CN1216884C - 二苯并[a,g]喹嗪鎓衍生物和其盐 - Google Patents

二苯并[a,g]喹嗪鎓衍生物和其盐 Download PDF

Info

Publication number
CN1216884C
CN1216884C CN998144878A CN99814487A CN1216884C CN 1216884 C CN1216884 C CN 1216884C CN 998144878 A CN998144878 A CN 998144878A CN 99814487 A CN99814487 A CN 99814487A CN 1216884 C CN1216884 C CN 1216884C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
carbon atom
formula
group
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN998144878A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1330650A (zh
Inventor
金重虎
郑太能
白融基
朴准绪
金义德
李裕硕
金升彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanwha TotalEnergies Petrochemical Co Ltd
Original Assignee
Hanwha Total Petrochemicals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanwha Total Petrochemicals Co Ltd filed Critical Hanwha Total Petrochemicals Co Ltd
Publication of CN1330650A publication Critical patent/CN1330650A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1216884C publication Critical patent/CN1216884C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐，具体地说，所述的衍生物能够抑制甾醇14-还原酶，该酶与胆固醇生物合成的后期步骤有关。式(I)化合物可用于治疗高胆固醇血症或高血脂血症。其中的R1、R2、R3、R4、X和Z如权利要求书定义。

Description

二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐
技术领域
本发明涉及5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐。更具体地说，本发明涉及抑制甾醇14-还原酶的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐，该还原酶与胆固醇生物合成途径的远端有关，可产生胆固醇生物合成抑制作用。本发明还涉及由下文所示式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐治疗高胆固醇血症和高血脂血症中的应用。
背景技术
胆固醇是哺乳动物细胞膜的重要生命构成，与细胞的分裂、生长、发育和分化的控制有关，并且是各种基本代谢物(例如甾族激素，胆汁酸)的前体。但是，如果它的吸收或在体内生成过量时也可以引起高血脂血症，由此可导致动脉粥样硬化。高血脂血症导致心血管疾病，这是造成人死亡的原因。这常常是由胆固醇或甘油三酯超过了适当的水平(即30-40岁的成人胆固醇水平大约是200mg/dl)所引起的，它们会沉积在动脉内壁形成粥样硬化斑，它们阻碍血液流动，引起心力衰竭或脑中风。胆固醇主要是在哺乳动物的肝内合成，其合成途径是由乙酰基-CoA开始，在至少进行32步酶反应后完成。
哺乳动物体内进行的胆固醇生物合成按照酶反应的模式综合为反应流程1，其中形成了各种中间体。
反应流程1
Figure C9981448700101
Figure C9981448700102
在上述反应流程中，步骤I和II进行了聚合反应，步骤II和III进行了环化反应，步骤IV进行了链转移、去甲基化、异构化或甾环的还原反应。通过多步调节小心控制胆固醇的生物合成，即所谓的多价协同调节。例如，在胆固醇生物合成中，3-β-羟甲基戊二酰基-CoA还原酶(HMG-CoA还原酶)是主要的限速酶，它可还原在生物合成的早期由乙酸酯(C2)生成甲羟戊酸酯(C6)阶段由乙酰基-CoA合成的HMG-CoA，并且在体内被最终产物胆固醇所抑制。更具体地，此酶的活性以反馈抑制的方式受食物中的胆固醇、氧化类固醇和甲羟戊酸酯衍生物控制。在过去的10年中，降脂药在其对酶是抑制活性方面有了发展，以此为机理的大多数用于高血脂血症的流行的注册治疗药剂得到了发展，包括例如洛伐他汀、普伐他汀、昔伐司丁、阿伐他汀和cerivastatin。但是，如果因为抑制了HMG-CoA还原酶的活性而使胆固醇的生物合成受到抑制，可能会有很多副作用，许多同样是由甲羟戊酸酯衍生的重要生物分子如多萜醇(dolicol)、异戊烯机焦磷酸酯、血红素A和泛醌将会一起被抑制，所述的HMG-CoA还原酶在胆固醇生物合成的早期是限速酶。
因此，为了防止消耗这些基本的中间体，在HMG-CoA还原酶阶段的步骤后期阻断胆固醇的生物合成是有利的。
相应的，最近研究者集中研究开发新型的高血脂血症的治疗剂，它们在后续阶段阻断胆固醇合成，但不干扰HMG-CoA还原酶的活性。例如，在“角鲨烯—→羊毛甾醇—→酵母甾醇—→24-去氢胆固醇—→胆固醇”过程中，对胆固醇生物合成后期合成过程有响应的末端酶进行活化的机理进行研究，进行了某些筛选和开发药物的尝试，这些药物特别是能够抑制胆固醇生物合成途径远端靶酶的活性。具体地说，在“角鲨烯—→羊毛甾醇”过程中，以能对角鲨烯过氧化酶活性有抑制作用为基础，日本的Banyn Pharmaceutical Co.开发了苄胺系列的化合物NB598。英国一公司，Glaxo Wellcome Limited的研究人员开发了Squalenestatin I，它是以其对角鲨烯合成酶的抑制作用为基础开发的，其中所述的角鲨烯合成酶的作用是负责由法尼焦磷酸合成角鲨烯。法国Rhone-Poulence的研究人员开发了角鲨烯合成酶抑制剂RPR107393。另外，Taton等人报告说具有8-氮杂萘烷环的MDL28，815对2，3-环氧角鲨烯环化酶有抑制作用，所述酶是负责角鲨烯环氧化物转化成甲基甾醇的环化反应(参见Biochem.Biophys.Res.Commun.，1986，138，746-70)。NB598、Squalenestatin I，RPR107393和MDL28，815能够抑制胆固醇生物合成过程中甲羟戊酸酯后程序的酶活性，它们的优点是可选择抑制胆固醇的生物合成，但不影响其它由甲羟戊酸酯衍生的重要中间体的生成，与影响胆固醇生物合成早期阶段的靶HMG-CoA还原酶一类的药物有很大不同。
但是，这些药物还没有商业化成为高血脂血症治疗剂。
发明的公开
为了开发专门抑制涉及“羊毛甾醇—→胆固醇”阶段的酶的新型胆固醇生物合成抑制剂，本发明的发明人多年来进行了广泛的研究。其结果是，发明人出人意料地发现下文定义的，由式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐对甾醇14-还原酶有极强的抑制作用，所述的酶对4，4-二甲基-8，14-二烯-3β-醇的还原有催化作用，从而完成了本发明。
以上述发现为基础，就可能提供胆固醇生物合成抑制剂，其中包括由式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐为主要成分，在胆固醇生物合成的后期该组分专门抑制甾醇14-还原酶。
因此，本发明的目的是提供下文定义的，由式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐。
本发明的另一目的是提供胆固醇生物合成抑制剂，其中包括式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐。
本发明的另一目的是提供治疗高血脂血症的药物组合物，其中包括式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐，和药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一目的是提供了治疗高血脂血症的方法，该方法是用上述药物组合物抑制胆固醇的生物合成，特别是抑制甾醇14-还原酶。
通过阅读说明书的其余部分，本发明的目的和优点是显而易见的。
前述给出了本发明更为相关的目的，对某些与本发明更相关的特征和应用的说明构成了本发明的上述目的。以不同的方式和本发明公开范围的变体应用本发明公开的技术可得到许多其它有益的结果。相应的，通过参照优选实施方案的详细说明，除了本发明权利要求书所定义的范围以外，还可得知本发明的其它目的和有利于对整个发明的理解。
下面将更详细地说明本发明。
本发明的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐与以coridaline系列的生物碱季铵盐的形式有类似的化学结构，它们是齿瓣延胡索(Corydalis Turtshaninowii Besser)的主要活性组分。是韩国山区和田间广泛种植的一年生的植物，在草药中中被用于镇静剂或止血剂处方。已知这些季铵盐形式的coridaline具有周镇静作用和强的胃液分泌作用，英国专利1,265,627和德国专利2,043,218公开了它们作为抗溃疡剂的应用。
本发明的发明人在筛选新的胆固醇生物合成抑制剂时发现了本发明的新化合物。
该发现得到筛选甾醇14-还原酶活性的方法的充分支持，并由此开始了新药的研究。
详细的筛选方法将在操作实施例中详细解释，下面也将简单解释其原理。
这就是说，甾醇14-还原酶是羊毛甾醇→胆固醇过程中的主要调节酶之一，当连接于羊毛甾醇14-位碳原子上的甲基被去甲基化时，负责还原形成的双键。首先，构成甾醇14-还原酶的筛选系统，然后研究该筛选系统中对甾醇14-还原酶活性的影响，在该筛选系统中4，4-二甲基-5α-胆固-7，14-二烯-3β-醇被用作基质。有可能得到以下对应关系：通过比较筛选试验与实际动物试验的结果，抑制甾醇14-还原酶活性的物质也抑制胆固醇的生物合成。
本发明的二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物由下述式(I)表示：
其中
R1和R2各自相同或不同，表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团，或R1和R2一起表示亚甲基二氧基基团；
R3表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团；
R4表示氢原子、具有1-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的链烯基基团；
X表示无机酸离子、有机酸离子或卤化物，更具体地是表示硝酸根、醋酸根、硫酸根、酒石酸根、马来酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、天冬氨酸根、水杨酸根、甘油酸根、抗坏血酸根、氟化物、氯化物、碘化物或溴化物，
Z表示具有5-12个碳原子的烷基、或具有4-6个碳原子的链烯基、N-苯并三唑基、喹啉基、呋喃基、取代的呋喃基，或下式表示的基团：
Figure C9981448700141
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自相同或不同，表示氢原子，卤素，具有1-5个碳原子的烷基，三氟甲基，苯基，取代的苯基，硝基，具有1-4个碳原子的烷氧基，亚甲基二氧基，三氟甲氧基，羟基，苄氧基，苯氧基，乙烯基，苯磺酰基甲基或甲氧羰基基团；和
A和B各自相同或不同，表示碳或氮。
本发明的胆固醇生物合成抑制剂，特别是作为甾醇14-还原酶抑制剂的优选的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物和其盐如下面表1所示：
                         表1
Figure C9981448700151
Figure C9981448700161
Figure C9981448700171
Figure C9981448700181
式(I)表示的本发明化合物可以下式(II)化合物为原料，按照下述反应流程2合成。
                        反应流程2
Figure C9981448700202
其中R1、R2、R3、R4、X和Z与上文式(I)化合物定义相同。
在反应流程的第一步，在碱如氢氧化钠存在下，使式(II)的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐与丙酮反应，得到式(III)的8-丙酮基-5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪化合物。
在第二步骤中，8-丙酮基-5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪化合物和烷基卤化物(R4-X)于50-100℃，在极性溶剂如乙腈或非极性溶剂如甲苯中反应，得到式(IV)的13-烷基-5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐。
在上述反应流程的第三步涉及2，3-亚甲基二氧基环的裂解或2，3-二甲氧基基团的脱保护，在此反应中，式(IV)化合物于80-160℃和路易斯酸如无水氯化铝反应，然后再用稀释的酸进行水解反应。根据反应条件不同，13-烷基-2，3-二羟基化合物可以是主要产物，同时还有2，3，9-三羟基，或2，3，9，10-四羟基化合物，这些化合物可通过重结晶或柱色谱纯化。但是，此化合物可直接用于第4步而无须进一步的分离过程。
第四步涉及对前一步反应得到的式(V)化合物在其2，3-位上用烷基化试剂如二甲基硫酸酯或碘甲烷进行选择性地烷基化，或与二溴甲烷反应，得到式(VI)的13-烷基-9-羟基-5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐，其中引入了亚甲基二氧基环。
在第五步反应中，使如此得到的式(VI)化合物和亲电子试剂(ZCH2-X)反应，得到9-取代的-5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐。
制备式(I)化合物所使用的式(IV)化合物也可以按照下面的反应流程3在不同的反应条件下制备。
                        反应流程3
Figure C9981448700221
其中R1、R2、R3、R4和X与上文式(I)化合物定义相同。
按照反应流程3，1.0摩尔式(II)的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐与1.0-3.0摩尔NaBH4和2.0-4.0摩尔碳酸钾在醇溶剂中反应，得到式(VII)化合物，然后把如此得到的化合物与1.0-3.0摩尔亲电子试剂(R4-X)在有机溶剂中反应，得到式(VIII)的13-烷基二苯并[a，g]喹嗪鎓盐。然后将得到的式(VIII)化合物用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)或N-溴代琥珀酰亚胺氧化，得到式(IV)的13-取代-5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐。
此外，式(I)化合物也可以按照下面的反应流程4在不同的反应条件下制备。
                   反应流程4
其中R1、R2、R3、R4、X和Z与上文式(I)化合物定义相同。
按照反应流程4，1.0摩尔的式(IV)化合物在非极性溶剂如萘烷中，或在无溶剂的情况下，于100-300℃的高温下进行裂解，得到式(VI)化合物，然后使如此得到的化合物与1.0-2.0摩尔亲电子试剂(ZCH2-X)反应，得到式(I)的9-取代-5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐。
式(I)的9-取代-5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐可转化成各种盐，如卤化物、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、肉桂酸盐、tinnate、单宁酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或脂肪酸盐等，以盐为基础，按照下面的反应流程5的方法纯化。
                      反应流程5
Figure C9981448700241
其中R1、R2、R3、R4、X和Z与上文式(I)化合物定义相同；和Y表示卤化物、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、肉桂酸盐、酒石酸盐(tinate)、单宁酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或脂肪酸盐离子。
在上述反应流程中，在碱如氢氧化钠存在下，使式(I)的取代5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐与丙酮反应，得到式(IX)的8-丙酮基-5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪化合物，使如此得到的化合物和适当的无机酸、有机酸或脂肪酸反应，得到各种式(X)的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓化合物。
在式(I)的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐中，其中R1、R2、R3、R4和X各自表示甲氧基、甲氧基、甲氧基、乙基和氯，以及Z表示4-叔丁基苯基的化合物；其中R1、R2、R3、R4和X各自表示甲氧基、甲氧基、甲氧基、乙基和氯，以及Z表示2，3，4，5，6-五氟苯基的化合物；其中R1、R2、R3、R4和X各自表示甲氧基、甲氧基、甲氧基、乙基和碘，以及Z表示4-三氟甲基苯基的化合物；和其中R1与R2、R3、R4和X各自表示亚甲基二氧基、甲氧基、乙基和碘，以及Z表示4-三氟甲基苯基的化合物在药效上是优选的。
在培养的人肝细胞培养物(HepG2细胞系)中，式(I)化合物可显著地抑制胆固醇的生物合成。为了研究本发明式(I)化合物的作用，给体重90-110g的雄性Syrian Golden Hamsters口服施用该化合物二周，然后由每只动物取血。用自动分析仪(Automatic analyzer modelHitachi 7150)分析血脂，即总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯。其结果是总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯显著降低，HDL-胆固醇没有明显变化。此外，该化合物还在一定程度上降低了血糖。
本发明式(I)化合物可与药学上可接受的赋形剂或载体一起制剂成为药物组合物。具体地说，通过抑制甾醇14-还原酶，该组合物可用作高胆固醇血症和高血脂血症的治疗剂。该组合物可制剂成片剂、糖浆或注射用制剂，可经口服或经肠胃外给药。在治疗高胆固醇血症和高血脂血症的范围内，有效剂量可根据赋形剂和载体的种类变化，口服给药时优选的剂量是每天0.1-50mg/kg活性成分。
实施本发明的最佳模式
通过下文的实施例和合成实施例对本发明作更详尽的描述。提供下述实施例的目的仅仅是为了说明本发明，而不应该构成对本发明的限制，本发明的保护范围由权利要求书确定。
合成实施例
下面描述式(I)表示的化合物的衍生物的合成实施例。
实施例1：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-十二烷氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物1)的制备
将10g 5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-9，10-二甲氧基-13-乙基-苯并[g]喹嗪鎓氯化物和10g氯化铝悬浮于70ml二氯甲烷中，混合物搅拌1小时。减压浓缩反应混合物以除去溶剂。在混合物中加入15％盐酸水溶液，过滤生成的沉淀，洗涤，干燥后得到9g 5，6-二氢-2，3-二羟基苯并[a]-13-乙基-9-羟基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物，为浅橙色结晶。
将10g 5，6-二氢-2，3-二羟基苯并[a]-13-乙基-9-羟基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物悬浮于150m水中，向其中加入20g 50％的氢氧化钠溶液和20ml二甲基硫酸酯。混合物搅拌5小时后，加入15％盐酸水溶液，将pH值调至中性。过滤得到的沉淀，得到8g 5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-9-羟基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物，为浅棕色结晶。
将1g 5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-9-羟基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物、0.45g碘化钠和0.41g碳酸钾溶于10m乙腈，然后向其中加入0.7g十二烷基溴，混合物回流8小时。过滤出不溶解的副产物，减压浓缩滤液以除去溶剂。然后将残余物溶于氯仿，用10ml水洗涤。溶液用硫酸镁干燥以除去水，然后，残余物用硅胶柱色谱纯化，用氯仿/甲醇(15∶1)的混合溶剂洗脱，得到0.24g标题化合物，为棕色结晶(m.p.150℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，1.26(m，12H)，1.50(m，4H)，1.68(t，(J＝7.2Hz，3H)，1.98(m，4H)，3.35(m，2H)，3.41(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.01(s，3H)，4.50(t，J＝6.9Hz，2H)，5.10(m，2H)，6.91(s，1H)，7.29(s，1H)，8.01(d，J＝9.3Hz，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，2H)，10.00(s，1H)
实施例2：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-[4-(叔丁基)苄氧基]-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物2)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.6g 4-(叔丁基)苄基溴代替十二烷基溴，得到0.47g标题化合物，为棕色结晶(m.p.102℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.29(s，9H)，1.69(t，J＝7.2Hz，3H)，3.20(m，2H)，3.39(m，2H)，3.94(s，3H)，3.99(s，3H)，4.11(s，3H)，4.98(m，2H)，5.53(s，2H)，6.95(s，1H)，7.23(s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，8.87(d，J＝9.3Hz，1H)，10.00(s，1H)
实施例3：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2，3，4，5，6-五氟)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物3)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.7g 2，3，4，5，6-五氟苄基溴代替十二烷基溴，得到0.80g标题化合物，为棕色结晶(m.p.72℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(t，J＝7.8Hz，3H)，3.37(m，2H)，3.42(m，2H)，3.96(s，1H)，4.01(s，3H)，4.08(s，3H)，5.06(m，2H)，5.86(s，2H)，6.93(s，1H)，7.28(s，1H)，7.92(d，J＝9.3Hz，1H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，10.12(s，1H).
实施例4：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-9-[4-氟-2-(三氟甲基)苄氧基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物4)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.68g 4-氟-2-(三氟甲基)苄基溴代替十二烷基溴，得到0.76g标题化合物，为棕色结晶(m.p.210℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝6.6Hz，3H)，3.28(m，2H)，3.41(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.05(s，3H)，5.05(m，2H)，5.77(s，2H)，6.94(s，1H)，7.26(s，1H)，7.40(m，1H)，7.46(m，1H)，7.97(d，1H，J＝9.3Hz)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，8.50(m，1H)，10.06(s，1H).
实施例5：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(4，5-二甲氧基-2-硝基)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物5)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.75g 4，5-二甲氧基-2-硝基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.36g标题化合物，为棕色结晶(m.p.100℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.60(t，J＝7.2Hz，3H)，3.21(m，2H)，3.39(m，2H)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，4.00(s，3H)，4.13(s，3H)，4.22(s，3H)，5.18(m，2H)，5.79(s，2H)，6.91(s，1H)，7.22(s，1H)，7.43(s，1H)，7.69(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，10.36(s，1H).
实施例6：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(4-甲基-3-硝基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物6)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.51g 4-甲基-3-硝基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.38g标题化合物，为棕色结晶(m.p.85℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.70(t，J＝6.9Hz，3H)，2.62(s，3H)，3.27(m，2H)，3.38(m，2H)，3.96(s，3H)，4.01(s，3H)，4.14(s，3H)，5.01(m，2H)，5.78(s，2H)，6.91(s，1H)，7.25(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，8.24(d，J＝9.3Hz，1H)，8.33(m，1H)，10.30(s，1H)
实施例7：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基-5-硝基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物7)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.67g 2-甲氧基-5-硝基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.55g标题化合物，为棕色结晶(m.p.175℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.69(t，J＝6.3Hz，3H)，3.31(m，2H)，3.42(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.07(s，3H)，4.08(s，3H)，5.13(m，2H)，5.74(s，2H)，6.92(s，1H)，7.92(d，J＝9.3Hz，1H)，8.02(d，J＝9.3Hz，1H)，8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，8.54(d，J＝3.0Hz，1H)，10.09(s，1H)
实施例8：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(4-乙烯基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物8)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.41g 4-乙烯基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.33g标题化合物，为棕色结晶(m.p.82℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.69(t，J＝6.8Hz，3H)，3.29(m，2H)，3.40(m，2H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.12(s，3H)，5.01(m，2H)，5.40(m，2H)，5.68(s，2H)，6.72(m，1H)，6.92(s，1H)，7.25(s，2H)，7.38(m，4H)，7.94(d，J＝9.3Hz，1H)，7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，10.00(s，1H).
实施例9：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(4-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物9)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.65g 4-(三氟甲基)苄基溴代替十二烷基溴，得到0.72g标题化合物，为棕色结晶(m.p.115℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.66(t，J＝7.5Hz，3H)，3.27(m，2H)，3.38(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.10(s，3H)，5.08(m，2H)，5.79(s，2H)，6.91(s，1H)，7.26(s，1H)，7.66(d，J＝9.3Hz，2H)，7.88(d，J＝9.3Hz，2H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，10.24(s，1H)
实施例10：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(2-氯-4-氟)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物10)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.49g 2-氯-4-氟苄基溴代替十二烷基溴，得到0.19g标题化合物，为棕色结晶(m.p.76℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.61(t，J＝6.3Hz，3H)，3.31(m，2H)，3.40(m，2H)，3.96(s，3H)，4.01(s，3H)，4.12(s，3H)，4.91(m，2H)，5.76(s，2H)，6.99(s，1H)，7.22(s，1H)，7.34(m，3H)，7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，8.08(d，J＝9.3Hz，1H)，9.79(s，1H)
实施例11：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(3-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物11)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.65g 3-(三氟甲基)苄基溴代替十二烷基溴，得到0.42g标题化合物，为棕色结晶(m.p.117℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.66(t，J＝6.8Hz，3H)，3.34(m，2H)，3.38(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.10(s，3H)，5.00(m，2H)，5.80(s，2H)，6.91(s，1H)，7.26(s，1H)，7.60(m，3H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(d，J＝6.9Hz，1H)，10.23(s，1H)
实施例12：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物12)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.42g 3-甲氧基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.54g标题化合物，为棕色结晶(m.p.70℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(t，J＝6.8Hz，3H)，3.21(m，2H)，3.39(m，2H)，3.87(s，3H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.11(s，3H)，5.00(m，2H)，5.61(m，2H)，6.99(s，1H)，7.24(s，1H)，7.27(m，4H)，7.95(d，J＝9.3Hz，1H)，8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，10.10(s，1H).
实施例13：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物13)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.84g 2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.48g标题化合物，为棕色结晶(m.p.85℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.69(t，J＝7.5Hz，3H)，3.30(m，2H)，3.40(m，2H)，3.96(s，3H)，4.01(s，3H)，4.07(s，3H)，5.10(m，2H)，5.96(s，2H)，6.92(s，1H)，7.25(s，1H)，7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，10.2(s，1H)
实施例14：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(4-苄氧基)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物14)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.63g  4-苄氧基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.55g标题化合物，为棕色结晶(m.p.71℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.63(t，J＝7.3Hz，3H)，3.41(m，4H)，3.96(s，3H)，3.99(s，3H)，4.03(s，3H)，5.02(m，2H)，5.59(s，2H)，5.60(s，2H)，6.87(s，1H)，7.02(m，2H)，7.35(m，6H)，7.72(m，2H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.98(d，J＝9.3Hz，1H)，9.89(s，1H)
实施例15：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(2，5-二甲基)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物15)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.42g 2，5-二甲基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.54g标题化合物，为棕色结晶(m.p.72℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝6.3Hz，3H)，2.40(m，6H)，3.42(m，4H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.10(s，3H)，4.96(m，2H)，5.70(s，2H)，6.93(s，1H)，7.13(m，3H)，7.48(s，1H)，7.95(d，J＝9.3Hz，1H)，8.02(d，J＝9.3Hz，1H)，9.88(s，1H)
实施例16：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(4-苯基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物16)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.55g 4-苯基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.51g标题化合物，为棕色结晶(m.p.83℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.65(t，J＝7.5Hz，3H)，3.26(m，2H)，3.36(m，2H)，3.95(s，3H)，3.99(s，3H)，4.13(s，3H)，5.04(m，2H)，5.71(s，2H)，6.90(s，1H)，7.24(s，1H)，7.37(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41(d，J＝7.5Hz，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.58(d，J＝7.5Hz，2H)，7.86(d，J＝9.3Hz，1H)，7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，10.09(s，1H)
实施例17：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(6-氯-吡啶-3-基)甲氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物17)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.45g 3-氯甲基-6-氯吡啶代替十二烷基溴，得到0.28g标题化合物，为棕色结晶(m.p.114℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(t，J＝7.5Hz，3H)，3.26(m，2H)，3.38(m，2H)，3.96(s，3H)，4.01(s，3H)，4.12(s，3H)，5.13(m，2H)，5.78(s，2H)，6.91(s，1H)，7.26(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝9.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，8.52(m，1H)，8.66(m，1H)，10.35(s，1H)
实施例18：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(3-氯)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物18)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.45g 3-氯苄基氯代替十二烷基溴，得到0.53g标题化合物，为棕色结晶(m.p.165℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.66(t，J＝7.5Hz，3H)，3.30(m，2H)，3.38(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.11(s，3H)，5.06(m，2H)，5.70(s，2H)，6.91(s，1H)，7.25(s，1H)，7.38(m，4H)，7.92(d，J＝9.3Hz，1H)，8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，10.17(s，1H)
实施例19：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(4-溴)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物19)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.69g 4-溴苄基溴代替十二烷基溴，得到0.17g标题化合物，为棕色结晶(m.p.186℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.66(t，J＝7.8Hz，3H)，3.22(m，2H)，3.37(m，2H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.09(s，3H)，5.04(m，2H)，5.66(s，2H)，6.91(s，1H)，7.26(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝9.6Hz，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，10.13(s，1H)
实施例20：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物20)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.65g 2-三氟甲基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.66g标题化合物，为棕色结晶(m.p.72℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.66(t，J＝7.2Hz，3H)，3.31(m，2H)，3.39(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.04(s，3H)，5.06(m，2H)，5.82(s，2H)，6.93(s，1H)，7.26(s，1H)，7.72(m， 3H)，7.94(d，J＝9.6Hz，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，8.39(d，J＝7.2Hz，1H)，10.03(s，1H)
实施例21：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(3-苯氧基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物21)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.60g 3-苯氧基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.40g标题化合物，为棕色结晶(m.p.76℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.66(t，J＝7.5Hz，3H)，3.27(m，2H)，3.37(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.03(s，3H)，5.09(m，2H)，5.67(s，2H)，6.92(s，1H)，6.99(s，1H)，7.01(m，2H)，7.30(m，6H)，7.62(m，1H)，7.90(d，J＝9.3Hz，1H)，7.98(d，J＝9.3Hz，1H)，10.10(s，1H)
实施例22：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(4-甲氧基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物22)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.43g 4-甲氧基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.84g标题化合物，为棕色结晶(m.p.75℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝7.2Hz，3H)，3.33(m，2H)，3.42(m，2H)，3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，4.08(s，3H)，5.23(m，2H)，5.73(s，2H)，6.80(s，1H)，6.95(s，1H)，7.24(d，J＝8.9Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(d，J＝9.3Hz，1H)，7.97(d，J＝9.3Hz，1H)，10.00(s，1H)
实施例23：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(2-氯-6-氟)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物23)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.5g 2-氯-6-氟苄基氯代替十二烷基溴，得到0.54g标题化合物，为棕色结晶(m.p.92℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.66(t，J＝7.2Hz，3H)，3.46(m，4H)，3.96(s，3H)，4.01(s，3H)，4.12(s，3H)，5.00(m，2H)，5.75(s，2H)，6.99(s，1H)，7.11(s，1H)，7.28(m，3H)，7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，8.08(d，J＝9.3Hz，1H)，9.74(s，1H)
实施例24：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基-3-硝基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物24)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.51g 2-甲基-3-硝基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.45g标题化合物，为棕色结晶(m.p.131℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝7.5Hz，3H)，2.72(s，3H)，3.35(m，2H)，3.56(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.09(s，3H)，5.00(m，2H)，5.85(s，2H)，6.90(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝9.3Hz，1H)，8.03(d，J＝9.3Hz，1H)，8.42(d，J＝6.9Hz，1H)，10.04(s，1H)
实施例25：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(5-甲基-2-硝基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物25)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.51g 5-甲基-2-硝基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.75g标题化合物，为棕色结晶(m.p.98℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(t，J＝7.5Hz，3H)，2.60(s，3H)，3.27(m，2H)，3.42(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.02(s，3H)，5.19(m，2H)，5.91(s，2H)，6.92(s，1H)，7.26(s，1H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，8.01(d，J＝9.3Hz，1H)，8.03(m，1H)，8.22(m，1H)，10.23(s，1H)
实施例26：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-烯丙氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物26)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.21g烯丙基氯代替十二烷基溴，得到0.30g标题化合物，为棕色结晶(m.p.91℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(t，J＝7.5Hz，3H)，3.21(m，2H)，3.43(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.08(s，3H)，5.11(m，3H)，5.30(d，1H，J＝8.4Hz)，5.50(d，J＝15.7Hz，1H)，6.39(m，1H)，6.95(s，1H)，7.26(s，J＝9.3Hz，1H)，7.94(d，J＝9.3Hz，1H)，8.00(d，1H)，10.14(s，1H)
实施例27：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(3，4-二甲基)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物27)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.43g 3，4-二甲基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.62g标题化合物，为棕色结晶(m.p.167℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝7.2Hz，3H)，2.20(m.6H)，3.20(m，2H)，3.42(m，2H)，3.94(s，3H)，4.08(s，3H)，4.12(s，3H)，5.16(m，2H)，5.59(s，2H)，6.93(s，1H)，7.21(m，4H)，7.94(m，2H)，9.99(s，1H)
实施例28：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(2，4-二甲基)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物28)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.43g 2，4-二甲基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.59g标题化合物，为棕色结晶(m.p.87℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝7.2Hz，3H)，2.36(m，6H)，3.25(m，2H)，3.45(m，2H)，3.93(s，3H)，4.07(s，3H)，4.10(s，3H)，5.20(m，2H)，5.72(s，2H)，6.96(s，1H)，7.07(m，3H)，7.26(s，1H)，7.88(q，J＝9.3Hz，2H)，9.81(s，1H)
实施例29：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(1H-苯并三唑-1-基)甲氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物29)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.46g 1-氯甲基-1H-苯并三唑代替十二烷基溴，得到0.65g标题化合物，为棕色结晶(m.p.89℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝7.5Hz，3H)，3.18(m，2H)，3.40(m，2H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.01(s，3H)，4.90(m，2H)，5.80(s，2H)，6.90(s，1H)，7.09(s，1H)，7.41(m，2H)，7.67(m，1H)，7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，8.06(m，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，10.95(s，1H)
实施例30：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-9-[4-(异丙基)苄氧基]-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物30)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.46g 4-异丙基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.40g标题化合物，为棕色结晶(m.p.85℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(s，3H)，1.26(s，3H)，1.65(t，J＝7.5Hz，3H)，2.92(m，1H)，3.29(m，2H)，3.37(m，2H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.12(s，3H)，5.00(m，2H)，5.62(s，2H)，6.92(s，1H)，7.25(s，1H)，7.27(m，2H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，9.98(s，1H)
实施例31：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(4-甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物31)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.38g 4-甲基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.45g标题化合物，为棕色结晶(m.p.87℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.65(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.28(m，2H)，3.37(m，2H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.12(s，3H)，5.00(m，2H)，5.61(s，2H)，6.92(s，1H)，7.21(s，1H)，7.25(d，J＝5.7Hz，2H)，7.64(d，J＝7.5Hz，2H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.98(d，J＝9.3Hz，1H)，9.95(s，1H)
实施例32：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物32)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.38g 4-甲基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.38g标题化合物，为棕色结晶(m.p.76℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.66(t，J＝7.8Hz，3H)，2.41(s，3H)，3.30(m，2H)，3.52(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.13(s，3H)，5.01(m，2H)，5.62(s，2H)，6.92(s，1H)，7.26(s，1H)，7.29(m，2H)，7.58(m，2H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，9.97(s，1H)
实施例33：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物33)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.38g 2-三氟甲基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.42g标题化合物，为棕色结晶(m.p.85℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝7.2Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.40(m，4H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.09(s，3H)，4.90(m，2H)，5.69(s，2H)，6.92(s，1H)，7.24(s，1H)，7.26(m，2H)，7.79(m，2H)，7.94(d，J＝9.3Hz，1H)，8.01(d，J＝9.3Hz，1H)，9.80(s，1H)
实施例34：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(3-溴)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物34)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.68g 3-溴苄基氯代替十二烷基溴，得到0.52g标题化合物，为棕色结晶(m.p.95℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.60(t，J＝7.5Hz，3H)，3.31(m，2H)，3.52(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.11(s，3H)，5.06(m，2H)，5.69(s，2H)，6.91(s，1H)，7.26(s，1H)，7.32(m，2H)，7.49(m，1H)，7.88(m，1H)，7.92(d，J＝9.3Hz，1H)，8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，10.15(s，1H)
实施例35：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(3，5-二甲氧基)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物35)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.51g 3，5-二甲氧基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.26g标题化合物，为棕色结晶(m.p.135℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝7.8Hz，3H)，3.25(m，2H)，3.36(m，2H)，3.84(s，6H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.11(s，3H)，5.04(m，2H)，5.56(s，2H)，6.42(s，1H)，6.92(s，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.95(d，J＝9.3Hz，1H)，8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，10.11(s，1H)
实施例36：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(喹啉-2-基)甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物36)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.58g 2-氯甲基喹啉代替十二烷基溴，得到0.46g标题化合物，为棕色结晶(m.p.104℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝7.5Hz，3H)，3.27(m，2H)，3.40(m，2H)，3.97(s，3H)，4.00(s，3H)，4.09(s，3H)，5.10(m，2H)，5.96(s，2H)，6.92(s，1H)，7.25(s，1H)，7.56(m，2H)，7.73(m，2H)，7.94(m，2H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，10.23(s，1H)
实施例37：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(3，4，5-三甲氧基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物37)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.59g 3，4，5-三甲氧基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.60g标题化合物，为棕色结晶(m.p.110℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝7.5Hz，3H)，3.18(m，2H)，3.41(m，2H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，3.95(s，3H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，4.14(s，3H)，5.10(m，2H)，5.61(s，2H)，6.61(s，1H)，6.90(s，1H)，7.16(s，1H)，7.25(s，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，10.21(s，1H)
实施例38：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-[4-(苯磺酰基甲基)苄氧基]苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物38)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.89g 1-溴甲基-2-(苯磺酰基甲基)苯代替十二烷基溴，得到0.68g标题化合物，为棕色结晶(m.p.100℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(t，J＝7.8Hz，3H)，3.28(m，2H)，3.41(m，2H)，3.96(s，3H)，3.99(s，3H)，4.26(s，3H)，4.96(m，4H)，5.67(s，2H)，6.88(s，1H)，7.03(s，1H)，7.29(m，2H)，7.44(m，4H)，7.47(m，2H)，7.61(m，2H)，7.98(d，J＝9.3Hz，1H)，8.08(d，J＝9.3Hz，1H)，8.17(d，J＝6.6Hz，1H)，10.00(s，1H)
实施例39：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(5-硝基呋喃-2-基)甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物39)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.56g 2-溴甲基-5-硝基呋喃代替十二烷基溴，得到0.18g标题化合物，为棕色结晶(m.p.85℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.69(t，J＝7.2Hz，3H)，3.26(m，2H)，3.38(m，2H)，3.96(s，3H)，4.01(s，3H)，4.18(s，3H)，5.13(m，2H)，5.80(s，2H)，6.91(s，1H)，7.26(s，1H)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，7.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.94(d，J＝9.6Hz，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，10.30(s，1H)
实施例40：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(6-氯)胡椒基氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物40)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.56g 6-氯胡椒基氯代替十二烷基溴，得到0.75g标题化合物，为棕色结晶(m.p.05℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.70(t，J＝7.8Hz，3H)，3.38(m，4H)，3.96(s，3H)，3.99(s，3H)，4.11(s，3H)，4.82(m，2H)，5.00(m，2H)，5.59(s，2H)，6.95(s，1H)，7.26(s，1H)，7.42(s，1H)，7.51(s，1H)，7.95(d，J＝9.3Hz，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，1H)，9.89(s，1H)
实施例41：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基)丙烯氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物41)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.25g 3-氯-2-甲基丙烯代替十二烷基溴，得到0.46g标题化合物，为棕色结晶(m.p.195℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝7.8Hz，3H)，2.01(s，3H)，3.39(m，4H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.08(s，3H)，5.05(m，4H)，5.40(m，2H)，6.93(s，1H)，7.26(s，1H)，7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，7.98(d，J＝9.3Hz，1H)，10.01(s，1H)
实施例42：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(4-三氟甲氧基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物42)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.69g 4-三氟甲氧基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.49g标题化合物，为棕色结晶(m.p.103℃)。
1H-NMR 300MHz，CDCl3)δ：1.63(t，J＝7.5Hz，3H)，3.25(m，2H)，3.46(m，2H)，3.94(s，3H)，4.00(s，3H)，4.11(s，3H)，5.24(m，2H)，5.76(s，2H)，6.84(s，1H)，7.24(s，1H)，7.25(d，J＝9.6Hz，2H)，7.29(d，J＝9.6Hz，2H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.96(d，J＝9.3Hz，1H)，10.54(s，1H)
实施例43：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-9-(2-碘)苄氧基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物43)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.68g 2-碘苄基氯代替十二烷基溴，得到0.50g标题化合物，为棕色结晶(m.p.110℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.60(t，J＝8.3Hz，3H)，3.35(m，2H)，3.50(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.11(s，3H)，5.00(m，2H)，5.65(s，2H)，6.94(s，1H)，7.07(m，2H)，7.47(m，2H)，7.96(d，J＝9.3Hz，1H)，8.02(d，J＝9.3Hz，1H)，10.00(s，1H)
实施例44：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-[(3-三甲基甲硅烷基)丙烯-2-基]氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物44)的制备
重复实施例1的方法，只是用0.44g 2-氯甲基-3-三甲基甲硅烷基-丙烯代替十二烷基溴，得到0.59g标题化合物，为棕色结晶(m.p.195℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.63(t，J＝7.8Hz，3H)，3.32(m，2H)，3.41(m，2H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.08(s，3H)，5.05(m，6H)，6.92(s，1H)，7.26(s，1H)，7.90(d，J＝9.3Hz，1H)，7.98(d，J＝9.3Hz，1H)，10.01(s，1H)
实施例45：5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-9-十二烷氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓碘化物(化合物45)的制备
在氮气氛和180℃的温度下，使10g 5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-9，10-二甲氧基-13-乙基-苯并[g]喹嗪鎓氯化物裂解，然后溶于甲醇。过滤出不溶解的副产物，残余物用硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(10∶1)的混合溶剂洗脱，得到6g 5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-13-乙基-9-氧基-10-甲氧基-苯并[g]喹嗪鎓盐，为橙色结晶。
将1g 5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-13-乙基-9-氧基-10-甲氧基-苯并[g]喹嗪鎓、0.43g碘化钠和0.39g碳酸钾溶于10m乙腈。向其中加入0.71g十二烷基溴以后，混合物回流10小时。过滤出不溶解的副产物，减压浓缩滤液以除去溶剂。然后将残余物溶于氯仿，用10ml水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥以除去水，浓缩，然后残余物用硅胶柱色谱纯化，用氯仿/甲醇(15∶1)的混合溶剂洗脱，得到0.40g标题化合物，为棕色结晶(m.p.175℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.28(m，12H)，1.53(m，4H)，1.69(t，J＝7.2Hz，3H)，1.98(m，4H)，3.35(m，2H)，3.41(m，2H)，4.41(s，3H)，4.50(t，J＝6.9Hz，2H)，5.10(m，2H)，6.12(s，2H)，6.93(s，1H)，7.30(s，1H)，8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，8.14(d，J＝9.3Hz，1H)，10.01(s，1H)
实施例46：5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-9-[(4-叔丁基)苄氧基]-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓碘化物(化合物46)的制备
重复实施例45的方法，只是用0.65g 4-(叔丁基)苄基溴代替十二烷基溴，得到0.82g标题化合物，为棕色结晶(m.p.155℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.29(s，9H)，1.69(t，J＝7.2Hz，3H)，3.22(m，2H)，3.40(m，2H)，4.11(s，3H)，4.98(m，2H)，5.53(s，2H)，6.15(s，2H)，6.97(s，1H)，7.21(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，8.88(d，J＝9.3Hz，1H)，10.02(s，1H)
实施例47：5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2，3，4，5，6-五氟)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓碘化物(化合物47)的制备
重复实施例45的方法，只是用0.75g 2，3，4，5，6-五氟苄基溴代替十二烷基溴，得到0.92g标题化合物，为棕色结晶(m.p.112℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.69(t，J＝7.8Hz，3H)，3.38(m，2H)，3.40(m，2H)，4.10(s，3H)，5.06(m，2H)，5.86(s，2H)，6.12(s，2H)，6.94(s，1H)，7.29(s，1H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，10.10(s，1H)
实施例48：5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-9-(4，5-二甲氧基-2-硝基)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓碘化物(化合物48)的制备
重复实施例45的方法，只是用0.79g 4，5-二甲氧基-2-硝基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.49g标题化合物，为棕色结晶(m.p.132℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.61(t，J＝7.2Hz，3H)，3.20(m，2H)，3.39(m，2H)，3.98(s，3H)，4.01(s，3H)，4.22(s，3H)，5.18(m，2H)，5.79(s，2H)，6.13(s，2H)，6.91(s，1H)，7.23(s，1H)，7.44(s，1H)，7.70(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，10.31(s，1H)
实施例49：5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(4-甲基-3-硝基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓碘化物(化合物49)的制备
重复实施例45的方法，只是用0.53g 4-甲基-3-硝基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.50g标题化合物，为棕色结晶(m.p.115℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(t，J＝6.9Hz，3H)，2.61(s，3H)，3.26(m，2H)，3.35(m，2H)，4.14(s，3H)，5.01(m，2H)，5.78(s，2H)，6.13(s，2H)，6.90(s，1H)，7.23(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，8.24(d，J＝9.3Hz，1H)，8.35(m，1H)，10.18(s，1H)
实施例50：5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(4-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓碘化物(化合物50)的制备
重复实施例45的方法，只是用0.68g 4-三氟甲基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.75g标题化合物，为棕色结晶(m.p.142℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(t，J＝7.5Hz，3H)，3.24(m，2H)，3.37(m，2H)，4.10(s，3H)，5.08(m，2H)，5.79(s，2H)，6.15(s，2H)，6.91(s，1H)，7.26(s，1H)，7.64(d，J＝9.3Hz，2H)，7.86(d，J＝9.3Hz，2H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，10.16(s，1H)
实施例51：5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(3-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓碘化物(化合物51)的制备
重复实施例45的方法，只是用0.68g 3-三氟甲基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.53g标题化合物，为棕色结晶(m.p.134℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(t，J＝6.8Hz，3H)，3.34(m，2H)，3.38(m，2H)，4.10(s，3H)，5.00(m，2H)，5.80(s，2H)，6.14(s，2H)，6.91(s，1H)，7.26(s，1H)，7.62(m，3H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，8.17(d，J＝6.9Hz，1H)，10.14(s，1H)
实施例52：5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓碘化物(化合物52)的制备
重复实施例45的方法，只是用0.89g 2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.99g标题化合物，为棕色结晶(m.p.136℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(t，J＝7.5Hz，3H)，3.32(m，2H)，3.40(m，2H)，4.07(s，3H)，5.10(m，2H)，5.94(s，2H)，6.11(s，2H)，6.92(s，1H)，7.25(s，1H)，7.90(d，J＝9.3Hz，1H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，10.18(s，1H)
实施例53：5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(4-苯基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓碘化物(化合物53)的制备
重复实施例45的方法，只是用0.58g 4-苯基苄基氯代替十二烷基溴，得到0.69g标题化合物，为棕色结晶(m.p.115℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.66(t，J＝7.5Hz，3H)，3.24(m，2H)，3.34(m，2H)，4.13(s，3H)，5.04(m，2H)，5.71(s，2H)，6.17(s，2H)，6.90(s，1H)，7.24(s，1H)，7.38(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42(d，J＝7.5Hz，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.58(d，J＝7.5Hz，2H)，7.86(d，J＝9.3Hz，1H)，8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，10.12(s，1H)
实施例54：5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-9-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓碘化物(化合物54)的制备
重复实施例45的方法，只是用0.46g 3-氯甲基-6-氯吡啶代替十二烷基溴，得到0.44g标题化合物，为棕色结晶(m.p.139℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(t，J＝7.5Hz，3H)，3.26(m，2H)，3.38(m，2H)，4.12(s，3H)，5.14(m，2H)，5.78(s，2H)，6.11(s，2H)，6.91(s，1H)，7.26(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝9.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，8.52(m，1H)，8.68(m，1H)，10.25(s，1H)
实施例55：5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-9-[4-(叔丁基)苄氧基]-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物55)的制备
在10g 5，6-二氢-2，3-羟基苯并[a]-13-乙基-9-羟基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物的100ml乙腈溶液中加入8.1g碳酸钾和9.1g乙基碘，混合物回流5小时。过滤出不溶解的副产物，减压浓缩滤液以除去溶剂。然后将残余物溶于氯仿，用50ml水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥以除去水，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(2∶1)的混合溶剂洗脱，得到8.5g 5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-13-乙基-9-羟基-10-甲氧基-苯并[g]喹嗪鎓氯化物，为浅橙色结晶。
在1g 5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-13-乙基-9-羟基-10-甲氧基-苯并[g]喹嗪鎓氯化物的10mg乙腈溶液中加入0.38g碘化钠和0.35g碳酸钾。向其中加入0.58g 4-(叔丁基)苄基溴，混合物回流3小时。过滤出不溶解的副产物，减压浓缩滤液以除去溶剂。然后将残余物溶于氯仿，用10ml水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥以除去水，浓缩，然后残余物用硅胶柱色谱纯化，用氯仿/甲醇(15∶1)的混合溶剂洗脱，得到0.72g标题化合物，为棕色结晶(m.p.132℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.29(s，9H)，1.67(m，9H)，3.24(m，2H)，3.40(m，2H)，4.04(m，4H)，4.11(s，3H)，4.99(m，2H)，5.54(s，2H)，6.94(s，1H)，7.23(s，1H)，7.40(d，J＝9.3Hz，2H)，7.66(d，J＝9.3Hz，2H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，8.87(d，J＝9.3Hz，1H)，10.11(s，1H)
实施例56：5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2，3，4，5，6-五氟)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物56)的制备
重复实施例55的方法，只是用0.67g 2，3，4，5，6-五氟苄基溴代替4-(叔丁基)苄基溴，得到0.82g标题化合物，为棕色结晶(m.p.100℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(m，9H)，3.36(m，2H)，3.42(m，2H)，4.01(m，4H)，4.08(s，3H)，5.06(m，2H)，5.86(s，2H)，6.93(s，1H)，7.28(s，1H)，7.92(d，J＝9.3Hz，1H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，10.12(s，1H)
实施例57：5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-9-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基)苄氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物57)的制备
重复实施例55的方法，只是用0.80g 2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄基溴代替4-(叔丁基)苄基溴，得到0.68g标题化合物，为棕色结晶(m.p.113℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.69(m，9H)，3.34(m，2H)，3.40(m，2H)，3.96(m，4H)，4.07(s，3H)，5.12(m，2H)，5.96(s，2H)，6.92(s，1H)，7.25(s，1H)，7.92(d，1H，J＝9.6Hz)，8.06(d，1H，J＝9.6Hz)，10.24(s，1H)
实施例58：5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-9-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物58)的制备
重复实施例55的方法，只是用0.42g 3-氯-6-氯吡啶代替4-(叔丁基)苄基溴，得到0.42g标题化合物，为棕色结晶(m.p.126℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(m，9H)，3.26(m，2H)，3.38(m，2H)，4.01(m，4H)，4.12(s，3H)，5.11(m，2H)，5.78(s，2H)，6.91(s，1H)，7.26(s，1H)，7.45(d，J＝9.3Hz，1H)，7.91(d，J＝9.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，8.52(m，1H)，8.64(m，1H)，10.30(s，1H)
实施例59：5，6-二氢-2，3-二羟基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2，3，4，5，6-五氟)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物59)的制备
在1g 5，6-二氢-2，3-羟基苯并[a]-13-乙基-9-羟基-10-甲氧基-苯并[g]喹嗪鎓氯化物的10mg乙腈溶液中加入0.44g碘化钠和0.41g碳酸钾。在向其中加入0.77g 2，3，4，5，6-五氟苄基溴之后，在冰浴中搅拌反应混合物24小时。用盐酸水溶液调节pH值至中性后，过滤出不溶解的副产物，减压浓缩滤液以除去溶剂。然后将残余物溶于氯仿，用10ml水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥以除去水，过滤，浓缩，然后残余物用硅胶柱色谱纯化，用氯仿/甲醇(15∶1)的混合溶剂洗脱，得到0.34g标题化合物，为棕色结晶(m.p.82℃)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.47(t，3H)，3.12(m，2H)，3.34(m，2H)，4.01(s，3H)，4.82(m，2H)，5.72(s，2H)，7.17(s，1H)，7.31(s，1H)，8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，9.95(s，1H)
实施例60：5，6-二氢-2，3-二羟基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物60)的制备
重复实施例59的方法，只是用0.92g 2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄基溴代替2，3，4，5，6-五氟苄基溴，得到0.25g标题化合物，为棕色结晶(m.p.88℃)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.48(t，J＝6.3Hz，3H)，3.18(m，2H)，3.37(m，2H)，4.07(s，3H)，4.91(m，2H)，5.77(s，2H)，6.84(s，1H)，7.11(s，1H)，8.01(d，J＝9.3Hz，1H)，8.07(d，J＝9.3Hz，1H)，9.99(s，1H)
实施例61：5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-9-十二烷氧基-10-乙氧基-13-乙基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物61)的制备
在10g 5，6-二氢-2，3-亚甲基二氧基苯并[a]-9，10-二甲氧基-13-乙基苯并[g]喹嗪鎓氯化物的100mg二氯甲烷溶液中悬浮30g氯化铝，搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物以除去溶剂。在混合物中加入15％盐酸水溶液，过滤形成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到7.5g 5，6-二氢-2，3-二羟基苯并[a]-9，10-二羟基-13-乙基苯并[g]喹嗪鎓氯化物，为暗棕色结晶。
在10g 5，6-二氢-2，3-二羟基苯并[a]-9，10-二羟基-13-乙基苯并[g]喹嗪鎓氯化物的100ml乙腈溶液中加入12.1g碳酸钾和14.3g乙基碘，混合物回流5小时。过滤出不溶解的副产物，减压浓缩滤液以除去溶剂。然后将残余物溶于氯仿，用50ml水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥以除去水，过滤和浓缩。然后残余物用硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(2∶1)的混合溶剂洗脱，得到7.8g 5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-10-乙氧基-13-乙基-9-羟基苯并[g]喹嗪鎓氯化物，为浅棕色结晶。
在1g 5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-10-乙氧基-13-乙基-9-羟基苯并[g]喹嗪鎓氯化物的10mg乙腈溶液中加入0.37g碘化钠和0.34g碳酸钾。在向其中加入0.62g十二烷基溴之后，混合物回流10小时。过滤出不溶解的副产物，减压浓缩滤液以除去溶剂。然后将残余物溶于氯仿，用10ml水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥以除去水，过滤和浓缩。然后残余物用硅胶柱色谱纯化，用氯仿/甲醇(15∶1)的混合溶剂洗脱，得到0.37g标题化合物，为棕色结晶(m.p.174℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，1.24(m，12H)，1.50(m，4H)，1.68(m，12H)，1.98(m，4H)，3.34(m，2H)，3.48(m，2H)，4.01(m，8H)，4.52(t，J＝6.9Hz，2H)，5.20(m，2H)，6.93(s，1H)，7.30(s，1H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，2H)，10.07(s，1H)
实施例62：5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-10-乙氧基-13-乙基-9-(4-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物62)的制备
重复实施例61的方法，只是用0.59g 4-三氟甲基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.83g标题化合物，为棕色结晶(m.p.142℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.69(m，12H)，3.26(m，2H)，3.34(m，2H)，4.00(m，12H)，5.08(m，2H)，5.80(s，2H)，6.93(s，1H)，7.25(s，1H)，7.68(d，J＝9.6Hz，2H)，7.84(d，J＝9.6Hz，2H)，7.96(d，J＝7.4Hz，1H)，8.04(d，J＝7.4Hz，1H)，10.21(s，1H)
实施例63：5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-10-乙氧基-13-乙基-9-(3-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物63)的制备
重复实施例61的方法，只是用0.59g 3-三氟甲基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.58g标题化合物，为棕色结晶(m.p.127℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.70(m，12H)，3.32(m，2H)，3.38(m，2H)，4.10(m，12H)，5.00(m，2H)，5.85(s，2H)，6.92(s，1H)，7.26(s，1H)，7.62(m，3H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(d，J＝6.9Hz，1H)，10.17(s，1H)
实施例64：5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-10-乙氧基-13-乙基-9-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基)-苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物64)的制备
重复实施例61的方法，只是用0.77g 2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄基溴代替十二烷基溴，得到0.68g标题化合物，为棕色结晶(m.p.110℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.64(m，12H)，3.30(m，2H)，3.40(m，2H)，4.07(m，12H)，5.10(m，2H)，5.98(s，2H)，6.92(s，1H)，7.25(s，1H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，8.06(d，J＝9.6Hz，1H)，10.20(s，1H)
实施例65：5，6-二氢-2，3-二乙氧基苯并[a]-9-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-10-乙氧基-13-乙基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物65)的制备
重复实施例61的方法，只是用0.4g 3-氯甲基-6-氯吡啶代替十二烷基溴，得到0.37g标题化合物，为棕色结晶(m.p.136℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.68(m，12H)，3.24(m，2H)，3.38(m，2H)，4.12(m，12H)，5.13(m，2H)，5.78(s，2H)，6.90(s，1H)，7.26(s，1H)，7.41(d，J＝9.3Hz，1H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，8.54(m，1H)，8.66(m，1H)，10.23(s，1H)
实施例66：5，6-二氢-2，3-二丙氧基苯并[a]-9-[4-(叔丁基)苄氧基]-13-乙基-10-丙氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物66)的制备
在10g 5，6-二氢-2，3-二羟基苯并[a]-9，10-二羟基-13-乙基苯并[g]喹嗪鎓氯化物的100ml乙腈溶液中加入12.1g碳酸钾和15.6g丙基碘，混合物回流8小时。过滤出不溶解的副产物，减压浓缩滤液以除去溶剂。然后将残余物溶于氯仿，用50ml水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥以除去水，过滤和浓缩。然后残余物用硅胶柱色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(2∶1)混合溶剂洗脱，得到7.8g 5，6-二氢-2，3-二丙氧基苯并[a]-13-乙基-9-羟基-10-丙氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物，为浅棕色结晶。
在1g 5，6-二氢-2，3-二丙氧基苯并[a]-13-乙基-9-羟基-10-丙氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物的10mg乙腈溶液中加入0.34g碘化钠和0.31g碳酸钾。在向其中加入0.51g 4-(叔丁基)苄基溴之后，混合物回流5小时。过滤出不溶解的副产物，减压浓缩滤液以除去溶剂。然后将残余物溶于氯仿，用10ml水洗涤。溶液用硫酸镁干燥以除去水，过滤和浓缩。然后残余物用硅胶柱色谱纯化，用氯仿/甲醇(15∶1)混合溶剂洗脱，得到0.68g标题化合物，为棕色结晶(m.p.133℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.29(s，9H)，1.48(m，9H)，1.72(m，6H)，3.24(m，2H)，3.45(m，2H)，4.18(m，6H)，4.99(m，2H)，5.53(s，2H)，6.95(s，1H)，7.23(s，1H)，7.44(d，J＝9.6Hz，2H)，7.66(d，J＝9.6Hz，2H)，8.07(d，J＝9.3Hz，1H)，8.87(d，J＝9.3Hz，1H)，10.05(s，1H)
实施例67：5，6-二氢-2，3-二丙氧基苯并[a]-13-乙基-9-(2，3，4，5，6-五氟)苄氧基-10-丙氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物67)的制备
重复实施例66的方法，只是用0.59g 2，3，4，5，6-五氟苄基溴代替4-(叔丁基)苄基溴，得到0.90g标题化合物，为棕色结晶(m.p.122℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.49(m，9H)，1.59(m，6H)，3.36(m，2H)，3.40(m，2H)，4.15(m 6H)，5.06(m，2H)，5.84(s，2H)，6.93(s，1H)，7.28(s，1H)，7.91(d，J＝9.6Hz，1H)，8.05(d，J＝9.6Hz，1H)，10.08(s，1H)
实施例68：5，6-二氢-2，3-二丙氧基苯并[a]-13-乙基-10-丙氧基-9-(4-三氟甲基)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物(化合物68)的制备
重复实施例66的方法，只是用0.54g 4-三氟甲基苄基溴代替4-(叔丁基)苄基溴，得到0.95g标题化合物，为棕色结晶(m.p.151℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.50(m，9H)，1.69(m，6H)，3.24(m，2H)，3.36(m，2H)，4.10(m，6H)，5.08(m，2H)，5.79(s，2H)，6.91(s，1H)，7.26(s，1H)，7.64(d，J＝9.3Hz，2H)，7.86(d，J＝9.3Hz，2H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，10.21(s，1H)
实施例69：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-[4-(叔丁基)苄氧基]-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓硫酸氢盐(化合物69)的制备
将1g 8-丙酮基化的5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-[4-(叔丁基)苄氧基]-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物引入10ml 1.0M硫酸。溶液在室温搅拌2小时后，过滤得到的沉淀，用5ml水洗涤，用烘箱干燥，得到0.58g标题化合物，为棕色结晶(m.p.123℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.30(s，9H)，1.70(t，J＝7.2Hz，3H)，3.24(m，2H)，3.40(m，2H)，3.92(s，3H)，3.99(s，3H)，4.14(s，3H)，4.98(m，2H)，5.56(s，2H)，6.97(s，1H)，7.25(s，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，8.02(d，J＝9.3Hz，1H)，8.87(d，J＝9.3Hz，1H)，9.98(s，1H)
实施例70：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2，3，4，5，6-五氟)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓乙酸盐(化合物70)的制备
将1g 8-丙酮基化的5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-13-乙基-10-甲氧基-9-(2，3，4，5，6-五氟)苄氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物引入10ml冰乙酸，溶液在室温搅拌5小时。过滤得到的沉淀，用10ml乙醚洗涤，然后用烘箱干燥，得到0.75g标题化合物，为棕色结晶(m.p.108℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.62(t，J＝7.8Hz，3H)，3.35(m，2H)，3.29(m，2H)，3.96(s，1H)，4.08(s，3H)，4.14(s，1H)，5.08(m，2H)，5.86(s，2H)，7.00(s，1H)，7.23(s，1H)，7.39(d，J＝9.3Hz，1H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，9.98(s，1H)
实施例71：5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓硝酸盐(化合物71)的制备
将1g 8-丙酮基化的5，6-二氢-2，3-二甲氧基苯并[a]-9-(6-氯吡啶-3-基)甲氧基-13-乙基-10-甲氧基苯并[g]喹嗪鎓氯化物引入10ml 1.3M硝酸，混合物在室温搅拌2小时。过滤得到的沉淀，用5ml水洗涤，和用烘箱干燥，得到0.82g标题化合物，为棕色结晶(m.p.127℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.62(t，J＝7.5Hz，3H)，3.22(m，2H)，3.32(m，2H)，3.93(s，3H)，4.00(s，3H)，4.14(s，3H)，5.10(m，2H)，5.78(s，2H)，6.90(s，1H)，7.26(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝9.3Hz，1H)，8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，8.54(m，1H)，8.68(m，1H)，10.15(s，1H)
实施例72：微粒体中5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐对甾醇14-还原酶的抑制作用
用含有0.1％(w/w)洛伐他汀和5％(w/w)Cholestyramine的食物将20只体重150-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠喂养7天。在使肝组织离体和于午夜去头处死之前将动物禁食12小时。将含有0.25M蔗糖的水溶液注射到肝门静脉中以除去肝内的全部血液，然后切下肝脏。将肝用2倍体积的缓冲溶液A(0.1M磷酸钾，1mM还原的谷氨甘肽，0.5mM EDTA，20％(v/v)甘油，pH7.4)均化，重复研磨10次，然后在900xg离心5分钟得到上清液。该上清液在12,000xg离心20分钟。得到的上清液在105,000xg超速离心90分钟，得到微粒体，它可用作甾醇14-还原酶的酶源。对甾醇14-还原酶的评价如下进行。
将溶解于DMSO的60毫摩尔4，4-二甲基-5α-胆甾-7，14-二烯-3β-醇和5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐(化合物2)加入试验混合物(总体积1.0ml)，该混合物中含有2mg微粒体蛋白、2mM NADPH和25mg葡萄糖及20单位的葡糖氧化酶，在氮气中和在37℃予孵化4分钟，除非另有说明是在厌氧条件下。孵化所用的缓冲溶液A(0.1M磷酸钾缓冲液，pH7.4，包括1mM还原的谷氨甘肽，0.5mM EDTA，和20％(v/v)甘油)用氮气平衡，在开始孵化前所有的密封反应管用氮气交换空气。所有混合物的孵化都是在封管里，于37℃厌氧条件下进行10分钟，除非另有说明。加入1ml乙醇化的KOH使孵化终止，接着加热回流10分钟。甾醇用4ml石油醚萃取4次，在氮气流中蒸发溶剂至干。将得到的残余物溶解于200-500μl正己烷，在高灵敏度的衰减之下用GLC进行定量。甾醇14-还原酶的活性用其中14-碳上的双键被还原的基质数量测定(被1mg微粒体蛋白还原1分钟的量)。当加入反应体系中的化合物2的量是0.1-0.3μM时，可观察到50％酶活性抑制。
实施例73：5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐对CHO细胞中胆固醇生物合成率的影响
中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)在平板上传代培养。当菌落面积达到总培养面积的70％-80％时，用新鲜的培养介质替代原培养介质，然后将其作为测定甾醇14-还原酶活性和胆固醇生物合成率的样品。
胆固醇生物合成率用Boogaard的方法测定[参见Biochem.J.，1987，241，345-51]，但有少许改进。在3个含有上述CHO细胞的盘里(直径60纳米)加入实施例2得到的化合物，孵化该混合物30分钟在介质中加入0.5μl Ci C14-甲羟戊酸后，连续孵化2小时。由容器中除去培养介质，用PBS在4℃洗涤该混合物。刮擦细胞，并将其收集在大约1.0ml的PBS中，然后在10,000转/分离心5分钟。为了测定有放射性的胆固醇，首先把细胞沉淀物用0.1N NaOH浮选。在对漂浮物的蛋白质定量后，取漂浮物，这样就含有适当量的蛋白质。用缓冲溶液A调节总体积至1.0ml，向其中加入1.0ml 25％乙醇化的KOH溶液，在80℃进行30分钟皂化反应。在把未皂化的甾醇溶解于正己烷后，通过薄层液相色谱进行分离。展开溶剂的组成是乙酸乙酯和苯，比例为95∶5，胆固醇展开50分钟作为内标。收集胆固醇展开峰区带，放入放射性容器，然后加入10ml闪烁混合液。用液体闪烁计数器(LSC)测定每个样品的放射性强度，得到胆固醇生物合成率。50％抑制率为浓度0.1-0.3μM的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐(化合物2)。
实施例74：在培养的人体肝细胞系(HepG2细胞)中5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐对胆固醇生物合成的影响
培养的人体肝细胞系(HepG2细胞)在RPMI(Rosewell ParkMemorial Institute)1640培养介质中生长，所述的介质含有10％PBS，在60mm培养皿形成60％的单层。在用3ml含有10％(v/v)LPDS(缺少脂质蛋白的胎牛血清)的新鲜培养介质替换该介质之后，细胞继续生长48小时，直到培养程度达到90％。除去培养介质，细胞用PBS洗涤。向其中加入2ml含有化合物2的培养介质(最终浓度100μM)和AY-9944(最终浓度1μM)。然后将介质在95％空气和5％碳酸气的条件下，于37℃培养1小时。作为甾醇7-还原酶抑制的AY-9944被用作对照药物，以确认本试验方法对胆固醇生物合成的抑制作用。然后向其中加入3μl Ci[1，2-C14]乙酸盐(72MCi/毫摩尔)，继续培养2小时，这样就可以将同位素引入细胞，并可用作合成甾醇的前体。之后将培养介质全部移出，用PBS洗涤二次，刮擦收集细胞，加入10μg胆固醇、10μg洛伐他汀和[3H]胆固醇(30,000dpm)，7.5％甲醇化的KOH溶液，在70℃进行1小时的皂化反应。用3ml石油醚萃取三次除去未皂化的甾醇，用氮气流干燥。将干燥的样品再溶解于200μl氯仿。将等份的样品载于Silicagel 60F薄层板，用乙酸乙酯/己烷25/75(v/v)展开溶剂进行分离。薄层膜于-70℃在Amersham Hyperfilm下暴露7天。通过比较出现在膜中的带确定胆固醇带，在碘-染色薄层中可现出。刮擦下来胆固醇带，用液体闪烁计数器定量。
实施例75：在Syrian Golden Hamster仓鼠体内5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐对胆固醇生物合成的影响
由Samyuk Animal laboratory，Seoul，韩国得到的，体重90-110g的雄性Syrian Golden Hamster仓鼠在下面的条件下饲养：使它们处于反复的光循环下(光循环：由下午6时至上午6时；黑暗循环：由上午6时至下午6时)，在上午10时供应食物和水，使用可买到的标准啮齿类动物的饲料。将仓鼠分组，每组6或7只。在用药之前动物禁食12小时。然后，每天在指定的时间将溶于0.25％甲基纤维素溶液的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐(化合物2)口服给药，共14天。由最后一次给药对动物禁食24小时后，由心脏穿刺取血，分离血浆。用自动分析仪(Hitachi 7150)分析血脂，即总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯。
实施例76：5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐的药用片剂的制备
称量相当于10,000片所需要的原料药，用20目筛过筛，搅拌混合物10分钟。将混合物转移至压片机，于适当的压力下压片，得到每片平均重量为200mg的片剂。
1)每片(200mg)原料药的组成
组分     量
化合物2     10mg
羧甲基纤维素钙     5mg
乳糖#100(100目)     147.5mg
羟丙基纤维素     5mg
Ludipress(BASF AG)     30mg
硬脂酸镁     2.5mg
2)每片(200mg)原料药的组成
组分     量
化合物2     10mg
羧甲基纤维素钙     5mg
乳糖#100(100目)     147.5mg
羟丙基纤维素     5mg
Kollidon VA64(BASF AG)     30mg
硬脂酸镁     2.5mg
3)每片(200mg)原料药的组成
组分     量
化合物3     5mg
羧甲基纤维素钙     5mg
乳糖#100(100目)     152.5mg
羟丙基纤维素     5mg
Ludipress(BASF AG)     30mg
硬脂酸镁     2.5mg
4)每片(200mg)原料药的组成
组分     量
化合物3     5mg
羧甲基纤维素钙     5mg
乳糖#100(100目)     152.5mg
羟丙基纤维素     5mg
Kollidon VA64(BASF AG)     30mg
硬脂酸镁     2.5mg
5)每片(200mg)原料药的组成
组分     量
化合物68     2mg
羧甲基纤维素钙     5mg
乳糖#100(100目)     155.5mg
羟丙基纤维素     5mg
Ludipress(BASF AG)     30mg
硬脂酸镁     2.5mg
6)每片(200mg)原料药的组成
组分     量
化合物68     2mg
羧甲基纤维素钙     5mg
乳糖#100(100目)     155.5mg
羟丙基纤维素     5mg
Kollidon VA64(BASF AG)     30mg
硬脂酸镁     2.5mg
工业实用性
式(I)化合物可有效的抑制在胆固醇生物合成远端所涉及的甾醇14-还原酶，因此在治疗高胆固醇血症时特别有效。
上述式(I)化合物具有降低总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯的活性，在动物试验中还可同时降低血糖。因此，它们对糖尿病的高胆固醇血症和高血脂血症也是有效的。
表3说明了表1所列出的式(I)化合物对甾醇14-还原酶的相对活性。与作为对照药物的AY9944相比，在表1的化合物中，化合物2，3，9和68可显著抑制人体HepG2细胞系中的胆固醇的生物合成。在Syrian Golden Hamster仓鼠的动物试验中，与洛伐他汀相比，化合物2，3，9和68可显著降低总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯水平，其中洛伐他汀是可在市场上买到的对照用降胆固醇药剂。
                  表3：式(I)化合物在体外的相对活性
    化合物编号     酶活性     化合物编号     酶活性     化合物编号     酶活性
    1     +++     25     +     49     ++
    2     +++     26     +     50     ++
    3     +++     27     +     51     ++
    4     ++     28     +     52     ++
    5     +++     29     ++     53     ++
    6     +++     30     +     54     ++
    7     ++     31     +     55     +++
    8     +     32     +     56     +++
    9     +++     33     +     57     +++
    10     ++     34     ++     58     ++
    11     +++     35     +     59     ++
    12     +     36     ++     60     +++
    13     +++     37     +     61     +++
    14     +     38     ++     62     ++
    15     +     39     ++     63     ++
    16     +++     40     +     64     ++
    17     +++     41     +     65     ++
    18     ++     42     ++     66     ++
    19     ++     43     ++     67     ++
    20     ++     44     +     68     +++
    21     +     45     ++     69     ++
    22     +     46     +++     70     ++
    23     ++     47     +++     71     ++
    24     +     48     +++
+：100μM或更大的IC50值
++：10-1000μM的IC50值
+++：1μM或更低的IC50值
                        表4：化合物2，3，9和68的体内活性结果
    组号   n   总胆固醇(mg/dl)     HDL胆固醇(mg/dl)     LDL胆固醇(mg/dl)     甘油三酯(mg/dl)
    正常饮食对照组   5   130.8±14     59.8±7     37.0±4     79.4±13
    正常饮食+洛线他汀6.0mg/kg/天   5   107.8±9(-17.6％)     67.0±3(+11.2％)     29.1±2(-21.4％)     55.5±7(-30.1％)
    正常饮食+化合物20.3mg/kg/天   5   115.8±8(-11.5％)     66.6±7(+11.4％)     31.0±3(-16.0％)     67.8±8(-14.6％)
    正常饮食+化合物30.3mg/kg/天   5   89.0±7(-23.5％)     63.0±3.0(+5.4％)     18.8±2(-49.2％)     49.2±6(-38.0％)
    正常饮食+化合物90.3mg/kg/天   5   82.4±7(-37.0％)     56.2±3.0(-6.0％)     20.2±2(-45.4％)     44.8±5.5(-43.6％)
    正常饮食+化合物680.3mg/kg/天   5   87.4±6(-33.1％)     58.6±3(-2.0％)     21.8±3(-41.1％)     45.2±7(-43.1％)
与此同时，还按照下述方法研究了本发明化合物的毒性，即是把化合物悬浮于丙二醇，给禁时食12小时的5只5-周龄的雄性和雌性大鼠口服给药。在通常的饲养条件下，在2周内记录其一般状况、体重变化和至死的情况。化合物2，3，9和68在2,000mg/kg剂量时，动物的一般状况和体重变化是正常的，并且没有发现致死的情况。本发明有代表性的化合物(化合物2，3，9和68)的毒性数据见表5。
                           表5
化合物编号                     急性毒性
    动物   给药途径     性别     LD50
  化合物2     大鼠     口服     雄性雌性     ＞2,000＞2,000
  化合物3     大鼠     口服     雄性雌性     ＞2,000＞2,000
  化合物9     大鼠     口服     雄性雌性     ＞2,500＞2,000
  化合物68     大鼠     口服     雄性雌性     ＞3,000＞3,000
如上述说明书所证实，式(I)化合物显示出甾醇14-还原酶活性，该还原酶与胆固醇生物合成的后期步骤有关，因此可有效地治疗高胆固醇血症和高血脂血症，并且在毒性方面是安全的。

Claims (13)

1.下式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物：
Figure C998144870002C1
其中
R1和R2可各自相同或不同，表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团，或R1和R2一起表示亚甲基二氧基基团；
R3表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团；
R4表示具有2-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的链烯基基团；
X表示一种无机酸离子、一种有机酸离子或一种卤化物，
Z表示具有5-12个碳原子的烷基、或具有4-6个碳原子的链烯基、N-苯并三唑基、喹啉基、呋喃基、硝基呋喃基，或下式表示的基团：
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可各自相同或不同，表示氢原子，卤素，具有1-5个碳原子的烷基，三氟甲基，苯基，硝基，具有1-4个碳原子的烷氧基，亚甲基二氧基，三氟甲氧基，羟基，苄氧基，苯氧基，乙烯基，苯磺酰基甲基或甲氧羰基基团；和
A和B可各自相同或不同，表示碳或氮。
2.按照权利要求1的式(I)化合物，其中的Z表示具有下述化学式的基团：
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可各自相同或不同，表示氢原子，卤素，具有1-5个碳原子的烷基，三氟甲基，苯基，硝基，具有1-4个碳原子的烷氧基，亚甲基二氧基，三氟甲氧基，羟基，苄氧基，苯氧基，乙烯基，苯磺酰基甲基或甲氧羰基基团；和
A和B各自相同或不同，表示碳或氮；
X表示无机酸离子，有机酸离子或卤化物。
3.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R4是乙基基团。
4.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R1为甲氧基、R2为甲氧基、R3为甲氧基、R4为乙基和X为氯，以及Z表示4-(叔丁基)苯基。
5.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R1为甲氧基、R2为甲氧基、R3为甲氧基、R4为乙基和X为氯，以及Z表示2，3，4，5，6-五氟苯基。
6.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R1为甲氧基、R2为甲氧基、R3为甲氧基、R4为乙基和X为氯，以及Z表示4-三氟甲基苯基。
7.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2为亚甲基二氧基、R3为甲氧基、R4为乙基和X为碘，以及Z表示4-三氟甲基苯基。
8.按照权利要求1的式(I)化合物，其中X表示硝酸根、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、马来酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、天冬氨酸根、水杨酸根、甘油酸根、抗坏血酸根、氟化物、氯化物、碘化物或溴化物。
9.式(I)的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物的制备方法，其中的方法是：
(a)使式(IV)化合物脱保护得到式(V)化合物；
(b)用烷基化试剂将前一步骤得到的式(V)化合物选择性地O-烷基化，得到式(VI)的一羟基化合物；和
(c)使如此得到的式(VI)化合物与一种烷基取代基ZCH2-X反应，得到5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物；
Figure C998144870004C1
其中
R1和R2可各自相同或不同，表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团，或R1和R2一起表示亚甲基二氧基基团；
R3表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团；
R4表示具有2-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的链烯基基团；
X表示一种无机酸离子、一种有机酸离子或一种卤化物，
Z表示具有5-12个碳原子的烷基、或具有4-6个碳原子的链烯基、N-苯并三唑基、喹啉基、呋喃基、硝基呋喃基，或下式表示的基团：
Figure C998144870005C1
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可各自相同或不同，表示氢原子，卤素，具有1-5个碳原子的烷基，三氟甲基，苯基，硝基，具有1-4个碳原子的烷氧基，亚甲基二氧基，三氟甲氧基，羟基，苄氧基，苯氧基，乙烯基，苯磺酰基甲基或甲氧羰基基团；和
A和B可各自相同或不同，表示碳或氮。
10. 5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物的制备方法，其中的方法是：
(a)在非极性溶剂中或没有溶剂的情况下，于180-300℃的高温之下在氮气氛中，使式(IV)化合物热解，得到式(VI)化合物；
(b)使式(VI)化合物与一种亲电子试剂ZCH2-X反应，得到式(I)的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓衍生物；
其中
R1和R2可各自相同或不同，表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团，或R1和R2一起表示亚甲基二氧基基团；
R3表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团；
R4表示具有2-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的链烯基基团；
X表示一种无机酸离子、一种有机酸离子或一种卤化物，
Z表示具有5-12个碳原子的烷基、或具有4-6个碳原子的链烯基、N-苯并三唑基、喹啉基、呋喃基、硝基呋喃基，或下式表示的基团：
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可各自相同或不同，表示氢原子，卤素，具有1-5个碳原子的烷基，三氟甲基，苯基，硝基，具有1-4个碳原子的烷氧基，亚甲基二氧基，三氟甲氧基，羟基，苄氧基，苯氧基，乙烯基，苯磺酰基甲基或甲氧羰基基团；和
A和B可各自相同或不同，表示碳或氮。
11.按照权利要求10的方法，其中所述(VI)化合物在溶剂存在的情况下与所述亲电试剂反应。
12.将式(I)表示的5，6-二氢二苯并[a，g]喹嗪鎓盐转化为卤化物、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、肉桂酸盐、酒石酸盐、单宁酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或脂肪酸盐的方法，其中，
(a)式(I)的化合物在碱存在下与丙酮反应以得到式(IX)的化合物，以及
(b)式(IX)的化合物与式H-Y的无机酸、有机酸或脂肪酸反应以得到式(X)的化合物，
                        反应流程5
其中
R1和R2各自相同或不同，表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团，或R1和R2一起表示亚甲基二氧基基团；
R3表示羟基或具有1-4个碳原子的烷氧基基团；
R4表示具有2-8个碳原子的烷基或具有3-8个碳原子的链烯基基团；
X表示一种无机酸离子、一种有机酸离子或一种卤化物，
Z表示具有5-12个碳原子的烷基、或具有4-6个碳原子的链烯基、N-苯并三唑基、喹啉基、呋喃基、硝基呋喃基，或下式表示的基团：
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自相同或不同，表示氢原子，卤素，具有1-5个碳原子的烷基，三氟甲基，苯基，硝基，具有1-4个碳原子的烷氧基，亚甲基二氧基，三氟甲氧基，羟基，苄氧基，苯氧基，乙烯基，苯磺酰基甲基或甲氧羰基基团；和
A和B可各自相同或不同，表示碳或氮，以及
其中Y表示卤化物、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、肉桂酸盐、酒石酸盐、单宁酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或脂肪酸盐离子。
13.按照权利要求12的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
CN998144878A 1998-12-21 1999-01-19 二苯并[a,g]喹嗪鎓衍生物和其盐 Expired - Fee Related CN1216884C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1998/58722 1998-12-21
KR1019980058722A KR20000042507A (ko) 1998-12-21 1998-12-21 콜레스테롤 생합성 저해효과를 나타내는 디벤조[a,g]퀴놀리지늄 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1330650A CN1330650A (zh) 2002-01-09
CN1216884C true CN1216884C (zh) 2005-08-31

Family

ID=36676726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN998144878A Expired - Fee Related CN1216884C (zh) 1998-12-21 1999-01-19 二苯并[a,g]喹嗪鎓衍生物和其盐

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6030979A (zh)
EP (1) EP1140930B1 (zh)
JP (1) JP2000191662A (zh)
KR (1) KR20000042507A (zh)
CN (1) CN1216884C (zh)
AT (1) ATE314369T1 (zh)
AU (1) AU777377B2 (zh)
BR (1) BR9916431A (zh)
CA (1) CA2355469A1 (zh)
DE (1) DE69929244T2 (zh)
ES (1) ES2257027T3 (zh)
IL (1) IL143754A0 (zh)
RU (1) RU2223962C2 (zh)
WO (1) WO2000037468A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107722000A (zh) * 2017-11-03 2018-02-23 中国药科大学 9位－取代的小檗碱衍生物的制备及其医药用途

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000021073A (ko) 1998-09-25 2000-04-15 박원배 콜레스테롤 생합성 저해제
CN1759834B (zh) * 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
KR100706309B1 (ko) * 2006-02-14 2007-04-12 한국생명공학연구원 항진균 활성이 우수한 베르베루빈 유도체
CN101153039B (zh) * 2006-09-30 2010-12-01 中国科学院上海药物研究所 13，13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途
US8003795B2 (en) 2007-06-22 2011-08-23 Cvi Pharmaceuticals Limited Compounds and compositions for reducing lipid levels
WO2009035598A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US8710071B2 (en) 2008-12-23 2014-04-29 Cvi Pharmaceuticals Limited Compounds, compositions and methods for reducing lipid levels
WO2011006000A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Haiyan Liu Berberine derivatives useful for modulating lipid levels and their methods of synthesis
KR101155753B1 (ko) 2010-09-29 2012-06-12 동아제약주식회사 퀴놀린 유도체 화합물을 포함하는 약학 조성물
CN107108603B (zh) * 2015-01-07 2019-06-07 常州德泽医药科技有限公司 芒果苷-6-o-小檗碱盐及其制备方法与用途
EP3490556A4 (en) 2016-07-27 2020-04-15 Case Western Reserve University CONNECTIONS AND METHOD FOR PROMOTING MYELINIZATION
CN116554163B (zh) * 2023-05-17 2024-08-16 哈尔滨医科大学 一种2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物及其药物组合物和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1265627A (zh) * 1970-08-26 1972-03-01
DE2043218A1 (de) * 1970-09-01 1972-03-02 Dainippon Pharmaceutical Co , Ltd, Osaka (Japan) Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Magengeschwüren
JPS4942700A (zh) * 1972-08-25 1974-04-22
JPS4972298A (zh) * 1972-11-16 1974-07-12
US3835140A (en) * 1973-01-30 1974-09-10 Us Health Process for the preparation of dehydroberbinium salts
JPS5231360B2 (zh) * 1973-05-11 1977-08-13
US4042592A (en) * 1974-05-08 1977-08-16 Kanebo, Ltd. Novel dibenzo[a,g]quinolizinium compounds
DE2527941A1 (de) * 1975-06-23 1977-01-20 Kanebo Ltd Neue berbinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
US4033966A (en) * 1975-06-24 1977-07-05 Kanebo, Ltd. Novel berbine derivatives
JPS5248696A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Tetsuo Ikegawa Preparation of 9-substituted-tetrahdropyranyl berberines
US4200629A (en) * 1975-11-26 1980-04-29 Junichi Nakamura Anti-fungal substance and preparing method thereof
US4087426A (en) * 1976-08-16 1978-05-02 Research Corporation Oxybisberberine and a process for its production
US4761417A (en) * 1982-05-14 1988-08-02 Maroko Peter R Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
US4980344A (en) * 1982-05-14 1990-12-25 Maroko Peter R Compositions for improving circulatory performance
JPS61130289A (ja) * 1984-11-29 1986-06-18 Ss Pharmaceut Co Ltd １３−プロピルベルベリンの塩
JPH0814787B2 (ja) * 1987-07-15 1996-02-14 三菱電機株式会社 デ−タ伝送装置
EP0307489A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-22 S O "Pharmachim" Antiglaukommittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107722000A (zh) * 2017-11-03 2018-02-23 中国药科大学 9位－取代的小檗碱衍生物的制备及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
ES2257027T3 (es) 2006-07-16
ATE314369T1 (de) 2006-01-15
EP1140930B1 (en) 2005-12-28
IL143754A0 (en) 2002-04-21
AU2077699A (en) 2000-07-12
DE69929244D1 (de) 2006-02-02
AU777377B2 (en) 2004-10-14
US6030979A (en) 2000-02-29
US6028197A (en) 2000-02-22
DE69929244T2 (de) 2006-09-14
JP2000191662A (ja) 2000-07-11
KR20000042507A (ko) 2000-07-15
CN1330650A (zh) 2002-01-09
WO2000037468A1 (en) 2000-06-29
BR9916431A (pt) 2001-09-04
RU2223962C2 (ru) 2004-02-20
EP1140930A1 (en) 2001-10-10
CA2355469A1 (en) 2000-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1310907C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药
CN1084748C (zh) 氨基甲基－2,3,8,9－四氢－7H－1,4－二氧杂环己烯并[2,3－e]吲哚－8－酮及其衍生物和用途
CN1036456C (zh) 氨基取代的吡唑
CN1243000C (zh) 生育酚、生育三烯酚、其它苯并二氢吡喃和侧链衍生物,及其用途
CN1027068C (zh) α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的制备方法
CN1216884C (zh) 二苯并[a,g]喹嗪鎓衍生物和其盐
CN1334809A (zh) 非甾体抗炎药
CN1031942C (zh) 新的药用甾体的制备方法
CN1030757A (zh) 苯并噻唑衍生物
CN1942443A (zh) 1,2－二氢吡啶化合物结晶及其制备方法
CN1993344A (zh) 可用作香草素拮抗剂的色酮衍生物
CN1031842A (zh) 新二唑
CN1127254A (zh) 新的1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1058399A (zh) 作为胆固醇生物合成抑制剂的新型哌啶醚和硫醚
CN1151165A (zh) 三萜衍生物及其药用组合物
CN1147477C (zh) 新的烯丙硫基哒嗪衍生物及其制备方法
CN1041091C (zh) 用于调节多药抗性的三取代嘧啶并[5,4-d]嘧啶类,及含有该化合物的药物组合物及其制备方法
CN1642911A (zh) 作为单胺氧化酶b的抑制剂的邻苯二甲酰亚氨基衍生物
CN1145617A (zh) 吲哚衍生物及含它们的药物
CN1505624A (zh) 哌嗪子基衍生物及其作为pde4抑制剂的用途
CN1027263C (zh) 吡啶并嘧啶衍生物的制备方法
CN1030700A (zh) 一种药物组合物的制法
CN1190423C (zh) 杂环衍生物和药物
CN1018152B (zh) 制备黑色素抑制剂的方法
CN1856491A (zh) 作为可诱导的no合成酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1081965

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050831

Termination date: 20100220