CN1058399A - 作为胆固醇生物合成抑制剂的新型哌啶醚和硫醚 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一些新型哌啶基醚或硫醚化合物，它 们是胆固醇生物合成的抑制剂和降低患者血清胆固 醇的试剂。

Description

本发明涉及的是一些新的作为胆固醇生物合成抑制剂的哌啶醚和硫醚，以及可降低所需治疗患者的总血清胆固醇的药物。本发明还涉及这些新化合物在药物组合物中的用途。
由无环多烯角鲨烯转变成环状甾类羟甾烯醇是胆固醇生物合成中的关键步骤。该转化需两步。首先角鲨烯环氧化酶促使角鲨烯转变为（3S）-2，3-环氧角鲨烯，然后环氧角鲨烯环化酶将（3S）-2，3-环氧角鲨烯转变为羟甾烯醇。羟甾烯醇通过许多有序的酶化步骤转变为胆固醇。抑制角鲨烯环氧化酶可降低能转变为胆固醇的环氧角鲨烯的量。因此，抑制角鲨烯环氧化酶和/或环氧角鲨烯环化酶会导致降低合成胆固醇的量并可最终降低血中胆固醇。
在大多数临床并发症中所证明的动脉粥样硬化，局部缺血心脏病一直是工业化国家中的主要死亡原因。现已知动脉粥样硬化是由动脉内皮损伤起始，随后伴随着损伤区中类脂的沉淀和泡状细胞的累积，动脉平滑肌细胞由中层向内层增生。当动脉粥样硬化发展严重时，则会愈来愈阻塞所作用的血管并能导致局部缺血或梗塞。因此，需要提供抑制所需治疗患者的动脉粥样硬化发展的方法。
目前大量证据表明高胆固醇血是与心脏病有关的重要危险因素。例如，在1984年12月，National（Institute  of  Health  Consensus  Development  ConferencePanel做出这样的结论：降低升高的血胆固醇水平（特指低密度脂蛋白胆固醇的血水平）将会减少由于冠状心脏病引起的心脏病风险。因此，需要提供一种降低高胆固醇血患者的血胆固醇的方法。
一般讲，胆固醇是以一些脂蛋白复合物形式如乳糜粒，非常低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白载于温血动物的血中，人们已广泛认识到LDL功能是直接导致LDL胆固醇沉积在血管壁，而HDL功能是导致HDL从血管壁上带走胆固醇并将它转运到肝中，在那里进行代谢。〔Brown和Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，223（1983）;Miller  Ann.Rev.Med.31，97（1980）〕。例如，在各种流行病研究中发现LDL水平与冠状心脏病的危险有很好的相关性，而LDL水平与冠状心脏病有相反的联系〔Patton  et  al.，Clin，Chem.29，1890（1983）〕。本领域人员现已共识到降低反常高的LDL胆固醇水平不仅可治疗高胆固醇血而且可治疗动脉粥样硬化。
本发明新的哌啶醚和硫醚是角鲨烯环氧化酶和/或环氧角鲨烯环化酶的抑制剂。因此，这些化合物可抑制胆固醇的生物合成并用于降低需治疗患者的血胆固醇。
另外，许多真菌如狗小孢霉，须疮小孢菌，红色发癣菌，座状瓶霉，新型隐型酵母，热带假丝酵母，白假丝酵母，毛霉类，烟油霉申克侧孢和水霉类的生长和繁殖依赖于内源麦角固醇的生物合成（见J.W.Foster在“Chemieal  Activities  of  Fungi”中所述，Academic  Press  Inc.1949）。抑制麦角固醇生物合成所提供的抗真菌作用的原因在于它阻止了这些真菌的生长和繁殖。本发明的新哌啶醚和硫醚能抑制麦角固醇的生物合成，因此可用作抗真菌剂。
本发明涉及式（1）的新哌啶醚和硫醚
Figure 911050876_IMG3
其中
Y是氧，硫，亚硫酰基或磺酰基;
A是含0-5个双键的C2-C15亚烷基，
B是含0-5个双键的C2-C15烷基;
V是0，1或2;和
R为羟基，C1-4烷基或式（2）的残基
其中
n是0，1，2或3;和
R1，R2和R3分别独立为氢或C1-C4烷基。
本发明还提供了抑制所需治疗患者的胆固醇生物合成的方法，该方法包括给所说患者服用有效抑制胆固醇生物合成量的式（1）化合物。
本发明还提供了降低所需治疗患者的血中胆固醇的方法，和治疗患者有高胆固醇血的患者的方法，其包括给所指患者服用有效的降胆固醇量的式（1）化合物。
这里使用的术语“Y”意指氧原子，硫原子，亚硫酰基或磺酰基。在另一些句子中，术语“Y”意指式-O-，-S-，-S（O）-或-SO2-这样的二价残基。术语“卤素”或“卤”或“X”意指氯，溴或碘原子。
这里使用的术语“A”意指含0-5个双键的C2-C15亚烷基。因此，术语“A”是指含2-15个碳原子的直链或支链构型的饱和或不饱和亚烃基。具体包括在该术语范围内的基团有：
-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2（CH2）2CH2-，
-CH2（CH2）3CH2-，-CH2（CH2）4CH2-，-CH2（CH2）5CH2-，-CH2（CH2）6CH2-，
-CH2（CH2）7CH2-，-CH2（CH2）8CH2-，-CH2（CH2）9CH2-，
-CH2（CH2）10CH2-，-CH2（CH2）11CH2-，-CH2（CH2）12CH2-，
-CH2（CH2）13CH2-，-CH（CH3）CH2-，-CH（CH3）CH2CH2-，
-CH（CH3）CH2CH2CH2-，-CH（CH3）CH2（CH2）2CH2-，
-CH（CH3）CH2CH（CH3）-，-CH（CH3）CH2CH2CH（CH3）-，
-CH（CH3）CH2（CH2）2CH（CH3）-，
-C（CH3）-CH-（CH2）2-C（CH3）＝CH-（CH2）2-C（CH3）＝CH-（CH2）2-C（CH3）＝CH-（CH2）-，-CH（CH3）-（CH2）3-CH（CH3）-（CH2）3-CH（CH3）-（CH2）3-CH（CH3）-（CH2）2-.
这里所用的术语“B”是指含0-5个双键的C2-C15烷基。因此，术语“B”是指含2-15个碳原子的直链或支链构型的饱和或不饱和烃基，具体包括在该术语范围内的基团有：
-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2（CH2）2CH3，
-CH2（CH2）3CH3，-CH2（CH2）4CH3，-CH2（CH2）5CH3，-CH2（CH2）6CH3，
-CH2（CH2）7CH3，-CH2（CH2）8CH3，-CH2（CH2）9CH3，-CH2（CH2）10CH3，
-CH2（CH2）11CH3，-CH2（CH2）12CH3，-CH2（CH2）13CH3，
-CH（CH3）CH2CH3，-CH（CH3）CH2CH2CH3，-CH（CH3）CH2（CH2）2CH3，
-CH（CH3）CH3，-CH（CH3）CH2CH2CH2CH3，
-CH（CH3）CH2（CH2）2CH2CH3，
-C（CH3）-CH-（CH2）2-C（CH3）＝CH-（CH2）2-C（CH3）＝CH-（CH2）2-C（CH3）＝
式（1）化合物带有哌啶基部分，哌啶基可未取代或由一或两个取代基取代，取代基选自羟基，C1-C4烷基或式-CH（R1）-（CH2）nC（R2）（R3）OH，其中n是0，1，2或3的整数;R1R2和R3分别独立为氢或C1-C4烷基。这里所用术语“C1-C4”烷基”意指含1-4个碳原子的直链或支链构型的饱和烃基，其包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基，异丁基和叔丁基。哌啶基可在2，3，4，5或6位的任何位置上带有取代基。在式（1）化合物的哌啶环带有两个取代基的情况下，这两个取代基可接在哌啶环上的同一或不同的碳原子上。更具体讲，下面的哌啶基特指包括式（1）的范围内：1-哌啶基，4-羟哌啶基，4-羟基-3，3-二甲基哌啶基，3-羟基哌啶基，3，4-二羟基哌啶基，2-甲基哌啶基，3-甲基哌啶基，4-甲基哌啶基，3，4-二甲基哌啶基，2，4-二甲基哌啶基，2，3-二甲基哌啶基，2，2-二甲基哌啶基，3，3-二甲基哌啶基，4，4-二甲基哌啶基，2-〔（3-羟基-4-哌啶子基〕丙醇，2-〔（2-甲基）-4-哌啶子基〕丙醇，2-〔（3-甲基）-4-哌啶子基〕丙醇。
Y为硫或氧，R为羟基或C1-C4烷基的式（1）化合物可采用已知步骤和技术由本领域技术熟练者来制备。制备这些化合物的一般合成路线见方案A，其中所有取代基除另有说明外，均如前述定义。
方案A
方案A提供了制备（Y）为氧或硫，R为羟基或C1-C4烷基的式（1）化合物的一般合成路线。通常，结构5的N-烷基化哌啶可分两步制备。
在步骤a中，结构3的适合卤代亚烷基烷基硫醚化合物或卤代亚烷基烷基醚化合物可通过威廉逊（Williamson）反应制备。例如，首先将适宜的结构1硫醇化合物或醇化合物转变成它们的钠盐。例如，结构1硫醇可在适宜溶剂如绝对乙醇中与乙醇钠反应转变成其钠盐，结构1醇盐可在适宜溶剂如过量的结构1醇化合物中与金属钠反应转变成其钠盐。然后将适宜的硫醇钠化合物或烷醇钠化合物于上述适宜的质子传递溶剂中与结构2的适宜双卤代亚烷基化合物反应得到结构3的适宜卤代亚烷基烷基硫醇化合物或卤代亚烷基烷基醚化合物。
在步骤b中，适宜的结构5N-烷基化哌啶化合物可通过将结构4的适宜哌啶化合物与结构3的适宜卤代亚烷基烷基硫醚化合物或卤代亚烷基烷基醚化合物在碱如过量哌啶化合物4或吡啶存在下反应来制备。
用于方案A概述的一般合成步骤中的起始物对本领域普通技术人员来讲很容易得到。例如，4-羟基-3，3-二甲基-N-甲基哌啶见Isv.Akad.Nauk  SSSR，Ser，khim，（1），2575-82（1968）中所述。4-羟基-3，3-二甲基-N-甲基哌啶可通过本领域已知技术和方法（如Tetrahedron  Letters，5049（1970）中所述）将4-羟基-3，3-二甲基-N-甲基哌啶进行N-去甲基化而制得。
下面的实施例代表了方案A所述的典型合成。这些实施例仅是为了描述并不以任何方式限制本发明的范围。这里所用的下面术语具有所指出的意义：“g”指克;“mg”指毫克;“mmol”指毫摩尔;“ml”指毫升;“bp”指沸点;“℃”指摄氏温度;“mmHg”指毫米汞柱;“μl”指微升;“μg”指微克;和“μM”指微摩尔。
实例1
5-（1-哌啶基）戊基异戊基硫盐酸盐
步骤a：于氮气氛中及搅拌下，小心加金属钠（620mg，27mmol）到绝对乙醇（25ml）中直到无氢气发生，制得乙醇钠。冷却至0℃，滴加3-甲基-1-丁基硫醇（2.8g，27mmol）的绝对乙醇（25ml）溶液。于0℃搅拌30分钟，然后冷却到-70℃，于-30℃通过管转移到另一含1-溴-5-氯戊烷（5.0g，27mmol）的绝对乙醇（25ml）的烧瓶中。于-30℃搅拌30分钟，然后加热至室温并搅拌过夜。再加入乙醇钠并于室温搅拌30分钟。真空浓缩，于水和乙醚间分配，分出有机相。用乙醚（2×50ml）提取水相，合并有机相并干燥（MgSO4真空蒸发溶剂，得呈清澈油状的4.89g5-氯戊基异戊基硫醚;MS（CI/CH4），m/z 209（M+1），173（M+1-HCl）。
步骤b：将5-氯戊基异戊基硫醚（1.0g，4.79mmol和哌啶（3ml，28.7mmol）混合并于125℃加热过夜。冷却至室温，于50%氢氧化钠溶液和乙醚间分配。分出有机相，用乙醚（2×30ml）提取水相。合并有机相并干燥（MgSO4）真空蒸发溶剂，生成810mg黄色油。溶该油于乙醚（100ml中，用无水盐酸处理。通过真空过滤收集桃红固体，重结晶（乙酸乙酯）生成呈白色结晶的200mg标题化合物;mp：155-156℃。242E-76
元素分析：C15H31NS：HCl
理论值：C，61.29;H，10.97;N，4.76;
实测值：C，61.26;H，11.10;N，4.70
实例2
9-（1-哌啶基）壬基异丙基醚
步骤a：小心加金属钠（161mg，6.99mmol）到异丙醇（10ml）中并搅拌直到无氢气产生，制备异丙醇钠。加19-二溴壬烷（2.0g，6.99mmol）并于室温搅拌9天。加水（50ml）并于真空除去挥发物。于饱和氯化钠和乙酸乙酯间分配残余物。分出有机相，用乙酸乙酯（2×50ml）提取水相。合并有机相并干燥（MgSO4）。真空蒸发溶剂生成1.91g浅黄色油。通过硅胶色谱法（先己烷后乙酸乙酯）纯化，生成呈黄色油状的730mg 9-溴壬基异丙基醚;MS（CI/CH4）m/z 265（M+1）。
步骤b：将9-溴壬基异丙基醚（730mg，2.75mmol）和哌啶（1ml，10mmol）混合并于室温搅拌过夜，另加哌啶（5ml）并于100℃搅拌4小时。于乙醚和5N氢氧化钠溶液间分配。分出有机相，用乙醚（2×30ml）提取水相。合并有机相并干燥（MgSO4）。真空蒸发溶剂，生成510mg黄色油。用硅胶色谱法（先用乙酸乙酯，随后用10%MeOH/乙酸乙酯）纯化，生成呈浅黄色油状的380mg（57%）标题化合物。
元素分析：C17H35NO
理论值：C，75.77;H，13.09;N，5.20;
实测值：C，75.36;H，13.04;N，5.02。
实例3
3-（1-哌啶基）丙基异丙基硫醚盐酸盐
步骤a：将1-溴-3-氯丙烷（5.0g，31.76mmol），无水乙醇（25ml）与3-甲基-1-丁基硫醇（3.3g，31.76mmol）混合。将混合物置于氮气氛中并冷却至0℃。在分离烧瓶中，通过小心加金属钠（736mg，32mmol）到绝对乙醇（25ml）中并在氮气氛下搅拌，直到无氢气产生，生成乙醇钠。滴加乙醇钠到上面的混合物中并于室温搅拌72小时。于水和乙醚间分配，分出有机相。用乙醚（2×50ml提取水相，合并有机相并干燥（MgSO4）。真空蒸发溶剂生成呈清澈油状的3.0g（52%）3-氯丙基异戊基硫醚：MS（CI/CH4）m/z 181（M+1）。
步骤b：将3-氯丙基异戊基硫醚（1.0g，5.5mmol）和哌啶（3.3ml，33mmol）混合并于125℃加热2小时。冷却至室温并于50%氢氧化钠和乙醚间分配。分出有机相，用乙醚（2×30ml）洗涤水相，合并有机相并干燥（MgSO4）真空蒸发溶剂生成1.12g（89%）。溶该产品（1.0g）于乙醚（100ml）中，用无水盐酸处理。通过真空过滤收集所得的黄色固体，重结晶（乙酸乙酯），干燥，生成0.723g呈白色结晶的标题化合物;mp.155-8℃，438E-83
元素分析：C13H27NS·HCl
理论值：C，58.73;H，10.61;N，5.27;
实测值：C，58.49;H，10.98;N，5.31。
实例4
2-（1-哌啶基）乙基乙基硫醚盐酸盐
步骤b：于125℃加热2-氯乙基乙基硫醚（0.934g，7.5mmol）和哌啶（4.5ml，45mmol）3小时。冷却至室温，于50%氢氧化钠溶液和乙醚间分配，分出有机相。用乙醚（2×25ml）洗涤水相，合并有机相并干燥（MgSO4）。真空蒸发溶剂生成1.34g（99%）黄色油。溶该油于乙醚中，用无水盐酸处理。通过真空过滤收集所得白色固体，重结晶（异丙醇/乙酸乙酯）生成呈白色结晶的833mg的标题化合物;mp.194-196℃。
元素分析：C9H19NS·HCl
理论值：C，51.53;H，9.61;N，6.68;
实测值：C，51.43;H，9.76;N.6.58。
实例5
5-〔1-（4-羟基）哌啶基〕戊基异戊基硫醚
步骤b：将5-氯戊基异戊基硫醚（1.0g，4.79mmol与4-羟基哌啶（3g，28.7mmol）混合并于125℃加热过夜。冷却到室温，然后于50%氢氧化钠溶液和乙醚间分配。分出有机相，用乙醚（2×30ml）提取水相。合并有机相并干燥（MgSO4）。真空蒸发溶剂，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
下面的化合物是按类似于实例1-5中所述的步骤制备的：
5-〔1-（3-羟基）哌啶〕戊基异戊基硫醚
5-〔1-（3，4-二羟基）哌啶〕戊基异戊基硫醚
3-〔1-（3-羟基）哌啶）丙基异戊基硫醚
3-〔1-（3，4-二羟基）哌啶〕丙基异戊基硫醚
4-〔1-哌啶基）丁基乙基硫醚
2-〔1-哌啶基）乙基丁基硫醚
2-（1-哌啶基）乙基戊基硫醚
2-（1-哌啶基）乙基己基硫醚
4-〔1-（4-甲基）哌啶基〕丁基乙基硫醚
2-〔1-（3-甲基）哌啶基〕乙基丁基硫醚
2-〔1-（3，4-二甲基）哌啶基〕乙基戊基硫醚
9-（1-哌啶基）壬基异丙基醚
9-〔1-（4-羟基）哌啶基〕壬基异丙基醚
9-〔1-（3，4-二羟基）哌啶基〕壬基异丙基醚
9-〔1-（3-羟基）哌啶基〕壬基异丙基醚
3-（1-哌啶基）丙基异丙基醚
4-（1-哌啶基）丁基异丙基醚
5-〔1-（4-羟基-3，3-二甲基）哌啶基〕戊基异戊基硫醚
5-〔1-（4-羟基-3，3-二甲基）哌啶基〕戊基异戊基醚
Y为亚硫酰基或磺酰基，R为羟基或C1-C4烷基的式（1）化合物可采用已知步骤和技术由本领域技术熟练者来制备。制备这些化合物的通常合成路线见下面的方案B，其中所有取代物除另有说明外，皆如前述定义。
方案B
Figure 911050876_IMG6
Figure 911050876_IMG7
方案B提供了制备Y为亚硫酰基或硫酰基、R为羟基或C1-C4烷基的式（1）化合物的总合成方案。一般讲，结构8和9的N-烷基化哌啶化合物可通过二步法由适宜的结构3a卤代亚烷基硫醚化合物制备（见前述方案A）。
在步骤a1中，适宜的结构3a卤代亚烷基烷基硫醚化合物可通过本领域悉知的技术和步骤氧化成相应的结构6砜化合物。例如，适宜的结构6卤代亚烷基烷基砜化合物可在适宜的质子惰性溶剂如二氯甲烷中，通过将结构3a的适宜卤代亚烷基烷基硫醚化合物与二当量间-氯过苯甲酸反应来制备。
类似地在步骤a2中，适宜的结构3a卤代亚烷基烷基硫醚化合物可被氧化成相应的结构7亚砜化合物。例如，适宜的结构7卤代亚烷基烷基亚砜可通过将适宜的结构3a卤代亚烷基烷基硫醚与一当量步骤a1所述的间-氯过苯甲酸反应来制备。
在步骤b1中，适宜的结构8N-烷基化哌啶化合物可在碱如过量哌啶化合物4或哌啶存在下，通过将适宜的结构4哌啶化合物与适宜的结构6卤代亚烷基烷基砜反应来制备。
相似地在步骤b2中，适宜的结构9N-烷基化哌啶化合物可通过将适宜的结构4哌啶化合物与步骤b1所述的适宜的结构7卤代亚烷基烷基亚砜化合物反应来制备。
用于方案A和B概述的总合成方案中的起始物对本领域普通技术人员来讲是很容易得到的。
下面的实例代表了方案B所述的典型合成。这些实例仅是为了描述，并不意味着以任何方式限制本发明。
实例6
5-（1-哌啶基）戊基异戊基亚砜
步骤a：将5-氯戊基异戊基硫醚（1.0g，5.39mmol）溶于（25ml）二氯甲烷，将其置于氮气氛下并冷却至-20℃。往其中滴加间-氯过苯甲酸（930mg，5.39mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液。于室温搅拌过夜。另加间-氯过苯甲酸（930mg）。短暂搅拌，然后过滤。用偏亚硫酸钠处理（直到产生阴性淀粉-碘试验），分层。用饱和碳酸氢钠洗涤有机相直到有机相呈碱性，然后干燥（MgSO4）。真空蒸除溶剂，生成黄色油。采用硅胶色谱法（50%乙酸乙酯/己烷）纯化该油，生成呈清澈油状的750mg5-氯戊基异戊基亚砜;MS（CI/CH4）m/z225（M+1），189（M+1-HCl）。
步骤b：于125℃加热5-氯戊基异戊基亚砜（760mg，3.38mmol）和哌啶（2ml）1小时。于5N氢氧化钠溶液和乙醚间分配。分出有机相，用乙醚（2×25ml）洗涤水相。合并有机相并干燥（MsSO4）。真空蒸发溶剂，生成1.01g黄色油。用硅胶色谱法纯化（CHCl3∶MeOH∶NH4OH/100∶10∶1），生成740mg（80%）可结晶的黄色油。用硅胶色谱法（50%甲醇/二氯甲烷）进一步纯化，生成79mg呈白色固体的标题化合物;
mp：44-45℃
元素分析：C15H31NOS：
理论值：C，65.88;H，11.45;N，5.12;
实测值：C，65.66;H，11.80;N，4.93。
实例7
5-（1-哌啶基）戊基异戊基砜
步骤a：溶5-氯戊基异戊基硫醚（1.0g，5.39mmol于二氯甲烷（25ml）中，将其置于氮气氛中并冷却至-20℃。往其中滴加间-氯过苯甲酸（930mg，5.39mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液。于室温搅拌72小时。再加间-氯过苯甲酸（3g）。搅拌1小时。用偏亚硫酸钠水溶液处理（直到呈阴性淀粉-碘试验）并分开层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相直到呈碱性，然后干燥（MgSO4）。真空蒸发溶剂生成940mg（72%黄色油。用硅胶色谱法（50%乙酸乙酯/己烷）纯化生成770mg（59.3%）5-氯戊基异戊基砜;MS（CI/CH4）M/Z 241（M+1），205（M+1-HCl）。
步骤b：于125℃加热5-氯戊基异戊基砜（770mg，3.2mmol）和哌啶（2ml）1小时。于5N氢氧化钠溶液和乙醚间分配。分出有机相，用乙醚提取水相，干燥（MgSO4）。真空蒸除溶剂生成590mg桔黄色油。采用硅胶色谱法（CHCl3∶MeOH∶NH4OH/100∶10∶1）纯化该油，生成740mg（80%）可结晶的黄色油。采用硅胶色谱法（乙酸乙酯）进一步纯化，生成540mg暗黄色油。采用硅胶色谱法50（50%甲醇/二氯甲烷）再纯化，生成80mg呈黄色油状的标题化合物。
元素分析：C15H31NO2S：
理论值：C，62.24;H，10.79;N，4.84;
实测值：C，62.17;H，11.15;N，4.70。
实例8
3-（1-哌啶基）丙基异戊基亚砜
步骤a：溶3-氯丙基异戊基硫醚（800mg，4.43mmol）于二氯甲烷（25ml）中，冷却至-20℃并置于氮气氛中。往其中加间-氯过苯甲酸（764mg，4.43mmol）的二氯甲烷溶液。于-20℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。用偏亚硫酸钠处理（直到呈阴性淀粉-碘试验），分开层。用饱和碳酸氢钠洗涤有机相直到呈碱性，干燥（MgSO4）。真空蒸除溶剂生成1.56g黄色油。采用硅胶色谱法（乙酸乙酯）纯化生成呈浅黄色油状的420mg（48%）3-氯丙基异戊基亚砜;MS（CI/CH4）m/z 197（M+1），161（M+1-HCl）。
步骤b：于125℃加热3-氯丙基异戊基亚砜（400mg，2.03mmol）和哌啶（1.0g，12mmol）45分钟。冷却至室温，用5N氢氧化钠溶液处理，用乙酸乙酯（3×25ml）提取，干燥（MgSO4）。真空浓缩，生成240mg黄色油。采用硅胶色谱法（50%乙酸乙酯/甲醇）纯化，生成呈清澈油状的标题化合物。
元素分析：C13H37NOS：
理论值：C，63.61;H，11.09;N，5.71;
实测值：C，63.23;H，11.02;N，5.32。
实例9
3-（1-哌啶基）丙基异丙基砜
步骤a：溶3-氯丙基异戊基硫醚（800mg，4.43mmol）于二氯甲烷（25ml）中，将其置于氮气氛中。往其中加入间-氯过苯甲酸（1.53g，8.85mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液。室温搅拌过夜。再加间-氯过苯甲酸（1.0g的二氯甲烷（25ml）溶液。于室温搅拌过夜。用偏亚硫酸钠水溶液处理（直到呈阴性淀粉-碘试验），分出后。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相直到呈碱性，干燥（MgSO4）。真空蒸除溶剂生成710mg（75.4%）呈可结晶黄色油的3-氯丙基异戊基砜;MS（CI/CH4）m/z 213（M+1），177（M+1-HCl）。
步骤b：于125℃加热3-氯丙基异戊基砜（700mg，3.29mmol）和哌啶（1.7g，20mmol）45分钟。冷却至室温，用5N氢氧化钠处理，用乙酸乙酯（3×25ml）提取，干燥（MgSO4）。真空浓缩生成850mg桔黄色油。用硅胶色谱法（50%乙酸乙酯/甲醇）纯化生成呈浅黄色油的500mmg标题化合物。
元素分析：C13H27NO2S
理论值：C，59.73;H，10.41;N，5.36;
实测值：C，59.62;H，10.44;N，4.96。
实例10
2-（1-哌啶基）乙基乙基亚砜
步骤a：溶2-氯乙基乙基硫醚（1.0g，8.02mmol于二氯甲烷（25ml）中，冷却至-20℃，将其置于氮气氛中。往其中加入间-氯过苯甲酸（1.48，8.02mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液。于-20℃搅拌4小时，然后于室温搅拌过夜。再加间-氯过苯甲酸（0.5g）并于室温搅拌1小时。用偏亚硫酸钠水溶液处理（直到呈阴性淀粉-碘试验），分开层。用饱和碳酸氢钠洗涤有机相直到呈碱性，干燥（MgSO4）。真空蒸发溶剂生成1.0g呈清澈油状的2-氯乙基乙基亚砜：MS（CI/CH4）m/z 141（M+1）。
步骤b：于60℃加热2-氯乙基乙基亚砜（1.0g，7.1mmol）和哌啶（2ml，20mmol）2小时。用5N氢氧化钠处理，用乙酸乙酯（3×50ml）提取，干燥（MgSO4）。真空浓缩生成800mg桔黄色油。用硅胶色谱法（50%乙酸乙酯/甲醇）纯化该油，生成呈黄色油状的560mg（42%）标题化合物。438E-25 MDL 101135
元素分析：C9H19NOS
理论值：C，57.10;H，10.12;N，7.40;
实测值：C，56.98;H，9.98;N，7.02。
实例11
2-（1-哌啶基）乙基乙基砜
步骤a：溶2-氯乙基乙基硫醚（1.0g，8.02mmol于二氯甲烷（25ml）中，置其于氮气氛中。往其中加入间-氯过苯甲酸（2.8g，16.04mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液。于室温搅拌过夜。再加间-氯过苯甲酸（1.5g）并于室温搅拌1小时。用偏亚硫酸钠水溶液处理（直到呈阴性淀粉-碘试验）分出层。用饱和碳酸氢钠洗涤有机相直到呈碱性，干燥（MgSO4）真空蒸除溶剂，生成1.2g呈清澈油状的2-氯乙基乙基砜;MS（CI/CH4）m/z 157（M+1）。
步骤b：将2-氯乙基乙基砜（1.2g，7.66mmol）与哌啶（2ml，20mmol）混合。于室温搅拌2小时。用5N氢氧化钠溶液处理，用乙酸乙酯（3×50ml）提取，干燥（MgSO4）。真空浓缩生成1.3g可结晶的黄色油。用硅胶色谱法（乙酸乙酯）纯化生成550mg（35%）标题化合物，其为可结晶的油状物：mp  45-47℃。
元素分析：C9H19NO2S
理论值：C，52.65;H，9.33;N，6.82;
实测值：C，53.12;H，9.36;N，6.50。
实例12
2-（1-哌啶基）乙基庚基亚砜
步骤a（方案A）：将1-溴-2-氯乙烷（10.0g，69.2mmol），无水乙醇（50ml）和庚硫醇（9.2g，69.2mmol）混合，将其置于氮气氛下并冷却到0℃。在分离烧瓶中，通过小心加金属钠（1.61g，70mmol）到绝对乙醇（50ml）中并搅拌直到无氢气产生，生成乙醇钠。滴加乙醇钠到含上面试剂的烧瓶中并搅拌过夜。于水和乙醚间分配，分出有机相用乙醚12×50ml）提取水相。合并有机相，干燥（MgSO4）真空蒸除溶剂生成10.72g清油。采用硅胶层析（己烷）纯化生成3.9g清澈油（86%纯度）和3.4g（57%纯度）2-氯乙基庚硫醚;MS（CI/CH4）m/z 195（M+1）159（M+1-HCl）。
步骤a（方案B）：溶2-氯乙基庚硫醚（1.0g，5.13mmol）于二氯甲烷（50ml）中，冷却至-20℃，置其于氮气氛中。往其中滴加间-氯过苯甲酸（1.25g，6.0mmol）的二氯甲烷溶液。于-20℃搅拌3小时，然后温热至室温。用饱和偏亚硫酸钠处理（直到呈阴性淀粉-碘试验），用饱和碳酸氢钠碱化。
用二氯甲烷（2×25ml）提取，干燥（MgSO4），真空蒸发生成呈白色结晶的1.2g 2-氯乙基庚基亚砜：MS（CI/CH4）m/z 211（M+1）。
步骤b：将2-氯乙基庚基亚砜（1.05g，5mmol）与哌啶（10ml）混合。于60℃搅拌过夜。冷却至室温，于5N氢氧化钠和乙醚间分配。分出有机相，用乙醚（2×25ml）提取水相。合并有机相，干燥（MgSO4）并真空蒸除溶剂，生成900mg可结晶的桔黄色油。采用硅胶色谱法（乙酸乙酯）纯化，生成800mg呈可结晶黄色油状的标题化合物;mp 35-36℃，MS（CI/CH4）m/z 260（M+1）。
实例13
2-（1-哌啶基）乙基庚基砜
步骤a：将2-氯乙基庚基硫醚（1.0g，5.13mmol）溶于二氯甲烷（50ml）。往其中分批加入间-氯过苯甲酸，（3.2g，15mmol）并于室温搅拌1小时。再加间-氯过苯甲酸（1.0g）并于室温搅拌2小时。用偏亚硫酸钠处理（直到呈阴性淀粉-碘试验），用饱和碳酸氢钠碱化。用二氯甲烷（2×25ml）提取，干燥（MgSO4），真空蒸除溶剂生成呈白色固体的1.23g 2-氯乙基庚基砜;MS（CI/CH4）m/z227（M+1）。
步骤b：将2-氯乙基庚基砜（1.1g，5mmol）和哌啶（10ml）混合。于60℃搅拌过夜。再加哌啶（5ml）并于60℃搅拌过夜。冷却至室温，于5N氢氧化钠和乙醚间分配。分出有机相，用乙醚（2×25ml）提取水相。合并有机相，干燥（MgSO4），真空蒸除溶剂，生成1.2g可结晶的桔黄色油。用硅胶色谱法（乙酸乙酯）纯化生成930mg。然后再用此法（先己烷，后用10%乙酸乙酯/己烷，最后用50%乙酸乙酯/己烷）纯化，生成呈黄色油状的标题化合物。
元素分析：C14H29NO2S：
理论值：C，61.05;H，10.61;N，5.08
实测值：C，61.29;H，10.55;N，4.79。
实例14
5-〔1-（4-羟基）哌啶基〕戊基异戊基亚砜
步骤b：于125℃加热5-氯戊基异戊基亚砜（760mg，3.38mmol）和4-羟基哌啶（2g）1小时。于5N氢氧化钠和乙醚间分配，分出有机相，用乙醚（2×25ml）提取水相。合并有机相，干燥（MgSO4）。真空蒸除溶剂，用硅胶色谱法纯化，得标题化合物。
实施例15
实例15
5-〔1-（4-羟基）哌啶〕戊基异戊基砜
步骤b：于125℃加热5-氯戊基异戊基砜（770mg，3.2mmol）和4-羟基哌啶（2g）1小时。于5N氢氧化钠和乙醚间分配。分出有机相，用乙醚（2×25ml）提取。合并有机相，干燥（MgSO4）。真空蒸除溶剂，用硅胶层析纯化，得标题化合物。
下面的化合物按类似于实施例6-15中所述的步骤制备：
5-〔1-（3-羟基）哌啶基〕戊基异戊基亚砜
5-〔1-（3-羟基）哌啶基〕戊基异戊基砜
5-〔1-（4-羟基-3，3-二甲基）哌啶基〕戊基异戊基亚砜
5-〔1-（4-羟基-3，3-二甲基）哌啶基〕戊基异戊基砜
5-〔1-（3，4-二羟基）哌啶基〕戊基异戊基亚砜
5-〔1-（3，4-二羟基）哌啶基〕戊基异戊基砜
3-〔1-（3-羟基）哌啶基〕丙基异戊基亚砜
3-〔1-（4-羟基-3，3-二甲基）哌啶基〕丙基异戊基亚砜
3-〔1-（4-羟基-3，3-二甲基）哌啶基〕丙基异戊基砜
3-〔1-（3-羟基）哌啶基〕丙基异戊基砜
3-〔1-（3，4-二羟基）哌啶基〕丙基异戊基亚砜
3-〔1-（3，4-二羟基）哌啶基〕丙基异戊基砜
4-（1-哌啶基）丁基乙基亚砜
4-（1-哌啶基）丁基乙基砜
2-（1-哌啶基）乙基丁基亚砜
2-（1-哌啶基）乙基丁基砜
2-（1-哌啶基）乙基戊基亚砜
2-（1-哌啶基）乙基戊基砜
2-（1-哌啶基）乙基己基亚砜
2-（1-哌啶基）乙基己基砜
4-〔1-（4-甲基）哌啶基〕丁基乙基亚砜
4-〔1-（4-甲基）哌啶基〕丁基乙基砜
2-〔1-（3-甲基）哌啶基〕乙基丁基亚砜
2-〔1-（3-甲基）哌啶基〕乙基丁基砜
2-〔1-（3，4-二甲基）哌啶基〕乙基戊基亚砜
2-〔1-（3，4-二甲基）哌啶基〕乙基戊基砜
9-〔1-哌啶基）壬基异丙基醚
9-〔1-（4-羟基）哌啶基〕壬基异丙基醚
9-〔1-（3，4-二羟基）哌啶基〕壬基异丙基醚
9-〔1-（3-羟基）哌啶基〕壬基异丙基醚
3-（1-哌啶基）丙基异丙基醚
4-（1-哌啶基）丁基异丙基醚
R为式（2）基团的式（1）化合物可通过本领域普通技术人员悉知的技术和方法来制备。
制备这些化合物的总合成方案见方案C，其中所有的取代基均如前所限定，除非另外指明。
方案C
Figure 911050876_IMG8
方案C（续）
方案C提供了制备R是以式（2）代表的基团的式（1）化合物的总合成方案。一般，R是以式（2）代表的基团的式（1）化合物是以一四步的方法制备的。
步骤a：维悌希（Wittig）反应，以适当的结构10的膦酸烷基酯（其中n＝0或1-3的整数，R3为C1-C4烷基）化合物与结构11的3-或4-哌啶酮化合物反应，形成中间体-结构12的取代亚哌啶基化合物。例如，结构10的膦酸烷基酯化合物首先与一非亲核碱如正丁锂在适合的非质子传递溶剂如四氢呋喃里反应生成相应的锂盐。锂盐再与适合的结构11的哌啶酮化合物反应，生成适合的结构12的取代亚哌啶基化合物。
在步骤b中，结构12的适合的取代亚哌啶基化合物能用悉知的技术和方法进行还原制取结构13的取代哌啶化合物。在某些情况下例如pg为苄基时，保护基团在此步中与哌啶环氮原子断裂。例如，适合的结构12的取代亚哌啶基化合物的烯烃功能团可在氢压下，在催化量的适合氢化催化剂〔如10%的钯（Pd/C）〕存在下，在适合的酸性介质（如乙酸）中进行氢化还原。
在步骤c1中，适当的结构13的取代哌啶化合物可与适当的卤代亚烷基烷基硫醚化合物或适当的结构3的卤代亚烷基烷基醚反应生成对应的N-烷基化烷基硫醚化合物或结构14的N-烷基化烷基醚化合物，如方案A，步骤b所述。
在步骤C2中，适当的结构13的取代哌啶化合物可与适当的结构7的卤代亚烷基烷基亚砜反应生成相应的结构15的N-烷基化烷基亚砜化合物，如方案A，步骤b所述。
在步骤c3中，结构13的适当的取代哌啶化合物可与适当的结构6的卤代亚烷基烷基砜化合物反应生成相应的结构16的N-烷基化烷基砜化合物，如方案A，步骤b所述。
在步骤d1中，适当的N-烷基化烷基硫醚化合物或适当的结构14的N-烷基化烷基醚化合物的乙氧甲酰基功能可用本领域一般技术人员悉知的技术和方法还原成为相应的羟甲基。例如，适当的N-烷基化烷基硫醚的乙氧甲酰功能度或适当的结构14的N-烷基化烷基醚的乙氧甲酰功能度可用氢化二异丁铝（DIBAL-H）在适合的非质子传递溶剂（如四氢呋喃）中还原成结构17的取代哌啶化合物。
在步骤d2中，结构15的适当的N-烷基化烷基亚砜的乙氧甲酰基功能度可被还原成相应的羟甲基，得到结构18的取代哌啶化合物，如上步骤d1中所述。
在步骤d3中，结构16的适当的N-烷基化烷基砜化合物可被还原成相应的羟甲基，得到结构19的取代哌啶化合物，如上步骤d1中所述。
方案C中所概括的合成方法所用的起始原料对于本领域中的一般技术人员来说是容易得到的。
哌啶酮11在其N原子上有一保护基（Pg）适合的保护基为本领域所熟知，包括苄基、苄氧基、对甲氧基苄基和其他保护基，这些都不能被认为是给予了限制。膦酸烷酯的选择是这样的：R3和n的限定与最终产物要求者同，应当了解，当以结构10代表的膦酸烷酯是三乙基酯时，也可利用其他如甲基、丙基或异丙基酯之类的其他烷基酯，这不应成为限制。
下面的实例代表方案C所述的典型合成方法。它们仅提供说明，而绝无对本发明范围给予限制之意。
实例16
2-〔1-（5-亚戊基异戊硫醚）-4-哌啶基〕丙醇
步骤a：将2-膦酰基丙酸三乙酯（5.72g，24mmol）溶于无水四氢呋喃（250ml），冷至-78℃并置于氮气氛中。向其中加入正丁锂于正己烷中的溶液（16.3ml，26mmol）在-78℃下搅拌10分钟，然后滴加N-苄基-4-哌啶酮（3.79g，20mmol）于四氢呋喃（50ml）中的溶液。搅拌10分钟，然后让其温热至室温，再搅拌17小时。用饱和氯化铵溶液（100ml）稀释，以10%NaOH溶液洗涤2次，用MgSO4干燥。真空蒸除溶剂，得到6.58g残渣。用硅胶色谱法（25% 乙酸乙酯/正己烷）纯化，得到5.25g（96%）2-〔1-苯甲基）-4-亚哌啶基〕丙酸乙酯，其为无色油状;MS（CI/CH4）m/z 274（M+1），228（M+1-EtOH），196（M+H-C6H6）。
步骤b：将2-〔1-（苯甲基）-4-亚哌啶基〕丙酸乙酯（1.5g，5.5mmol）溶于乙酸（50ml）并将其置于帕尔（Paar）氢化瓶中，加入10%钯（C））（500mg）。容器加压至50psi，振摇18小时，用硅藻土（Celite）过滤溶液，真空除去溶剂，得到2-（4-哌啶基）丙酸乙酯。
步骤c1：混合2-（4-哌啶基）丙酸乙酯（1.85g，10mmol）、氯戊基异戊基硫醚（2.09g，10mmol）和吡啶（25ml），加热回流15小时。冷至室温，用乙醚稀释。分离有机相，用10%NaOH溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥（MgSO4）。真空蒸除溶剂，用硅胶色谱法纯化，得到2-〔1-（5-亚戊基异戊基硫醚）-4-哌啶基〕丙酸乙酯。
步骤d1：将2-〔1-（5-亚戊基异戊硫醚）-4-哌啶基丙酸乙酯（701mg，1.96mmol）溶于无水四氢呋喃（25ml），加入氢化二异丁铝（DIBAL-H）（4.2ml 1M正己烷溶液，4.2mmol）。在室温下搅拌16小时，以甲醇终止反应。用乙醚稀释，过滤，真空蒸发溶剂，得到606mg标题化合物，用硅胶色谱法纯化。
实例17
2-〔1-（5-亚戊基异戊亚砜）-4-哌啶基〕丙醇
步骤c2：将2-（4-哌啶基）丙酸乙酯（1.85g，10mmol）、5-氯戊基异戊基亚砜（2.25g，10mmol）和哌啶（25ml）混合物，于86℃下加热15小时。冷至室温，用乙醚稀释。分离有机相，用10%NaOH溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥（MgSO4）。真空蒸除溶剂，硅胶色谱法纯化，得到2-〔1-（5-亚戊基异戊亚砜）-4-哌啶基〕丙酸乙酯。
步骤d2：将2-〔1-5（亚戊基异戊亚砜）-4-哌啶基〕丙酸乙酯（732mg，1.96mmol）溶于无水四氢呋喃（25ml），加入DIBAL-H（4.2ml  1M正己烷溶液，4.2mmol）。室温搅拌，以甲醇终止反应。用乙醚稀释，过滤，真空蒸发溶剂，硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
实例18
2-〔1-（5-亚戊基异戊砜）-4-哌啶基〕丙醇
步骤C3：将2-（4-哌啶基）丙酸乙酯（1.85g，10mmol）、5-氯戊基异戊基砜（2.41g，10mmol）和哌啶（25ml）混合，于86℃下加热15小时。冷至室温，以乙醚稀释。分离有机相，以10%NaOH溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥（MgSO4）。真空蒸发溶剂，以硅胶色谱法纯化，得到2-〔1-（5-亚戊基异戊砜）-4-哌啶基〕丙酸乙酯。
步骤d3：将2-〔1-（5-亚戊基异戊砜）-4-哌啶基丁丙酸乙酯（764mg，1.96mmol）溶于无水四氢呋喃（25ml）中，加入DIBAL-H（4.2ml 1M正己烷溶液，4.2mmol）。在室温下搅拌16小时，以甲醇终止反应。以乙醚稀释，过滤，真空蒸发溶剂，硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
下列化合物可用与实例16-18所述的类似方法制备：
2-〔1-（3-亚丙基异戊砜）-4-（3-羟基）哌啶基〕丙醇
2-〔1-（4-亚丁基异戊砜）-4-（3-羟基）哌啶基〕丙醇
2-〔1-（3-亚丙基异戊砜）-4-（2，3-二甲基）哌啶基〕丙醇
2-〔1-（4-亚丁基异戊砜）-4-（2，3-二甲基）哌啶基〕丙醇
2-〔1-（3-亚丙基异戊亚砜）-4-（3-羟基）哌啶基〕丙醇
2-〔1-（4-亚丁基异戊亚砜）-4-（3-羟基）哌啶基〕丙醇
2-〔1-（3-亚丙基异戊亚砜）-4-（2，3-二甲基）哌啶基〕丙醇
2-〔1-（4-亚丁基异戊亚砜）-4-（2，3-二甲基）哌啶基〕丙醇
2-〔1-（3-亚丙基异戊硫醚）-4-（3-羟基）哌啶基〕丙醇
2-〔1-（4-亚丁基异戊硫醚）-4-（3-羟基）哌啶基〕丙醇
2-〔1-（3-亚丙基异戊硫醚）-4-（2，3-二甲基）哌啶基〕丙醇
2-〔1-（4-亚丁基异戊硫醚）-4-（2，3-二甲基）哌啶基〕丙醇
另外，式（1）化合物也可按下述方案D的方法制备。其中所有的取代物均按前所限定，除非另外指明。
方案D
Figure 911050876_IMG10
方案D提供了制备式（1）化合物的另一合成路线，其中Y是氧或硫。一般可用威廉逊（Williamson）反应制备适合的结构5的N-亚烷基烷基硫醚或N-亚烷基烷基醚化合物。例如，适当的结构1的硫醇化合物在适合的溶剂如乙醇中与乙醇钠反应转变成相应的钠盐。适当的结构1的醇化合物在适合的溶剂中（如过量的结构1醇化合物）与氢化钠反应转变成相应的钠盐。适当的硫醇钠或烷醇钠在适合的质子传递溶剂中再与适当的结构20N-卤代亚烷基哌啶化合物反应（如上述）生成适当的N-烷基化烷硫醚化合物或结构5的N-烷基化烷基醚化合物。
此方案D的总合成方法所用的起始原料是本领域一般技术人员所容易得到的。
下面的实例是方案D所述的合成典型，但这些实例仅为对本发明加以说明，绝无对本发明范围加以限制之意。
实例19
2-（1-哌啶基）乙基庚基醚盐酸盐
步骤a：在氮气氛中将氢化钠（2.2g，60%，54.3mmol）与无水四氢呋喃（50ml）混合，滴加正庚醇（6.3g，54.3mmol）于无水四氢呋喃（10ml）中的溶液，搅拌过夜。将上述庚醇钠溶液滴加到N-（2-氯乙基）哌啶盐酸盐（5.0g，27.2mmol）和无水四氢呋喃（25ml）的混合物中，加热回流72小时。另外再加庚醇钠（1ml庚醇和0.5g钠）并继续回流过夜。冷却至室温，过滤，真空浓缩。残渣在2NHCl和乙醚间进行分配。分离有机相。用乙醚（2×100ml）洗涤水相。用5N NaOH液碱化水相至PH11，用乙醚（3×75ml）提取产物，干燥（MgSO4），真空蒸发，得到5.35g（84%）黄色油状物。将油状物溶于乙醚，用无水盐酸处理。减压过滤收集所得到的白色固体，重结晶（乙酸乙酯）2次，得到1.78g蜡状固体，mp 100-102℃;经再重结晶（乙酸乙酯/己烷），得到1.1g标题化合物，为米色蜡状固体。mp 110-11℃。
元素分析：C14H29NO·HCl
计算值：C，63.78;H，11.46;N，5.31
实验值：C，62.98;H，11.70;N，5.30
（TG%损失＝3.2%）
实例20
2-（1-哌啶基）丙基己基醚·盐酸盐
步骤a：在氮气氛中混合氢化钠（2.04g，60%，51mmol）和无水四氢呋喃（50ml），滴加正己醇（6.4ml51mmol）于无水四氢呋喃（10ml）中的溶液，搅拌4小时。分批加入N-（γ-氯丙基）哌啶·盐酸盐（5.0g，25.2mmol）（剧烈发泡），回流加热72小时。另加己醇钠（1ml正己醇和0.5g钠）继续回流过夜，冷却至室温，过滤，真空浓缩.残渣在2N HCl和乙醚间进行分配。分离有机层，水层用乙醚（2×100ml）洗涤。用5N NaOH液碱化水相至pH11.用乙醚（3×75ml）提取产物，干燥（M SO4），真空蒸发，得到2.2g（84%）清澈油状物。将油状物溶于乙醚，用无水盐酸处理。减压过滤收集所得到的白色固体，重结晶（乙酸乙酯）后得到1.8g标题化合物，为白色固体;mp 145-146℃。
元素分析：C14H29NO·1/4 H2O·HCl
计算值：C，62.66;H，11.46;N，5.22
实验值：C，62.66;H，11.54;N，5.30
（TG%损失＝1.7%）
实例21
2-（1-哌啶基）乙基庚基硫醚·盐酸盐
步骤a：小心将金属钠（1.4g，60mmol）加入绝对乙醇（50ml）中以产生乙醇钠。将1/2的乙醇钠（30ml）加入N-（2-氯乙基）哌啶盐酸盐（5.0g，27.2mmol）于绝对乙醇中的溶液。将另1/2乙醇钠（30ml）加入庚硫醇（4.6ml，30mmol）于绝对乙醇中的溶液。将二者混合，在室温下搅拌过夜。真空浓缩，残渣在水和乙酸乙酯间进行分配，分出有机相。水相用乙酸乙酯（2×50ml）提取，合并提取液，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，得到6.34g黄色油状物。将油状物溶于乙醚，过滤，用无水盐酸处理。用减压过滤法收集所产生的白色固体（5.6g），重结晶（乙酸乙酯/异丙醇）后得到3.12g标题化合物，为白色结晶，mp.169-70℃
元素分析：C14H29NS·HCl
计算值：C，60.07;H，10.80;N，5.00
实验值：C，59.76;H，11.60;N，5.04
下述实例说明利用式（1）化合物抑制胆固醇的生物合成，此实验仅为说明而用，绝非意味着本发明的范围只限于此。将大鼠肝的组织匀浆经超离心制备的微粒在60μM3H-角鲨烯、2.0mMNADPH、0.01mM FAD和制备微粒的高速上清液部分的存在下于37℃培养45分钟。同时用试验化合物进行空白实验（无NADPH）。化合物试验浓度为0.0-100.0μM。
实例22
胆固醇生物合成的抑制
a）TLC分析：培养后，将各样品皂化，各样品加入标准化合物。用正己烷提取反应产物，提取液蒸干，然后将干提取物再溶于氯仿。提取物中的反应产物（3S）-2，3-环氧化角鲨烯和羊毛甾醇用薄层色谱法分离。从薄层上刮下含反应产物的斑点，用闪烁计数器对3H-放射性计数。计算角鲨烯环氧化酶和环氧化角鲨烯环化酶的IC50。
b）HPLC分析：培养后，加入氯仿停止反应，加入标准化合物。用氯仿提取反应物和标准化合物。蒸发氯仿提取液，残渣溶于甲苯/甲醇，用高效液相色谱法（HPLC）分离含于溶解残渣中的反应产物和标准化合物。含反应产物的色谱峰用流通闪烁计算器与HPLC柱相联以监测3H-放射性。根据对照试验和样品的放射性计算角鲨烯环氧化酶和环氧化角鲨烯环化酶的IC50。
表1为式（1）化合物抑制环氧化角鲨烯环化酶的试验数据
化合物 环化酶，IC50
A  24μM
B  13μM
C  5μM
D  48μM
E  ＞100μM
化合物A：2-（1-哌啶基）戊基异戊基硫醚
化合物B：2-（1-哌啶基）戊基异戊基亚砜
化合物C：2-（1-哌啶基）戊基异戊基砜
化合物D：2-（1-哌啶基）丙基异戊基硫醚
化合物E：2-（1-哌啶基）乙基乙基硫醚
在另一具体实施方案中，本发明提供了抑制患者胆固醇生物合成的方法，此方法包括给所说患者以有效胆固醇生成合成抑制量的式（1）化合物。本发明也提供了降低患者血浆胆固醇的方法和治疗高胆固醇血患者的方法，其包括给病人以有效低胆固醇血量的式（1）化合物。
相信本发明的化合物是通过角鲨烯环氧化酶和/或环氧化角鲨烯环化酶的抑制对胆固醇的生物合成产生抑制作用的。但是本发明的达到病人胆固醇生合成的抑制作用是不限于某一特别机制的。
本文术语“患者”是指包括人类的温血动物或哺乳动物，其是当患者有高胆固醇血病时（如象家族高脂血的病人）需要通过抑制胆固醇生物合成或降低血浆胆固醇来治疗的患者。
高胆固醇血是一种病态，其特征是血浆胆固醇或LDL胆固醇水平在临床上比之被本领域一般技术人员认为的正常量明显升高。对需要治疗高胆固醇血的患者的诊断是在本领域技术熟练者的能力和知识范围之内的，例如，某人的血清胆固醇水平或LDL胆固醇水平经临床实验室测定，比本领域一般技术人员认为是正常的水平有实质性的或慢性的增高，这样的患者是需要做高胆固醇血治疗的患者。另外的例子是，有发展成高胆固醇血危险的个体也是需要做高胆固醇血治疗的患者。本领域技术熟练的临床医生用临床试验、体检和医疗/家族史是容易诊断出患有高胆固醇血和有发展成高胆固醇血危险的患者的，因而能迅速决定某个体是否需要做高胆固醇血治疗的患者。
式（1）化合物的有效降低胆固醇血量是指可有效降低需要治疗患者的血浆胆固醇水平或LDL胆固醇水平的量。因此对高胆固醇患者的成功治疗应被理解为包括降低患者的血浆胆固醇或LDL胆固醇水平，也应被理解为包括阻止有发展成高胆固醇血危险的患者的血浆胆固醇或LDL胆固醇临床意义的增高的预防。
式（1）化合物的胆固醇生物合成有效抑制量是对患者胆固醇生物合成进行抑制达到降低血浆胆固醇水平或LDL胆固醇水平有效的量。
有效降低胆固醇血剂量或有效胆固醇生物合成抑制剂量可以很容易地用常规技术和观察相似情况下所得到的结果来决定。在决定有效剂量时要考虑（但不限于）一些因素，包括病人人种、体重、年龄、健康状况;有关的疾病、疾病的程度或严重性;个体患者的反应;所用化合物，给药方式;药物制剂的生物利用度;所选择的剂量方案和配伍药物。
式（1）化合物的有效降低胆固醇量和有效胆固醇生物合成抑制量一般是每天每公斤体重（mg/kg/day）0.1毫克左右至500毫克左右，最好是每日剂量为0.3毫克/公斤至80毫克/公斤。
另外，本发明提供了真菌感染的患者治疗方法，该方法包括给所说病人以有效抗真菌量的式（1）化合物。一些真菌是依靠内源性麦角甾醇的生物合成而生长和繁殖的，如在“Sterol  Biosyn-thesis  Inhibitors，Pharmaceutical  andAgrochemical  Aspects”D.Berg  M.Plempel，Ellis  Horwood，1988”中所述。由于抑制了麦角甾醇的生物合成，式（1）化合物抑制了真菌的生长和繁殖，因此提供了抗真菌效果。
本文所用术语“真菌感染”是指真菌侵入和在患者组织中繁殖。用式（1）化合物治疗的真菌感染对于下述的真菌的感染特别有用：狗小孢菌，红色发癣菌，疣状瓶霉，新型隐型酵母，热带假丝酵母，白假丝酵母，毛霉类，烟曲霉，申克侧孢和水霉类。
式（1）化合物的有效抗真菌量指对患者的一次或多次给药以控制真菌的生长有效的量。本文中的“控制真菌的生长”指减缓、中断、阻止或停止其生长或繁殖，不一定指真菌的完全消灭。
有效抗真菌剂量是容易用常规技术和观察相似情况下所得到的结果来决定的，在决定有效剂量时，要考虑（但不限于）一些因素，包括病人人种;病人的体重、年龄、健康状况;有关疾病、疾病的程度或严重性;个体患者的反应;所用化合物;给药方式;药物制剂的生物利用度;所选用的剂量方案和配伍药物。
式（1）化合物的有效抗真菌量一般为每天每公斤体重0.1毫克左右至500毫克左右。如需全身给药，日剂量最好是0.3毫克/公斤左右至80毫克/公斤左右;如需表面给药，日剂量为5毫克左右至500毫克左右、特别是20毫克至80毫克左右活性成分。
在对患者进行治疗时，可用使化合物生物利用度呈有效量的任何形式或模式给药，包括口服和非肠道给药。例如，化合物可经口、皮下、肌内、静脉、皮下移植、鼻内、直肠等给药。本领域技术熟练者可根据处理的病状、疾病的阶段和其他有关情况容易地选择制剂形式和给药模式。
式（1）化合物可以药物组合物或药剂的形式给药，是用式（1）化合物和药物上可接受的载体或赋形剂结合制成的，其比例和性质决定于所选择的给药路线和药物使用标准。
在另一具体实施方案中，本发明提供包括式（1）化合物与一个或多个惰性载体相混合的组合物，这些组合物作为例如分析标准、整体装运的方便手段或药物组合物是有用的。式（1）化合物的可分析量是本领域技术熟练者所使用和熟知的标准分析方法和技术可迅速测定的量。式（1）化合物的可分析量一般为组合物重量的约0.001wt%至约75wt%。惰性载体可以是任何不降解或与式（1）化合物不进行共价反应的物质。适合的惰性载体是水，水缓冲液如常用于高效液相色谱分析中的缓冲液，有机溶剂如乙腈、乙酸乙酯、己烷等和药物上可接受的载体或赋形剂。
本发明特别提供含有效量式（1）化合物与一个或多个药物上可接受的载体或赋形剂相混合的药物组合物。
此种药物组合物或药剂是以药物上悉知的方法制备的。载体或赋形剂可以是固体、半固体或可以作为活性组分的媒介物或介质的液体物质。适合的载体或赋形剂在本领域中是众所周知的。药物组合物可采用口服或非肠道给药，可以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮液等形式服用。
此类药物组合物可以，例如和惰性稀释剂或可食用的载体一起口服。它们可以制成明胶胶囊或压成药片。经口服药时，式（1）化合物可与赋形剂结合以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、囊剂、口香糖等形式使用。配方中应含至少4%的式（1）化合物作为活性成分，但可根据剂形而变化，可在4%至约70%之间，组合物中活性组分的这种含量应使之得到适合于给药的单位剂量形式。
片、丸、胶囊、栓等剂型也可含一种或多种下述的辅助剂：粘合剂（如微晶纤维素、黄蓍胶、明胶）;赋形剂（如淀粉或乳糖）;崩解剂（如藻酸、Primogel、玉米淀粉等）;润滑剂（硬脂酸镁或Sterotex）;滑动剂（如胶体二氧化硅）和甜味剂（例如可加入蔗糖或糖精），或调味剂（如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂）。如剂量单位形式是胶囊，除上述各类物质处，还可含有如聚乙二醇或脂肪油之类的液体载体。其他剂量单位形式可含能改变剂量单位物理形式的不同物质，例如包衣，因而片、丸可以由糖、紫胶和其他肠溶包衣剂包衣。糖浆除了活性组分外，可含蔗糖甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂以及增味剂。制备各种组合物所用的物质应为药物纯并且在所用量范围无毒性。
非肠道给药的式（1）化合物可以制成溶液或悬浮液。这些制剂可含至少0.1%的本发明化合物，但可在其重量的0.1至约50%之间变化。组合物中的活性组分的量应使之能得到适合的剂量。
溶液或悬浮液也可包括一个或多个下述的辅助剂：注射用无菌稀释剂如水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、1，2-丙二醇或其他合成溶剂，抗菌剂如苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯，抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂如乙二胺四乙酸，缓冲剂如乙酸酯、柠檬酸酯或磷酸酯和毒性调节剂如氯化钠或右旋糖。非肠道制剂可装入安瓿一次性注射器或玻璃或塑料制剂成的多剂量瓶。
关于任何一组具有普通实用性的结构相关的化合物，对于式（1）化合物的最终应用最好具有某些基团和构型。
Y为砜的式（1）化合物是一般被优先选择的。A为戊基的式（1）化合物是优先选择的。B为异戊基的式（1）化合物是优先选择的。式（1）化合物中哌啶基部分是1-哌啶基的化合物是一般优先选择的。
下面指出的式（1）化合物在本发明化合物的最终应用中是特别优先选择的化合物：
2-（1-哌啶基）戊基异戊基硫醚
2-（1-哌啶基）戊基异戊基亚砜
2-（1-哌啶基）戊基异戊基砜
2-（1-哌啶基）丙基异戊基硫醚
2-（1-哌啶基）乙基乙基硫醚

Claims (12)

1、式
Figure 911050876_IMG1
化合物，式中
Y是氧、硫、亚硫酰基或磺酰基；
A是含0-5个双键的C2-C15亚烷基；
B是含0-5个双键的C2-C15烷基；
V是0，1或2；和
R为羟基，C1-4烷基或式(2)的残基
其中
n是0，1，2或3；和
R1，R2和R3分别独立为氢或C1-C4烷基。
2、抑制患者胆固醇生物合成的方法，该方法包括给所说患者服用有效胆固醇生物合成抑制量的权利要求1的化合物。
3、降低患者血浆胆固醇的方法，该方法包括给予所说患者有效降低胆固醇血量的权利要求1的化合物。
4、治疗患高胆固醇血患者的方法，该方法包括给予所说患者有效降低胆固醇血量的权利要求1的化合物。
5、包括可分析量的权利要求1的化合物与一惰性载体相混合或结合的组合物。
6、一种药物组合物，该组合物包括有效降低胆固醇血量的权利要求1的化合物与一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂相混合或结合。
7、权利要求1的化合物，其中的化合物是2-（1-哌啶基）戊基异戊基硫醚。
8、权利要求1的化合物，其中的化合物是2-（1-哌啶基）戊基异戊基亚砜。
9、权利要求1的化合物，其中的化合物是2-（1-哌啶基）戊基异戊基砜。
10、权利要求1的化合物，其中的化合物是2-（1-哌啶基）丙基异戊基硫醚。
11、权利要求1的化合物，其中的化合物是2-（1-哌啶基）乙基乙基硫醚。
12、治疗真菌感染患者的方法，该方法包括给予患者以有效抗真菌量的权利要求1化合物。
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