一为氢而另一个为-OR1基团，其中R1的定义如上；或R3和R4一起代表氧代基团或C2-5亚烷基二氧基；
R5代表C1-4烷基或C3-5链烯基，
当W2不为NER5基团时，E代表C1-4烷基或C3-5链烯基，或当W2为NER5时，与间接连于甾族化合物骨架上的氮原子相键连的取代基E是C1-4烷基或C3-5链烯基，而另一个E代表弧电子对；
X-是等量的阴离子；而
n和m各自是1、2、3或4，条件是一个环中n与m的总和是4、5、6或7，不包括它们在另一环中的数值，
该方法包含：
a)为了得到式(Ⅰ)雄甾烷衍生物，其中含有CR3R4基团作为W1，而且一个价键或
基团作为W2，其中R1、R2、R3、R4、R5、E、X-、n和m如式(Ⅰ)中所定义，将式(Ⅳa)的17β-羟基-16-氨基-2α，3α-环氧雄甾烷衍生物与式(Ⅶ)的杂环胺反应，
其中m和n如上所定义，而Z1代表一个价键或
基团，其中R5如上所定义，其中m和n如上所定义，Z代表
基团，其中R3和R4如上所定义；得到式(Ⅲa)的3α，17β-二羟基-2β，16β-二氨基-雄甾烷衍生物：
其中n、m和Z1如上所定义，Z2与上面所定义的Z相同，将其17-羟基或其一个或多个其它羟基用C1-4烷基羧酸的活性衍生物在一个或多个酰化相中进行酰化；最后，将所得的酰化过的式(Ⅱa)的3α，17β-二羟基-2β，16β-二氨基雄甾烷衍生物用C1-4烷基或C3-5链烯基卤化物进行季铵化；
其中W1如在本方法中所定义，Z1、n、m、R1和R2如上面所定义；或者(b)为了得到式(Ⅰ)雄甾烷衍生物，其中含有一个价键或
团作为W1及
基团作为W2，其中R1、R2、R3、R4、E、X-、n和m如式(Ⅰ)中所定义，将式(Ⅵ)的17β-卤代-2α，3α：16α，17α-二环氧雄甾烷衍生物与式(Ⅶ)的杂环胺衍生物反应，
其中Y为卤素，在式Ⅶ中n和m如上所定义，Z代表
其中R3和R4如上所定义；
所得的式(Ⅴ)的17-氧代-16β-氨基2α，3α-环氧雄甾烷衍生物用碱金属硼氢化物还原，
其中n和m如上所定义，Z2与上面所定义的Z相同，
将所得的式(Ⅳb)的17β-羟基-16β-氨基-2α，3α-环氧雄甾烷衍生物与式(Ⅶ)的杂环胺衍生物反应，
其中m、n和Z2如上所定义，在式(Ⅶ)中n和m如上所定义，Z代表一个价键或
基团，其中R3和R4如上所定义；得到式(Ⅲb)的3α，17β-二羟基-2β，16β-二氨基-雄甾烷衍生物，
其中n、m和Z2如上所定义，Z3与上面定义的Z的后一种情况相同，将其17-羟基或其一个或多个其它羟基用一种C1-4烷基羧酸的活性衍生物在一个或多个酰化相中进行酰化；最后，将所得到的酰化过的式(Ⅱb)的3α，17β-二羟基-2β，16β-二氨基雄甾烷衍生物用C1-4烷基或C3-5链烯基卤化物进行季铵化，
其中W1和W2如本方法中所定义，n、m、R1和R2如式(Ⅰ)所定义；和(c)通过用无毒的无机或有机酸处理，将所得的在16-位被季铵基取代，其中R1、R2、W1、W2、R3、R4、R5、E、X-、n和m如上所定义的式(Ⅰ)雄甾烷衍生物转化为酸加成盐。
6．按照权利要求5的方法，其中将步骤(a)中所得到的式(Ⅲa)的3α，17β-二羟基-2β，16β-二氨基-雄甾烷衍生物进行下列处理：其中n、m和Z1如上所定义，Z2与上面所定义的Z相同，
ⅰ)用一种酸处理以水解代表R3和R4的C2-5亚烷基二氧基，形成氧代基；和／或
ⅱ)进行还原以将代表R3和R4的氧代基转化为羟基；和
在水解亚烷基二氧基之前，和／或在还原氧代基之前和／或之后，将其17-羟基或将其一个或多个其它羟基用C1-4烷基羧酸的活性衍生物在一个或多个酰化相中进行酰化。
7．按照权利要求5的方法，其中将步骤(b)中所得到的式(Ⅲb)的3α，17β-二羟基-2β，16β-二氨基-雄甾烷衍生物进行下列处理：其中n、m和Z2如上所定义，Z3与上面所定义的Z的后一种情况相同，
ⅰ)用一种酸处理以水解代表R3和R4的C2-5亚烷基二氧基，形成氧代基；和／或
ⅱ)进行还原，将代表R3和R4的氧代基转化为羟基；并且
在水解亚烷基二氧基之前，和／或在还原氧代基团之前和／或之后，将其17-羟基或将其一个或多个其它羟基用一种C1-4烷基羧酸的活性衍生物在一个或多个酰化相中进行酰化。
8．按照权利要求1的式(Ⅰ)雄甾烷衍生物或其可药用的酸加成盐在制备用于阻滞神经冲动或刺激向横放几传导的药物方面的用途。
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